JPH11322751A - ７―ヘテロ―ビシクロ［２．２．１］―ヘプタン類 - Google Patents

７―ヘテロ―ビシクロ［２．２．１］―ヘプタン類

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JPH11322751A
JPH11322751A JP11112125A JP11212599A JPH11322751A JP H11322751 A JPH11322751 A JP H11322751A JP 11112125 A JP11112125 A JP 11112125A JP 11212599 A JP11212599 A JP 11212599A JP H11322751 A JPH11322751 A JP H11322751A
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heptane
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aza
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JP11112125A
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Daniel J Johannes
ジェイ． ヨハネス，ダニエル
Mark W Bundesman
ダブリュ． ブンデスマン，マーク
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Original Assignee
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ７−ヘテロ−ビシクロ［２．２．１］−ヘプ
タン類、それを含む組成物、および該化合物の合成方法
を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、−ＣＯ
２Ｒ５、任意に置換されていてもよいフェニル等のアリ
ールおよび任意に置換されていてもよいピラジニル、ベ
ンゾフラニル等のヘテロアリールから独立に選ばれ；Ｒ
５は、任意に置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アル
キル、フェニル等のアリール、ピラジニル、ベンゾフラ
ニル等のヘテロアリール等から選ばれ；そしてＲ６は、
水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の一般式Ｉに
より更に詳細に定義される７−ヘテロ−ビシクロ［２．
２．１］−ヘプタン類に関する。一般式Ｉの化合物は、
神経性ニコチン性アセチルコリン特異的受容体部位に結
合し、コリン作動性機能を調節するのに有用である。こ
のような化合物は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽
性膿皮症およびクローン病を含むがこれらに限定される
訳ではない）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢
性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収
縮、不安、恐慌性障害、うつ病、両極性障害、自閉症、
睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、
認識機能障害、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不
整脈、胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻
痺、化学薬物依存症および嗜癖（例えば、ニコチン（お
よび／またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼ
ピン類、バルビツレート類、オピオイド類またはコカイ
ンに対する依存症または嗜癖）、頭痛、卒中、外傷性脳
損傷（ＴＢＩ）、強迫観念疾患、精神病、ハンチントン
舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、読書障害、
精神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢が関係する認識衰
退、小発作欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマ
ー型老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意
欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症候
群の治療に有用である。
【０００２】また、本発明の化合物は、ＡＤ、ＰＤ、卒
中、ハンチントン舞踏病もしくは外傷性脳損傷（ＴＢ
Ｉ）と関係する認識衰退およびうつ病の両方を治療する
ために、三環式抗うつ薬もしくはセロトニン再取り込み
を阻害する抗うつ薬（ＳＲＩ）のような抗うつ薬と組み
合わせて；例えば、ＡＬＳ、認識障害、年齢が関係する
認識衰退、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病およ
びＴＢＩの治療のため中枢のムスカリン性およびニコチ
ン性受容体の両方を刺激するためにムスカリンアゴニス
トと組み合わせて；例えば、ＡＬＳ、認識障害、年齢が
関係する認識衰退、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞
踏病およびＴＢＩの治療のためコリン作動性増強を最大
限にするためにＮＧＦのような神経栄養因子と組み合わ
せて；または認識強化剤、アミロイド凝集阻害剤、セク
レターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、神経性抗炎症薬
およびエストロゲン様治療薬のようなＡＤを遅延又は阻
止する薬物と組み合わせて用いることができる。
【０００３】
【従来の技術分野及び発明が解決しようとする課題】神
経性ニコチン性受容体部位に結合する他の化合物は、１
９９７年１１月４日に出願された米国特許出願０８／９
６３，８５２に述べられている。Devop of the Future,
1997, 22 (11): 1210-1220の中で、ドングルベイ（Don
glu Bai）等は、エピバチジン(epibatidine)の合成法お
よびエピバチジンの薬理学的性質を概説している。
【０００４】エピバチジン誘導体及びそれらの種々の薬
理学的活性は、中でも、以下の参考文献：１９９２年３
月３日に出願された米国特許出願８４５，０４２；１９
９４年１１月８日に公開された特願ＪＰ ６３１２９８
９Ａ２；１９９５年２月２日に公開された世界特許出願
ＷＯ ９５／０３３０６；１９９５年１月１３日に公開
された特願ＪＰ ７０１０８７８Ａ２；１９９５年２月
３日に公開された特願７０３３７７１Ａ２；１９９５年
３月１６日に公開された世界特許出願９５／０７０７８
Ａ１；１９９４年９月１３日に発行された米国特許ＵＳ
５，３４６，９０６；１９９４年６月１４日に公開さ
れたヨーロッパ特許出願ＥＰ ６５７４５５Ａ１；１９
９５年３月７日に公開された特願ＪＰ ７０６１９４０
Ａ２；１９９５年７月２６日に公開されたヨーロッパ特
許出願ＥＰ ６６４２９３Ａ１；１９９４年１０月１３
日に公開された世界特許出願ＷＯ ９４／２２８６８Ａ
１；および１９９６年２月２９日に公開された世界特許
出願ＷＯ ９６／０６０９３に述べられている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式の
アリール縮合アザ多環式化合物及びこのような化合物の
薬学的に許容することのできる塩に関する
【化４】 ｛ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、−Ｃ
Ｏ２Ｒ５、アリールおよびヘテロアリールから独立に選
ばれ、ここで、このアリールは、フェニルおよびナフチ
ルから選ばれ、このヘテロアリールは、ピラジニル、ベ
ンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニ
ル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソ
インドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾ
リル、１，２，５−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピ
リダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニ
ル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニ
ル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラ
シリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニ
ル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾ
リル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジ
ニル、ならびにピリミジニルから選ばれ、ここで、この
フェニルおよびこのヘテロアリールは、１個から３個の
置換基で任意に置換されていても良く、好ましくは、１
個から７個（好ましくは０個から４個）のフッ素原子で
任意に置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨー
ド）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、ア
ミノ、シアノ、ニトロ、１個から７個（好ましくは０個
から４個）のフッ素原子で任意に置換されていても良い
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア
ミノおよび［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから独
立に選ばれる１個または２個の置換基で置換され；Ｒ５
は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールおよび（Ｃ１
−Ｃ４）アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、
このアリールおよびヘテロアリールは、上記の通りに定
義され、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミ
ノ、（Ｃ １−Ｃ６）アルキルアミノ、および［（Ｃ１−
Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選ばれる１個から
３個の置換基で任意に置換されていても良く；そしてＲ
６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；但
し：（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内少なくと
も１個は、アリールまたはヘテトアリールでなければな
らず；（ｂ）Ｒ１もＲ２も水素ではない場合、Ｒ１およ
びＲ２は、゛エキソ゛立体配置であり；（ｃ）Ｒ１および
Ｒ２の両方ともが−ＣＯ２Ｒ５では有り得ず；（ｄ）Ｒ
３またはＲ４のいずれかが、−ＣＯ２Ｒ ５であり、Ｒ５
が、アルキルまたはアルコキシアルキル基である場合、
Ｒ１およびＲ２の一方は、アリールまたはヘテロアリー
ルでなければならず；そして（ｅ） Ｒ１またはＲ２の
いずれかが、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、アルキルま
たはアルコキシアルキル基である場合、Ｒ３およびＲ４
の一方は、アリールまたはヘテロアリールでなければな
らない｝。
【０００６】本発明の好ましい化合物としては、Ｒ１お
よびＲ２の一方が、任意に置換されたフェニルであり、
他方が水素であり、Ｒ３およびＲ４が、水素である、一
般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容することので
きる塩が挙げられる。本発明の更に好ましい化合物は、
Ｒ１およびＲ２の一方が、フルオロまたはニトロで置換
されたフェニルであり、他方が水素であり、Ｒ３および
Ｒ４が、水素である、一般式Ｉの化合物及びそれらの薬
学的に許容することのできる塩である。
【０００７】本発明の更に特定の好ましい態様は、Ｒ３
およびＲ４が、水素であり、Ｒ１およびＲ２の一方が、
水素であり、他方が：（ａ）３−フルオロフェニル；
（ｂ）４−ニトロフェニル；または３−フルオロ−４−
ニトロフェニルである、一般式Ｉの化合物及びそれらの
薬学的に許容することのできる塩である。
【０００８】本発明の他の態様は、以下の一般式Ｉの化
合物及びそれらの薬学的に許容することのできる塩に関
連する： ２β−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−アザ−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３，５−ジク
ロロベンゼン）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン；２β−（４−ニトロフェニル）−７−アザ−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３−チオフェ
ン）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
β−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−７−アザ
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３−フル
オロフェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン；２β−（３−ヒドロキシフェニル）−７−アザ
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３−アセ
トフェノン）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン；２β−（４−トリフルオロメチルフェニル）−７
−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３
−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−アザ−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３−クロロフェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
β−（ｎ−ベンジル−５−ピリドニル）−７−アザ−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（ｎ−メチル−
５−ピリドニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン；２β−（３−フルオロ−５−ニトロフェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
β−（４−アミノフェニル）−７−アザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン；２β−（３−フルオロ−４−
トリフルオロメチル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン；２β−（４−クロロフェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
β−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−７−アザ
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（２−クロ
ロ−６−メチル−５−ピリジニル）−７−アザ−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（４−シアノフェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
β−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（４−ア
ミド−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン；２β−（３−フルオロ−４−アミノ−フェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
β−（４−スルホンアミド−フェニル）−７−アザ−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン；２β−（３−メチル−
５−イソオキサゾール）−７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン；２β−（３−メチル−５−イソオキ
サゾール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン，Ｎ−メチル；２β−（３−メチル−５−イソオキサ
ゾール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン，Ｎ−アセチル；２ｂ−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；４−
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イ
ル）−ベンズアミジン；２−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン；４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−
２−イル）−フェノール；２−（４−メチルスルファニ
ル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン；４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
チ−２−イル）−安息香酸メチルエステル；４−（７−
アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−安
息香酸；２−（３−フルオロ−４−テトラゾール−１−
イル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン；２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル
−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン；２−［３−フルオロ−４−（５−トリフルオロメ
チル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２−（３−クロ
ロ−４−ニトロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン；２−（４−テトラゾール−１
−イル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン；２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２
−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−７−アザ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２−（４−ブロモ−
３−フルオロ−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン；２−（４−シアノ−３−フルオロ−
フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン；２−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−７
−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；２−（３，
４，５−トリメトキシ−フェニル）−７−アザ−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン；２−（５−ニトロ−フラン
−２−イル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン；５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
−２−イル）−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール；６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
−２−イル）−３−メチル−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール；６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
−２−イル）−１，４−ジヒドロ−キノキサリン−２，
３−ジオン；６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプチ−２−イル）−キノキサリン；および１−［４−
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イ
ル）−２−フルオロ−フェニル］−エタノン。
【０００９】一般式Ｉの特定の化合物の例は、以下のも
のである： ７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−
メチル−３−イソオキサゾリル）−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−［５−（トリフルオロメ
チル）−３−イソオキサゾリル］−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−（５−クロロ−３−イソ
オキサゾリル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン，２−（５−メチル−３−イソチアゾリル）−；
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−［５−
（トリフルオロメチル）−３−イソチアゾリル］−；７
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−ク
ロロ−３−イソチアゾリル）−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−（２−フルオロ−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−［２−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−；７−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン，２−（２−クロロ−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン，２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
