JPH11326328A - Ｘｉａｐとの結合を阻害する物質のスクリーニング方法 - Google Patents
Ｘｉａｐとの結合を阻害する物質のスクリーニング方法Info
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- JPH11326328A JPH11326328A JP10130378A JP13037898A JPH11326328A JP H11326328 A JPH11326328 A JP H11326328A JP 10130378 A JP10130378 A JP 10130378A JP 13037898 A JP13037898 A JP 13037898A JP H11326328 A JPH11326328 A JP H11326328A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 TGF-βのシグナル伝達系において、TGF-βレ
セプターとTAB1とを結び付ける経路に関与する分子を探
索し、かかる分子を利用して、生理活性物質をスクリー
ニングする方法を提供する。 【解決手段】 XIAP、TAB1及び被験物質を接触させ、次
いでXIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べることによ
り、XIAPとTAB1との結合を阻害する物質をスクリーニン
グする方法。前記のスクリーニング方法により得られた
物質。前記のスクリーニング方法により得られた物質を
有効成分として含有する医薬組成物。
セプターとTAB1とを結び付ける経路に関与する分子を探
索し、かかる分子を利用して、生理活性物質をスクリー
ニングする方法を提供する。 【解決手段】 XIAP、TAB1及び被験物質を接触させ、次
いでXIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べることによ
り、XIAPとTAB1との結合を阻害する物質をスクリーニン
グする方法。前記のスクリーニング方法により得られた
物質。前記のスクリーニング方法により得られた物質を
有効成分として含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、XIAPとTAB1との結
合に対する阻害物質のスクリーニング方法に関する。ま
た、本発明はTGF-βレセプターとXIAPとの結合に対する
阻害物質のスクリーニング方法に関する。さらに本発明
は、XIAPとTAB1との結合、又はTGF-βレセプターとXIAP
との結合に対する阻害物質のスクリーニング方法により
得られた物質及びその使用に関する。
合に対する阻害物質のスクリーニング方法に関する。ま
た、本発明はTGF-βレセプターとXIAPとの結合に対する
阻害物質のスクリーニング方法に関する。さらに本発明
は、XIAPとTAB1との結合、又はTGF-βレセプターとXIAP
との結合に対する阻害物質のスクリーニング方法により
得られた物質及びその使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】TGF-β（形質転換増殖因子-β ; Transf
orming Growth Factor-β）は、細胞機能の多くの面を
制御する多機能因子である。その一つとして、TGF-βは
様々な傷害に伴う組織の修復及び再生を司る（Border,
W. A. & Noble, N. A., The New England Journal of M
edicine (1994) 331, 1286-1292）。
orming Growth Factor-β）は、細胞機能の多くの面を
制御する多機能因子である。その一つとして、TGF-βは
様々な傷害に伴う組織の修復及び再生を司る（Border,
W. A. & Noble, N. A., The New England Journal of M
edicine (1994) 331, 1286-1292）。
【０００３】慢性化した傷害におけるTGF-β異常産生に
より、組織の修復、再生のバランスが崩れ病的な線維化
が生ずることがある。TGF-β産生のバランスが崩れた病
態として肝線維症が知られている。肝臓においてTGF-β
は線維化の原因となる細胞外マトリックス蛋白質の産生
を亢進させ、細胞外マトリックス蛋白質分解酵素の合成
を阻害し、細胞外マトリックス蛋白質分解酵素の阻害物
質を誘導することにより、種々の臓器、例えば肝臓の線
維症の主要な原因因子として作用することが明らかにな
っている（Border, W. A. & Noble, N. A., The New En
gland Journalof Medicine (1994) 331, 1286-1292）。
より、組織の修復、再生のバランスが崩れ病的な線維化
が生ずることがある。TGF-β産生のバランスが崩れた病
態として肝線維症が知られている。肝臓においてTGF-β
は線維化の原因となる細胞外マトリックス蛋白質の産生
を亢進させ、細胞外マトリックス蛋白質分解酵素の合成
を阻害し、細胞外マトリックス蛋白質分解酵素の阻害物
質を誘導することにより、種々の臓器、例えば肝臓の線
維症の主要な原因因子として作用することが明らかにな
っている（Border, W. A. & Noble, N. A., The New En
gland Journalof Medicine (1994) 331, 1286-1292）。
【０００４】その他のTGF-βの作用としては、細胞増殖
阻害活性（Moses, H. L. et al., Cell (1990) 63, 245
-247）、単球遊走活性（Wahl, S. M. et al., Proc. Na
tl.Acad. Sci. USA (1987) 84, 5788-5792）、生理活性
物質誘導活性（Wahl, S. M.et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1987) 84, 5788-5792）、βアミロイド蛋白
質沈着作用（Wyss-Coray, T. et al., Nature (1997) 3
89, 603-606）が知られている。
阻害活性（Moses, H. L. et al., Cell (1990) 63, 245
-247）、単球遊走活性（Wahl, S. M. et al., Proc. Na
tl.Acad. Sci. USA (1987) 84, 5788-5792）、生理活性
物質誘導活性（Wahl, S. M.et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA (1987) 84, 5788-5792）、βアミロイド蛋白
質沈着作用（Wyss-Coray, T. et al., Nature (1997) 3
89, 603-606）が知られている。
【０００５】TGF-βは、細胞質側にセリン-及びスレオ
ニン-特異的キナーゼドメインを含有する膜貫通蛋白質
であるI型及びI I型TGF-β受容体のヘテロマー複合体を
介してそのシグナルを伝達する（Wrana, J. L. et al.,
Nature (1994) 370, 341、Kingsley,D. M. et al., Ge
nes Dev. (1994) 8, 133）。しかしながら、TGF-β受容
体から細胞内への下流のシグナル伝達機構は分子レベル
において多くは解明されていない。TGF-βスーパーファ
ミリーのシグナル伝達に関与する一連の系として、マイ
トジェン-活性化プロテインキナーゼ（Mitogen-Activat
ed Protein Kinase; MAPK）系が知られている。
ニン-特異的キナーゼドメインを含有する膜貫通蛋白質
であるI型及びI I型TGF-β受容体のヘテロマー複合体を
介してそのシグナルを伝達する（Wrana, J. L. et al.,
Nature (1994) 370, 341、Kingsley,D. M. et al., Ge
nes Dev. (1994) 8, 133）。しかしながら、TGF-β受容
体から細胞内への下流のシグナル伝達機構は分子レベル
において多くは解明されていない。TGF-βスーパーファ
ミリーのシグナル伝達に関与する一連の系として、マイ
トジェン-活性化プロテインキナーゼ（Mitogen-Activat
ed Protein Kinase; MAPK）系が知られている。
【０００６】MAPK系は受容体のシグナルを種々の作用に
転換する保存された真核細胞性シグナル伝達系である。
MAPK系は3種類のプロテインキナーゼ、すなわちMAPKKK
（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinas
e）、MAPKK（Mitogen-ActivatedProtein Kinase Kinas
e）、MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）を含
む。MAPKはMAPKKによるリン酸化で活性化される。MAPKK
はMAPKKKによるリン酸化で活性化される（Nishida, E.
et al., Trends Biochem. Sci. (1993) 18, 128、Blume
r, K. J. et al., Trends Biochem. Sci. (1993) 19, 2
36、David R. J. etal., Trends Biochem. Sci. (1993)
19, 470、Marchall, C. J. et al., Cell(1995) 80, 1
79）。
転換する保存された真核細胞性シグナル伝達系である。
MAPK系は3種類のプロテインキナーゼ、すなわちMAPKKK
（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinas
e）、MAPKK（Mitogen-ActivatedProtein Kinase Kinas
e）、MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）を含
む。MAPKはMAPKKによるリン酸化で活性化される。MAPKK
はMAPKKKによるリン酸化で活性化される（Nishida, E.
et al., Trends Biochem. Sci. (1993) 18, 128、Blume
r, K. J. et al., Trends Biochem. Sci. (1993) 19, 2
36、David R. J. etal., Trends Biochem. Sci. (1993)
19, 470、Marchall, C. J. et al., Cell(1995) 80, 1
79）。
【０００７】TGF-βスーパーファミリーに属する生理活
性物質のシグナル伝達系において機能するMAPKKKファミ
リーの一つであるTAK1（TGF-β-Activated Kinase 1 ）
はYamaguchi, K.らにより同定された（Yamaguchi, K. e
t al., Science (1995)270,2008）。また、TAK1に結合
し、TAK1を活性化するTGF-βのシグナル伝達系に関与す
る蛋白質であるTAB1（TAK1 Binding Protein 1）がShib
uya, H.らにより同定された（Shibuya, H. et al., Sci
ence (1996) 272, 1179-1182）。TAB1はTAK1に結合して
TAK1のキナーゼ活性を活性化し、TGF-βのシグナルを伝
達することがわかっている。しかし、TAB1によるTAK1の
活性化とTGF-βレセプターとを結び付ける分子的作用機
構は知られていなかった。
性物質のシグナル伝達系において機能するMAPKKKファミ
リーの一つであるTAK1（TGF-β-Activated Kinase 1 ）
はYamaguchi, K.らにより同定された（Yamaguchi, K. e
t al., Science (1995)270,2008）。また、TAK1に結合
し、TAK1を活性化するTGF-βのシグナル伝達系に関与す
る蛋白質であるTAB1（TAK1 Binding Protein 1）がShib
uya, H.らにより同定された（Shibuya, H. et al., Sci
ence (1996) 272, 1179-1182）。TAB1はTAK1に結合して
TAK1のキナーゼ活性を活性化し、TGF-βのシグナルを伝
達することがわかっている。しかし、TAB1によるTAK1の
活性化とTGF-βレセプターとを結び付ける分子的作用機
構は知られていなかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、TG
F-βのシグナル伝達系において、TGF-βレセプターとTA
B1とを結び付ける経路に関与する分子を探索し、かかる
分子を利用して、生理活性物質をスクリーニングする方
法を提供することを目的とする。また、本発明は、上記
の方法により得られる生理活性物質及びその利用を提供
することも目的とする。
F-βのシグナル伝達系において、TGF-βレセプターとTA
B1とを結び付ける経路に関与する分子を探索し、かかる
分子を利用して、生理活性物質をスクリーニングする方
法を提供することを目的とする。また、本発明は、上記
の方法により得られる生理活性物質及びその利用を提供
することも目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、TGF-βの
シグナル伝達系において、TGF-βとTAB1とを結び付ける
分子として、TAN2 (TAB1 N-terminal binding protein
2)として表示されるX染色体リンクドアポトーシス抑制
タンパク（X-linked Inhibitor of ApoptosisProtein;
XIAP）を同定し、このXIAPが哺乳動物細胞中でTAB1と会
合するだけでなく、TGF-βレセプターとも会合すること
を確認した。本発明は上記の知見に基づいてなされたも
のである。
シグナル伝達系において、TGF-βとTAB1とを結び付ける
分子として、TAN2 (TAB1 N-terminal binding protein
2)として表示されるX染色体リンクドアポトーシス抑制
タンパク（X-linked Inhibitor of ApoptosisProtein;
XIAP）を同定し、このXIAPが哺乳動物細胞中でTAB1と会
合するだけでなく、TGF-βレセプターとも会合すること
を確認した。本発明は上記の知見に基づいてなされたも
のである。
【００１０】すなわち、本発明は、XIAP、TAB1及び被験
試料を接触させ、次いでXIAPとTAB1との結合の形成の有
無を調べることにより、XIAPとTAB1との結合を阻害する
物質をスクリーニングする方法を提供する。TAB1は、配
列番号２に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMet
からアミノ酸位置５０４位のProからなるアミノ酸配
列、又はTAB1の生物学的活性を有し、且つ配列番号２に
示すアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が置
換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するも
のであってよい。XIAPは、配列番号４に示すアミノ酸配
列のアミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置４９７位
のSerからなるアミノ酸配列、又はXIAPの生物学的活性
を有し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配列において１
又は複数個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加され
たアミノ酸配列を有するものでもよい。TAB1及び／又は
XIAPは、他のペプチド又はポリペプチドと融合していて
もよい。TAB1又はXIAPは支持体と結合していてもよい。
支持体としては、ビーズ、プレートなどを挙げることが
できる。
試料を接触させ、次いでXIAPとTAB1との結合の形成の有
無を調べることにより、XIAPとTAB1との結合を阻害する
物質をスクリーニングする方法を提供する。TAB1は、配
列番号２に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMet
からアミノ酸位置５０４位のProからなるアミノ酸配
列、又はTAB1の生物学的活性を有し、且つ配列番号２に
示すアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が置
換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するも
のであってよい。XIAPは、配列番号４に示すアミノ酸配
列のアミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置４９７位
のSerからなるアミノ酸配列、又はXIAPの生物学的活性
を有し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配列において１
