JPH11322718A

JPH11322718A - キナルジン異性体の分離方法

Info

Publication number: JPH11322718A
Application number: JP15218998A
Authority: JP
Inventors: Hiromichi Yamaguchi; 浩通山口
Original assignee: Sumikin Chemical Co Ltd
Current assignee: Air Water Inc
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1998-05-14
Publication date: 1999-11-24
Anticipated expiration: 2018-05-14
Also published as: JP3561148B2

Abstract

(57)【要約】【課題】７位に置換基を有するキナルジン異性体を、
高純度、高収率で単離する。【解決手段】３位置換アニリンを出発物質とするＤｏ
ｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ法で得たキナルジン異性体を
含む反応液に、塩化亜鉛を添加してキナルジン異性体を
塩酸・塩化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加
して析出した結晶を濾別することによって、７位置換キ
ナルジン異性体を、高純度、高収率で単離できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、３位に置換基を有
するアニリンを出発物質として、Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉ
ｌｌｅｒ法により得たキナルジン異性体のうち、７位に
置換基を有する７位置換キナルジンの分離方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】キナルジン異性体は、Ｄｏｅｂｎｅｒ−
Ｍｉｌｌｅｒ反応（Ｄｏｅｂｎｅｒｅｔａｌ．，Ｂｅ
ｒ．，１４，２８１６（１８８１））による製造法が、
１００年以上もの間利用されてきた。しかし、３位に置
換基を有するアニリンを出発物質とするＤｏｅｂｎｅｒ
−Ｍｉｌｌｅｒ反応により得られるキナルジン類は、５
位と７位に置換基を有する異性体が生成する。このう
ち、７位に置換基を有する７位置換キナルジンは、医薬
品の中間体として有用であるが、単離すると、収率が低
いことに加え、純度に問題がある。

【０００３】キナルジン異性体の分離方法としては、例
えば、Ａ．Ｍ．Ｓｐｉｖｅｙ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，２６５６（１９４９）に開示のピク
リン酸塩にする方法、Ｗ．Ｐ．Ｕｔｅｒｍｏｈｌｅｎ
ｅｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，８，５４４（１９４
３）に開示の蒸留法を用いるのが、一般的である。ま
た、他の方法としては、Ｌｅｉｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，４２，９１１（１９７１）に開示されている、キ
ナルジン異性体の塩酸・塩化亜鉛錯体として単離する方
法、Ｚ．Ｓｏｎｇｅｔ．ａｌ．Ｊ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙ
ｃｌｙｃＣｈｅｍ．，３０，１７（１９９３）に開示
されている、キナルジン異性体を塩化亜鉛を用いて塩化
亜鉛錯体としたのち、分離溶媒としてテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）を用いて７位置換キナルジンを単離する方
法、ドイツ特許第３９３２１３６号の明細書に開示され
ている、酸として酒石酸を用い、７−クロロキナルジン
を単離する方法がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記ピクリン酸塩にす
る方法や蒸留法では、５位置換と７位置換のキナルジン
異性体の物性が近似しているため、７位置換キナルジン
を単離しても、７位置換キナルジンの純度が低いばかり
でなく、収率も低くなる。また、キナルジン異性体の塩
酸・塩化亜鉛錯体として単離する方法は、重合物が多く
生成しているため、単離が難しい。塩化亜鉛錯体とした
のち、分離溶媒としてテトラヒドロフランを用いる方法
は、テトラヒドロフランはエーテル系溶媒であり、取扱
いにくく、かつ高価であること、本発明者らの実験によ
ると、キナルジン異性体のテトラヒドロフランへの溶解
量が多くなり、単離収量が減量することが判明した。

【０００５】本発明の目的は、上記従来技術の欠点を解
消し、キナルジン異性体のうち、７位に置換基を有する
７位置換キナルジンを、高純度で、かつ高収率で単離で
きるキナルジン異性体の分離方法を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明のキナルジン異性
体の分離方法は、３位に置換基を有する３位置換アニリ
ンを出発物質とするＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応
により得たキナルジン異性体のうち、７位置換キナルジ
ンを単離するもので、キナルジン異性体を含む反応液に
塩化亜鉛を添加して撹拌反応させ、キナルジン異性体を
塩酸・塩化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加
して析出した結晶を濾別するのである。