テトラゾール−１−イル］−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−（５−フルオロ−１Ｈ−テトラ
ゾール−１−イル）−；７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン，２−（５−クロロ−１Ｈ−テトラゾール
−１−イル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン，２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル］−；７−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−フルオロ−１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−；７−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−クロロ−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−；７−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−メチ
ル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−；
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−（１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）
−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−
［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル］−；７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン，２−（５−フルオロ−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−（５−クロロ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−（５−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−［５−（トリフルオロメチル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−；７−
アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−フル
オロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−；
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（５−
クロロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）
−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−
（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２
−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−；７
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−［５−
（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２
−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−；７
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−（２−メ
チル−５−オキサゾリル）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−［２−（トリフルオロメチル）
−５−オキサゾリル］−；７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン，２−（２−クロロ−５−オキサゾリル）
−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−
（２−フルオロ−５−オキサゾリル）−；７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン，２−（２−メチル−５−
チアゾリル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン，２−［２−（トリフルオロメチル）−５−チアゾ
リル］−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
２−（２−クロロ−５−チアゾリル）−；７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン，２−（２−フルオロ−５
−チアゾリル）−；エタノン，１−［４−（７−アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−２−フルオ
ロフェニル］−２，２，２−トリフルオロ−；７−アザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−［２−（４−ピ
リジニル）エテニル］−，（Ｅ）−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−［２−（３−ピリジニ
ル）エテニル］−，（Ｅ）−；７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，２−［２−（５−ピリミジニル）エ
テニル］−，（Ｅ）−；７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン，２−［２−（４−ピリダジニル）エテニ
ル］−，（Ｅ）−；２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン，
６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イ
ル）−４−フルオロ−；２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロ
ン，６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２
−イル）−４−フルオロ−；２Ｈ−インドール−２−オ
ン，５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２
−イル）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−；２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン，６−（７−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−４−フルオロ−
１，３−ジヒドロ−；２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
オン，６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−
２−イル）−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−；エタノン，１−［４−（７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−２−フルオロフェ
ニル］−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
２−（３−ピリジニルエチニル）−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−（４−ピリジニルエチニ
ル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２
−（４−ピリダジニルエチニル）−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−（５−ピリミジニルエチ
ニル）−；２（３Ｈ）−ベンゾオキサゾロン，６−（７
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−；
２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン，６−（７−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−；２Ｈ−インド
ール−２−オン，５−（７−アザビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−１，３−ジヒドロ−；２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン，５−（７−アザビシク
ロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−１，３−ジヒド
ロ−；２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン，６−（７
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−
１，３−ジヒドロ−１−メチル−；１−プロパノン，１
−［４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２
−イル）−２−フルオロフェニル］−３，３，３−トリ
フルオロ−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン，２−（４−アジド−３−フルオロフェニル）−；フ
ェノール，５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
チ−２−イル）−２−ニトロ−；７−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン，２−（４−ニトロシクロヘキ
シル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
２−（４−ニトロビシクロ［２．２．１］オクチ−１−
イル）−；７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
２−［（６−クロロ−３−ピリジニル）エチニル］−；
７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，２−［２−
（６−クロロ−３−ピリジニル）エテニル］−，（Ｅ）
−；１，５−メタノ−８Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
［１，５］ジアゾシン−８−オン，９−（７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプチ−２−イル）−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−；２（１Ｈ）−ピリジノ
ン，３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２
−イル）−１−メチル−；および２（１Ｈ）−ピリジノ
ン，３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチ−２
−イル）−。
【００１０】また、本発明は、一般式Ｉの化合物の薬学
的に許容することのできる酸付加塩に関する。一般式Ｉ
の化合物の薬学的に許容することのできる酸付加塩の例
は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン
酸、琥珀酸、サルチル酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メ
タンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−ｐ−トルオイ
ル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。
【００１１】特に断らない限り、本明細書で用いる゛ハ
ロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含
まれる。
【００１２】特に断らない限り、本明細書で用いる゛ア
ルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式であってもよく、
直鎖および環式部分ならびに分枝鎖および環式部分を含
むことができる。
【００１３】特に断らない限り、本明細書で用いる゛１
個以上の置換基゛とは、利用可能な結合部位数に基づ
き、１個から可能最大数までの置換基を意味する。
【００１４】本明細書で用いる゛治療゛とは、このような
言葉が当てはまる疾患もしくは症状、またはそのような
症状もしくは疾患の１つ以上の症候群の進行を逆転、緩
和、阻止、または予防することを意味する。本明細書で
用いる゛治療゛とは、゛治療゛が、たった今上記で定義され
た治療行為を意味する。
【００１５】一般式Ｉの化合物は、光学中心を有し、従
って、異なる鏡像異性立体配置で存在することができ
る。本発明は、一般式Ｉのこのような化合物の全ての鏡
像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体、
並びにそのラセミおよび他の混合物を含む。
【００１６】また、本発明は、一般式Ｉの化合物の全て
の放射線標識した形態に関する。一般式Ｉの好ましい放
射線標識化合物は、放射線標識が、３Ｈ、１１Ｃ、１４
Ｃ、１ ８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選ばれるもの
である。このような放射線標識した化合物は、動物およ
び人間の両方における代謝ファーマコキネティックス研
究および結合測定の調査および診断の道具として有用で
ある。
【００１７】また、本発明は、ニコチン嗜癖を弱める又
はタバコの使用を停止もしくは少なくするのを助けるの
に効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許
容することのできるその塩および薬学的に許容すること
のできる担体を含む、ヒトを含む哺乳類におけるニコチ
ン嗜癖を弱める又はタバコの使用を停止もしくは少なく
するのを助けるのに用いる医薬組成物に関する。
【００１８】また、本発明は、ヒトを含む哺乳類に、ニ
コチン嗜癖を弱める又はタバコの使用を停止もしくは少
なくするのを助けるのに効果的である量の一般式Ｉの化
合物または薬学的に許容することのできるその塩を投与
することを含む、この哺乳類におけるニコチン嗜癖を弱
める又はタバコの使用を停止もしくは少なくするのを助
ける方法に関する。
【００１９】また、本発明は、次のような治療を必要と
する哺乳類に、そのような疾患および症状を治療するの
に効果的である量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許
容することのできるその塩を投与することを含む、哺乳
類における炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症
およびクローン病を含むがこれらに限定される訳ではな
い）、過敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、
急性疼痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不
安、恐慌性障害、うつ病、両極性障害、自閉症、睡眠障
害、時差ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機
能障害、高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、
胃酸分泌過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻痺、化
学薬物依存症および嗜癖（例えば、ニコチン（および／
またはタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン
類、バルビツレート類、オピオイド類またはコカインに
対する依存症または嗜癖）、頭痛、卒中、外傷性脳損傷
（ＴＢＩ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジス
キネジー、運動過剰症、読書障害、精神分裂病、多発梗
塞性痴呆、年齢が関係する認識衰退、小発作欠神てんか
んを含むてんかん、アルツハイマー型老年痴呆（Ａ
Ｄ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥・多動障害
（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症候群から選ばれる
疾患または症状を治療する方法に関する。
【００２０】また、本発明は、一定量の一般式Ｉの化合
物または薬学的に許容することのできるその塩および薬
学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類におけ
る炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症およびク
ローン病を含むがこれらに限定される訳ではない）、過
敏性腸症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼
痛、セリアックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌
性障害、うつ病、両極性障害、自閉症、睡眠障害、時差
ぼけ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、
高血圧、大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌
過多、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬物依
存症および嗜癖（例えば、ニコチン（および／またはタ
バコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン類、バルビ
ツレート類、オピオイド類またはコカインに対する依存
症または嗜癖）、頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢ
Ｉ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジ
ー、運動過剰症、読書障害、精神分裂病、多発梗塞性痴
呆、年齢が関係する認識衰退、小発作欠神てんかんを含
むてんかん、アルツハイマー型老年痴呆（ＡＤ）、パー
キンソン病（ＰＤ）、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）
ならびにトゥーレット症候群から選ばれる疾患または症
状を治療する医薬組成物に関する。
【００２１】また、本発明は、一般式
【化５】 の化合物と四酢酸鉛および酢酸銅とを反応させることを
含む、一般式
【化６】 の化合物を調製する方法に関する。この反応は、好まし
くは、ベンゼン、トルエンまたはキシレン類のような反
応に不活性な溶媒中で、約室温から溶媒の約還流温度の
温度で、好ましくは、約還流温度で行う。
【００２２】
【発明の実施の形態】特に断らない限り、以下の反応模
式図および考察におけるＲ１からＲ６ならびに構造式
Ｉ、ＩＸおよびＸは、上記の通りに定義される。
【００２３】
【化７】
【００２４】
【化８】
【００２５】
【化９】
【００２６】模式図１は、Ｒ２が、任意に置換されてい
ても良いフェニルまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の全てが、水素である、一般式Ｉ
の化合物の調製を具体的に説明する。模式図１に論及す
ると、模式図２で具体的に説明し下記で述べる通りに調
製した、またはアルテンバッハＨ．Ｊ．(Altenbach, H,
J)等, Chim. Berichte, 1991, 124, 791-801により述
べられた通りに調製した一般式ＩＩの化合物は、Ｘが、
臭素または沃素であり、環Ａが、任意に置換されていて
も良いアリールまたはヘテロアリール基である一般式Ｉ
ＩＩの化合物と反応して一般式ＩＶの窒素保護化合物を
形成する。還元的ヘック(Heck)カップリングであるこの
反応は、代表的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ＴＨＦまたはアセトニトリルのような反応
に不活性な極性溶媒、好ましくはＤＭＦ中で、蟻酸、ピ
ペリジンのような二級アミン塩基、および触媒量のパラ
ジウムテトラキストリフェニルホスフィンまたは別の適
切なパラジウム（０）触媒の存在下で行う。反応温度
は、約２５℃から約１２０℃にわたってもよく、好まし
くは、ハロゲン化アリールまたはヘテロアリールが、適
度の時間内でパラジウム触媒と反応する可能な最も低い
温度である。反応速度を上げるために高い温度を用いる
ことができるが、大部分の反応では、室温で２４−７２
時間から約４−５日間までが、望ましい反応条件を提供
する。
【００２７】当業者等に周知である標準法を用いる一般
式ＩＶの化合物からの窒素保護基の除去により、一般式
Ｉの所望の化合物を得る。例えば、酢酸エチル中の一般
式ＩＶの化合物と塩酸との反応により、一般式Ｉの相当
する化合物の未保護塩酸塩を得、塩化メチレン中の一般
式ＩＶの化合物とトリフルオロ酢酸との反応により、同
様の未保護のトリフルオロ酢酸塩を得る。
【００２８】模式図１および２に示すｔ−Ｂｏｃ以外の
保護基も、用いることができる。適切な代替窒素保護基
（例えば、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＣｌ３、−ＣＯＯＣ
Ｈ２ＣＣｌ３、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび
−ＣＯＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５を含む）並びにそれらを付加お
よび除去する方法は、当業者等に明白である（Ｔ．Ｇ．
グリーン(T.G. Green)およびＧ．Ｍ．ウェッツ(G.M. We
ts), “Protective Group in Organic Synthesis”, 19
91, John Wiley & Sons, New York, N.Y.参照）。
【００２９】模式図１の方法は、米国特許５，５６５，
５７３に更に詳細に述べられており、参照によりその全
体を本明細書に含めるものとする。
【００３０】模式図２は、模式図１の手法を用いて調製
することのできるものを含め、一般式Ｉの全ての化合物
を調製する方法を具体的に説明する。模式図２に論及す
ると、Ｐが窒素保護基である一般式ＶＩＩＩの化合物
は、Ｔｓがトルエンスルホン酸である一般式ＩＸの化合
物と反応して一般式Ｘの相当する化合物を形成する。あ
るいは、この反応のトルエンスルホン酸の代わりにベン
ゼンスルホン酸を用いることができる。適切な窒素保護
基は、当業者等に明白であり（Ｔ．Ｗ．グリーン(T.G.