又は複数個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加され
たアミノ酸配列を有するものでもよい。TAB1及び／又は
XIAPは、他のペプチド又はポリペプチドと融合していて
もよい。TAB1又はXIAPは支持体と結合していてもよい。
支持体としては、ビーズ、プレートなどを挙げることが
できる。
【００１１】上記のようなXIAPとTAB1との結合を阻害す
る物質のスクリーニング方法において、TAB1又はXIAPを
標識し、該標識を検出又は測定することによりXIAPとTA
B1との結合の形成の有無を調べてもよい。標識として
は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質などを挙げること
ができる。
る物質のスクリーニング方法において、TAB1又はXIAPを
標識し、該標識を検出又は測定することによりXIAPとTA
B1との結合の形成の有無を調べてもよい。標識として
は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質などを挙げること
ができる。
【００１２】また、上記のようなXIAPとTAB1との結合を
阻害する物質のスクリーニング方法において、TAB1に結
合したXIAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合し
た他のペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体
により検出又は測定することにより、XIAPとTAB1との結
合の形成の有無を調べてもよい。この場合、TAB1に結合
したXIAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合した
他のペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体及
び一次抗体に対する二次抗体により検出又は測定するこ
とにより、XIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べても
よい。あるいは、XIAPに結合したTAB1を、TAB1に対する
一次抗体又はTAB1と融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体により検出又は測定すること
により、XIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べてもよ
い。この場合、XIAPに結合したTAB1を、TAB1に対する一
次抗体又はTAB1と融合した他のペプチド若しくはポリペ
プチドに対する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体
により検出又は測定することにより、XIAPとTAB1との結
合の形成の有無を調べてもよい。一次抗体又は二次抗体
は、放射性同位元素、酵素又は蛍光物質により標識され
ているとよい。
阻害する物質のスクリーニング方法において、TAB1に結
合したXIAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合し
た他のペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体
により検出又は測定することにより、XIAPとTAB1との結
合の形成の有無を調べてもよい。この場合、TAB1に結合
したXIAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合した
他のペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体及
び一次抗体に対する二次抗体により検出又は測定するこ
とにより、XIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べても
よい。あるいは、XIAPに結合したTAB1を、TAB1に対する
一次抗体又はTAB1と融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体により検出又は測定すること
により、XIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べてもよ
い。この場合、XIAPに結合したTAB1を、TAB1に対する一
次抗体又はTAB1と融合した他のペプチド若しくはポリペ
プチドに対する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体
により検出又は測定することにより、XIAPとTAB1との結
合の形成の有無を調べてもよい。一次抗体又は二次抗体
は、放射性同位元素、酵素又は蛍光物質により標識され
ているとよい。
【００１３】また、本発明は、TAB1及びXIAPを発現する
細胞に被験試料を導入及び／又は接触させ、次いでTAB1
又はXIAPを介して伝達される生物学的活性を検出及び／
又は測定することにより、XIAPとTAB1との結合を阻害す
る物質をスクリーニングする方法を提供する。TAB1また
はXIAPを介して伝達される生物学的活性はTGF-βの生物
学的活性であってもよい。TGF-βの生物学的活性として
は、細胞外マトリックス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻
害、単球遊走、生理活性物質誘導、免疫抑制、βアミロ
イド蛋白質沈着などを挙げることができる。また、TAB1
又はXIAPを介して伝達される生物学的活性は、TAB1又は
XIAPの生物学的活性に応答して活性化するレポーター遺
伝子の発現量変化であってもよい。レポーター遺伝子と
しては、 PAI-1、ファイブロネクチン、タイプIコラー
ゲン、タイプIVコラーゲンなどを挙げることができる。
細胞に被験試料を導入及び／又は接触させ、次いでTAB1
又はXIAPを介して伝達される生物学的活性を検出及び／
又は測定することにより、XIAPとTAB1との結合を阻害す
る物質をスクリーニングする方法を提供する。TAB1また
はXIAPを介して伝達される生物学的活性はTGF-βの生物
学的活性であってもよい。TGF-βの生物学的活性として
は、細胞外マトリックス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻
害、単球遊走、生理活性物質誘導、免疫抑制、βアミロ
イド蛋白質沈着などを挙げることができる。また、TAB1
又はXIAPを介して伝達される生物学的活性は、TAB1又は
XIAPの生物学的活性に応答して活性化するレポーター遺
伝子の発現量変化であってもよい。レポーター遺伝子と
しては、 PAI-1、ファイブロネクチン、タイプIコラー
ゲン、タイプIVコラーゲンなどを挙げることができる。
【００１４】さらに本発明は、XIAP、TGF-βタイプIレ
セプター及び被験試料を接触させ、次いでXIAPとTGF-β
タイプIレセプターとの結合の形成の有無を調べること
により、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合を阻
害する物質をスクリーニングする方法を提供する。XIAP
は、配列番号４に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位
のMetからアミノ酸位置４９７位のSerからなるアミノ酸
配列、又はXIAPの生物学的活性を有し、且つ配列番号４
に示すアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が
置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有する
ものでもよい。TGF-βタイプIレセプターは、配列番号
６に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMetからア
ミノ酸位置５０３位のMetからなるアミノ酸配列、又はT
GF-βタイプIレセプターの生物学的活性を有し、且つ配
列番号６に示すアミノ酸配列において１又は複数個のア
ミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列
を有するものでもよい。XIAP又はTGF-βタイプIレセプ
ターは、他のペプチド又はポリペプチドと融合していて
もよい。XIAP又はTGF-βタイプIレセプターは支持体と
結合していてもよい。支持体としては、ビーズ、プレー
トなどを挙げることができる。
セプター及び被験試料を接触させ、次いでXIAPとTGF-β
タイプIレセプターとの結合の形成の有無を調べること
により、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合を阻
害する物質をスクリーニングする方法を提供する。XIAP
は、配列番号４に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位
のMetからアミノ酸位置４９７位のSerからなるアミノ酸
配列、又はXIAPの生物学的活性を有し、且つ配列番号４
に示すアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が
置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有する
ものでもよい。TGF-βタイプIレセプターは、配列番号
６に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMetからア
ミノ酸位置５０３位のMetからなるアミノ酸配列、又はT
GF-βタイプIレセプターの生物学的活性を有し、且つ配
列番号６に示すアミノ酸配列において１又は複数個のア
ミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列
を有するものでもよい。XIAP又はTGF-βタイプIレセプ
ターは、他のペプチド又はポリペプチドと融合していて
もよい。XIAP又はTGF-βタイプIレセプターは支持体と
結合していてもよい。支持体としては、ビーズ、プレー
トなどを挙げることができる。
【００１５】上記のようなTGF-βタイプIレセプターとX
IAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方法にお
いて、XIAP又はTGF-βタイプIレセプターを標識し、該
標識を検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイ
プIレセプターとの結合の形成の有無を調べてもよい。
標識としては、放射性同位元素、酵素、蛍光物質などを
挙げることができる。
IAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方法にお
いて、XIAP又はTGF-βタイプIレセプターを標識し、該
標識を検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイ
プIレセプターとの結合の形成の有無を調べてもよい。
標識としては、放射性同位元素、酵素、蛍光物質などを
挙げることができる。
【００１６】また、上記のようなTGF-βタイプIレセプ
ターとXIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方
法において、XIAPに結合したTGF-βタイプIレセプター
を、TGF-βタイプIレセプターに対する一次抗体又はTGF
-βタイプIレセプターと融合した他のペプチド若しくは
ポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測定する
ことにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合
の形成の有無を調べてもよい。この場合、XIAPに結合し
たTGF-βタイプIレセプターを、TGF-βタイプIレセプタ
ーに対する一次抗体又はTGF-βタイプIレセプターと融
合した他のペプチド若しくはポリペプチドに対する一次
抗体及び一次抗体に対する二次抗体により検出又は測定
することにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの
結合の形成の有無を調べてもよい。あるいは、TGF-βタ
イプIレセプターに結合したＸＩＡＰを、ＸＩＡＰに対
する一次抗体又はXIAPと融合した他のペプチド若しくは
ポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測定する
ことにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合
の形成の有無を調べてもよい。この場合、TGF-βタイプ
Iレセプターに結合したXIAPを、XIAPに対する一次抗体
又はXIAPと融合した他のペプチド若しくはポリペプチド
に対する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体により
検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIレ
セプターとの結合の形成の有無を調べてもよい。一次抗
体又は二次抗体は、放射性同位元素、酵素又は蛍光物質
により標識されているとよい。
ターとXIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方
法において、XIAPに結合したTGF-βタイプIレセプター
を、TGF-βタイプIレセプターに対する一次抗体又はTGF
-βタイプIレセプターと融合した他のペプチド若しくは
ポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測定する
ことにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合
の形成の有無を調べてもよい。この場合、XIAPに結合し
たTGF-βタイプIレセプターを、TGF-βタイプIレセプタ
ーに対する一次抗体又はTGF-βタイプIレセプターと融
合した他のペプチド若しくはポリペプチドに対する一次
抗体及び一次抗体に対する二次抗体により検出又は測定
することにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの
結合の形成の有無を調べてもよい。あるいは、TGF-βタ
イプIレセプターに結合したＸＩＡＰを、ＸＩＡＰに対
する一次抗体又はXIAPと融合した他のペプチド若しくは
ポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測定する
ことにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合
の形成の有無を調べてもよい。この場合、TGF-βタイプ
Iレセプターに結合したXIAPを、XIAPに対する一次抗体
又はXIAPと融合した他のペプチド若しくはポリペプチド
に対する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体により
検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIレ
セプターとの結合の形成の有無を調べてもよい。一次抗
体又は二次抗体は、放射性同位元素、酵素又は蛍光物質
により標識されているとよい。
【００１７】また、本発明は、XIAP及びTGF-βタイプI
レセプターを発現する細胞に被験試料を導入及び／又は
接触させ、次いでXIAP又はTGF-βタイプIレセプターを
介して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定す
ることにより、TGF-βタイプIレセプターとXIAPとの結
合を阻害する物質をスクリーニングする方法を提供す
る。XIAPまたはTGF-βタイプIレセプターを介して伝達
される生物学的活性はTGF-βの生物学的活性であっても
よい。TGF-βの生物学的活性としては、細胞外マトリッ
クス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理活
性物質誘導、免疫抑制、βアミロイド蛋白質沈着などを
挙げることができる。XIAP又はTGF-βタイプIレセプタ
ーを介して伝達される生物学的活性は、XIAP又はTGF-β
タイプIレセプターの生物学的活性に応答して活性化す
るレポーター遺伝子の発現量変化であってもよい。レポ
ーター遺伝子としては、 PAI-1、ファイブロネクチン、
タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲンなどを挙げる
ことができる。
レセプターを発現する細胞に被験試料を導入及び／又は
接触させ、次いでXIAP又はTGF-βタイプIレセプターを
介して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定す
ることにより、TGF-βタイプIレセプターとXIAPとの結
合を阻害する物質をスクリーニングする方法を提供す
る。XIAPまたはTGF-βタイプIレセプターを介して伝達
される生物学的活性はTGF-βの生物学的活性であっても
よい。TGF-βの生物学的活性としては、細胞外マトリッ