【０００７】このように、キナルジン異性体を塩酸・塩
化亜鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加して析出
した結晶を濾別することによって、７位置換キナルジン
を高純度で、かつ高収率で単離することができる。

【０００８】本発明で使用する脂肪族ケトン類として
は、アセトン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケ
トンまたはメチルエチルケトンを挙げることができる。

【０００９】

【発明の実施の形態】出発物質である３位に置換基を有
するアニリンとしては、下記の化１に示すＲ₁の置換基
が、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のア
ルコキシル基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン
基、フェニル、トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル
等のアリール基で、化１に示すＲ₂が、水素、メチル、
エチル、プロピル、ブチル等のアルキル基、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシル基、
フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン基、フェニル、
トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル等のアリール基
のものを使用できる。

【００１０】

【化１】

【００１１】本発明における３位に置換基を有するアニ
リンとクロトンアルデヒドとの反応は、濃塩酸存在下に
加熱、撹拌しつつ、冷却・還流させながら実施する。反
応は、７５〜１１０℃で行う。

【００１２】上記反応における３位置換アニリンに対す
るクロトンアルデヒドの添加量は、等モル以上、例え
ば、１．１倍モル〜１．３倍モルとやや余分に用いる。
３位置換アニリンに対する濃塩酸の量は、３位置換アニ
リン１モルに対し、塩酸換算で１．０倍〜１０倍モル、
好ましくは１．５倍〜５倍モル用いる。

【００１３】上記反応により生成するキナルジン異性体
は、化２に示す７位に置換基を有するキナルジン、化３
に示す５位に置換基を有するキナルジンで、Ｒ₁の置換
基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル等のアルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のア
ルコキシル基、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン
基、フェニル、トリル、キシリル、ヒドロキシフェニル
等のアリール基であり、Ｒ₂が、水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル等のアメキル基、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ等のアルコキシル基、フッ
素、臭素、塩素、ヨウ素のハロゲン基、フェニル、トリ
ル、キシリル、ヒドロキシフェニル等のアリール基のも
のである。

【００１４】

【化２】

【００１５】

【化３】

【００１６】上記反応後の反応液からのキナルジン異性
体の分離には、塩化亜鉛（ＺｎＣｌ₂）と脂肪族ケトン
類を添加し、キナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体と
して濾別回収する。反応液に添加する塩化亜鉛量は、出
発物質である３位置換アニリンに対して０．０１〜２０
倍モル、好ましくは０．１〜５倍モルである。処理温度
は、０℃〜１５０℃、好ましくは１０℃〜溶媒の沸点未
満である。

【００１７】本発明の錯体分離溶媒である脂肪族ケトン
類は、上記塩化亜鉛とともに添加する。脂肪族ケトン類
の添加量は、前記反応液重量に対して１０〜２００重量
％、好ましくは、３０〜１００重量％である。

【００１８】反応液に塩化亜鉛、脂肪族ケトン類を添加
して所定時間、例えば０．５〜１時間撹拌すると、キナ
ルジン異性体が塩酸・塩化亜鉛錯体として析出する。こ
のキナルジン異性体の塩酸・塩化亜鉛錯体を濾過すれ
ば、７位置換キナルジンを高純度で含む塩酸・塩化亜鉛
錯体を得ることができる。