Greene)およびＧ．Ｍ．ウェッツ(G.M. Wots), “Protec
tive Groups in Organic Synthesis”, 1991, John Wil
ey & Sons, New York, N.Y.参照）、それとしては、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基および一般式−ＣＯＲ｛ここ
で、Ｒは、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−
Ｃ６）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで
ある｝を有する基が挙げられる。この反応は、代表的に
は、ニートで約８０℃から約８５℃の温度で行う。
【００３１】前述の反応で生成する一般式Ｘの化合物
は、次いで、当業者等に周知の方法を用い（例えば、１
−３気圧の水素ガス圧下で炭素担持パラジウム（Ｐｄ／
Ｃ）または他のパラジウム触媒を用い）、アセトニトリ
ル溶媒中で約１５℃から約９０℃の温度で、好ましくは
約室温で、それを水素化することにより一般式ＸＩの相
当する化合物に変換する。
【００３２】一般式ＸＩの化合物からのトルエンスルホ
ン酸またはベンゼンスルホン酸基の除去により、一般式
ＸＩＩの相当する化合物を得る。これは、メタノールお
よびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ヒドロ燐酸ナ
トリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）およびジヒドロ燐酸ナトリ
ウム（ＮａＨ２ＰＯ４）の存在下、一般式ＸＩの化合物
とナトリウム水銀アマルガム（６％）との反応により達
成することができる。好ましくは、リアクタントを、約
−７８℃の温度で混合し、次いで、室温に温める。
【００３３】一般式ＸＩＩの化合物は、これを上述のよ
うな水素化反応に供することにより、一般式ＸＩＩＩを
有する相当する化合物に変換することができる。一般式
ＸＩＩの化合物は、次いで、上述し模式図１で具体的に
説明したような方法を用い、Ｒ ２が、アリールまたはヘ
テロアリール基である一般式ＸＩＶを有する相当する化
合物に変換することができる。
【００３４】上述のように、一般式ＸＩＩＩおよびＸＩ
Ｖの化合物からの窒素保護基の除去により、一般式Ｉの
相当する最終生成物を得る。
【００３５】模式図３は、模式図１の方法に用いる出発
物質であるｔ−Ｂｏｃ保護オレフィンを調製する方法を
具体的に説明する。模式図３に論及すると、一般式ＶＩ
ＩＩの出発物質は、Ｄ．バイ(D.Bai.)等, J. Org. Che
m., 1996, 61: 4600-6により述べられたように得ること
ができる。次いで、このエステルを、当業者等に周知の
方法を用いて加水分解して一般式ＩＸの相当するカルボ
ン酸を形成する。
【００３６】一般式ＩＸの化合物と四酢酸鉛および酢酸
銅との反応により、一般式Ｘの化合物を得る。この反応
は、通常、ベンゼン、トルエン、またはキシレン類のよ
うな反応に不活性な溶媒中で、約室温から溶媒の約還流
温度の温度で行う。好ましくは、ベンゼン中で還流温度
で不活性な雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン雰囲
気）中で行う。
【００３７】次いで、一般式ＩＩの所望の窒素保護中間
体は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、一般式Ｘ
の化合物と沃化テトラメチルシリル（ＴＭＳＩ）および
トリフルオロ酢酸との反応、続いてやはりＴＥＡの存在
下でｔ−ブチルピロカーボネートとの反応により得るこ
とができる。これらの反応は両方とも、代表的には、ク
ロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタンまたは他の
塩素化炭化水素溶媒のような反応に不活性な溶媒、好ま
しくはクロロホルム中で、約室温から溶媒の約還流温度
の温度で、好ましくは還流温度で行う。
【００３８】Ｒ６が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである一般
式Ｉの化合物は、当業者等に周知の標準アルキル化およ
び還元アミノ化法を用いて、Ｒ６が水素である相当する
化合物から調製することができる。（ユング(Jung)等,
J.C.S. Chem. Commun., 1984,10, 630-32; フレッチャ
ー(Fletcher)等, J. Org. Chem., 1994, 59, 1971-78;
マリアノ(Mariano)等, J.A.C.S., 1981, 103, 3148-60,
およびゴンザレス(Gonzales)等, J.A.C.S., 1995, 11
7, 3405-21参照）。
【００３９】窒素が、ｔ−Ｂｏｃ以外の保護基により保
護されていることを除いては一般式ＩＩのそれと同一の
オレフィン類の合成は、アルテンバッハ等, Angew Che
m. Suppl., 1982, 1614-1221, およびクレイトン（Clay
ton）等, Tetrahedron Letters,1993, 34, 7493により
述べられている。
【００４０】事実上塩基性である一般式Ｉの化合物は、
種々の無機および有機酸と種々の異なる塩を形成するこ
とができる。このような塩は、動物への投与のために薬
学的に許容されねばならないが、初めに、薬学的に許容
されない塩として反応混合物から一般式Ｉの化合物を単
離し、次いで、アルカリ試薬で処理することにより後者
を遊離塩基化合物に単純に変換し、次に、遊離塩基を薬
学的に許容することのできる酸付加塩に変換することが
実際上しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加
塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノー
ルのような適切な有機溶媒中の実質的に同量の選択した
鉱酸もしくは有機酸で塩基化合物を処理することにより
容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発により、所望の固
形塩が得られる。
【００４１】本発明の塩基化合物の薬学的に許容するこ
とのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、非毒性
の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは
酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性
クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩
［即ち、１，１´−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ
−３−ナフトエート）］塩のような薬理学的に許容する
ことのできる陰イオンを含有する塩を形成するものであ
る。
【００４２】上記で考察した又は模式図１−３で具体的
に説明した各反応において、特に断らない限り、圧力
は、重要ではない。約０．５気圧から約５気圧の圧力
を、通常受け入れることができ、常圧、即ち約１気圧
が、便宜上、好ましい。
【００４３】一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許
容することのできる塩（以後、゛活性化合物゛）は、経
口、経皮（例えば、パッチの使用を通じて）、鼻腔内、
舌下、経直腸、非経口または局所経路のいずれかを経て
投与することができる。経皮おおび経口投与が、好まし
い。治療される対象者の体重および症状ならびに選択し
た特定の投与経路に依存して、必然的に変動が生じる
が、これらの化合物は、最も好ましくは、１回または分
割した量で１日当たり約０．２５ｍｇから約１５００ｍ
ｇまで、好ましくは約０．２５から約３００ｍｇにわた
る用量で投与する。しかしながら、１日当たり体重１ｋ
ｇ当たり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇの範囲にある用
量水準が、最も望ましく用いられる。それでも尚、治療
される人の体重および症状及びこの薬物に対する個々の
応答、ならびに選択した処方物の型及びこのような投与
を行う期間および間隔に依存して変動が生じても良い。
ある場合には、前述の範囲の下限を下回る用量水準が、
非常に適切であってもよく、一方、別の場合には、より
大きい用量を、有害な副作用を起こすことなく用いるこ
とができるが、但し、このようなより大きい用量は、１
日を通じた投与の初めにいくつかの小さい量に分割す
る。
【００４４】活性化合物は、前に示したいくつかの経路
いずれによっても、単独で又は薬学的に許容することの
できる担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与すること
ができる。更に詳しくは、活性化合物は、種々の異なる
剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル
剤、経皮パッチ剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ
剤（troches）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレ
ー剤、クリーム剤、膏薬剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、
パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、注射用
液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学
的に許容することのできる不活性な担体と組み合わせる
ことができる。このような担体としては、固形希釈剤ま
たは賦形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶
媒等が挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に
甘味および／または着香することができる。通常、活性
化合物は、このような剤形中に約５．０重量％から７０
重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００４５】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤を、錠剤化目的のために用いるこ
とができる。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプセ
ル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これに
関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖な
らびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤、ならびに、そのように所望であれば、乳化剤および
／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせることができ
る。
【００４６】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油の
いずれか中、または水性プロピレングリコール中の活性
化合物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要
であれば適切に緩衝化すべきであり（好ましくは８を超
えるｐＨ）、液体希釈剤は、初めに等張にすべきであ
る。これらの水性液剤は、静脈注射目的に好適である。
油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下注射目的に好適
である。滅菌条件下でのこれら全ての液剤の調製は、当
業者等に周知の標準製薬技法により容易に達成される。
【００４７】活性化合物を局所的に投与することも可能
であり、これは、標準製薬慣習により、クリーム剤、パ
ッチ剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤等によっ
て行うことができる。
【００４８】＜生物学的測定＞特定の受容体部位へのニ
コチン結合抑制における活性化合物の効果は、リピエロ
Ｐ．Ｍ．(Lippiello, P.M.)およびフェルナンデスＫ．
Ｇ． (Fernandes, K.G.)(in The Binding of L-[3H]Nic
otine To A Single Class of High-Affinity Sites in
Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54,
(1986)) ならびにアンダーソンＤ．Ｊ． (Anderson,
D.J.)およびアーネリックＳ．Ｐ． (Arneric, S.P.) (i
n Nicotinic Receptor Binding of 3H-Cystisine, 3H-N
icotine and 3H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain,
European J. Pharm., 253, 261-67(1994))の方法の変
法である以下の手法により測定する。
【００４９】＜手法＞チャールズリバー（Charles Rive
r）から調達した雄性Sprague-Dawleyラット（２００−
３００ｇ）を、吊るしたステンレススチールワイヤーの
ケージにグループに分けて入れ、１２時間の明／暗サイ
クル（午前７時−午後７時が、明るい時間）により維持
する。彼らは、標準プリナラットチャウ（Purina Rat C
how）および水を自由に受け取る。ラットを断頭により
殺す。断頭後直ちに脳を取り出す。膜は、いくらか改変
したリピエロおよびフェルナンデス(Molec Pharmcol.,
29, 448-454, (1986))の方法により、脳組織から調製
する。脳全体を取り出し、氷冷バッファーですすぎ、０
℃で１０容量のバッファー（ｗ／ｖ）中でブリンクマン
ポリトロン(Brinkmann Polytron、登録商標)を用い６に
セットし３０秒間均質にする。バッファーは、室温で
７．５のｐＨで５０ｍＭのトリスＨＣｌから成る。ホモ
ジネートを、遠心分離（１０分；５０，０００ｘｇ；０
から４℃）により沈殿させる。上澄を捨て去り、膜を、
ポリトロンで穏やかに再懸濁し、再度遠心分離する（１
０分；５０，０００ｘｇ；０から４℃）。２回目の遠心
分離後、膜を、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で測定用バ
ッファー中に再懸濁する。標準測定用バッファーの組成
は、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、
５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣ
ｌ２であり、室温で７．４のｐＨを有する。通常の測定
は、ホウケイ酸塩ガラスの試験管中で行う。測定混合物
は、代表的には、１．０ｍＬの最終インキュベーション
容量で０．９ｍｇの膜蛋白質から成る。各セットの試験
管にそれぞれ５０μＬの賦形剤、ブランク、または試験
化合物溶液を入れた３セットの試験管を用意する。各試
験管に２００μＬの測定用バッファー中の［３Ｈ］−ニ
コチン続いて７５０μＬの膜懸濁液を加える。各試験管
中のニコチンの最終濃度は、０．９ｎＭである。ブラン
ク中のシチシンの最終濃度は、１μＭである。賦形剤
は、水５０ｍＬにつき３０μＬの１Ｎの酢酸を含む脱イ
オン水から成る。試験化合物およびシチシンを賦形剤に
溶解する。測定は、試験管への膜懸濁液の添加後、攪拌
することにより開始する。試料を、氷冷した震盪水浴中
で０から４℃でインキュベートする。ブランデル(Brand
el、登録商標)多岐管組織ハーベスターを用いワットマ
ンＧＦ／Ｂ（登録商標）ガラス繊維フィルターを介した
真空下の迅速な濾過によりインキュベーションを終了す
る。測定混合物の最初の濾過後、フィルターを、氷冷測
定バッファーで２回洗浄する（各５ｍＬ）。次いで、フ
ィルターを、計数バイアルに入れ、放射能の定量化前に
２０ｍｌのレディセーフ(Ready Safe、Beckman社登録商
標)と共に激しく混合する。試料を、ＬＫＢウォルラッ
チラックベータ(Wallach Rackbeta登録商標)液体シンチ
レーションカウンター中で４０−５０％の効率でカウン
トする。全ての測定は、３回重複している。
【００５０】＜計算＞膜に対する特異的結合（Ｃ）は、
賦形剤のみ及び膜を有する試料における全体の結合
（Ａ）と膜およびシチシンを有する試料における非特異
的結合（Ｂ）との間の差異、即ち特異的結合＝（Ｃ）＝
（Ａ）−（Ｂ）である。試験化合物の存在下における特
異的結合（Ｅ）は、試験化合物の存在下における全体の
結合（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との間の差、即ち、
（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。 ％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））ｘ１００。
【００５１】上記測定法で試験した本発明の化合物は、
１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【００５２】以下の実験例は、本発明を具体的に説明す
るものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
下記の実施例において、融点は、未補正である。ＮＭＲ
スペクトルは、特に断らない限り、バリアン(Varian)分
光計により４００ＭＨｚで記録した。スペクトル化学シ
フトは、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）、メタノール（Ｃ
Ｈ３ＯＨ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
とのδ相対で報告する。ＩＲスペクトルは、臭化カリウ
ムプレスとして得た。ＨＲＭＳは、Ｍ−スキャン社(M-S
can Inc.)によりｍ−ニトロベンジルアルコールとＰＥ
Ｇ２００または３００との混合物中でセシウムイオンガ
ンを用いて実施した。
【００５３】
【実施例１】２β−（３，４−ジフルオロフェニル）−
７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，塩酸塩 Ａ． Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（ＤＭＦ）（０．
４Ｍ）中のＮ−ｔ−ＢＯＣ−アザノルボルネン（０．４
ミリモル、１．０当量）の攪拌溶液に、窒素ガス
（Ｎ２）下、室温（ＲＴ）で、ピペリジン（１．４ミリ
モル、３．５当量）、続いて蟻酸（１ミリモル、２．５
当量）および３，４ジフルオロヨードベンゼン（０．６
ミリモル、１．５当量）を加えた。反応混合物が均質に
なるまで攪拌し、次いで、二酢酸パラジウムジ（トリフ
ェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２（Ｐｈ
３Ｐ）２）（０．０２ミリモル、０．０５当量）を加え
た。反応混合物を、次いで、Ｎ２で置換し、１５時間８
０−９０℃に加熱し、それにより黒色沈殿を形成した。
次いで、反応混合物を、１００ｍｌの酢酸エチルと３０
ｍｌの水（Ｈ２Ｏ）に分配した。有機層を、次いで、分
離し、２０ｍｌの重炭酸ナトリウムで１回、４０ｍｌの
水で２回および３０ｍｌの食塩水で１回洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、濾過
し、溶媒を真空で除去してＮ−ｔ−ＢＯＣ−２ｂ−
（３，４−ジフルオロフェニル）−７−アザ−ビシクロ
［２．２．１］ヘプタンを油状物質として得、フラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した（２００メッシュ
のシリカ、２０ｇ、９６／４のヘキサン類／酢酸エチ
ル）（４２ｍｇ／５０％収率）。 Ｂ． 上記生成物を酢酸エチル中の２．５ＭのＨＣｌ
４ｍｌで室温で２．５時間処理することにより、ｔ−Ｂ
ＯＣ保護基を除去した。溶媒および過剰のＨＣｌの真空
での除去は、油状物質に帰し、酢酸エチルと共にこねて
標記生成物の白色結晶（２２．５ｍｇ／６７％収率）を
得た。融点２０６．５−２０８．５℃。 IR: 2992.7, 2953.8, 2929.1, 2882.0, 2827.2, 2717.
0, 2653.3, 2547.4, 1434.1, 1373.1, 1358.9, 1281.1,
1121.1, 888.2, 823.1, 763.4 cm-1. MS: Cl (m/z) 210 (M + H+). HRMS (m/z) 210.1102, C12H14NF2から算定した理論値,
210.1094.1 H NMR (CDCl3)δ 9.91 (1H, br s), 9.32 (1 H, br
s), 7.32 - 7.12 (3 H, m), 4.39 (1 H, s), 4.08 (1
H, d, J = 3.5 Hz), 3.1 (1 H, dd, J = 8.8, 6.7 Hz),
2.35 - 2.17 (4 H, m), 1.81 (1 H, 見掛けのt, J =
7.1, 11.6 Hz), 1.7 (1 H, 見掛けのt, J = 11.8, 8.5
Hz).13 C NMR (CDCl3) δ137.5, 123.4, 117.8, 117.6, 117.
1, 116.8, 63.8, 58.5,45.7, 37.1, 28.7, 25.5.