クス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理活
性物質誘導、免疫抑制、βアミロイド蛋白質沈着などを
挙げることができる。XIAP又はTGF-βタイプIレセプタ
ーを介して伝達される生物学的活性は、XIAP又はTGF-β
タイプIレセプターの生物学的活性に応答して活性化す
るレポーター遺伝子の発現量変化であってもよい。レポ
ーター遺伝子としては、 PAI-1、ファイブロネクチン、
タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲンなどを挙げる
ことができる。
【００１８】さらに本発明は、XIAP、TGF-βタイプIIレ
セプター及び被験試料を接触させ、次いでXIAPとTGF-β
タイプIIレセプターとの結合の形成の有無を調べること
により、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結合を阻
害する物質をスクリーニングする方法を提供する。XIAP
は、配列番号４に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位
のMetからアミノ酸位置４９７位のSerからなるアミノ酸
配列、又はXIAPの生物学的活性を有し、且つ配列番号４
に示すアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が
置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有する
ものでもよい。TGF-βタイプIIレセプターは、配列番号
８に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMetからア
ミノ酸位置５６７位のLysからなるアミノ酸配列、又はT
GF-βタイプIIレセプターの生物学的活性を有し、且つ
配列番号８に示すアミノ酸配列において１又は複数個の
アミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配
列を有するものでもよい。XIAP又はTGF-βタイプIIレセ
プターは、他のペプチド又はポリペプチドと融合してい
てもよい。XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターは支持体
と結合していてもよい。支持体としては、ビーズ、プレ
ートなどを挙げることができる。
セプター及び被験試料を接触させ、次いでXIAPとTGF-β
タイプIIレセプターとの結合の形成の有無を調べること
により、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結合を阻
害する物質をスクリーニングする方法を提供する。XIAP
は、配列番号４に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位
のMetからアミノ酸位置４９７位のSerからなるアミノ酸
配列、又はXIAPの生物学的活性を有し、且つ配列番号４
に示すアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が
置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有する
ものでもよい。TGF-βタイプIIレセプターは、配列番号
８に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMetからア
ミノ酸位置５６７位のLysからなるアミノ酸配列、又はT
GF-βタイプIIレセプターの生物学的活性を有し、且つ
配列番号８に示すアミノ酸配列において１又は複数個の
アミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配
列を有するものでもよい。XIAP又はTGF-βタイプIIレセ
プターは、他のペプチド又はポリペプチドと融合してい
てもよい。XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターは支持体
と結合していてもよい。支持体としては、ビーズ、プレ
ートなどを挙げることができる。
【００１９】上記のようなTGF-βタイプIIレセプターと
XIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方法にお
いて、XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを標識し、該
標識を検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイ
プIIレセプターとの結合の形成の有無を調べてもよい。
標識としては、放射性同位元素、酵素、蛍光物質などを
挙げることができる。
XIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方法にお
いて、XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを標識し、該
標識を検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイ
プIIレセプターとの結合の形成の有無を調べてもよい。
標識としては、放射性同位元素、酵素、蛍光物質などを
挙げることができる。
【００２０】また、上記のようなTGF-βタイプIIレセプ
ターとXIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方
法において、XIAPに結合したTGF-βタイプIIレセプター
を、TGF-βタイプIIレセプターに対する一次抗体又はTG
F-βタイプIIレセプターと融合した他のペプチド若しく
はポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測定す
ることにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結
合の形成の有無を調べてもよい。この場合、XIAPに結合
したTGF-βタイプIIレセプターを、TGF-βタイプIIレセ
プターに対する一次抗体又はTGF-βタイプIIレセプター
と融合した他のペプチド若しくはポリペプチドに対する
一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体により検出又は
測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプター
との結合の形成の有無を調べてもよい。あるいは、TGF-
βタイプIIレセプターに結合したXIAPを、XIAPに対する
一次抗体又はXIAPと融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体により検出又は測定すること
により、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結合の形
成の有無を調べてもよい。この場合、TGF-βタイプIIレ
セプターに結合したXIAPを、XIAPに対する一次抗体又は
XIAPと融合した他のペプチド若しくはポリペプチドに対
する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体により検出
又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプ
ターとの結合の形成の有無を調べてもよい。一次抗体又
は二次抗体は、放射性同位元素、酵素又は蛍光物質によ
り標識されているとよい。
ターとXIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方
法において、XIAPに結合したTGF-βタイプIIレセプター
を、TGF-βタイプIIレセプターに対する一次抗体又はTG
F-βタイプIIレセプターと融合した他のペプチド若しく
はポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測定す
ることにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結
合の形成の有無を調べてもよい。この場合、XIAPに結合
したTGF-βタイプIIレセプターを、TGF-βタイプIIレセ
プターに対する一次抗体又はTGF-βタイプIIレセプター
と融合した他のペプチド若しくはポリペプチドに対する
一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体により検出又は
測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプター
との結合の形成の有無を調べてもよい。あるいは、TGF-
βタイプIIレセプターに結合したXIAPを、XIAPに対する
一次抗体又はXIAPと融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体により検出又は測定すること
により、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結合の形
成の有無を調べてもよい。この場合、TGF-βタイプIIレ
セプターに結合したXIAPを、XIAPに対する一次抗体又は
XIAPと融合した他のペプチド若しくはポリペプチドに対
する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗体により検出
又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプ
ターとの結合の形成の有無を調べてもよい。一次抗体又
は二次抗体は、放射性同位元素、酵素又は蛍光物質によ
り標識されているとよい。
【００２１】また、本発明は、XIAP及びTGF-βタイプII
レセプターを発現する細胞に被験試料を導入及び／又は
接触させ、次いでXIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを
介して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定す
ることにより、TGF-βタイプIIレセプターとXIAPとの結
合を阻害する物質をスクリーニングする方法を提供す
る。XIAPまたはTGF-βタイプIIレセプターを介して伝達
される生物学的活性はTGF-βの生物学的活性であっても
よい。TGF-βの生物学的活性としては、細胞外マトリッ
クス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理活
性物質誘導、免疫抑制、βアミロイド蛋白質沈着などを
挙げることができる。XIAP又はTGF-βタイプIIレセプタ
ーを介して伝達される生物学的活性は、XIAP又はTGF-β
タイプIIレセプターの生物学的活性に応答して活性化す
るレポーター遺伝子の発現量変化であってもよい。レポ
ーター遺伝子としては、 PAI-1、ファイブロネクチン、
タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲンなどを挙げる
ことができる。
レセプターを発現する細胞に被験試料を導入及び／又は
接触させ、次いでXIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを
介して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定す
ることにより、TGF-βタイプIIレセプターとXIAPとの結
合を阻害する物質をスクリーニングする方法を提供す
る。XIAPまたはTGF-βタイプIIレセプターを介して伝達
される生物学的活性はTGF-βの生物学的活性であっても
よい。TGF-βの生物学的活性としては、細胞外マトリッ
クス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理活
性物質誘導、免疫抑制、βアミロイド蛋白質沈着などを
挙げることができる。XIAP又はTGF-βタイプIIレセプタ
ーを介して伝達される生物学的活性は、XIAP又はTGF-β
タイプIIレセプターの生物学的活性に応答して活性化す
るレポーター遺伝子の発現量変化であってもよい。レポ
ーター遺伝子としては、 PAI-1、ファイブロネクチン、
タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲンなどを挙げる
ことができる。
【００２２】本発明は、また、上記のスクリーニング方
法により得られた物質を提供する。この物質はTGF-βの
シグナル伝達を阻害又は活性化する既知物質の新規な代
替物であってもよく、また、XIAPのアゴニストまたはア
ンタゴニストのいずれであってもよい。本発明は、ま
た、上記のスクリーニング方法により得られた物質を有
効成分として含有する医薬組成物も提供する。この医薬
組成物は細胞外マトリックス蛋白質産生亢進作用、細胞
増殖阻害作用、単球遊走作用、生理活性物質誘導作用、
免疫抑制作用、βアミロイド蛋白質沈着作用などのシグ
ナル伝達が関与している種々の生理作用を抑制又は活性
化するために使用することができる。具体的には、肝線
維症、肺線維症、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、血管
再狭窄、皮膚のケロイド、強皮症、自己免疫疾患及びア
ルツハイマー病からなる群より選択される少なくとも一
つの疾患を予防及び／又は治療するために使用すること
ができる。
法により得られた物質を提供する。この物質はTGF-βの
シグナル伝達を阻害又は活性化する既知物質の新規な代
替物であってもよく、また、XIAPのアゴニストまたはア
ンタゴニストのいずれであってもよい。本発明は、ま
た、上記のスクリーニング方法により得られた物質を有
効成分として含有する医薬組成物も提供する。この医薬
組成物は細胞外マトリックス蛋白質産生亢進作用、細胞
増殖阻害作用、単球遊走作用、生理活性物質誘導作用、
免疫抑制作用、βアミロイド蛋白質沈着作用などのシグ
ナル伝達が関与している種々の生理作用を抑制又は活性
化するために使用することができる。具体的には、肝線
維症、肺線維症、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、血管
再狭窄、皮膚のケロイド、強皮症、自己免疫疾患及びア
ルツハイマー病からなる群より選択される少なくとも一
つの疾患を予防及び／又は治療するために使用すること
ができる。
【００２３】また、本発明は、XIAPを有効成分として含
有する医薬組成物であって、細胞外マトリックス蛋白質
産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理活性物質誘
導、免疫抑制及びβアミロイド蛋白質沈着からなる群よ
り選択される少なくとも一つの作用を抑制又は活性化す
るために使用される前記の医薬組成物を提供する。さら
に、本発明は、XIAPを有効成分として含有する医薬組成
物であって、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病
性腎症、腎硬化症、血管再狭窄、皮膚のケロイド、強皮
症、自己免疫疾患及びアルツハイマー病からなる群より
選択される少なくとも一つの疾患を予防及び／又は治療
するために使用される前記の医薬組成物を提供する。
有する医薬組成物であって、細胞外マトリックス蛋白質
産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理活性物質誘
導、免疫抑制及びβアミロイド蛋白質沈着からなる群よ
り選択される少なくとも一つの作用を抑制又は活性化す
るために使用される前記の医薬組成物を提供する。さら
に、本発明は、XIAPを有効成分として含有する医薬組成
物であって、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿病
性腎症、腎硬化症、血管再狭窄、皮膚のケロイド、強皮
症、自己免疫疾患及びアルツハイマー病からなる群より
選択される少なくとも一つの疾患を予防及び／又は治療
するために使用される前記の医薬組成物を提供する。
【００２４】
【発明の実施の形態】本発明に使用されるTAB1として
は、配列番号２に示すアミノ酸配列においてアミノ酸位
置１位のMetからアミノ酸位置５０４位のProからなるア
ミノ酸配列を有し、且つTAB1の生物学的活性を有するTA
B1であれば、いかなるものであってよい。TAB1の生物学
的活性とは、XIAPに結合する活性であることが本明細書
で開示されている。さらに詳しくは、TAB1の生物学的活
性とは、XIAPの１位のアミノ酸Metから３２６位のアミ
ノ酸Glyからなるポリペプチドに結合する活性であるこ
とが本明細書で開示されている。しかしながら、本発明
においては、TAB1はXIAPに結合する活性を有してさえい
ればよい。したがって、ここで述べるTAB1の生物学的活
性とは、XIAPに対する結合活性であってよい。
は、配列番号２に示すアミノ酸配列においてアミノ酸位
置１位のMetからアミノ酸位置５０４位のProからなるア
ミノ酸配列を有し、且つTAB1の生物学的活性を有するTA
B1であれば、いかなるものであってよい。TAB1の生物学