【００１９】７位置換キナルジンを高純度で含む塩酸・
塩化亜鉛錯体は、アンモニア水で分解すれば、高純度の
７位置換キナルジンを高収率で得ることができる。

【００２０】

【実施例】実施例１撹拌機、還流コンデンサー付きの容量２ｌの三方フラス
コに３−クロロアニリン１２７．６ｇ（１ｍｏｌ）、市
販の塩酸濃度３７．２％の濃塩酸３００ｇを仕込み、１
００℃に加熱した。容量２５０ｍｌの添加用漏斗を、こ
のフラスコに取付け、クロトンアルデヒド８０ｇ（１．
１４ｍｏｌ）で満たした。フラスコ中の混合物を撹拌・
加熱し、還流しつつ、クロトンアルデヒドを６０分間に
亘って撹拌しながら滴下し反応させた。反応物から試料
を採取し、内部標準物質としてビフェニルまたはナフタ
レン（ピークがビフェニルと重なったとき）を用いたガ
スクロマトグラフィー（ＧＣ／ＩＳ）により分析したと
ころ、７−クロロキナルジンの反応収率は２５％（クロ
ロキナルジンの反応収率３８％）で、反応液中の７−ク
ロロキナルジン濃度は８．８重量％、５−クロロキナル
ジン濃度は４．５重量％であった。

【００２１】反応終了後、反応液に塩化亜鉛１３５ｇ、
アセトン２００ｇを添加し、３０℃で０．５時間撹拌し
た。この液を濾過して得られた粗結晶をアンモニアで分
解し、ガスクロマトグラフィーを用いて分析した。その
結果、５−クロロキナルジン２．８％、７−クロロキナ
ルジン９７．２％の割合で含有する塩酸・塩化亜鉛錯体
を得た。この塩酸・塩化亜鉛錯体をシクロヘキサンと濃
度２５％のアンモニア水を用いて分解抽出したのち、有
機層より得られた結晶を濾別し、純度９９．３％の７−
クロロキナルジン３６ｇを得た。その結果を表１に示
す。なお、表１中の選択率は、単離したクロロキナルジ
ン錯体中の７−クロロキナルジン含有率、回収率は、反
応液からの７−クロロキナルジン収率である。単位はモ
ル％である。

【００２２】実施例２〜４溶媒種をアセトンからシクロヘキサノン、メチルイソブ
チルケトン、メチルエチルケトンに代えた以外は、実施
例１と同一条件で実施した。その結果を実施例１ととも
に表１に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】表１に示すとおり、実施例１〜４において
は、いずれも選択率が９３％以上、回収率が８８％以上
と、高選択率、高回収率を示している。

【００２５】実施例５〜８実施例１〜４で原料として用いた３−クロロアニリンに
代えて、３−ブロモアニリン、３−フルオロアニリン、
３−クロロ−４−フルオロアニリン、３−メトキシアニ
リンを用いた以外は、実施例１と同一条件で実施した。
その結果を表２に示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】表２に示すとおり、実施例５〜８において
は、いずれも選択率が９０％以上、回収率が８７％以上
と、高選択率、高回収率を示している。

【００２８】比較例１〜６溶媒種をアセトンから酢酸エチル、酢酸ブチル、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランに
代えて使用した場合および溶媒を使用しない以外は、実
施例１と同一条件で実施した。その結果を表３に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】表３に示すとおり、比較例１〜５の溶媒を
使用すると、いずれも選択率が９２％以上と高い値を示
しているが、回収率が５２〜７７％と本発明に比較して
低い値を示している。

【００３１】

【発明の効果】本発明のキナルジン異性体の分離方法
は、キナルジン異性体を塩酸・塩化亜鉛錯体としたの
ち、脂肪族ケトン類を添加して析出した結晶を濾別する
ことによって、７位置換キナルジンを高純度、高収率で
得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】３位に置換基を有するアニリンを出発物
質とするＤｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ反応により得た
キナルジン異性体のうち、７位に置換基を有するキナル
ジンを単離するもので、キナルジン異性体を含む反応液
に塩化亜鉛を添加してキナルジン異性体を塩酸・塩化亜
鉛錯体としたのち、脂肪族ケトン類を添加して析出した
結晶を濾別することを特徴とするキナルジン異性体の分
離方法。
【請求項２】脂肪族ケトン類が、アセトン、シクロヘ
キサノン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチル
ケトンである請求項１記載のキナルジン異性体の分離方
法。