【００５４】実施例２−２７の化合物を、適切なリアク
タントを用い実施例１の方法により調製した。実施例２
−５１の標記化合物を、下記で説明するようなスピード
同族化技術を用いて調製した。６ウェルを標準に用いた
９６ウェルのプレートで高速同族化を成し遂げた。自動
化ロボットが、溶液を各ウェルのバイアルに分配した。
各バイアルにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
中のユニークな沃化アリール（１．０当量）の０．１Ｍ
溶液５０ｍｌを加えた。次いで、ＤＭＦ中のアザノルボ
ルネンの０．３Ｍ溶液２５ｍｌ、続いて水中の蟻酸アン
モニウム（１．３８Ｍ、２．５当量）および酢酸カリウ
ム（１．９４Ｍ、３．５当量）から成る溶液９ｍｌを加
えた。最後に、ＤＭＦ中のＰｄ（ＯＡｃ）２（Ｐｈ
３Ｐ）２の０．０２５Ｍ溶液１０ｍｌを加えた。バイア
ルを攪拌し、２０時間７５℃に加熱した。冷却後、各バ
イアルに５００ｍｌの酢酸エチルを加え、２５０ｍｇの
中性アルミナを介して濾過した。Ｎ２ブリードを備えた
真空オーブン（２０トール／４０℃）内でバイアルを乾
燥した。次いで、バイアルを５００ｍｌのメタノールで
希釈し、一部を採取してＨＰＬＣおよびＭＳにより分析
した。バイアルを、再度、真空で乾燥し、１ｍｌの２．
５ＭのＨＣｌ／酢酸エチルで室温（ＲＴ）で３時間処理
した。バイアルをＮ２気流下で乾燥し、続いて真空オー
ブン（２０トール／４０℃）内で乾燥した。バイアル
を、５００ｍｌのメタノールで希釈し、２０分間攪拌し
て試料を溶解した。各バイアルから５０ｍｌを取り出し
て同様の９６ウェルマイクロタイタープレート上に分配
した。各バイアルから、やはりＨＰＬＣおよびＭＳ試験
用に一部を取り出した。
【００５５】
【実施例２】２β−（３，５−ジクロロベンゼン）−７
−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点１９８．５−２０１．５℃ IR: 2880.0, 2702.0, 2646.5, 2529.4, 1608.0, 1592.
8, 1568.4, 1455.3, 1432.7, 1357.4, 1344.8, 892.85
9.2, 798.5, 688.9 cm-1. MS: Cl (m/z) 242.1/244.1 (M + H+). HRMS (m/z) 242.0509, C12H14Cl2Nから算定した理論値,
242.0503.1 H NMR (CDCl3)δ 9.79 (1 H, br s), 9.29 (1 H, br
s), 7.35 (2 H, s), 7.19 (1 H, s), 4.36 (1 H, br
s), 4.22 (1 H br s), 3.04 (1 H br s), 2.31 -2.20
(4 H, br m), 1.70 (2 H, br d J = 47.6 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ143.8, 135.4, 127.6, 126.2, 63.
3, 58.5, 45.9, 36.9, 28.7, 25.5.
【００５６】
【実施例３】２β−（４−ニトロフェニル）−７−アザ
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 ２２３．０−２２５．０℃ IR: 2815.9, 2697.6, 2645.1, 2525.7, 1607.7, 1599.
2, 1520.7, 1498.9, 1349.8, 1322.9, 1291.1, 887.3,
857.9, 842.7, 749.9, 701.1 cm-1. MS: Cl (m/z) 219.1 (M + H+). HRMS (m/z) 219.1150, C12H15N2O2から算定した理論値,
219.1134.1 H NMR (CDCl3)δ 9.99 (1 H, br s), 9.50 (1 H, br
s), 8.21 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2 H, d, J =
8.5 Hz), 4.40 (1 H, s), 4.20 (1 H, s), 3.24 (1H,
見掛けのt, J = 8.7, 6.6 Hz), 2.36 - 2.24 (4 H, m),
1.84 (1 H, d, J =11.4 Hz), 1.73 (1 H, 見掛けのt,
J = 11.8, 6.4 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ147.6, 147.1, 128.6, 124.2, 63.
3, 58.6, 46.1, 37.0, 28.8, 25.6.
【００５７】
【実施例４】２β−（３−チオフェン）−７−アザ−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 １５５−１５７．５℃ IR: 2818.1, 2649.2, 2626.9, 2540.4, 1609.1, 1598.
6, 1464.1, 1452.3, 1369.1, 1349.9, 1333.9, 884.9,
825.6, 786.7, 766.7 cm-1. MS: Cl (m/z) 180.1 (M + H+). HRMS (m/z) 180.0863, C10H14NSから算定した理論値, 1
80.0847.1 H NMR (CDCl3)δ 9.99 (1 H br s), 9.42 (1 H, br
s), 7.46 (1 H, s), 7.28(1 H, t, J = 2.46 Hz), 7.13
(1 H, d, J = 4.91 Hz), 4.37 (1 H, s), 4.02 (1 H,
d, J = 3.6 Hz), 3.20 (1 H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz),
2.33 - 2.12 (4 H,m), 1.77 (1 H, 見掛けのt, J = 9.4
Hz, J = 12.0 Hz), 1.63 (1 H, 見掛けのt, J = 9.6,
9.0 Hz).
【００５８】
【実施例５】２β−（３−フルオロ−４−クロロフェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 融点 ２０８．５−２０９．５℃ IR: 2992.1, 2953.0, 2881.8, 2716.1, 2652.8, 2550.
5, 1612.1, 1578.8, 1489.0, 1424.2, 1356.1, 1072.8,
884.4, 818.7, 535.5 cm-1. MS: Cl (m/z) 226.0 (M + H+).1 H NMR (CDCl3)δ 9.9 (1 H br s), 9.4 (1 H, br s),
7.37 (1 H, d, J = 7.9Hz), 7.25 (2 H, m), 4.37 (1
H, s), 4.11 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 3.08 (1 H,見掛け
のt, J = 6.8, 8.7 Hz), 2.34 - 2.29 (3 H, m), 2.20
(1 H, 見掛けのt, J = 9.3, 13.3 Hz), 1.81 (1 H, 見
掛けのt, J = 6.8, 11.8 Hz), 1.68 (1 H,見掛けのt, J
= 12.2, 8.1 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ141.4, 131.0, 123.9, 119.9, 116.
2, 63.5, 58.6, 45.7, 36.9, 28.6, 25.5.
【００５９】
【実施例６】２β−（３−フルオロフェニル）−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 ２１１．０−２１３．５℃ IR: 2956.7, 2929.1, 2880.6, 2824.6, 2716.4, 2651.
9, 2543.4, 2134.8, 1612.38, 1586.32, 1487.9, 1450.
1, 1361.2, 1230.6, 1156.8, 893.9, 790.9, 775.4, 69
0.9 cm-1. MS: Cl (m/z) 191.8 (M + H+). HRMS (m/z) 192.1186, C12H15NFから算定した理論値, 1
92.1189.1 H NMR (CDCl3)δ7.36 - 7.30 (2 H, m), 7.13 (1 H,
d, J = 9.3 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8.3, 6.6 Hz), 4.3
9 (1 H, s), 4.10 (1 H, d, J = 3.4 Hz), 3.10(1 H,
見掛けのt, J = 9.0, 6.8 Hz), 2.35 - 2.32 (3 H, m),
2.19 (1 H, dd,J = 13.6, 9.3 Hz), 1.80 (1 H, 見掛
けのt, J = 8.6, 12.0 Hz), 1.68 (1 H,見掛けのt, J =
11.3, 6.4 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ164.2, 142.5, 130.8, 130.7, 122.
9, 115.0, 114.8, 114.5, 114.3, 63.8, 58.5, 46.3, 3
7.1, 28.7, 25.5.
【００６０】
【実施例７】２β−（３−ヒドロキシフェニル）−７−
アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 ２２２−２２４℃ IR: 3214.5, 2897.6, 2717.7, 2644.0, 2542.7, 1618.
2, 1605.1, 1587.9, 1494.7, 1465.8, 1378.1, 1357.3,
1337.0, 1324.9, 1302.9, 1281.7, 1273.9, 1166.5, 1
157.2, 931.8, 851.4, 805.5, 780.8, 691.3, 670.2, 5
14.5, 448.8 cm-1. MS: Cl (m/z) 190.1 (M + H+). HRMS (m/z) 190.1249, C12H16NOから算定した理論値, 1
90.1231.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.16 (1 H, t, J = 7.9 Hz), 6.76
- 6.65 (3 H, m), 4.40(1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.27
(1 H, s), 2.34 (1 H, dd, J = 13.3, 9.5 Hz),2.09 -
1.80 (6 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ157.7, 142.8, 129.6, 117.0, 1
13.5, 113.3, 63.0,44.5, 36.3, 27.3, 25.5.
【００６１】
【実施例８】２β−（３−アセトフェノン）−７−アザ
−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 １８１．５−１８３．８℃ IR: 2996.1, 2962.5, 2840.8, 2791.3, 2697.9, 2639.
3, 2528.5, 1678.5, 1602.9, 1581.5, 1362.6, 1295.4,
1279.9, 1260.0, 807.5, 702.3, 689.5 cm-1. MS: Cl (m/z) 215.8 (M + H+). HRMS (m/z) 216.1399, C14H18NOから算定した理論値, 2
16.1388.1 H NMR (CDCl3)δ9.79 (1 H, br s), 9.18 (1 H, br
s), 7.87 (1 H, s), 7.78(1 H, d, J = 7.26 Hz), 7.69
(1 H, d, J = 5.77 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 6.84 H
z), 4.38 (1 H, br. s), 4.16 (1 H, br. s), 3.19 (1
H, br. s), 2.60 (3H, s), 2.30 - 2.20 (4 H, m), 1.8
1 (1 H, s), 1.67 (1 H, s).13 C NMR (CDCl3) δ198.4, 141.0, 137.5, 132.1, 129.
4, 127.5, 127.4, 63.8, 58.7, 46.2, 36.9, 28.8, 27.
1, 25.6.
【００６２】
【実施例９】２β−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩，油状物質 IR: 2953.5, 2922.3, 2881.2, 2699.0, 2637.8, 2524.
6, 1618.0, 1595.2, 1328.7, 1198.0, 1164.3, 1116.3,
1070.3, 1016.7, 887.8, 832.8 cm-1. MS: Cl (m/z) 242.1 (M + H+). HRMS (m/z) 242.1160, C13H15F3Nから算定した理論値,
242.1156.1 H NMR (CDCl3)δ9.91 (1 H, br s), 9.26 (1 H, br
s), 7.60 (1 H, br s), 4.41 (1 H, br s), 4.19 (1 H
br s), 3.81 (1 H, br s), 2.35 - 2.24 (4 H, brm),
1.84 (1 H, br s), 1.71 (1 H, br s).13 C NMR (CDCl3) d 128.1, 126.0, 64.0, 58.9, 46.5,
37.7, 29.1, 25.8.
【００６３】
【実施例１０】２β−（３−フルオロ−４−メチルフェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 IR: 2879.9, 2822.4, 2690.1, 2650.8, 2543.9, 1609.
5, 1577.7, 1508.1, 1372.0, 1352.3, 1326.7, 1274.4,
1251.5, 1118.2, 886.0, 816.4, 757.9, 520.0,449.4
cm-1. MS: Cl (m/z) 206.1 (M + H+). HRMS (m/z) 206.1357, C13H16FNから算定した理論値, 2
06.1345.1 H NMR (CDCl3)δ10.05 (1 H br s), 9.2 (1 H br s),
7.17 (2 H, s), 7.04 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.37 (1
H, s), 4.08 (1 H, s), 3.06 (1 H, br s), 2.34 (4 H,
br s), 2.20 (3 H, s), 1.79 (1 H, s), 1.67 (1 H,
d, J = 10.0 Hz).13C NMR (CDCl3) δ162.0, 160.0, 14
0.0, 132.1, 122.5, 114.6, 114.3, 63.9, 58.6, 45.9,
36.9, 28.7, 25.5.
【００６４】
【実施例１１】２β−（３−クロロフェニル）−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 １８７−１８９℃ IR: 2929.5, 2895.2, 2854.2, 2712.2, 2688.0, 2650.
5, 2544.7, 1610.5, 1596.0, 1569.9, 1480.7, 1464.4,
1454.6, 1434.3, 1347.9, 901.4, 790.0, 696.2cm-1. MS: Cl (m/z) 207.7, 208.8, 209.7 (M + H+). HRMS (m/z) 208.0879, C12H14ClNから算定した理論値,
208.0893.1 H NMR (CDCl3)δ9.90 (1 H, br s), 9.21 (1 H, br
s), 7.45 (1 H, d, J = 7.47 Hz), 7.35 - 7.20 (3 H,
m), 4.38 (1 H, s), 4.09 (1 H, d, J = 2.5 Hz),3.07
(1 H, t, J = 7.8 Hz), 2.34 (3 H, br s), 2.18 (1 H,
dd, J = 9.55 Hz,13.3 Hz), 1.73 (2 H, 見掛けのdt,
J = 48.6 Hz, 11.2 Hz, 7.9 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ142.5, 134.6, 130.5, 128.1, 127.
6, 125.4, 63.7, 58.6, 46.1, 37.1, 28.8, 25.6.
【００６５】
【実施例１２】２β−（Ｎ−ベンジル−５−ピリドニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 MS: Cl (m/z) 281.2 (M + H+). HRMS (m/z) 281.1661, C18H21N2O2から算定した理論値,
281.1654.1 H NMR (CDCl3)δ9.99 (1 H, br s), 9.25 (1 H, br
s), 7.40 - 7.24 (7 H, m), 6.74 (1 H, br s), 5.47
(1 H, br s), 5.06 (1 H, br s), 4.35 (1 H, br s),
4.1 (1 H, m), 2.65 (1 H, br s), 2.31 - 2.03 (4 H,
m), 1.80 (1 H, br s), 1.66 (1 H, br s).
【００６６】
【実施例１３】２β−（Ｎ−メチル−５−ピリドニル）
−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ
塩 IR: 2995.0, 2953.2, 2810.6, 2643.2, 2530.7, 2156.
8, 2129.1, 1671.0, 1644.5, 1607.7, 1594.8, 1534.7,
1449.1, 1438.5, 1373.7, 1357.7, 1346.5, 1322.4, 1
312.9, 1292.2, 1256.5, 1196.5, 1180.2, 1161.7, 115
0.4, 878.7, 835.3, 740.4, 529.0 cm-1. MS: Cl (m/z) 205.1 (M + H+). HRMS (m/z) 205.1355, C12H17N2Oから算定した理論値,
205.1341.1 H NMR (d4 CD3OD)δ8.34 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J
= 8.5 Hz), 7.17 (1 H,d, J = 8.7 Hz), 4.53 (1 H,
s), 4.36 (1 H, s), 3.94 (3 H, s), 3.44 (1 H br s),
2.41 (1 H, 見掛けのt), 2.20 - 1.85 (5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ160.0, 159.0, 139.8, 129.3, 1
14.4, 62.4, 59.0,41.9, 39.7, 35.2, 27.2, 25.5.