的活性とは、XIAPに結合する活性であることが本明細書
で開示されている。さらに詳しくは、TAB1の生物学的活
性とは、XIAPの１位のアミノ酸Metから３２６位のアミ
ノ酸Glyからなるポリペプチドに結合する活性であるこ
とが本明細書で開示されている。しかしながら、本発明
においては、TAB1はXIAPに結合する活性を有してさえい
ればよい。したがって、ここで述べるTAB1の生物学的活
性とは、XIAPに対する結合活性であってよい。
【００２５】また、本発明に使用されるTAB1は、TAB1の
生物学的活性を有し、且つ配列番号２に示すアミノ酸配
列において１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／
又は付加されたアミノ酸配列を有するTAB1であってよ
い。より具体的には、本発明に使用されるTAB1は、TAB1
の生物学的活性を有する限り、配列番号２に示すアミノ
酸配列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２
０個以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸
が置換したアミノ酸配列を有していてよい。または、配
列番号２に示すアミノ酸配列において、１又は２個以
上、好ましくは１又は８６個以下、より好ましくは１又
は１０個以下のアミノ酸残基が欠失したアミノ酸を有し
ていてよい。または、配列番号１に示すアミノ酸配列に
おいて、１又は２個以上、好ましくは１又は３０個以
下、より好ましくは１又は２０個以下のアミノ酸が付加
したアミノ酸を有していてよい。本発明に使用されるTA
B1はまた、上記アミノ酸の置換、欠失及び/又は付加が
同時になされていてもよい。
生物学的活性を有し、且つ配列番号２に示すアミノ酸配
列において１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／
又は付加されたアミノ酸配列を有するTAB1であってよ
い。より具体的には、本発明に使用されるTAB1は、TAB1
の生物学的活性を有する限り、配列番号２に示すアミノ
酸配列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２
０個以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸
が置換したアミノ酸配列を有していてよい。または、配
列番号２に示すアミノ酸配列において、１又は２個以
上、好ましくは１又は８６個以下、より好ましくは１又
は１０個以下のアミノ酸残基が欠失したアミノ酸を有し
ていてよい。または、配列番号１に示すアミノ酸配列に
おいて、１又は２個以上、好ましくは１又は３０個以
下、より好ましくは１又は２０個以下のアミノ酸が付加
したアミノ酸を有していてよい。本発明に使用されるTA
B1はまた、上記アミノ酸の置換、欠失及び/又は付加が
同時になされていてもよい。
【００２６】TAB1は、配列番号２において１位のアミノ
酸Metから４１８位のアミノ酸Valまでのアミノ酸配列を
有していればその生物学的活性を示すことが明らかにな
っている。したがって、本発明に使用されるTAB1は、配
列番号２において１位のアミノ酸Metから４１８位のア
ミノ酸Valまでのアミノ酸配列を有し、かつ４１９位の
アミノ酸Asnから５０４位のアミノ酸Proまでのアミノ酸
配列において１又は複数個のアミノ酸残基の置換、欠失
及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するTAB1であっ
てよい。TAB1は、その生物学的活性有する限り、配列番
号２において１位のアミノ酸Metから４１８位のアミノ
酸Valまでのアミノ酸配列において１又は複数個のアミ
ノ酸の置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を
有するTAB1であってよい。
酸Metから４１８位のアミノ酸Valまでのアミノ酸配列を
有していればその生物学的活性を示すことが明らかにな
っている。したがって、本発明に使用されるTAB1は、配
列番号２において１位のアミノ酸Metから４１８位のア
ミノ酸Valまでのアミノ酸配列を有し、かつ４１９位の
アミノ酸Asnから５０４位のアミノ酸Proまでのアミノ酸
配列において１又は複数個のアミノ酸残基の置換、欠失
及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するTAB1であっ
てよい。TAB1は、その生物学的活性有する限り、配列番
号２において１位のアミノ酸Metから４１８位のアミノ
酸Valまでのアミノ酸配列において１又は複数個のアミ
ノ酸の置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸配列を
有するTAB1であってよい。
【００２７】配列番号２に示すアミノ酸配列において１
又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加され
たされたアミノ酸配列を有するTAB1として、５２位のア
ミノ酸SerがArgであるTAB1や１位のアミノ酸Metから４
１８位のアミノ酸Valまでのアミノ酸配列を有するTAB1
が挙げられる。
又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加され
たされたアミノ酸配列を有するTAB1として、５２位のア
ミノ酸SerがArgであるTAB1や１位のアミノ酸Metから４
１８位のアミノ酸Valまでのアミノ酸配列を有するTAB1
が挙げられる。
【００２８】本発明に使用されるXIAP（X-linked Inhib
itor of Apoptosis Protein）としては、配列番号４に
示すアミノ酸配列においてアミノ酸位置１位のMetから
アミノ酸位置４９７位のSerからなるアミノ酸配列を有
し、且つXIAPの生物学的活性を有するXIAPであれば、い
かなるものであってよい（Duckett, C. S., et al.,EMB
O J. (1996) 15, 2685-2694）。XIAPの生物学的活性
は、TAB1と結合し、TAB1を介した生物学的活性を伝達す
ることが本明細書で開示されている。また、種々の刺激
（紫外線照射、抗Fas抗体刺激、TNFa刺激など）による
カスパーゼ３および７の活性化を直接抑制し（Deverau
x, Q.L., et al., Nature (1997) 388, 300-304）、さ
らにそれらの刺激により誘導されるアポトーシスを抑制
する活性であることが明らかになっている（Duckett,
C. S., et al., Mol. Cell. Biol. (1998) 18, 608-61
5）。しかしながら、本発明においては、XIAPはTAB1に
結合する活性を有してさえいればよく、XIAPの抗アポト
ーシス活性を失っているXIAPであってもよい。したがっ
て、ここで述べるXIAPの生物学的活性とは、TAB1に対す
る結合活性であってよい。
itor of Apoptosis Protein）としては、配列番号４に
示すアミノ酸配列においてアミノ酸位置１位のMetから
アミノ酸位置４９７位のSerからなるアミノ酸配列を有
し、且つXIAPの生物学的活性を有するXIAPであれば、い
かなるものであってよい（Duckett, C. S., et al.,EMB
O J. (1996) 15, 2685-2694）。XIAPの生物学的活性
は、TAB1と結合し、TAB1を介した生物学的活性を伝達す
ることが本明細書で開示されている。また、種々の刺激
（紫外線照射、抗Fas抗体刺激、TNFa刺激など）による
カスパーゼ３および７の活性化を直接抑制し（Deverau
x, Q.L., et al., Nature (1997) 388, 300-304）、さ
らにそれらの刺激により誘導されるアポトーシスを抑制
する活性であることが明らかになっている（Duckett,
C. S., et al., Mol. Cell. Biol. (1998) 18, 608-61
5）。しかしながら、本発明においては、XIAPはTAB1に
結合する活性を有してさえいればよく、XIAPの抗アポト
ーシス活性を失っているXIAPであってもよい。したがっ
て、ここで述べるXIAPの生物学的活性とは、TAB1に対す
る結合活性であってよい。
【００２９】XIAPは、配列番号４において１位のアミノ
酸Metから３２６位のアミノ酸Glyまでのアミノ酸配列を
有していればその生物学的活性を示すことが明らかにな
っている。したがって、本発明に使用されるXIAPは、配
列番号４において１位のアミノ酸Metから３２６位のア
ミノ酸Glyまでのアミノ酸配列を有し、かつ３２７位の
アミノ酸Cysから４９７位のSerまでのアミノ酸配列にお
いて１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付
加されたアミノ酸配列を有するXIAPであってよい。XIAP
は、その生物学的活性有する限り、配列番号４において
１位のアミノ酸Metから３２６位のアミノ酸Glyまでのア
ミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸の置換、欠
失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するものでも
よい。
酸Metから３２６位のアミノ酸Glyまでのアミノ酸配列を
有していればその生物学的活性を示すことが明らかにな
っている。したがって、本発明に使用されるXIAPは、配
列番号４において１位のアミノ酸Metから３２６位のア
ミノ酸Glyまでのアミノ酸配列を有し、かつ３２７位の
アミノ酸Cysから４９７位のSerまでのアミノ酸配列にお
いて１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付
加されたアミノ酸配列を有するXIAPであってよい。XIAP
は、その生物学的活性有する限り、配列番号４において
１位のアミノ酸Metから３２６位のアミノ酸Glyまでのア
ミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸の置換、欠
失及び／又は付加されたアミノ酸配列を有するものでも
よい。
【００３０】また、本発明に使用されるXIAPは、XIAPの
生物学的活性を有し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配
列において１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／
又は付加されたアミノ酸配列を有するXIAPであってよ
い。より具体的には、本発明に使用されるXIAPは、XIAP
の生物学的活性を有する限り、配列番号４に示すアミノ
酸配列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２
０個以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸
が置換したアミノ酸配列を有するものでもよい。
生物学的活性を有し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配
列において１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／
又は付加されたアミノ酸配列を有するXIAPであってよ
い。より具体的には、本発明に使用されるXIAPは、XIAP
の生物学的活性を有する限り、配列番号４に示すアミノ
酸配列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２
０個以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸
が置換したアミノ酸配列を有するものでもよい。
【００３１】あるいはまた、XIAPは配列番号４に示すア
ミノ酸配列において、１又は２個以上、好ましくは１又
は１７１個以下、より好ましくは１又は１０個以下のア
ミノ酸残基が欠失したアミノ酸を有していてよい。また
は、配列番号４に示すアミノ酸配列において、１又は２
個以上、好ましくは１又は３０個以下、より好ましくは
１又は２０個以下のアミノ酸残基が付加したアミノ酸を
有するものでもよい。
ミノ酸配列において、１又は２個以上、好ましくは１又
は１７１個以下、より好ましくは１又は１０個以下のア
ミノ酸残基が欠失したアミノ酸を有していてよい。また
は、配列番号４に示すアミノ酸配列において、１又は２
個以上、好ましくは１又は３０個以下、より好ましくは
１又は２０個以下のアミノ酸残基が付加したアミノ酸を
有するものでもよい。
【００３２】本発明に使用されるTGF-βタイプIレセプ
ターとしては、配列番号６に示すアミノ酸配列において
アミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置５０３のMetか
らなるアミノ酸配列を有し、且つTGF-βタイプIレセプ
ターの生物学的活性を有するTGF-βタイプIレセプター
であれば、いかなるものであってよい。TGF-βタイプI
レセプターの生物学的活性は、TGF-βと結合し、TAB1を
介してその生物学的活性を伝達することである。さらに
詳しくは、TGF-βとTGF-βタイプIIレセプターが結合し
た後、TGF-βを介してTGF-βタイプIIレセプターとヘテ
ロ４量体を形成し、TGF-βのシグナルを伝達する活性で
あることが明らかになっている。しかしながら、本発明
においては、TGF-βタイプIレセプターはXIAPに結合す
る活性を有してさえいればよく、TGF-βタイプIレセプ
ターのTGF-βと結合する活性、TGF-βタイプIIレセプタ
ーとヘテロ４量体を形成する活性、又はTGF-βのシグナ
ルを伝達する活性を失っているTGF-βタイプIレセプタ
ーであってもよい。したがって、ここで述べるTGF-βタ
イプIレセプターの生物学的活性とは、XIAPに対する結
合活性であってよい。
ターとしては、配列番号６に示すアミノ酸配列において
アミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置５０３のMetか
らなるアミノ酸配列を有し、且つTGF-βタイプIレセプ
ターの生物学的活性を有するTGF-βタイプIレセプター
であれば、いかなるものであってよい。TGF-βタイプI
レセプターの生物学的活性は、TGF-βと結合し、TAB1を
介してその生物学的活性を伝達することである。さらに
詳しくは、TGF-βとTGF-βタイプIIレセプターが結合し
た後、TGF-βを介してTGF-βタイプIIレセプターとヘテ
ロ４量体を形成し、TGF-βのシグナルを伝達する活性で
あることが明らかになっている。しかしながら、本発明
においては、TGF-βタイプIレセプターはXIAPに結合す
る活性を有してさえいればよく、TGF-βタイプIレセプ
ターのTGF-βと結合する活性、TGF-βタイプIIレセプタ
ーとヘテロ４量体を形成する活性、又はTGF-βのシグナ
ルを伝達する活性を失っているTGF-βタイプIレセプタ
ーであってもよい。したがって、ここで述べるTGF-βタ
イプIレセプターの生物学的活性とは、XIAPに対する結
合活性であってよい。
【００３３】また、本発明に使用されるTGF-βタイプI
レセプターは、TGF-βタイプIレセプターの生物学的活
性を有し、且つ配列番号６に示すアミノ酸配列において
１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加さ
れたアミノ酸配列を有するTGF-βタイプIレセプターで
あってよい。より具体的には、本発明に使用されるTGF-
βタイプIレセプターは、TGF-βタイプIレセプターの生
物学的活性を有する限り、配列番号６に示すアミノ酸配
列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２０個
以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸が置
換したアミノ酸配列を有するものでもよい。
レセプターは、TGF-βタイプIレセプターの生物学的活
性を有し、且つ配列番号６に示すアミノ酸配列において
１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加さ
れたアミノ酸配列を有するTGF-βタイプIレセプターで
あってよい。より具体的には、本発明に使用されるTGF-
βタイプIレセプターは、TGF-βタイプIレセプターの生
物学的活性を有する限り、配列番号６に示すアミノ酸配
列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２０個
以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸が置
換したアミノ酸配列を有するものでもよい。
【００３４】あるいはまた、TGF-βタイプIレセプター
は配列番号６に示すアミノ酸配列において、１又は２個
以上、好ましくは１又は２０個以下、より好ましくは１
又は１０個以下のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を有