【００６７】
【実施例１４】２β−（３−フルオロ−５−ニトロフェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 １８５．５−１８７．１℃ IR: 2960.1, 2881.6, 2842.1, 2709.0, 2650.8, 2533.
6, 1606.7, 1534.8, 1455.6, 1348.6, 1319.8, 1283.8,
1235.7, 1155.4, 899.5, 878.6, 870.2, 783.3,747.7,
685.8 cm-1. MS: Cl (m/z) 237.2 (M + H+). HRMS (m/z) 237.1, C12H14FN2O2から算定した理論値, 2
37.1039.1 H NMR (CDCl3)δ9.80 (1 H, br s), 9.54 (1 H, br
s), 7.98 (1 H, s), 7.76- 7.71 (2 H, m), 4.39 (2 H,
br s), 3.25 (1 H, br s), 2.31 (4 H, br s), 1.83
(1 H, br s), 1.71 (1 H, br s).13 C NMR (CDCl3) δ163.9, 161.9, 148.2, 144.6, 144.
5, 121.2, 121.0, 118.8, 110.3, 110.1, 62.8, 58.6,
45.7, 37.0, 28.6, 25.6.
【００６８】
【実施例１５】２β−（４−アミノフェニル）−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 IR: 2874.2, 2566.6, 1975.0, 1598.1, 1572.8, 1512.
8, 1468.1, 1344.2, 885.3, 818.2, 541.5, 499.3 c
m-1. MS: Cl (m/z) 189.1 (M + H+).1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.53 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.43
(2 H, d, J = 7.9 Hz),4.5 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.
32 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 3.45 (1 H, dd, J =9.3, 6.
0 Hz), 2.44 (1 H, dd, J = 13.2, 9.5 Hz), 2.12 - 1.
85 (5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ144.1, 130.7, 129.8, 124.7, 6
4.3, 60.5, 45.6, 37.8, 28.9, 26.8.
【００６９】
【実施例１６】２β−（３−フルオロ−４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 ２２８．５−２３０．０℃ IR: 2990.7, 2956.7, 2883.6, 2708.8, 2638.3, 2525.
5, 1632.1, 1600.2, 1581.8, 1436.3, 1330.5, 1250.5,
1180.6, 1132.9, 1053.1, 834.8, 828.3 cm-1. MS: Cl (m/z) 260.1 (M + H+). HRMS (m/z) 260.1050, C13H14F4Nから算定した理論値,
260.1062.1 H NMR (CDCl3)δ9.81 (1 H, br s), 9.31 (1 H, br
s), 7.62 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.44 (1 H, d, J =
8.1 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 11.2 Hz), 4.40 (1 H,s),
4.15 (1 H, s), 3.16 (1 H, t, J = 7.5 Hz), 2.37 -
2.21 (4 H, m), 1.77 (2 H, dd, J = 11.9, 41.2 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ161.1, 158.5, 147.6, 147.5, 127.
7, 127.7, 123.8, 123.3, 121.1, 116.4, 116.2, 63.3,
58.5, 45.9, 36.9, 28.8, 25.5.
【００７０】
【実施例１７】２β−（４−クロロフェニル）−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 IR: 2956.6, 2879.7, 2815.7, 2690.7, 2646.7, 2541.
2, 2138.5, 2114.9, 1609.4, 1600.4, 1494.3, 1465.1,
1454.3, 1371.6, 1349.8, 1326.4, 1095.0, 1014.2, 8
85.8, 824.4, 532.9, 504.5 cm-1. MS: Cl (m/z) 208/210 (M + H+).1 H NMR, 250 MHz (d6 DMSO)d 9.0 (2 H, br s), 7.40
(4 H, s), 4.36 (1 H, d,J = 3.2 Hz), 4.19 (1 H, br
s), 3.26 (1 H, dd, J = 9.3, 6.4 Hz), 2.28 (1H, dd,
J = 12.9, 9.6 Hz), 1.99 - 1.59 (5 H, m).13 C NMR (d6 DMSO) δ138.9, 133.2, 129.0, 128.9, 6
3.8, 58.6, 45.8, 36.9, 28.6, 25.5.
【００７１】
【実施例１８】２β−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 ２２０．０−２２１．５℃ IR: 2959.7, 2888.7, 2819.2, 2714.1, 2687.6, 2649.
0, 2541.7, 1608.6, 1503.4, 1490.3, 1441.7, 1369.6,
1264.0, 1235.3, 1040.5, 930.0, 806.9, 548.4,524.
6, 419.8 cm-1. MS: Cl (m/z) 218 (M + H+). HRMS (m/z) 218.1185, C13H16NO2から算定した理論値,
218.1181.1 H NMR, 250 MHz (d6 DMSO)δ7.03 (1 H, d, J = 1.6 H
z), 6.86 (1 H, d, J =8.0 Hz), 6.79 (1 H, dd, J =
8.1, 1.6 Hz), 5.98 (2 H, s), 4.25 (1 H, d, J= 2.9
Hz), 4.16 (1 H, s), 3.16 (1 H, dd, J = 9.2, 6.3 H
z), 2.21 (1 H, dd, J = 13.0, 9.5 Hz), 1.92 - 1.61
(5 H, m).13 C NMR, 250 MHz (d6 DMSO) δ147.5, 145.8, 136.0,
120.3, 108.1, 107.8, 100.9, 62.4, 57.9, 44.3, 27.
8, 25.2.
【００７２】
【実施例１９】２β−（２−クロロ−６−メチル−５−
ピリジニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン，ＨＣｌ塩 MS: Cl (m/z) 223, 225 (M + H+). HRMS (m/z) 223.1011, C12H16ClN2から算定した理論値,
223.1002.1 H NMR (CDCl3)δ7.73 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1
H, d, J = 8.1 Hz), 4.51 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 4.2
9 (1 H, s), 3.50 - 3.45 (1 H, m), 2.58 - 2.46 (4
H, m), 2.08 - 1.82 (5 H, m)
【００７３】
【実施例２０】２β−（４−シアノフェニル）−７−ア
ザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 IR: 2938.1, 2878.9, 2858.6, 2831.9, 2741.6, 2721.
7, 2693.8, 2649.2, 2556.1, 2532.8, 2230.0, 1609.6,
1508.7, 1376.9, 1349.4, 1327.8, 1301.8, 1182.4, 8
86.3, 847.9, 837.6, 553.1, 550.4, 537.5 cm-1. MS: Cl (m/z) 199.1 (M + H+). HRMS (m/z) 199.1255, C13H15N2から算定した理論値, 1
99.1235.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.72 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.53
(2 H, d, J = 8.1 Hz),4.55 (1 H, d, J = 3.2 Hz),
4.32 (1 H, d, J = 4.1), 3.47 (1 H, dd, J = 9.2, 6.
0 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 13.2, 9.6 Hz), 2.14 - 1.
80 (5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ146.9, 132.4, 127.7, 138.1, 1
10.5, 62.5, 59.0,44.7, 36.3, 27.3, 25.4.
【００７４】
【実施例２１】２β−（３−フルオロ−４−ニトロ−フ
ェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン，ＨＣｌ塩 融点 １８６．５−１８８．０℃。 IR: 2955.5, 2881.6, 2851.3, 2694.6, 2641.9, 2545.
6, 1612.4, 1600.8, 1524.9, 1511.8, 1345.9, 1325.7,
1248.6, 1061.9, 939.1, 888.7, 833.8, 751.1,578.2,
547.7, 537.3, 526.1 cm-1. MS: Cl (m/z) 237.1 (M + H+). HRMS (m/z) 237.1023, C12H14FN2O2から算定した理論
値, 237.1039.1 H NMR (d4 CD3OD)δ8.09 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.46
(1 H, d, J = 12.5 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 8.1 Hz),
4.59 (1 H, s), 4.33 (1 H, s), 3.51 (1 H, d,J = 5.
9 Hz), 2.48 (1 H, 見掛けのt, J = 12.8, 9.9 Hz), 2.
07 - 1.86 (5 H,m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ156.8, 154.1, 149.5, 136.0, 1
26.6, 123.8, 117.9, 117.6, 62.9, 58.5, 45.8, 36.8,
28.6, 25.4.
【００７５】
【実施例２２】２β−（４−アミド−フェニル）−７−
アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 ２５１．５−２５３．０℃。 IR: 3363.9, 3160.4, 2989.7, 2950.3, 2879.0, 2856.
1, 2782.2, 2701.3, 2652.7, 2638.0, 2524.9, 1671.3,
1658.2, 1623.0, 1611.4, 1599.3, 1560.0, 1416.7, 1
398.2, 1374.0, 888.1, 850.7, 778.0, 760.0, 747.4,
625.6, 606.7, 532.2, 473.2 cm-1. MS: Cl (m/z) 217.1 (M + H+).1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.87 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.41
(2 H, d, J = 8.1 Hz),4.52 (1 H, s), 4.29 (1 H,
s), 3.45 (1 H, 見掛けのt, J = 6.0, 3.3 Hz), 2.42
(1 H, 見掛けのt, J = 9.8, 3.5 Hz), 2.05 - 1.88 (5
H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ172.1, 147.2, 133.1, 129.5, 1
28.2, 64.2, 60.5,46.0, 37.8, 28.9, 26.9.
【００７６】
【実施例２３】２β−（３−フルオロ−４−アミノ−フ
ェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン，ＨＣｌ塩 融点 ２６６．０−２７０．０℃。 IR: 2988.3, 2819.9, 2639.1, 2539.0, 2001.5, 1608.
2, 1598.5, 1568.9, 1555.2, 1510.1, 1424.3, 1369.6,
1340.9, 1268.8, 1254.8, 893.5, 884.2, 837.4,470.
5, 452.6 cm-1. MS: Cl (m/z) 207.1 (M + H+). HRMS (m/z) 207.1290, C12H16FN2から算定した理論値,
207.1297.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.46 - 7.39 (2 H, m), 7.29 (1
H, d, J = 8.4 Hz), 4.51(1 H, s), 4.3 (1 H, s), 3.4
4 (1 H, dd, J = 9.5, 5.9 Hz), 2.43 (1 H, dd,J = 1
3.2, 9.9 Hz), 2.09 - 1.86 (5 H, m).
【００７７】
【実施例２４】２β−（４−スルホンアミド−フェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 融点 ２４５．５−２４７．０℃。 IR: 3223.5, 3188.5, 3024.0, 2956.7, 2862.6, 2826.
1, 2695.1, 2646.9, 2531.0, 1607.4, 1327.6, 1152.3,
1099.1, 912.1, 888.4, 832.5, 679.2, 617.2, 579.0,
558.4, 548.0, 516.9 cm-1. MS: Cl (m/z) 253.1.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.88 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.51
(2 H, d, J = 8.4 Hz),4.55 (1 H, d, J = 3.0 Hz),
4.31 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 3.48 (1 H, dd, J= 9.2,
6.2 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 13.4, 9.7 Hz), 2.11 -
1.86 (5 H, m).
【００７８】
【実施例２５】２β−（３−メチル−５−イソオキサゾ
ール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 １７２．５−１７８．０℃。 IR: 2959.2, 2842.3, 2802.6, 2705.7, 2691.1, 266.7,
2639.7, 2529.7, 1606.0, 1465.6, 1442.0, 1415.0, 1
374.2, 1355.3, 1149.3, 890.9, 887.7, 824.0,529.4 c
m-1. MS: Cl (m/z) 179 (M + H+). HRMS, 179.1177, C10H14N2Oから算定した理論値, 179.1
184.1 H NMR (CDCl3)δ10.11 (1 H, br s), 9.19 (1 H, s),
6.42 (1 H, s), 4.38(1 H, s), 4.24 (1 H, s), 3.26
(1 H, 見掛けのt, J = 8.3, 6.23 Hz), 2.32 -2.16 (7
H, m), 1.74 (2 H, dd, J = 29.4, 10.8 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ170.7, 160.2, 103.5, 63.1, 62.0,
58.2, 38.5, 36.8, 35.1, 27.7, 25.4, 11.5.
【００７９】
【実施例２６】２β−（３−メチル−５−イソオキサゾ
ール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
Ｎ−メチル MS: Cl (m/z) 193 (M + H+).1 H NMR (CDCl3)δ5.91 (1 H, s), 3.46 (1 H, d, J =
3.7 Hz), 3.37 (1 H, t,J = 4.2 Hz), 2.87 (1 H, dd,
J = 9.0, 5.1 Hz), 2.26 (3 H, s), 2.25 (3 H,s), 1.9
8 - 1.83 (4 H, m), 1.53 - 1.39 (2 H, m).
【００８０】
【実施例２７】２β−（３−メチル−５−イソオキサゾ
ール）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
Ｎ−アセチル MS: Cl (m/z) 221 (M + H+), 238 (M + NH4 +).13 C NMR (CDCl3)δ174.6, 174.4, 167.5, 166.8, 159.
8, 101.9, 100.6, 61.0,56.8, 56.4, 52.6, 41.6, 40.
1, 38.4, 36.1, 29.9, 28.4, 28.3, 21.4, 11.4.
【００８１】
【実施例２８】２β−（３，４−ジフルオロフェニル）
−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点 ２０６．５−２０８．５℃。 IR: (KBr), 2992.7, 2953.8, 2929.1, 2882.0, 2827.2,
2717.0, 2653.3, 2547.4, 1434.1, 1373.1, 1358.9, 1
281.1, 1121.1, 888.2, 823.1, 763.4 cm-1. MS: Cl (m/z) 210 (M + H+). HRMS (m/z) 210.1102, C12H14NF2から算定した理論値,
210.1094.1 H NMR (CDCl3)δ9.91 (1 H, br s), 9.32 (1 H, br
s), 7.32 - 7.12 (3 H,m), 4.39 (1 H, s), 4.08 (1 H,
d, J = 3.5 Hz), 3.1 (1 H, dd, J = 8.8, 6.7Hz), 2.
35 - 2.17 (4 H, m), 1.81 (1 H, 見掛けのt, J = 7.1,
11.6 Hz), 1.7(1 H, 見掛けのt, J = 11.8, 8.5 Hz).13 C NMR (CDCl3) δ137.5, 123.4, 117.8, 117.6, 117.
1, 116.8, 63.8, 58.5,45.7, 37.1, 28.7, 25.5.
【００８２】
【実施例２８】４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−ベンズアミジン，ＨＣｌ塩 融点 １９８．５−２０１．０℃。 IR: (KBr), 3031.3, 2911.0, 2844.1, 2707.5, 2643.8,
2527.3, 1677.2, 1612.3, 1600.4, 1480.5, 1470.6, 1
446.3, 1409.7, 1366.1, 1343.0, 1324.9, 1159.8, 88
6.2, 833.1, 756.3, 738.1, 684.1, 634.7, 528.0 c
m-1. MS: Cl (m/z) 216.2 (M + H+). HRMS (m/z), 216.1505, C13H18N3から算定した理論値,
216.1501.1 H NMR (d4 CD4OD)δ7.82 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.59
(2 H, d, J = 8.3 Hz), 4.56 (1 H, d, J = 3.7 Hz),
4.33 (1 H, br. s), 3.51 (1 H, dd, J = 6.0,9.5 Hz),
2.47 (1 H, dd, J = 13.4, 9.5 Hz), 2.08 - 1.89 (5
H, m).13 C NMR (d4 CD4OD) δ149.7, 129.6, 129.0, 64.0, 6
0.4, 46.0, 37.8, 28.9,26.8.
【００８３】
【実施例３０】２−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 融点 ２４２．５−２４４．０℃。 IR: (KBr), 3015.1, 2993.2, 2949.8, 2929.8, 2874.1,
2812.3, 2701.8, 2644.7, 2531.6, 1360.7, 1597.8, 1
360.7, 1324.3, 1302.8, 1289.8, 1169.3, 1146.6, 108
7.6, 954.0, 826.9, 776.7, 560.7, 534.6, 523.6, 48
8.1 cm-1. MS: Cl (m/z) 252.1 (M + H+). HRMS (m/z), 252.1081, C13H18NOSから算定した理論値,
252.1058.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.94 (2 H, d, J = 8.3 Hz), 7.59
(2 H, d, J = 8.3 Hz), 4.57 (1 H, d, J = 3.7 Hz),
4.32 (1 H, br. s), 3.51 (1 H, dd, J = 9.3, 5.8 H
z), 3.10 (3 H, s), 2.47 (1 H, dd, J = 13.4, 9.7 H
z), 2.11 - 1.68(5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ149.2, 140.8, 129.1, 129.0, 6
4.0, 60.5, 46.0, 44.4,37.8, 28.8, 26.8.
【００８４】
【実施例３１】４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−フェノール，ＨＣｌ塩 融点 ２４２．５−２４４．０℃。 IR: (KBr), 3162.0, 3106.4, 3010.9, 2982.8, 2967.3,
2953.9, 2881.1, 2830.4, 2697.8, 2657.5, 2577.4, 2
530.5, 1614.2, 1605.2, 1589.5, 1518.1, 1460.6, 144
8.1, 1439.6, 1355.5, 1333.0, 1308.4, 1268.9, 1252.
1, 1242.1, 1229.9, 1191.7, 1162.2, 1154.1, 892.7,
840.0, 828.1, 706.8, 509.9 cm-1. MS: Cl (m/z) 190.2 (M + H+); HRMS (m/z), 190.1214,
C12H16NOから算定した理論値, 190.1232.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.11 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 6.77
(2 H, d, J = 7.7 Hz), 4.34 (1 H, d, J = 2.3 Hz),
4.27 (1 H, br s), 2.32 (1 H, dd J = 13.4,9.4 Hz),
2.11 - 1.82 (5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ156.2, 131.8, 130.7, 127.4, 1
15.2, 63.6, 59.0, 44.1, 36.2, 27.3, 25.5.
【００８５】
【実施例３２】２−（４−メチルスルファニル−フェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 融点 ２１６．５−２１８．０℃。 IR: (KBr), 3021.7, 2992.9, 2979.5, 2958.1, 2874.2,
2853.7, 2821.8, 2716.1, 2689.7, 2651.6, 2550.7, 2
535.3, 2138.4, 1609.4, 1497.2, 1465.0, 1453.2, 143
9.2, 1427.5, 1371.6, 1355.0, 1327.1, 1095.8, 1016.
4, 974.8, 887.7,820.4, 790.2, 534.1, 506.0 cm-1. MS: Cl (m/z) 220.2 (M + H+). HRMS (m/z), 220.1174, C13H18NSから算定した理論値,
220.1160.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.28 - 7.22 (4 H, m), 4.41 (1
H, d, J = 2.3 Hz), 4.29 (1 H, br. s), 3.33 (1 H, d
d, J = 9.1, 5.8 Hz), 2.44 (3 H, s), (1 H, dd, J =
13.0, 9.6 Hz), 2.10 - 1.83 (5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ128.0, 127.6, 64.2, 60.2, 45.
1, 37.9, 28.8, 26.8.
【００８６】
【実施例３３】４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−安息香酸メチルエステル，Ｈ
Ｃｌ塩 IR: (KBr), 2995.9, 2983.0, 2959.8, 2906.0, 2882.8,
2850.0, 2812.8, 2713.2, 2686.8, 2649.6, 2622.6, 2
533.5, 1726.3, 1608.0, 1464.0, 1457.6, 1436.7, 141
7.9, 1371.4, 1348.7, 1326.6, 1279.5, 1191.7, 1140.
6, 1106.2, 1018.5, 959.0, 892.0, 842.7, 776.0, 76
1.6, 705.9, 536.0, 511.2 cm-1. 融点： ２３５．０―２３６．０℃。 MS: Cl (m/z) 232.2 (M + H+). HRMS (m/z), 232.1348, C14H18NO2から算定した理論値,
232.1337.1 H NMR (d4 CD3OD)δ8.00 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.43
(2 H, d, J = 8.5 Hz), 4.53 (1 H, d, J = 7.1 Hz),
4.29 (1 H, s), 3.88 (3 H, s), 3.48 - 3.44(1 H, m),
2.44 (1 H, dd, J = 13.3, 9.8 Hz), 2.11 - 1.85 (5
H, m).13 C NMR (CDCl3) δ166.8, 145.4, 130.2, 129.0, 127.
5, 63.4, 58.5, 52.0, 46.3, 36.9, 28.7, 25.5.
【００８７】
【実施例３４】４−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−安息香酸，ＨＣｌ塩 融点 ２６１．５−２６４．５℃． IR: (KBr), 3090.6, 3038.8, 2980.8, 2956.9, 2932.8,
2884.7, 2699.0, 26415, 2576.3, 2507.9, 1682.2, 16
07.3, 1573.6, 1467.4, 1421.9, 1403.3, 1371.6, 135
4.1, 1322.2, 1308.7, 1296.2, 1264.2, 1222.7, 1155.
5, 1125.8, 1112.9, 887.9, 850.8, 830.5, 776.5, 76
6.4, 711.2, 696.1, 529.4, 506.7 cm-1. MS: Cl (m/z) 218.2 (M + H+). HRMS (m/z), 218.1181, C13H16NO2から算定した理論値,
218.1181.1 H NMR (d4 CD3OD)δ8.01 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.42
(2 H, d, J = 8.5 Hz), 4.54 (1 H, d, J = 2.9 Hz),
4.30 (1 H, s), 3.46 (1 H, dd, J = 9.2, 6.3Hz), 2.4
4 (1 H, dd, J = 13.4, 9.6 Hz), 2.12 - 1.86 (5 H,
m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ168.5, 146.9, 130.2, 126.9, 6
3.0, 59.3, 44.9, 36.7, 27.7, 25.8.
【００８８】
【実施例３５】２−（３−フルオロ−４−テトラゾール
−１−イル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン，ＨＣｌ塩 融点： ２３１℃分解。 IR: (KBr), 3082.8, 3012.2, 2988.2, 2963.7, 2941.3,
2881.4, 2842.4, 2826.9, 2803.8, 2720.2, 2706.0, 2
659.9, 2640.8, 2540.5, 2529.3, 2493.5, 2382.8, 160
3.4, 1527.5, 1465.4, 1453.8, 1402.7, 1373.0, 1239.
7, 1214.9, 1172.6, 1146.9, 1085.9, 993.5, 897.4, 8
30.5, 622.8, 540.2, 523.7, 404.3 cm-1.MS: Cl (m/z)
260.3 (M + H+). HRMS (m/z), 260.1317, C13H15N5Fから算定した理論値,
260.1311.1 H NMR (d4 CD3OD)δ9.61 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.87
(1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 11.8 Hz),
7.41 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.57 (1 H, d,J = 3.5 H
z), 4.32 (1 H, s), 3.52 (1 H, dd, J = 9.2, 6.1 H
z), 2.48 (1 H,dd, J = 13.4, 9.6 Hz), 2.13 - 1.86
(5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ156.0, 153.5, 143.9, 143.8, 1
25.8, 124.2, 115.9, 115.7, 62.9, 59.3, 44.5, 36.6,
27.6, 25.7.
【００８９】
【実施例３６】２−（４−ニトロ−３−トリフルオロメ
チル−フェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン ＨＣｌ塩 IR: (KBr), 2956.9, 2882.3, 2814.2, 2707.1, 2642.7,
2531.1, 1602.6, 1539.4, 1495.2, 1469.2, 1454.3, 1
421.1, 1362.0, 1323.6, 1282.8, 1212.2, 1177.9, 114
2.9, 1048.3, 906.5, 869, 857.4, 841.8, 822.6 cm-1. MS: Cl (m/z) 287.2 (M + H+). HRMS (m/z), 287.1016, C13H14F3N2O2から算定した理論
値, 287.1007.1 H NMR (CDCl3)δ10.15 (1 H, br. s), 9.79 (1 H, br.
s), 8.11 (1 H, d, J= 8.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J =
8.3 Hz), 7.72 (1 H, s), 4.42 (1 H, br. s),4.20 (1
H, br. s), 3.29 (1 H, 見掛けのt, J = 8.5, 7.3 Hz),
2.37 - 2.29(4 H, m), (2 H, dd, J = 45.8, 10.3 H
z).13 C NMR (CDCl3) δ146.0, 145.7, 131.9, 127.93, 12
7.89, 126.0, 123.6,63.1, 58.4, 46.0, 36.8, 28.7, 2
5.4.
【００９０】
【実施例３７】２−［３−フルオロ−４−（５−トリフ
ルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］
−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ
塩 融点 １９５．５−１９８．５℃。 IR: (KBr), 2988.4, 2955.7, 2882.2, 2703.2, 2639.7,
2529.1, 1620.3, 1603.3, 1538.7, 1517.9, 1469.5, 1
452.9, 1436.9, 1358.1, 1322.5, 1279.8, 1247.2, 122
0.4, 1173.7, 1136.8, 1106.5, 1059.3, 1037.7, 1016.
9, 982.0, 937.0,883.9, 830.4, 823.9, 772.4, 757.5,
638.6, 532.0, 497.3 cm-1. MS: Cl (m/z) 328.1 (M + H+). HRMS (m/z), 328.1185, C14H14N5F4から算定した理論
値, 328.1185.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.74 (1 H, t, J = 8.0), 7.59 (1
H, dd, J = 11.2, 1.7 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 8.3,
0.8 Hz), 4.63 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 4.34(1 H, 見
掛けのt, J = 4.4, 3.7), 3.58 (1 H, dd, J = 9.5, 6.
1 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 13.4, 9.7 Hz), 2.17 - 1.8
8 (5 H, m).13 C NMR (CDCl3) δ175.7, 157.5, 154.9, 147.8, 128.
4, 124.6, 119.4, 119.3, 117.0, 116.8, 63.4, 58.7,
46.1, 37.1, 28.8, 25.4.
【００９１】
【実施例３８】２−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 融点 ２４２．５−２４４．５℃。 IR: (KBr), 3104.1, 3040.4, 3020.0, 2995.1, 2961.2,
2863.3, 2842.6, 2794.1, 2685.3, 2642.8, 2609.5, 2
587.1, 2575.8, 2526.9, 2384.2, 1609.0, 1593.6, 158
4.2, 1520.0, 1478.5, 1466.4, 1342.8, 1322.9, 1303.
4, 1292.1, 1280.1, 1271.8, 1254.3, 1234.3, 1214.5,
1165.0, 1139.3, 1060.0, 1049.0, 930.8, 905.1, 88
2.0, 865.3, 842.5, 816.7, 750.0, 704.9, 693.2, 53
1.5, 447.1 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 253.1/255.1. HRMS (m/z), 253.0741, C12H13ClN2O2から算定した理論
値, 253.0744.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.93 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.67
(1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.47 (1 H, dd, J = 8.5, 1.9
Hz), 4.57 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 4.31 (1 H, 見掛け
のt, J = 3.9, 4.4 Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 9.5, 6.2
Hz), 2.46 (1H, dd, J = 9.8, 13.5 Hz), 2.07 - 1.85
(5 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ148.1, 130.2, 126.7, 125.9, 6
2.6, 59.2, 44.4, 36.6, 27.6, 25.6.