していてよい。または、配列番号６に示すアミノ酸配列
において、１又は２個以上、好ましくは１又は３０個以
下、より好ましくは１又は２０個以下のアミノ酸が付加
したアミノ酸配列を有するものでもよい。
は配列番号６に示すアミノ酸配列において、１又は２個
以上、好ましくは１又は２０個以下、より好ましくは１
又は１０個以下のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を有
していてよい。または、配列番号６に示すアミノ酸配列
において、１又は２個以上、好ましくは１又は３０個以
下、より好ましくは１又は２０個以下のアミノ酸が付加
したアミノ酸配列を有するものでもよい。
【００３５】本発明に使用されるTGF-βタイプIIレセプ
ターとしては、配列番号８に示すアミノ酸配列において
アミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置５６７のLysか
らなるアミノ酸配列を有し、且つTGF-βタイプIIレセプ
ターの生物学的活性を有するTGF-βタイプIIレセプター
であれば、いかなるものであってよい。TGF-βタイプII
レセプターの生物学的活性は、TGF-βと結合し、TGF-β
タイプIレセプターを活性化し、TAB1を介してその生物
学的活性を伝達することである。さらに詳しくは、TGF-
βと結合し、TGF-βタイプIレセプターとヘテロ４量体
を形成し、TGF-βタイプIレセプターのキナーゼ活性を
活性化し、TGF-βのシグナルを伝達する活性であること
が明らかになっている。しかしながら、本発明において
は、TGF-βタイプIIレセプターはXIAPに結合する活性を
有してさえいればよく、TGF-βタイプIIレセプターのTG
F-βと結合する活性、TGF-βタイプIレセプターとヘテ
ロ４量体を形成する活性、TGF-βタイプIレセプターの
キナーゼを活性化する活性、又はTGF-βのシグナルを伝
達する活性を失っているTGF-βタイプIIレセプターであ
ってもよい。したがって、ここで述べるTGF-βタイプII
レセプターの生物学的活性とは、XIAPに対する結合活性
であってよい。
ターとしては、配列番号８に示すアミノ酸配列において
アミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置５６７のLysか
らなるアミノ酸配列を有し、且つTGF-βタイプIIレセプ
ターの生物学的活性を有するTGF-βタイプIIレセプター
であれば、いかなるものであってよい。TGF-βタイプII
レセプターの生物学的活性は、TGF-βと結合し、TGF-β
タイプIレセプターを活性化し、TAB1を介してその生物
学的活性を伝達することである。さらに詳しくは、TGF-
βと結合し、TGF-βタイプIレセプターとヘテロ４量体
を形成し、TGF-βタイプIレセプターのキナーゼ活性を
活性化し、TGF-βのシグナルを伝達する活性であること
が明らかになっている。しかしながら、本発明において
は、TGF-βタイプIIレセプターはXIAPに結合する活性を
有してさえいればよく、TGF-βタイプIIレセプターのTG
F-βと結合する活性、TGF-βタイプIレセプターとヘテ
ロ４量体を形成する活性、TGF-βタイプIレセプターの
キナーゼを活性化する活性、又はTGF-βのシグナルを伝
達する活性を失っているTGF-βタイプIIレセプターであ
ってもよい。したがって、ここで述べるTGF-βタイプII
レセプターの生物学的活性とは、XIAPに対する結合活性
であってよい。
【００３６】また、本発明に使用されるTGF-βタイプII
レセプターは、TGF-βタイプIIレセプターの生物学的活
性を有し、且つ配列番号８に示すアミノ酸配列において
１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加さ
れたアミノ酸配列を有するTGF-βタイプIIレセプターで
あってよい。より具体的には、本発明に使用されるTGF-
βタイプIIレセプターは、TGF-βタイプIIレセプターの
生物学的活性を有する限り、配列番号８に示すアミノ酸
配列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２０
個以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸が
置換したアミノ酸配列を有するものでもよい。
レセプターは、TGF-βタイプIIレセプターの生物学的活
性を有し、且つ配列番号８に示すアミノ酸配列において
１又は複数個のアミノ酸の置換、欠失及び／又は付加さ
れたアミノ酸配列を有するTGF-βタイプIIレセプターで
あってよい。より具体的には、本発明に使用されるTGF-
βタイプIIレセプターは、TGF-βタイプIIレセプターの
生物学的活性を有する限り、配列番号８に示すアミノ酸
配列において、１又は２個以上、好ましくは１又は２０
個以下、より好ましくは１又は１０個以下のアミノ酸が
置換したアミノ酸配列を有するものでもよい。
【００３７】あるいはまた、TGF-βタイプIIレセプター
は配列番号８に示すアミノ酸配列において、１又は２個
以上、好ましくは１又は２０個以下、より好ましくは１
又は１０個以下のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を有
していてよい。または、配列番号８に示すアミノ酸配列
において、１又は２個以上、好ましくは１又は３０個以
下、より好ましくは１又は２０個以下のアミノ酸が付加
したアミノ酸配列を有するものでもよい。
は配列番号８に示すアミノ酸配列において、１又は２個
以上、好ましくは１又は２０個以下、より好ましくは１
又は１０個以下のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列を有
していてよい。または、配列番号８に示すアミノ酸配列
において、１又は２個以上、好ましくは１又は３０個以
下、より好ましくは１又は２０個以下のアミノ酸が付加
したアミノ酸配列を有するものでもよい。
【００３８】あるアミノ酸配列において１又は複数個の
アミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加されたアミノ
酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持
することはすでに知られている（Mark, D. F. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1984) 81, 5662-5666、Zo
ller, M. J. & Smith, M. Nucleic Acids Research(198
2) 10, 6487-6500、Wang, A. et al., Science 224, 14
31-1433、 Dalbadie-McFarland, G. et al., Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA (1982) 79, 6409-6413）。
アミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加されたアミノ
酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持
することはすでに知られている（Mark, D. F. et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1984) 81, 5662-5666、Zo
ller, M. J. & Smith, M. Nucleic Acids Research(198
2) 10, 6487-6500、Wang, A. et al., Science 224, 14
31-1433、 Dalbadie-McFarland, G. et al., Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA (1982) 79, 6409-6413）。
【００３９】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターは、由来する種、それら
を産生する宿主及び／又は精製方法により、アミノ酸配
列、分子量、等電点、糖鎖付加の有無や糖鎖付加の位
置、糖鎖の構造、リン酸化状態及び／又はジスルフィド
結合の有無が異なる。しかしながら、本発明に好適に使
用し得る限り、いかなる構造を有するものであってよい
が、由来する種としてはヒトが好ましい。
イプI又はタイプIIレセプターは、由来する種、それら
を産生する宿主及び／又は精製方法により、アミノ酸配
列、分子量、等電点、糖鎖付加の有無や糖鎖付加の位
置、糖鎖の構造、リン酸化状態及び／又はジスルフィド
結合の有無が異なる。しかしながら、本発明に好適に使
用し得る限り、いかなる構造を有するものであってよい
が、由来する種としてはヒトが好ましい。
【００４０】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターはまた、他のペプチド又
はポリペプチドと融合した上記TAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターであってよい。これら融合
ポリペプチドを作製する方法は、すでに公知の手法を用
いることができる。TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターとの融合に付される他のペプチド又は
ポリペプチドとしては、本発明に有効に使用される限り
いかなるペプチド又はポリペプチドであってよい。例え
ば、ペプチドとしては、FLAG（Hopp, T. P. et al., Bi
oTechnology (1988) 6, 1204-1210）、6個のHis（ヒス
チジン）残基からなる6×His、10×His、インフルエン
ザ凝集素（HA）、ヒトc-mycの断片、VSV-GPの断片、p18
HIVの断片、T7-tag、HSV-tag、E-tag、SV40T抗原の断
片、lck tag、α-tubulin の断片、B-tag 、Protein C
の断片等、すでに公知であるペプチドが使用される。ま
た例えば、ポリペプチドとしては、GST（グルタチオン
・S・トランスフェラーゼ）、HA（インフルエンザ凝集
素）、イムノグロブリン定常領域、β-ガラクトシダー
ゼ、MBP（マルトース結合蛋白質）等が挙げられる。こ
れらは市販されているものを用いることができる。
イプI又はタイプIIレセプターはまた、他のペプチド又
はポリペプチドと融合した上記TAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターであってよい。これら融合
ポリペプチドを作製する方法は、すでに公知の手法を用
いることができる。TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターとの融合に付される他のペプチド又は
ポリペプチドとしては、本発明に有効に使用される限り
いかなるペプチド又はポリペプチドであってよい。例え
ば、ペプチドとしては、FLAG（Hopp, T. P. et al., Bi
oTechnology (1988) 6, 1204-1210）、6個のHis（ヒス
チジン）残基からなる6×His、10×His、インフルエン
ザ凝集素（HA）、ヒトc-mycの断片、VSV-GPの断片、p18
HIVの断片、T7-tag、HSV-tag、E-tag、SV40T抗原の断
片、lck tag、α-tubulin の断片、B-tag 、Protein C
の断片等、すでに公知であるペプチドが使用される。ま
た例えば、ポリペプチドとしては、GST（グルタチオン
・S・トランスフェラーゼ）、HA（インフルエンザ凝集
素）、イムノグロブリン定常領域、β-ガラクトシダー
ゼ、MBP（マルトース結合蛋白質）等が挙げられる。こ
れらは市販されているものを用いることができる。
【００４１】本発明に使用されるTAB1をコードするDNA
としては、配列番号1に示す塩基配列の塩基位置７位の
塩基Aから１５１８位の塩基Gからなる塩基配列が挙げら
れる。本発明に使用されるXIAPをコードするDNAとして
は、配列番号３に示す塩基配列の塩基位置８２位の塩基
Aから１５７２位の塩基Tからなる塩基配列が挙げられ
る。本発明に使用されるTGF-βタイプIレセプターをコ
ードするDNAとしては、配列番号５に示す塩基配列の塩
基位置７７位の塩基Aから１５８５位の塩基Gからなる塩
基配列が挙げられる。本発明に使用されるTGF-βタイプ
IIレセプターをコードするDNAとしては、配列番号７に
示す塩基配列の塩基位置３３６位の塩基Aから２０３６
位の塩基Aからなる塩基配列が挙げられる。
としては、配列番号1に示す塩基配列の塩基位置７位の
塩基Aから１５１８位の塩基Gからなる塩基配列が挙げら
れる。本発明に使用されるXIAPをコードするDNAとして
は、配列番号３に示す塩基配列の塩基位置８２位の塩基
Aから１５７２位の塩基Tからなる塩基配列が挙げられ
る。本発明に使用されるTGF-βタイプIレセプターをコ
ードするDNAとしては、配列番号５に示す塩基配列の塩
基位置７７位の塩基Aから１５８５位の塩基Gからなる塩
基配列が挙げられる。本発明に使用されるTGF-βタイプ
IIレセプターをコードするDNAとしては、配列番号７に
示す塩基配列の塩基位置３３６位の塩基Aから２０３６
位の塩基Aからなる塩基配列が挙げられる。
【００４２】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAとして
は、各々配列番号１、３、５又は７に示す塩基配列を有
するDNAであれば、いかなる由来のDNAであってよい。こ
のようなDNAとして、例えばゲノミックDNA、cDNA、合成
DNAが挙げられる。これらは、種々の細胞、組織又は臓
器あるいはヒト以外の種から得られたcDNAライブラリ
ー、ゲノミックライブラリーから得られたDNAであって
よいし、それらは市販のDNAライブラリーであってもよ
い。これらライブラリーに用いられるベクターとして
は、プラスミド、バクテリオファージ、YACベクター等
いかなるものであってよい。
イプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAとして
は、各々配列番号１、３、５又は７に示す塩基配列を有
するDNAであれば、いかなる由来のDNAであってよい。こ
のようなDNAとして、例えばゲノミックDNA、cDNA、合成
DNAが挙げられる。これらは、種々の細胞、組織又は臓
器あるいはヒト以外の種から得られたcDNAライブラリ
ー、ゲノミックライブラリーから得られたDNAであって
よいし、それらは市販のDNAライブラリーであってもよ
い。これらライブラリーに用いられるベクターとして
は、プラスミド、バクテリオファージ、YACベクター等
いかなるものであってよい。
【００４３】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターは、TAB1、XIAP、TGF-β
タイプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAを用い
て、後述のように遺伝子組換え技術を用いて産生させた
組換え蛋白質として得ることができる。例えば、組換え
蛋白質は、本明細書に記載されたTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターの遺伝子の塩基配列をそ
れらを発現する細胞、組織、又は臓器からクローニング
し、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入し
産生させる。本発明には、この組換え蛋白質を用いるこ
とができる。
イプI又はタイプIIレセプターは、TAB1、XIAP、TGF-β
タイプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAを用い
て、後述のように遺伝子組換え技術を用いて産生させた
組換え蛋白質として得ることができる。例えば、組換え
蛋白質は、本明細書に記載されたTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターの遺伝子の塩基配列をそ
れらを発現する細胞、組織、又は臓器からクローニング
し、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入し
産生させる。本発明には、この組換え蛋白質を用いるこ
とができる。
【００４４】具体的には、本発明に使用される蛋白質を
発現する細胞、組織、又は臓器から、その遺伝子をコー
ドするｍＲＮＡを単離する。ｍＲＮＡの単離は、公知の
方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. e
t al., Biochemistry (1979)18, 5294-5299) 、ＡＧＰ
Ｃ法 (Chomczynski, P. and Sacchi, N., Anal. Bioche
m. (1987) 162, 156-159) 等により全ＲＮＡを調製し、
mRNA Purification Kit (Pharmacia) 等を使用して全Ｒ