【００９２】
【実施例３９】２−（４−テトラゾール−１−イル−フ
ェニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ
ン，ＨＣｌ塩 IR: (KBr), 3070.4, 2967.1, 2952.1, 2914.5, 2877.0,
2745.9, 2711.5, 2673.5, 2650.7, 2547.0, 1601.5, 1
524.0, 1469.8, 1398.0, 1374.9, 1362.7, 1346.7, 132
8.7, 1322.5, 1313.2, 1252.1, 1217.1, 1193.9, 1183.
3, 1091.6, 1057.2, 1041.8, 995.4, 907.7, 890.2, 85
6.7, 834.6, 812.6, 538.2, 522.2 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 242.1. HRMS (m/z), 242.1421, C13H16N5から算定した理論値,
242.1406.1 H NMR (d4 CD3OD)δ9.77 (1 H, s), 7.88 (2 H, d, J
= 8.1 Hz), 7.60 (2 H,d, J = 8.1 Hz), 4.57 (1 H, b
r. s), 4.34 (1 H, br. s), 3.51 (1 H, 見掛けのt, J
= 8.5, 6.4 Hz), 2.48 (1 H, dd, J = 9.9, 13.0 Hz),
2.16 - 1.88 (5H, m).
【００９３】
【実施例４０】２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 MS Cl (M + H+), m/z = 205.1. HRMS (m/z) 205.1343, C12H17N2Oから算定した理論値,
205.1341.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.62 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 6.85
(1 H, d, J = 7.3 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 8.3 Hz),
4.36 (2 H, m), 3.36 (1 H, dd, J = 9.2, 4.0Hz), 2.3
0 (1 H, dd, J = 13.3, 9.5 Hz), 2.06 - 1.85 (5 H,
m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ145.5, 115.4, 109.3, 62.8, 5
8.9, 56.0, 44.1, 35.4, 26.8, 26.0.
【００９４】
【実施例４１】２−（４−メタンスルフィニル−フェニ
ル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，Ｈ
Ｃｌ塩 IR: (KBr), 2978.6, 2952.2, 2883.7, 2840.5, 2700.9,
2643.4, 2528.2, 1688.8, 1601.1, 1497.0, 1466.8, 1
413.9, 1366.3, 1325.4, 1297.8, 1220.1, 1199.4, 117
3.9, 1159.1, 1089.8, 1046.1, 1012.1, 956.6, 888.0,
826.0, 538.8, 519.6, 480.2 cm-1. MS: Cl (M + H+), m/z = 236.1. HRMS (m/z) 236.1103, C13H18NOSから算定した理論値,
236.1109.1 H NMR (CDCl3)δ7.66 (4 H, br s), 4.42 (1 H, br
s), 4.14 (1 H, br s),3.20 (1 H, br s), 2.71 (3 H,
s), 2.39 - 2.26 (4 H, m), 1.87 - 1.73 (2 H, m).13 C NMR (d4 CD3OD) δ145.5, 143.9, 128.1, 124.4, 6
3.1, 59.3, 44.8, 42.7, 36.7, 27.7, 25.8.
【００９５】
【実施例４２】２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 １９５．７−１９７．３℃。 IR (KBr): 2992.5, 2956.9, 2879.5, 2858.3, 2823.7,
2714.2, 2690.3, 2651.1, 2544.8, 1610.2, 1587.8, 15
77.0, 1486.4, 1465.1, 1454.6, 1419.4, 1372.0, 135
3.3, 1327.0, 1305.9, 1279.4, 1242.2, 1230.6, 1170.
6, 1154.0, 1067.8, 1042.7, 982.7, 884.0, 812.5, 77
3.5, 767.6, 695.2, 547.4, 532.0 cm-1. MS: Cl (M + H+), m/z = 270.1/272.0. HRMS (m/z) 270.0298, C12H14BrFNから算定した理論値,
270.0293.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.60 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.24
(1 H, d, 9.8 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.48
(1 H, br s), 4.28 (1 H, br s), 3.38 (1 H,見掛けの
t, J = 5.8, 9.3 Hz), 2.41 (1 H, dd, J = 13.4, 9.9
Hz), 2.04 - 1.83 (5 H, m).
【００９６】
【実施例４３】２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 ９８．７−９９．８℃。 IR: (KBr) 3086.8, 3063.6, 3034.4, 2998.3, 2987.6,
2957.3, 2883.0, 2844.3, 2810.8, 2735.6, 2707.1, 26
69.7, 2642.7, 2529.7, 2235.3, 1623.1, 1601.9, 156
8.1, 1507.0, 1467.4, 1451.0, 1433.7, 1373.4, 1356.
8, 1326.9, 1314.9, 1297.6, 1262.7, 1252.9, 1228.4,
1183.7, 1165.2, 1153.2, 1116.9, 1060.9, 938.3, 89
1.9, 824.1, 809.0, 736.4, 521.1, 506.5 cm-1. MS: Cl (M + H+), m/z = 217. HRMS (m/z) 217.1158, C13H14FN2から算定した理論値,
217.1141.1 H NMR (d4 CD3OD)δ7.74 (1 H, t, J = 7.6 Hz), 7.39
(1 H, d, J = 10.8 Hz), 7.32 (1 H, dd, J = 8.1, 1.
7 Hz), 4.55 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 4.30 (1 H,t, J=
3.9 Hz), 3.49 (1 H, dd, J = 9.6, 6.0 Hz), 2.45 (1
H, dd, J = 13.3, 9.8 Hz), 2.07 - 1.84 (5 H, m).
【００９７】
【実施例４４】２−（３，４，５−トリフルオロ−フェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 １８６．０−１８９．０℃。 IR: (KBr) 3014.2, 2963.0, 2866.0, 2831.6, 2699.0,
2646.3, 2614.4, 2584.9, 2537.7, 1619.2, 1609.6, 15
32.9, 1458.1, 1447.2, 1373.3, 1352.6, 1321.5, 131
2.8, 1275.2, 1240.4, 1224.5, 1173.5, 1158.0, 1068.
6, 1041.4, 1020.8, 895.7, 881.8, 846.3, 789.3, 73
3.9, 533.6 cm-1. MS: Cl (M + H+) 228. HRMS (m/z) 228.1004, C12H13F3Nから算定した理論値,
228.1000.1 H NMR (CDCl3)δ9.99 (1 H, br s), 9.54 (1 H, br
s), 7.17 (2 H, t, J= 7.4 Hz), 4.39 (1 H, br s), 4.
13 (1 H, br s), 3.05 (1 H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz),
2.34 - 2.17 (4 H, m), 1.80 - 1.66 (2 H, m).13 C NMR (CDCl3)δ 152.4, 149.9, 112.1, 111.8, 63.
2, 58.4, 45.5, 36.9, 28.4, 25.3.
【００９８】
【実施例４５】２−（３，４，５−トリメトキシ−フェ
ニル）−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，
ＨＣｌ塩 融点 ２５５．５−２７０．０℃。 IR: (KBr) 2995.2, 2960.2, 2944.1, 2929.4, 2844.5,
2811.5, 2711.7, 2671.3, 2524.3, 2499.2, 1593.2, 15
11.3, 1465.8, 1430.1, 1369.3, 1338.7, 1326.9, 127
8.4, 1250.6, 1238.4, 1184.9, 1156.9, 1148.2, 1131.
3, 1011.9, 1000.2, 945.9, 828.7, 733.0, 529.4, 51
0.5 cm-1. MS: Cl (M + H+) 264.2.1 H NMR (CD3OD)δ6.58 (2 H, s), 4.42 (1 H, d, J =
3.3 Hz), 4.27 (1 H, d, J = 3.9 Hz), 3.85 (6 H, d,
J = 1.0 Hz), 3.71 (3 H, d, J = 1.2 Hz), 3.32 (1 H,
dd, J = 6.1, 9.4 Hz), 2.36 (1 H, dd, J = 9.5, 13.
5 Hz), 2.10 - 1.84 (5 H, m).13 C NMR δ154.8, 138.8, 138.0, 105.4, 64.8, 61.1,
60.4, 56.9, 46.4,37.8, 28.8, 26.8.
【００９９】
【実施例４６】２−（５−ニトロ−フラン−２−イル）
−７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，ＨＣｌ
塩 IR: (KBr) 3077.6, 3053.6, 2997.2, 2957.7, 2915.3,
2883.4, 2854.7, 2823.4, 2692.2, 2650.0, 2523.9, 16
05.6, 1586.8, 1528.2, 1517.1, 1494.2, 1467.5, 145
4.3, 1384.9, 1357.1, 1326.0, 1248.3, 1222.3, 1157.
0, 1034.7, 809.8,741.8 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 209.1. HRMS (m/z) 209.0912, C10H13N2O3から算定した理論値,
209.0926.1 H NMR (CD3OD)δ7.40 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 6.65 (1
H, d, J = 3.5 Hz), 4.51 (1 H, d, J = 3.5 Hz), 4.3
3 (1 H, s), 3.52 (1 H, dd, J = 9.2, 5.5Hz), 2.34
(1 H, dd, J = 13.5, 9.6 Hz), 2.22 - 2.19 (1 H, m),
2.05 - 1.82(4 H, m).
【０１００】
【実施例４７】５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−３−メチル−ベンゾ［Ｄ］イ
ソオキサゾール，ＨＣｌ塩 融点： ２６７℃で分解。 IR: (KBr), 2994.5, 2963.7, 2856.0, 2839.6, 2783.0,
2703.1, 2668.0, 2637.2, 2602.2, 2577.0, 2526.8, 2
487.6, 1604.0, 1533.9, 1474.3, 1461.7, 1450.6, 139
2.5, 1366.9, 1336.0, 1320.3, 1308.3, 1277.9, 1240.
3, 1217.8, 1172.8, 1158.2, 911.7, 903.9, 893.3, 86
2.1, 845.4, 823.0, 797.0, 580.7, 560.0, 529.2, 51
2.2, 424.4 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 229.2. HRMS (m/z) 229.1356, C14H17N2Oから算定した理論値,
229.1341.1 H NMR (CD3OD)δ7.76 (1 H, d, J = 0.8 Hz), 7.59 -
7.53 (2 H, m), 4.53 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 4.33 (1
H, d, J = 3.7 Hz), 3.54 (1 H, dd, J = 9.3, 6.0 H
z), 2.58 (3 H, s), 2.46 (1 H, dd, J = 13.4, 9.7 H
z), 2.18 - 1.87(5 H, m).13 C NMR (CD3OD)δ163.2, 156.7, 138.4, 131.4, 123.
7, 120.0, 111.0, 64.8, 60.5, 45.9, 38.1, 28.8, 26.
9.
【０１０１】
【実施例４８】６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−３−メチル−ベンゾ［Ｄ］イ
ソオキサゾール，ＨＣｌ塩 融点： ２７８℃で分解。 IR: (KBr), 2990.9, 2954.3, 2925.9, 2879.8, 2859.4,
2825.1, 2714.4, 2690.8, 2652.3, 2548.8, 1619.0, 1
611.7, 1602.1, 1464.0, 1450.7, 1435.5, 1415.7, 139
3.9, 1372.4, 1365.6, 1353.5, 1327.6, 1309.8, 1266.
4, 1165.0, 980.1, 939.1, 886.6, 855.4, 818.5, 798.
3, 765.2, 675.2, 636.9, 438.4 cm-1. MS: Cl (M + H+) 229.2. HRMS (m/z) 229.1346, C14H16N2Oから算定した理論値,
229.1341.1 H NMR (CD3OD)δ7.76 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1
H, d, J = 0.6 Hz), 7.31 (1 H, dd, J = 8.3, 1.2 H
z), 4.58 (1 H, d, J = 2.9 Hz), 4.31 (1 H,d, J = 4.
2 Hz), 3.58 (1 H, dd, J = 9.5, 6.0 Hz), 2.54 (3 H,
s), 2.48 (1H, dd, J = 13.4, 9.6 hz), 2.14 - 1.87
(5 H, m).13 C NMR (CD3OD)δ164.7, 156.5, 145.9, 124.5, 123.
2, 122.2, 108.3, 64.4, 60.5, 46.3, 38.1, 28.8, 26.
9.
【０１０２】
【実施例４９】６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−１，４−ジヒドロ−キノキサ
リン−２，３−ジオン，ＨＣＬ塩 IR: (KBr), 3092.8, 3030.9, 2992.6, 2962.4, 2928.9,
2835.4, 2761.2, 2693.9, 2653.7, 1685.6, 1626.3, 1
600.4, 1530.5, 1456.6, 1395.8, 1356.9, 1340.2, 131
6.7, 1264.6, 894.3, 868.7, 851.6, 823.3, 769.8, 75
0.0, 742.8, 723.7, 686.5, 677.1, 647.6, 609.4, 58
3.9, 531.1, 470.3 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 258.2. HRMS (m/z) 258.1250, C14H16N3O2から算定した理論値,
258.1242.1 H NMR (D2O)δ6.75 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 6.63 (1
H, d, J = 8.5 Hz),6.50 (1 H, s), 4.30 (1 H, d, J =
3.5 hz), 4.19 (1 H, s), 3.03 (1 H, 見掛けのt), 2.
15 (1 H, dd, J = 13.2, 9.9 Hz), 1.93 - 1.67 (5 H,
m).13 C NMR (D2O)δ158.5, 158.1, 140.9, 126.8, 126.3,
125.5, 119.1, 116.4, 65.9, 62.2, 46.5, 37.9, 30.0,
28.6.
【０１０３】
【実施例５０】６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプチ−２−イル）−キノキサリン，ＨＣｌ塩 融点： ２４０℃で分解。 IR: (KBr), 3033.9, 2989.6, 2958.0, 2920.1, 2888.1,
2847.3, 2822.4, 2715.1, 2686.6, 2648.7, 2626.6, 2
546.7, 2518.7, 1621.2, 1609.8, 1497.0, 1462.3, 145
0.1, 1368.8, 1350.0, 1335.3, 1326.2, 1304.2, 1181.