ＮＡからｍＲＮＡを精製する。また、QuickPrep mRNA P
urification Kit (Pharmacia) を用いることによりｍＲ
ＮＡを直接調製することもできる。
発現する細胞、組織、又は臓器から、その遺伝子をコー
ドするｍＲＮＡを単離する。ｍＲＮＡの単離は、公知の
方法、例えば、グアニジン超遠心法(Chirgwin, J. M. e
t al., Biochemistry (1979)18, 5294-5299) 、ＡＧＰ
Ｃ法 (Chomczynski, P. and Sacchi, N., Anal. Bioche
m. (1987) 162, 156-159) 等により全ＲＮＡを調製し、
mRNA Purification Kit (Pharmacia) 等を使用して全Ｒ
ＮＡからｍＲＮＡを精製する。また、QuickPrep mRNA P
urification Kit (Pharmacia) を用いることによりｍＲ
ＮＡを直接調製することもできる。
【００４５】得られたｍＲＮＡから逆転写酵素を用いて
遺伝子のｃＤＮＡを合成する。ｃＤＮＡの合成は、 AMV
Reverse Transcriptase First-strand cDNA Synthesis
Kit(生化学工業）等を用いて行うこともできる。ま
た、ｃＤＮＡの合成および増幅を行うにはMarathon cDN
A Amplification kit(CLONTECH製)およびポリメラーゼ
連鎖反応 (polymerase chain reaction ; ＰＣＲ）を用
いた５′−ＲＡＣＥ法(Frohman, M. A. et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 8998-9002; Bely
avsky, A. et al., Nucleic Acids Res. (1989) 17, 29
19-2932) を使用することができる。
遺伝子のｃＤＮＡを合成する。ｃＤＮＡの合成は、 AMV
Reverse Transcriptase First-strand cDNA Synthesis
Kit(生化学工業）等を用いて行うこともできる。ま
た、ｃＤＮＡの合成および増幅を行うにはMarathon cDN
A Amplification kit(CLONTECH製)およびポリメラーゼ
連鎖反応 (polymerase chain reaction ; ＰＣＲ）を用
いた５′−ＲＡＣＥ法(Frohman, M. A. et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 8998-9002; Bely
avsky, A. et al., Nucleic Acids Res. (1989) 17, 29
19-2932) を使用することができる。
【００４６】得られたＰＣＲ産物から目的とするＤＮＡ
断片を調製し、ベクターＤＮＡと連結する。さらに、こ
れより組換えベクターを作製し、大腸菌等に導入してコ
ロニーを選択して所望の組換えベクターを調製する。目
的とするＤＮＡの塩基配列を公知の方法、例えば、ジデ
オキシヌクレオチドチェインターミネーション法により
確認する。目的とするＤＮＡが得られれば、これを発現
ベクターへ組み込む。
断片を調製し、ベクターＤＮＡと連結する。さらに、こ
れより組換えベクターを作製し、大腸菌等に導入してコ
ロニーを選択して所望の組換えベクターを調製する。目
的とするＤＮＡの塩基配列を公知の方法、例えば、ジデ
オキシヌクレオチドチェインターミネーション法により
確認する。目的とするＤＮＡが得られれば、これを発現
ベクターへ組み込む。
【００４７】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAとしては
また、各々配列番号１、３、５又は７に示す塩基配列に
対しハイブリダイズし、且つその生物学的活性を有する
TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターコ
ードするDNAであってもよい。 TAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターをコードするDNAがハイブリ
ダイズする条件としては、適度なストリンジェンシー条
件であればよい。
イプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAとしては
また、各々配列番号１、３、５又は７に示す塩基配列に
対しハイブリダイズし、且つその生物学的活性を有する
TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターコ
ードするDNAであってもよい。 TAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターをコードするDNAがハイブリ
ダイズする条件としては、適度なストリンジェンシー条
件であればよい。
【００４８】このようなハイブリダイズ条件としては、
例えば低ストリンジェンシーな条件が挙げられる。低ス
トリンジェンシーな条件としては、例えば４２℃、５×
SSC、0.1%sodium dodecyl sulfate、50%ホルムアミドに
より与えられる洗浄条件である。より好ましくは、高ス
トリンジェンシーな条件であるとよい。高ストリンジェ
ンシーな条件としては、例えば60℃、0.1×SSC、0.1% s
odium dodecyl sulfateにより与えられる洗浄条件であ
る。ある蛋白質をコードする塩基配列に対し、適度な条
件でハイブリダイズするDNAがコードする蛋白質がその
蛋白質と同じ生物学的活性を有することはすでに知られ
ている。
例えば低ストリンジェンシーな条件が挙げられる。低ス
トリンジェンシーな条件としては、例えば４２℃、５×
SSC、0.1%sodium dodecyl sulfate、50%ホルムアミドに
より与えられる洗浄条件である。より好ましくは、高ス
トリンジェンシーな条件であるとよい。高ストリンジェ
ンシーな条件としては、例えば60℃、0.1×SSC、0.1% s
odium dodecyl sulfateにより与えられる洗浄条件であ
る。ある蛋白質をコードする塩基配列に対し、適度な条
件でハイブリダイズするDNAがコードする蛋白質がその
蛋白質と同じ生物学的活性を有することはすでに知られ
ている。
【００４９】上記配列番号２に示すアミノ酸配列のアミ
ノ酸位置１位のアミノ酸Metからアミノ酸位置５０４位
のアミノ酸Proからなるアミノ酸配列を有するヒトTAB1
をコードするDNAを含有するプラスミドTABI-f-4を保持
する大腸菌はEscherichia coli DH5a（TABI-f-4）と命
名され、平成8(1996)年7月19日に工業技術院生命工学工
業技術研究所（茨城県つくば市東1丁目1番3号）に寄託
番号FERM BP-5599として、ブダペスト条約に基づき国際
寄託されている。
ノ酸位置１位のアミノ酸Metからアミノ酸位置５０４位
のアミノ酸Proからなるアミノ酸配列を有するヒトTAB1
をコードするDNAを含有するプラスミドTABI-f-4を保持
する大腸菌はEscherichia coli DH5a（TABI-f-4）と命
名され、平成8(1996)年7月19日に工業技術院生命工学工
業技術研究所（茨城県つくば市東1丁目1番3号）に寄託
番号FERM BP-5599として、ブダペスト条約に基づき国際
寄託されている。
【００５０】また、配列番号２に示すアミノ酸配列のア
ミノ酸位置１位のアミノ酸Metからアミノ酸位置５０４
位のアミノ酸Proからなり、かつ５２位のアミノ酸Serが
Ａｒｇである上記ヒトＴＡＢ１をコードするDNAを含有
するプラスミドpBS-TAB1を保持する大腸菌はEscherichi
a coli HB101（ pBS-TAB1）と命名され、平成8(1996)年
4月19日に工業技術院生命工学工業技術研究所（茨城県
つくば市東1丁目1番3号）に寄託番号FERM BP-5508とし
て、ブダペスト条約に基づき国際寄託されている。
ミノ酸位置１位のアミノ酸Metからアミノ酸位置５０４
位のアミノ酸Proからなり、かつ５２位のアミノ酸Serが
Ａｒｇである上記ヒトＴＡＢ１をコードするDNAを含有
するプラスミドpBS-TAB1を保持する大腸菌はEscherichi
a coli HB101（ pBS-TAB1）と命名され、平成8(1996)年
4月19日に工業技術院生命工学工業技術研究所（茨城県
つくば市東1丁目1番3号）に寄託番号FERM BP-5508とし
て、ブダペスト条約に基づき国際寄託されている。
【００５１】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAは、種々
の細胞、組織又は臓器あるいはヒト以外の種から得られ
たcDNAライブラリー、ゲノミックライブラリーから得ら
れたDNAであってよいし、それらは市販のDNAライブラリ
ーであってもよい。これらライブラリーに用いられるベ
クターとしては、プラスミド、バクテリオファージ、YA
Cベクター等いかなるものであってよい。本発明に使用
されるTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプ
ターをコードするDNAは、以上に述べたDNAを市販のキッ
トや公知の方法によって構築することができる。例え
ば、制限酵素による消化、リンカーの付加、開始コドン
（ATG）及び／又は終始コドン（ATT、TGA又はTAG）の挿
入等が挙げられる。
イプI又はタイプIIレセプターをコードするDNAは、種々
の細胞、組織又は臓器あるいはヒト以外の種から得られ
たcDNAライブラリー、ゲノミックライブラリーから得ら
れたDNAであってよいし、それらは市販のDNAライブラリ
ーであってもよい。これらライブラリーに用いられるベ
クターとしては、プラスミド、バクテリオファージ、YA
Cベクター等いかなるものであってよい。本発明に使用
されるTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプ
ターをコードするDNAは、以上に述べたDNAを市販のキッ
トや公知の方法によって構築することができる。例え
ば、制限酵素による消化、リンカーの付加、開始コドン
（ATG）及び／又は終始コドン（ATT、TGA又はTAG）の挿
入等が挙げられる。
【００５２】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターの発現ベクターは、本発
明に好適に使用される発現ベクターであればいかなる発
現ベクターであってよい。発現ベクターとしては、哺乳
動物由来の発現ベクター、例えばpEF、pCDM8、昆虫細胞
由来の発現ベクター、例えばpBacPAK8、植物由来の発現
ベクター、例えばpMH1、pMH2、動物ウィルス由来の発現
ベクター、例えばpHSV、pMV、酵母由来の発現ベクタ
ー、例えばpNV11、枯草菌由来の発現ベクター、例えばp
PL608、pKTH50、大腸菌由来の発現ベクター、例えばpGE
X、pGEMEX、pMALp2が挙げられる。
イプI又はタイプIIレセプターの発現ベクターは、本発
明に好適に使用される発現ベクターであればいかなる発
現ベクターであってよい。発現ベクターとしては、哺乳
動物由来の発現ベクター、例えばpEF、pCDM8、昆虫細胞
由来の発現ベクター、例えばpBacPAK8、植物由来の発現
ベクター、例えばpMH1、pMH2、動物ウィルス由来の発現
ベクター、例えばpHSV、pMV、酵母由来の発現ベクタ
ー、例えばpNV11、枯草菌由来の発現ベクター、例えばp
PL608、pKTH50、大腸菌由来の発現ベクター、例えばpGE
X、pGEMEX、pMALp2が挙げられる。
【００５３】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターの発現ベクターには、例
えばTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプタ
ーをコードするDNAを、発現ベクターの中のプロモータ
ーの下流に連結することにより製造することができる。
プロモーター／エンハンサーとしては、哺乳動物由来の
プロモーター／エンハンサー、例えばEF1-αプロモータ
ー／エンハンサー、γ-アクチンプロモーター／エンハ
ンサー、昆虫ウィルス由来のプロモーター／エンハンサ
ー、例えば多核体（ポリヘドリン）ウィルスプロモータ
ー／エンハンサー、植物由来のプロモーター／エンハン
サー、例えばタバコモザイクウィルスプロモーター／エ
ンハンサー、動物ウィルス由来のプロモーター／エンハ
ンサー、例えばSV40プロモーター／エンハンサー、ヒト
CMVプロモーター／エンハンサー、酵母由来のプロモー
ター／エンハンサー、例えばアルコール脱水素酵素プロ
モーター／エンハンサー、大腸菌由来のプロモーター／
エンハンサー、例えばLacプロモーター／エンハンサ
ー、Trpプロモーター／エンハンサー、Tacプロモーター
／エンハンサーが挙げられる。
イプI又はタイプIIレセプターの発現ベクターには、例
えばTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプタ
ーをコードするDNAを、発現ベクターの中のプロモータ
ーの下流に連結することにより製造することができる。
プロモーター／エンハンサーとしては、哺乳動物由来の
プロモーター／エンハンサー、例えばEF1-αプロモータ
ー／エンハンサー、γ-アクチンプロモーター／エンハ
ンサー、昆虫ウィルス由来のプロモーター／エンハンサ
ー、例えば多核体（ポリヘドリン）ウィルスプロモータ
ー／エンハンサー、植物由来のプロモーター／エンハン
サー、例えばタバコモザイクウィルスプロモーター／エ
ンハンサー、動物ウィルス由来のプロモーター／エンハ
ンサー、例えばSV40プロモーター／エンハンサー、ヒト
CMVプロモーター／エンハンサー、酵母由来のプロモー
ター／エンハンサー、例えばアルコール脱水素酵素プロ
モーター／エンハンサー、大腸菌由来のプロモーター／
エンハンサー、例えばLacプロモーター／エンハンサ
ー、Trpプロモーター／エンハンサー、Tacプロモーター
／エンハンサーが挙げられる。
【００５４】例えば、SV 40プロモーター／エンハンサ
ーを使用する場合、Mulliganらの方法（Nature (1979)
277, 108）、また、HEF1αプロモーター／エンハンサー
を使用する場合、Mizushimaらの方法（Nucleic Acids R
es. (1990) 18, 5322）に従えば容易に実施することが
できる。大腸菌の場合、常用される有用なプロモータ
ー、分泌のためのシグナル配列、発現させる遺伝子を機
能的に結合させて発現させることができる。例えばプロ
モーターとしては、lacZプロモーター、araBプロモータ
ーを挙げることができる。lacZプロモーターを使用する
場合、Wardらの方法（Nature (1098) 341, 544-546；FA
SEB J. (1992) 6, 2422-2427）、araBプロモーターを使
用する場合、Betterらの方法（Science (1988) 240, 10
41-1043）に従えばよい。
ーを使用する場合、Mulliganらの方法（Nature (1979)
277, 108）、また、HEF1αプロモーター／エンハンサー
を使用する場合、Mizushimaらの方法（Nucleic Acids R
es. (1990) 18, 5322）に従えば容易に実施することが
できる。大腸菌の場合、常用される有用なプロモータ
ー、分泌のためのシグナル配列、発現させる遺伝子を機
能的に結合させて発現させることができる。例えばプロ
モーターとしては、lacZプロモーター、araBプロモータ
ーを挙げることができる。lacZプロモーターを使用する
場合、Wardらの方法（Nature (1098) 341, 544-546；FA
SEB J. (1992) 6, 2422-2427）、araBプロモーターを使
用する場合、Betterらの方法（Science (1988) 240, 10
41-1043）に従えばよい。
【００５５】本発明に使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターの発現には、発現に用い
られる宿主に適したシグナル配列を付加して使用しても
よい。シグナル配列としては、例えば分泌蛋白質のシグ
ナル配列が挙げられる。分泌蛋白質のシグナル配列とし
ては、例えば哺乳動物由来分泌蛋白質のシグナル配列、
例えばイムノグロブリンのシグナル配列が挙げられる。
また分泌蛋白質のシグナル配列としては、大腸菌由来分
泌蛋白質のシグナル配列、例えばOmpA、 pelB（Lei, S.
P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379）等のペリ
プラズム分泌シグナル配列が挙げられる。
イプI又はタイプIIレセプターの発現には、発現に用い
られる宿主に適したシグナル配列を付加して使用しても
よい。シグナル配列としては、例えば分泌蛋白質のシグ
ナル配列が挙げられる。分泌蛋白質のシグナル配列とし
ては、例えば哺乳動物由来分泌蛋白質のシグナル配列、
例えばイムノグロブリンのシグナル配列が挙げられる。
また分泌蛋白質のシグナル配列としては、大腸菌由来分
泌蛋白質のシグナル配列、例えばOmpA、 pelB（Lei, S.