9, 1133.1, 1031.5, 980.6, 952.6, 901.5, 889.7, 87
0.9, 827.2, 524.2, 408.4 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 226.3.1 H NMR (CD3OD)δ8.89 (2 H, d, J = 11.1, 1.9 Hz),
8.11 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1 H, s), 7.82 (1
H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 4.71 (1 H, d, J = 4.1 H
z), 4.37 (1 H, t, J = 4.4 Hz), 3.68 (1 H, dd, J =
9.5, 6.1 Hz), 2.55(1 H, dd, J = 13.4, 9.7 Hz), 2.2
6 - 1.90 (5 H, m).
【０１０４】
【実施例５１】１−［４−（７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプチ−２−イル）−２−フルオロ−フェニ
ル］−エタノン，ＨＣｌ塩 融点： １８０−１８３℃。 IR: (KBr) 3023.1, 2996.2, 2959.6, 2841.7, 2814.2,
2698.2, 2646.9, 2626.8, 2572.0, 2531.8, 2512.8, 16
79.0, 1621.2, 1611.7, 1605.3, 1569.7, 1499.4, 145
3.4, 1429.4, 1422.2, 1370.4, 1346.9, 1304.2, 1292.
0, 1283.9, 1260.2, 1243.8, 1223.2, 1170.4, 1163.0,
1150.5, 1142.3, 1055.5, 965.0, 894.0,878.5, 839.
3, 775.3, 542.3, 523.9 cm-1. MS: Cl (M + H+) m/z = 234.2.1 H NMR (CD3OD)δ7.86 - 7.82 (1 H, m), 7.25 - 7.22
(2 H, m), 4.54 (1 H,d, J = 3.6 Hz), 4.31 (1 H, t,
J = 4.2 Hz), 3.46 (1 H, dd, J = 9.4, 6.0Hz), 2.58
(3 H, dd, J = 4.5, 0.8 Hz), 2.44 (1 H, dd, J = 13.
5, 9.6 Hz),2.11 - 1.85 (5 H, m).13 C NMR (CD3OD)δ163.8, 161.0, 149.53, 149.46, 13
0.70, 130.67, 122.81, 122.78, 114.99, 114.73, 62.
5, 59.0, 44.4, 36.2, 29.8, 27.3, 25.4.
【０１０５】
【調製例１】７−カルボエトキシ−２−カルボキシ−７
−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン １Ｌの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に７−カルボエトキシ−
２−カルボエトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］
−ヘプタン（２８ｇ、０．１２３モル）および２５０ｍ
ＬのＴＨＦを加えた。８６ｍＬのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ
（８．８ｇ、０．３７モル）を加え、フラスコの壁をメ
タノール（ＭｅＯＨ）（８６ｍＬ）ですすいだ。反応液
を室温で４時間攪拌した。反応混合物を、１Ｌの酢酸エ
チル（ＥｔＯＡｃ）および２００ｍＬのＨ２Ｏに分配し
た。有機相を、分離し、１Ｎの水酸化ナトリウム（Ｎａ
ＯＨ）（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を
６ＮのＨＣｌ（約６２ｍＬ）で再度酸性にし、、ＥｔＯ
Ａｃ（５ｘ２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、綿を介して濾過し、真空で油状物質に濃縮した。
油状物質を真空下で乾燥して標記生成物を得、精製する
ことなく次の工程に用いた（２４ｇ、０．３４モル、９
２％）。 MS: Cl (m/z) 214 (M + H+), 200 (60%), 186 (66%), 1
68 (87%).1 H NMR (CD3OD)δ4.45 (1 H, m), 4.30 (1 H, m), 4.15
(2 H, q, J = 7 Hz), 2.55 (1 H, m), 1.75 (2 H, m),
1.55 (1 H, m), 1.44 (1 H, br. s), 1.20 (3 H, dd).
【０１０６】
【調製例２】７−カルボエトキシ−７−アザビシクロ
［２．２．１］−ヘプテン １ＬのＲＢＦに７５０ｍＬのベンゼン中の７−カルボエ
トキシ−２−カルボキシ−７−アザビシクロ［２．２．
１］−ヘプタン（１４．７ｇ、６８．９モル）を加え
た。Ｎ２で置換した後、固形酢酸銅（２．５ｇ、１３．
８モル）（青色の色調出現）、続いて四酢酸鉛（３９．
７ｇ、８９．６モル）を加えた。アルミホイルで包んだ
反応物を、Ｎ２下で一晩攪拌し、次いで、２時間還流し
た。反応混合物を、濾紙を介して濾過し、固形褐色残渣
を１：１ヘキサン／エーテル（４ｘ１００ｍＬ）ですす
いだ。青色の濾液を、再度、濾過し、濃縮した残分を、
次いで、プラグを通過させて（１：１のヘキサン／エー
テルを用いて）４．６ｇの純粋な標記化合物および４．
３ｇの僅かに不純な標記化合物（合計８．９ｇ、５３．
２モル、７７％収率）を得た。 MS: Cl (m/z) 153 (M + H+).1 H NMR (CDCl3)δ6.21 (2 H, br, s), 4.71 (2 H, br,
s), 4.05 (2 H, q, J =7 Hz), 1.84 (2 H, d, J = 11 H
z), 1.19 (3 H, dd, J = 7.2, 1 Hz), 1.10 (2H, d, J
= 1 Hz).
【０１０７】
【調製例３】７−カルボ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−７−ア
ザビシクロ［２．２．１］−ヘプテン 水冷コンデンサーを備えた二首のＲＢＦを火炎乾燥し、
Ｎ２および１０ｍＬのＣＨＣｌ３中の７−カルボエトキ
シ−７−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプテン（１．
０ｇ、６．０１ミリモル）の溶液を加えた。トリエチル
アミン（ＴＥＡ、３．１当量、２．５９ｍｌ）を加え、
続いて沃化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）（３．６１
ｇ、１８ミリモル、３．０当量）を滴下し、反応物を２
時間還流したが、その間に反応物の色は、暗赤色になっ
た。室温に冷ました後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、
２．１９ｇ、１．４８ｍＬ、１９．２ミリモル、３．２
当量）を加え、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。
更なるＴＥＡ（３．５当量）の添加後、３．５ｍＬの塩
化メチレン（ＣＨＣｌ３）中のピロ炭酸ｔ−ブチル
（２．６１ｇ、１２．０２ミリモル）を加え、反応物を
室温で一晩攪拌した。粗製物を７０ｍＬのＥｔＯＡｃお
よび３０ｍＬの水に分配することにより反応物を処理し
た。有機層を分離し、水で洗浄し（１ｘ３０ｍＬ）、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し（濾紙）、真空で濃縮し
て黄色固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
（３０ｇの二酸化珪素（ＳｉＯ２）、９０：１０のヘキ
サン：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により、標記生成物
（０．８５ｇ、７２％）を得た。 MS: Cl (m/z) 181 (M + H+).1 H NMR (CDCl3)δ6.20 (2 H, br. s), 4.64 (2 H, br,
s), 1.83 (2 H, br. s),1.83 (2 H, d, J = 8.7 Hz),
1.45 (9 H, s), 1.08 (2 H, d, J = 1 Hz).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｃ ６２５ ６２５Ｂ ６２６ ６２６Ｒ ６２６ ６２６Ｋ ６２６Ｌ ６２６Ｈ ６２６Ｎ ６２６Ｇ ６２６Ｂ ６２６Ｆ ６２６Ｅ 31/40 ６０９ 31/40 ６０９ 31/41 31/41 ６０１ ６０１ ６０２ ６０２ ６０３ ６０３ ６０４ ６０４ 31/415 ６０３ 31/415 ６０３ ６１２ ６１２ 31/42 ６０２ 31/42 ６０２ 31/425 ６０２ 31/425 ６０２ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/495 ６０４ 31/495 ６０４ 31/50 ６０１ 31/50 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物または薬学的に許容
    することのできるその塩 【化１】 ｛ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素、−Ｃ
    Ｏ２Ｒ５、アリールおよびヘテロアリールから独立に選
    ばれ、ここで、当該アリールは、フェニルおよびナフチ
    ルから選ばれ、当該ヘテロアリールは、ピラジニル、ベ
    ンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニ
    ル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソ
    インドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾ
    リル、１，２，５−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピ
    リダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニ
    ル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニ
    ル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラ
    シリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニ
    ル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニル、
    オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
    アゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾ
    リル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジ
    ニル、ならびにピリミジニルから選ばれ、ここで、当該
    フェニルおよび当該ヘテロアリールは、１個から３個の
    置換基で任意に置換されていても良い、好ましくは、１
    個から７個（好ましくは０個から４個）のフッ素原子で
    任意に置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
    ハロ（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨー
    ド）、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、ア
    ミノ、シアノ、ニトロ、１個から７個（好ましくは０個
    から４個）のフッ素原子で任意に置換されていても良い
    （Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア
    ミノおよび［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］２アミノから独
    立に選ばれる１個または２個の置換基で置換され；Ｒ５
    は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールおよび（Ｃ１
    −Ｃ４）アルキレン−ヘテロアリールであり、ここで、
    当該アリールおよびヘテロアリールは、上記の通りに定
    義され、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ハロ、（Ｃ１
    −Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１
    −Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アミ
    ノ、（Ｃ １−Ｃ６）アルキルアミノ、および［（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキル］２アミノから独立に選ばれる１個から
    ３個の置換基で任意に置換されていても良く；そしてＲ
    ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；但
    し：（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の内少なくと
    も１個は、アリールまたはヘテトアリールでなければな
    らず；（ｂ）Ｒ１もＲ２も水素ではない場合、Ｒ１およ
    びＲ２は、゛エキソ゛立体配置であり；（ｃ）Ｒ１および
    Ｒ２の両方ともが−ＣＯ２Ｒ５では有り得ず；（ｄ）Ｒ
    ３またはＲ４のいずれかが、ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ
    ５が、アルキルまたはアルコキシアルキル基である場
    合、Ｒ１およびＲ２の一方は、アリールまたはヘテロア
    リールでなければならず；そして（ｅ）Ｒ１またはＲ２
    のいずれかが、ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５が、アルキルま
    たはアルコキシアルキル基である場合、Ｒ３およびＲ４
    の一方は、アリールまたはヘテロアリールでなければな
    らない｝。
  2. 【請求項２】 Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ１お
    よびＲ２の一方が、任意に置換されたフェニルであり、
    他方が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ１お
    よびＲ２の一方が、フルオロまたはニトロで置換された
    フェニルであり、他方が水素である、請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３およびＲ４が、水素であり、Ｒ１お
    よびＲ２の一方が、水素であり、他方が：（ａ）３−フ
    ルオロフェニル；（ｂ）４−ニトロフェニル；または３
    −フルオロ−４−ニトロフェニルである、請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】 哺乳類におけるニコチン嗜癖を弱める
    又はタバコの使用を停止もしくは少なくするのを助ける
    のに用いる医薬組成物であって、ニコチン嗜癖を弱める
    又はタバコの使用を停止もしくは少なくするのを助ける
    のに効果的である量の請求項１に記載の化合物および薬
    学的に許容することのできる担体を含む、前記組成物。
  6. 【請求項６】 哺乳類におけるニコチン嗜癖を弱める又
    はタバコの使用を停止もしくは少なくするのを助ける方
    法であって、当該哺乳類に、ニコチン嗜癖を弱める又は
    タバコの使用を停止もしくは少なくするのを助けるのに
    効果的である量の請求項１に記載の化合物を投与するこ
    とを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 哺乳類における炎症性腸疾患、過敏性腸
    症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリ
    アックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌性障害、
    うつ病、両極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋
    萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、
    大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰
    瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬物依存症およ
    び嗜癖、頭痛、卒中、ＴＢＩ、精神病、ハンチントン舞
    踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、読書障害、精
    神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢が関係する認識衰退、
    小発作欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型
    老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥
    ・多動障害（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症候群か
    ら選ばれる疾患または症状を治療するための医薬組成物
    であって、このような疾患および症状を治療するのに効
    果的である量の請求項１に記載の化合物および薬学的に
    許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
  8. 【請求項８】 哺乳類における炎症性腸疾患、過敏性腸
    症候群、痙攣性ジストニー、慢性疼痛、急性疼痛、セリ
    アックスプルー、嚢炎、血管収縮、不安、恐慌性障害、
    うつ病、両極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋
    萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、高血圧、
    大食症、食欲不振、肥満、心不整脈、胃酸分泌過多、潰
    瘍、褐色細胞腫、進行性筋上麻痺、化学薬物依存症およ
    び嗜癖、頭痛、卒中、ＴＢＩ、精神病、ハンチントン舞
    踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、読書障害、精
    神分裂病、多発梗塞性痴呆、年齢が関係する認識衰退、
    小発作欠神てんかんを含むてんかん、アルツハイマー型
    老年痴呆（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、注意欠陥
    ・多動障害（ＡＤＨＤ）ならびにトゥーレット症候群か
    ら選ばれる疾患または症状を治療するための方法であっ
    て、このような治療を必要とする哺乳類に、このような
    疾患または症状を治療するのに効果的である量の請求項
    １に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  9. 【請求項９】 一般式ＸＶＩの化合物 【化２】 を調製する方法であって、一般式ＸＶＩＩの化合物 【化３】 と四酢酸鉛および酢酸銅とを反応させることを含む、前
    記方法。
  10. 【請求項１０】 溶媒としてベンゼン、トルエンまたは
    キシレン類を用い、還流温度で行う、請求項９に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 溶媒としてベンゼンを用いて行う、請
    求項１０に記載の方法。
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