P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379）等のペリ
プラズム分泌シグナル配列が挙げられる。
【００５６】このように作製した発現ベクターは、公知
の方法により宿主に導入することができる。宿主への導
入の方法としては、例えばエレクトロポレーション（EM
BO J. (1982) 1, 841-845）、リン酸カルシウム法（Vir
ology (1973) 52, 456-467）、リポソーム法が挙げられ
る。複製開始点としては、SV 40、ポリオーマウィル
ス、アデノウィルス、ウシパピローマウィルス（BPV）
等の由来のものを用いることができる。さらに、宿主細
胞系で遺伝子コピー数増幅のため、発現ベクターは選択
マーカーとして、アミノグリコシドトランスフェラーゼ
（APH）遺伝子、チミジンキナーゼ（TK）遺伝子、大腸
菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（HPRT）遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）遺伝
子等を含むことができる。さらに、発現に使用する宿主
のコドン使用頻度を考慮して、より発現効率の高い配列
を設計することができる（Grantham, R. et al., Nucle
ic Acids Research (1981) 9, r43-r74）。
の方法により宿主に導入することができる。宿主への導
入の方法としては、例えばエレクトロポレーション（EM
BO J. (1982) 1, 841-845）、リン酸カルシウム法（Vir
ology (1973) 52, 456-467）、リポソーム法が挙げられ
る。複製開始点としては、SV 40、ポリオーマウィル
ス、アデノウィルス、ウシパピローマウィルス（BPV）
等の由来のものを用いることができる。さらに、宿主細
胞系で遺伝子コピー数増幅のため、発現ベクターは選択
マーカーとして、アミノグリコシドトランスフェラーゼ
（APH）遺伝子、チミジンキナーゼ（TK）遺伝子、大腸
菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラー
ゼ（HPRT）遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）遺伝
子等を含むことができる。さらに、発現に使用する宿主
のコドン使用頻度を考慮して、より発現効率の高い配列
を設計することができる（Grantham, R. et al., Nucle
ic Acids Research (1981) 9, r43-r74）。
【００５７】本発明において、組換え蛋白質の製造のた
めに、任意の産生系を使用することができる。組換え蛋
白質製造のための産生系は、in vitroおよびin vivoの
産生系がある。in vitroの産生系としては、真核細胞を
使用する産生系や原核細胞を使用する産生系が挙げられ
る。
めに、任意の産生系を使用することができる。組換え蛋
白質製造のための産生系は、in vitroおよびin vivoの
産生系がある。in vitroの産生系としては、真核細胞を
使用する産生系や原核細胞を使用する産生系が挙げられ
る。
【００５８】真核細胞を使用する場合、動物細胞、植物
細胞、真菌細胞を用いる産生系がある。動物細胞として
は、(1)哺乳類細胞、例えばCHO（J. Exp. Med. (1995)
108,945）、COS、ミエローマ、BHK（baby hamster kidn
ey）、HeLa、Vero、(2)両生類細胞、例えばアフリカツ
メガエル卵母細胞（Valle, et al., Nature (1981) 29
1, 358-340）、あるいは(3)昆虫細胞、例えばsf9、sf2
1、Tn5が知られている。CHO細胞としては、特にDHFR遺
伝子を欠損したCHO細胞であるdhfr-CHO（Proc. Natl. A
cad. Sci. USA (1980) 77, 4216-4220）やCHO K-1（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA (1968) 60, 1275）を好適に
使用することができる。
細胞、真菌細胞を用いる産生系がある。動物細胞として
は、(1)哺乳類細胞、例えばCHO（J. Exp. Med. (1995)
108,945）、COS、ミエローマ、BHK（baby hamster kidn
ey）、HeLa、Vero、(2)両生類細胞、例えばアフリカツ
メガエル卵母細胞（Valle, et al., Nature (1981) 29
1, 358-340）、あるいは(3)昆虫細胞、例えばsf9、sf2
1、Tn5が知られている。CHO細胞としては、特にDHFR遺
伝子を欠損したCHO細胞であるdhfr-CHO（Proc. Natl. A
cad. Sci. USA (1980) 77, 4216-4220）やCHO K-1（Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA (1968) 60, 1275）を好適に
使用することができる。
【００５９】植物細胞としては、Nicotiana tabacum 由
来の細胞が知られており、これをカルス培養すればよ
い。真菌細胞としては、酵母、例えばサッカロミセス
（Saccharomyces）属、例えばサッカロミセス・セレビ
シエ（Saccharomyces cerevisiae）、糸状菌、例えばア
スペルギウス属（Aspergillus）属、例えばアスペルギ
ウス・ニガー（Aspergillus niger）が知られている。
原核細胞を使用する場合、細菌細胞を用いる産生系があ
る。細菌細胞としては、大腸菌（E. coli）、枯草菌が
知られている。
来の細胞が知られており、これをカルス培養すればよ
い。真菌細胞としては、酵母、例えばサッカロミセス
（Saccharomyces）属、例えばサッカロミセス・セレビ
シエ（Saccharomyces cerevisiae）、糸状菌、例えばア
スペルギウス属（Aspergillus）属、例えばアスペルギ
ウス・ニガー（Aspergillus niger）が知られている。
原核細胞を使用する場合、細菌細胞を用いる産生系があ
る。細菌細胞としては、大腸菌（E. coli）、枯草菌が
知られている。
【００６０】これらの細胞を目的とするＤＮＡにより形
質転換し、形質転換された細胞をinvitroで培養するこ
とにより組換え蛋白質が得られる。培養は、公知の方法
に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM、RPMI1
640、IMDMを使用することができる。その際、牛胎児血
清（FCS）等の血清補液を併用することもできるし、無
血清培養してもよい。培養時のpHは約６〜８であるのが
好ましい。培養は通常約３０〜４０℃で約１５〜２００
時間行い、必要に応じて培地の交換、通気、撹拌を加え
る。このように遺伝子を導入した細胞に組換え蛋白質を
産生させ、回収する。
質転換し、形質転換された細胞をinvitroで培養するこ
とにより組換え蛋白質が得られる。培養は、公知の方法
に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM、RPMI1
640、IMDMを使用することができる。その際、牛胎児血
清（FCS）等の血清補液を併用することもできるし、無
血清培養してもよい。培養時のpHは約６〜８であるのが
好ましい。培養は通常約３０〜４０℃で約１５〜２００
時間行い、必要に応じて培地の交換、通気、撹拌を加え
る。このように遺伝子を導入した細胞に組換え蛋白質を
産生させ、回収する。
【００６１】一方、in vivoの産生系としては、動物を
使用する産生系や植物を使用する産生系が挙げられる。
これらの動物又は植物に目的とするＤＮＡを導入し、動
物又は植物の体内で組換え蛋白質を産生させ、回収す
る。動物を使用する場合、哺乳類動物、昆虫を用いる産
生系がある。哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツ
ジ、マウス、ウシを用いることができる（Vicki Glase
r, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993）。ま
た、哺乳類動物を用いる場合、トランスジェニック動物
を用いることができる。
使用する産生系や植物を使用する産生系が挙げられる。
これらの動物又は植物に目的とするＤＮＡを導入し、動
物又は植物の体内で組換え蛋白質を産生させ、回収す
る。動物を使用する場合、哺乳類動物、昆虫を用いる産
生系がある。哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツ
ジ、マウス、ウシを用いることができる（Vicki Glase
r, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993）。ま
た、哺乳類動物を用いる場合、トランスジェニック動物
を用いることができる。
【００６２】例えば、目的とするＤＮＡをヤギβカゼイ
ンのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードす
る遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。
このＤＮＡが挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤ
ギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受
容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はそ
の子孫が産生する乳汁から組換え蛋白質を得る。トラン
スジェニックヤギから産生される組換え蛋白質を含む乳
汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェ
ニックヤギに使用してもよい（Ebert, K.M. et al., Bi
o/Technology (1994) 12, 699-702）。
ンのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードす
る遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。
このＤＮＡが挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤ
ギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受
容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はそ
の子孫が産生する乳汁から組換え蛋白質を得る。トラン
スジェニックヤギから産生される組換え蛋白質を含む乳
汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェ
ニックヤギに使用してもよい（Ebert, K.M. et al., Bi
o/Technology (1994) 12, 699-702）。
【００６３】また、昆虫としては、例えばカイコを用い
ることができる。カイコを用いる場合、目的とするＤＮ
Ａを挿入したバキュロウィルスをカイコに感染させ、こ
のカイコの体液より所望の組換え蛋白質を得る（Maeda,
S. et al., Nature (1985)315, 592-594）。さらに植
物を使用する場合、例えばタバコを用いることができ
る。タバコを用いる場合、目的とするＤＮＡを植物発現
用ベクター、例えばpMON 530に挿入し、このベクターを
Agrobacterium tumefaciens のようなバクテリアに導入
する。このバクテリアをタバコ、例えばNicotiana taba
cum に感染させ、本タバコの葉より所望の組換え蛋白質
を得る（Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.
(1994) 24, 131-138）。
ることができる。カイコを用いる場合、目的とするＤＮ
Ａを挿入したバキュロウィルスをカイコに感染させ、こ
のカイコの体液より所望の組換え蛋白質を得る（Maeda,
S. et al., Nature (1985)315, 592-594）。さらに植
物を使用する場合、例えばタバコを用いることができ
る。タバコを用いる場合、目的とするＤＮＡを植物発現
用ベクター、例えばpMON 530に挿入し、このベクターを
Agrobacterium tumefaciens のようなバクテリアに導入
する。このバクテリアをタバコ、例えばNicotiana taba
cum に感染させ、本タバコの葉より所望の組換え蛋白質
を得る（Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.
(1994) 24, 131-138）。
【００６４】これらの動物又は植物に上記のように遺伝
子を導入し、動物又は植物の体内で組換え蛋白質を産生
させ、回収する。前記のように発現、産生された組換え
蛋白質は、細胞内外、宿主から分離し均一にまで精製す
ることができる。本発明で使用される蛋白質の分離、精
製は通常使用されている分離、精製方法を使用すればよ
く、何ら限定されるものではない。
子を導入し、動物又は植物の体内で組換え蛋白質を産生
させ、回収する。前記のように発現、産生された組換え
蛋白質は、細胞内外、宿主から分離し均一にまで精製す
ることができる。本発明で使用される蛋白質の分離、精
製は通常使用されている分離、精製方法を使用すればよ
く、何ら限定されるものではない。
【００６５】例えば、アフィニティークロマトグラフィ
ー等のクロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾
過、塩析、透析、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳
動、等電点電気泳動等を適宜選択、組み合わせれば、蛋
白質を分離、精製することができる(Antibodies : A La
boratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Sp
ring Harbor Laboratory, 1988) 。
ー等のクロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾
過、塩析、透析、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳
動、等電点電気泳動等を適宜選択、組み合わせれば、蛋
白質を分離、精製することができる(Antibodies : A La
boratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Sp
ring Harbor Laboratory, 1988) 。
【００６６】クロマトグラフィーとしては、例えばアフ
ィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ
ラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相
クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー等が挙げ
られる(Strategies for Protein Purification and Cha
racterization : A Laboratory Course Manual. Ed Dan
iel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laborato
ry Press, 1996) 。これらのクロマトグラフィーはＨＰ
ＬＣ、ＦＰＬＣ等の液相クロマトグラフィーを用いて行
うことができる。
ィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグ
ラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相
クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー等が挙げ
られる(Strategies for Protein Purification and Cha
racterization : A Laboratory Course Manual. Ed Dan
iel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laborato
ry Press, 1996) 。これらのクロマトグラフィーはＨＰ
ＬＣ、ＦＰＬＣ等の液相クロマトグラフィーを用いて行
うことができる。
【００６７】蛋白質は、公知の方法を用いて濃度を測定
することができる。例えば、吸光度の測定又はBradford
法を用いればよい。XIAPとTAB1との結合を阻害する物質
のスクリーニング方法においては、XIAP、TAB1及び被験
試料を接触させ、次いでXIAPとTAB1との結合の形成の有
無を調べる。
することができる。例えば、吸光度の測定又はBradford
法を用いればよい。XIAPとTAB1との結合を阻害する物質
のスクリーニング方法においては、XIAP、TAB1及び被験
試料を接触させ、次いでXIAPとTAB1との結合の形成の有
無を調べる。
【００６８】また、TGF-βタイプIレセプターとXIAPと
の結合を阻害する物質のスクリーニング方法において
は、TGF-βタイプIレセプター、XIAP及び被験試料を接
触させ、次いでTGF-βタイプIレセプターとXIAPとの結
合の形成の有無を調べる。また、TGF-βタイプIIレセプ
ターとXIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方
法においては、TGF-βタイプIIレセプター、XIAP及び被
験試料を接触させ、次いでTGF-βタイプIIレセプターと
XIAPとの結合の形成の有無を調べる。本発明において提
供されるスクリーニング系は、in vitroのアッセイ系と
して行われる。
の結合を阻害する物質のスクリーニング方法において
は、TGF-βタイプIレセプター、XIAP及び被験試料を接
触させ、次いでTGF-βタイプIレセプターとXIAPとの結
合の形成の有無を調べる。また、TGF-βタイプIIレセプ
ターとXIAPとの結合を阻害する物質のスクリーニング方
法においては、TGF-βタイプIIレセプター、XIAP及び被
験試料を接触させ、次いでTGF-βタイプIIレセプターと
XIAPとの結合の形成の有無を調べる。本発明において提
供されるスクリーニング系は、in vitroのアッセイ系と
して行われる。
【００６９】in vitroのアッセイ系の一つの具体例
は、非細胞系において行われる。具体的にはTAB1あるい
はXIAP又はTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターのい
ずれか一方を支持体に結合させ、ここにもう一方と被験
試料を加え、インキュベートをした後洗浄して支持体に
結合した蛋白質に対するもう一方の蛋白質の結合を検出
又は測定すればよい。
は、非細胞系において行われる。具体的にはTAB1あるい
はXIAP又はTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターのい
ずれか一方を支持体に結合させ、ここにもう一方と被験
試料を加え、インキュベートをした後洗浄して支持体に
結合した蛋白質に対するもう一方の蛋白質の結合を検出
又は測定すればよい。
【００７０】TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプII
レセプターは、それらを固有に発現する細胞、本発明に
使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレ
セプターをコードするDNAを導入した細胞、本発明に使
用されるTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセ
プターをコードするDNAを導入した動物又は植物から産
生される蛋白質を、精製した状態であるいは粗精製の状
態で使用することができる。
レセプターは、それらを固有に発現する細胞、本発明に
使用されるTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレ
セプターをコードするDNAを導入した細胞、本発明に使
用されるTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセ
プターをコードするDNAを導入した動物又は植物から産
生される蛋白質を、精製した状態であるいは粗精製の状
態で使用することができる。
【００７１】精製された又は粗精製された蛋白質（TAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプター）のい
ずれか一つを支持体に結合させる。該蛋白質を支持体に
結合させるには、標準的な方法で該蛋白質を支持体に固
相化すればよい。蛋白質を結合させる支持体としては、
例えば不溶性の多糖類、例えばアガロース、デキストラ
ン、セルロース、合成樹脂、例えばポリスチレン、ポリ
アクリルアミド、シリコン等が挙げられる。より具体的
にはそれらを原料として製造される市販のビーズ、プレ
ートが用いられる。ビーズの場合、これらが充填された
カラム等を用いてもよい。プレートの場合、マルチウェ
ルプレート（96穴マルチウェルプレート等）やバイオセ
ンサーチップが挙げられる。蛋白質と支持体を結合させ
るには、化学結合、物理的な吸着等を利用する、通常用
いられる方法を用いればよい。また、蛋白質を特異的に
認識する抗体を予め支持体に結合せしめ、この抗体と蛋
白質とを結合させることもできる。さらに、アビジン／
ビオチンを介して結合させることができる。
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプター）のい
ずれか一つを支持体に結合させる。該蛋白質を支持体に
結合させるには、標準的な方法で該蛋白質を支持体に固
相化すればよい。蛋白質を結合させる支持体としては、
例えば不溶性の多糖類、例えばアガロース、デキストラ
ン、セルロース、合成樹脂、例えばポリスチレン、ポリ
アクリルアミド、シリコン等が挙げられる。より具体的
にはそれらを原料として製造される市販のビーズ、プレ
ートが用いられる。ビーズの場合、これらが充填された
カラム等を用いてもよい。プレートの場合、マルチウェ
ルプレート（96穴マルチウェルプレート等）やバイオセ
ンサーチップが挙げられる。蛋白質と支持体を結合させ
るには、化学結合、物理的な吸着等を利用する、通常用
いられる方法を用いればよい。また、蛋白質を特異的に
認識する抗体を予め支持体に結合せしめ、この抗体と蛋
白質とを結合させることもできる。さらに、アビジン／
ビオチンを介して結合させることができる。
【００７２】TAB1とXIAP、XIAPとTGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターとの結合は、通常緩衝液中で行われ
る。緩衝液としては、例えばリン酸緩衝液、Tris緩衝液
等が使用される。また、インキュベートの条件として
は、すでによく用いられている条件、例えば4℃〜室温
にて1時間〜２４時間のインキュベーションが挙げられ
る。インキュベート後の洗浄は、TAB1とXIAP、XIAPとTG
F-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を妨げな
いものであれば何でもよく、例えば界面活性剤を含む緩
衝液が使用される。界面活性剤としては、例えば0.05%T
ween 20が使用される。
イプIIレセプターとの結合は、通常緩衝液中で行われ
る。緩衝液としては、例えばリン酸緩衝液、Tris緩衝液
等が使用される。また、インキュベートの条件として
は、すでによく用いられている条件、例えば4℃〜室温
にて1時間〜２４時間のインキュベーションが挙げられ
る。インキュベート後の洗浄は、TAB1とXIAP、XIAPとTG
F-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を妨げな
いものであれば何でもよく、例えば界面活性剤を含む緩
衝液が使用される。界面活性剤としては、例えば0.05%T
ween 20が使用される。
【００７３】スクリーニングにかける被験試料として
は、例えばペプチド、ポリペプチド、合成化合物、微生
物発酵物、海洋生物抽出物、植物抽出物、原核細胞紬出
物、真核単細胞抽出物又は動物細胞抽出物あるいはそれ
らのライブラリーが挙げられる。これらの被験試料に含
まれる物質はTAB1とXIAP、XIAPとTGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターとの結合に対し阻害的に作用すると予
想される物質である。これらの阻害物質はTAB1に対する
XIAPの結合又はXIAPに対するTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターとの結合を阻害する。これらの阻害物質
は、TGF-βのシグナル伝達を抑制あるいは活性化する。
は、例えばペプチド、ポリペプチド、合成化合物、微生
物発酵物、海洋生物抽出物、植物抽出物、原核細胞紬出
物、真核単細胞抽出物又は動物細胞抽出物あるいはそれ
らのライブラリーが挙げられる。これらの被験試料に含
まれる物質はTAB1とXIAP、XIAPとTGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターとの結合に対し阻害的に作用すると予
想される物質である。これらの阻害物質はTAB1に対する
XIAPの結合又はXIAPに対するTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターとの結合を阻害する。これらの阻害物質
は、TGF-βのシグナル伝達を抑制あるいは活性化する。
【００７４】これらの被験試料に含まれるTAB1に対する
XIAPの結合又はXIAPに対するTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターの結合を阻害する物質を選択するには、適
切な条件下でインキュベート及び洗浄することにより、
特異的な結合と非特異的な結合を分離することができ
る。そして、本発明に使用されるTAB1に対するXIAPの結
合又はXIAPに対するTGF-βタイプI又はタイプIIレセプ
ターの結合状態を評価すればよい。
XIAPの結合又はXIAPに対するTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターの結合を阻害する物質を選択するには、適
切な条件下でインキュベート及び洗浄することにより、
特異的な結合と非特異的な結合を分離することができ
る。そして、本発明に使用されるTAB1に対するXIAPの結
合又はXIAPに対するTGF-βタイプI又はタイプIIレセプ
ターの結合状態を評価すればよい。
【００７５】本発明のスクリーニング方法において、被
験試料を蛋白質に接触させる群と共にコントロール群を
設置してもよい。コントロール群としては、被験試料を
含まない陰性コントロール群又はTAB1とXIAP又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの明らかな結
合阻害物質を含む陽性コントロール群あるいはその両群
をおくことができる。
験試料を蛋白質に接触させる群と共にコントロール群を
設置してもよい。コントロール群としては、被験試料を
含まない陰性コントロール群又はTAB1とXIAP又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの明らかな結
合阻害物質を含む陽性コントロール群あるいはその両群
をおくことができる。
【００７６】本発明において結合した蛋白質を検出又は
測定する際、単に結合した蛋白質を検出するだけでもよ
いし、又は結合した蛋白質を定量的に測定してもよい。
これらの場合、被験試料を含まない陰性コントロール群
で得られた結果、被験試料を含む群で得られた結果及び
／又は明らかな結合阻害物質を含む陽性コントロール群
で得られた結果を比較することにより、目的のTAB1とXI
AP又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターと
の結合阻害物質を検出することができる。
測定する際、単に結合した蛋白質を検出するだけでもよ
いし、又は結合した蛋白質を定量的に測定してもよい。
これらの場合、被験試料を含まない陰性コントロール群
で得られた結果、被験試料を含む群で得られた結果及び
／又は明らかな結合阻害物質を含む陽性コントロール群
で得られた結果を比較することにより、目的のTAB1とXI
AP又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターと
の結合阻害物質を検出することができる。
【００７７】また、これらの結果を数値として得、それ
らの数値を比較することにより、TAB1とXIAP又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻害
する物質の活性を定量的に測定することもできる。定量
的に測定する場合、被験試料を含まない陰性コントロー
ル群で得られた数値と被験試料を適用した群で得られた
数値を比較することにより、目的のTAB1とXIAP又はXIAP
とTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻
害する物質を検出することができる。被験試料中に目的
のTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプIIレ
セプターとの結合を阻害する物質が含まれていれば、得
られた数値が減少することにより結合阻害物質を含む試
料を決定することができる。
らの数値を比較することにより、TAB1とXIAP又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻害
する物質の活性を定量的に測定することもできる。定量
的に測定する場合、被験試料を含まない陰性コントロー
ル群で得られた数値と被験試料を適用した群で得られた
数値を比較することにより、目的のTAB1とXIAP又はXIAP
とTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻
害する物質を検出することができる。被験試料中に目的
のTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプIIレ
セプターとの結合を阻害する物質が含まれていれば、得
られた数値が減少することにより結合阻害物質を含む試
料を決定することができる。
【００７８】また、定量的に測定する場合、TAB1とXIAP
又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの
結合を阻害することがわかっている物質を既知量含む陽
性コントロール群で得られた数値により作成された標準
曲線を元に定量することができる。結合した蛋白質が多
い場合、その被験試料に含まれるTAB1とXIAP又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻害
する物質の活性が低く、一方結合した蛋白質が少ない場
合、その被験試料に含まれるTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-
βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻害する
物質の結合阻害活性が強いことが推測される。
又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの
結合を阻害することがわかっている物質を既知量含む陽
性コントロール群で得られた数値により作成された標準
曲線を元に定量することができる。結合した蛋白質が多
い場合、その被験試料に含まれるTAB1とXIAP又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻害
する物質の活性が低く、一方結合した蛋白質が少ない場
合、その被験試料に含まれるTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-
βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合を阻害する
物質の結合阻害活性が強いことが推測される。
【００７９】本発明のTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として表面プラズモン共鳴現象を利用
したバイオセンサーを使用することができる。表面プラ
ズモン共鳴現象を利用したバイオセンサーは蛋白質―蛋
白質間の相互作用を微量の蛋白質を用いてかつ標識する
ことなく、表面プラズモン共鳴シグナルとしてリアルタ
イムに観察することが可能である（例えばBIAcore；Pha
rmacia製）。したがって、BIAcore等のバイオセンサー
を用いることによりTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイプ
I又はタイプIIレセプターとの結合を評価することが可
能である。すなわち、TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又は
タイプIIレセプターのいずれかを固定化したセンサーチ
ップに、もう一方の蛋白質を接触させ、固定化したTAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターに結合
する蛋白質を共鳴シグナルの変化として検出しようとす
るものである。
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として表面プラズモン共鳴現象を利用
したバイオセンサーを使用することができる。表面プラ
ズモン共鳴現象を利用したバイオセンサーは蛋白質―蛋
白質間の相互作用を微量の蛋白質を用いてかつ標識する
ことなく、表面プラズモン共鳴シグナルとしてリアルタ
イムに観察することが可能である（例えばBIAcore；Pha
rmacia製）。したがって、BIAcore等のバイオセンサー
を用いることによりTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイプ
I又はタイプIIレセプターとの結合を評価することが可
能である。すなわち、TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又は
タイプIIレセプターのいずれかを固定化したセンサーチ
ップに、もう一方の蛋白質を接触させ、固定化したTAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターに結合
する蛋白質を共鳴シグナルの変化として検出しようとす
るものである。
【００８０】具体的には以下のように行えばよい。初め
にセンサーチップCM5（Biosensor社）を活性化してTAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターをセン
サーチップ上に固定化する。すなわち、EDC / NHS水溶
液（200mM EDC（N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)
carbonate hydrochloride）, 50mM NHS（N-hydroxysucc
inimide））によりセンサーチップを活性化した後、HBS
バッファー（10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 3.4mM ED
TA, 0.05%Tween20）によりセンサーチップを洗浄する。
にセンサーチップCM5（Biosensor社）を活性化してTAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターをセン
サーチップ上に固定化する。すなわち、EDC / NHS水溶
液（200mM EDC（N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)
carbonate hydrochloride）, 50mM NHS（N-hydroxysucc
inimide））によりセンサーチップを活性化した後、HBS
バッファー（10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 3.4mM ED
TA, 0.05%Tween20）によりセンサーチップを洗浄する。
【００８１】次に HBSバッファーに溶解した適量の相互
作用を有する蛋白質をセンサーチップに接触させ、固定
化する。 HBSバッファーによりセンサーチップを洗浄
後、エタノールアミン溶液（1M ethanolamine hydrochl
oride, pH8.5）によりセンサーチップ上の残存活性基を
ブロックする。再び HBSバッファーによりセンサーチッ
プを洗浄し結合評価に用いる。次にHBSバッファーに溶
解した適量の蛋白質を注入する。このときにセンサーチ
ップに固定化されたTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターに結合する相互作用を有する蛋白質の
量は共鳴シグナル値の増加として観察される。
作用を有する蛋白質をセンサーチップに接触させ、固定
化する。 HBSバッファーによりセンサーチップを洗浄
後、エタノールアミン溶液（1M ethanolamine hydrochl
oride, pH8.5）によりセンサーチップ上の残存活性基を
ブロックする。再び HBSバッファーによりセンサーチッ
プを洗浄し結合評価に用いる。次にHBSバッファーに溶
解した適量の蛋白質を注入する。このときにセンサーチ
ップに固定化されたTAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタ
イプIIレセプターに結合する相互作用を有する蛋白質の
量は共鳴シグナル値の増加として観察される。
【００８２】さらに、上記結合評価系において、TAB1、
XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターに相互作
用を有する蛋白質に引き続いて被験試料を注入する。ま
た被験試料を注入する群と共に、コントロール群を設置
してもよい。コントロール群としては被験試料を含まな
い陰性コントロール群又は明らかな結合阻害物質を含む
陽性コントロール群あるいはその両群をおくことができ
る。結合した蛋白質は共鳴シグナル値の変化量として定
量的に測定することができる。この場合、被験試料を含
まない陰性コントロール群で得られた結果、被験試料を
含む群で得られた結果及び／又は明らかな結合阻害物質
を含む陽性コントロール群で得られた結果を比較するこ
とにより、目的の結合阻害物質を検出、決定することが
できる。
XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターに相互作
用を有する蛋白質に引き続いて被験試料を注入する。ま
た被験試料を注入する群と共に、コントロール群を設置
してもよい。コントロール群としては被験試料を含まな
い陰性コントロール群又は明らかな結合阻害物質を含む
陽性コントロール群あるいはその両群をおくことができ
る。結合した蛋白質は共鳴シグナル値の変化量として定
量的に測定することができる。この場合、被験試料を含
まない陰性コントロール群で得られた結果、被験試料を
含む群で得られた結果及び／又は明らかな結合阻害物質
を含む陽性コントロール群で得られた結果を比較するこ
とにより、目的の結合阻害物質を検出、決定することが
できる。
【００８３】本発明のTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として、いずれかの蛋白質を標識し、
結合した蛋白質の標識を検出又は測定することができ
る。例えば、前述のスクリーニング方法において、被験
試料とともに一方の蛋白質に接触させるもう一方の蛋白
質をあらかじめ標識しておき、被験試料とともにインキ
ュベートした後、洗浄して結合している蛋白質をその標
識により検出又は測定する。すなわち、好ましくは支持
体に結合させた一方の蛋白質に被験試料と標識したもう
一方の蛋白質を接触させる。インキュベートした後、洗
浄して、結合している蛋白質の標識を検出又は測定すれ
ばよい。
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として、いずれかの蛋白質を標識し、
結合した蛋白質の標識を検出又は測定することができ
る。例えば、前述のスクリーニング方法において、被験
試料とともに一方の蛋白質に接触させるもう一方の蛋白
質をあらかじめ標識しておき、被験試料とともにインキ
ュベートした後、洗浄して結合している蛋白質をその標
識により検出又は測定する。すなわち、好ましくは支持
体に結合させた一方の蛋白質に被験試料と標識したもう
一方の蛋白質を接触させる。インキュベートした後、洗
浄して、結合している蛋白質の標識を検出又は測定すれ
ばよい。
【００８４】TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプII
レセプターは、通常知られる方法により標識されること
ができる。標識物質としては、例えば放射性同位元素、
酵素、蛍光物質、ビオチン／アビジン等が挙げられる。
これらの標識物質は市販の標識物質を使用することがで
きる。放射性同位元素しては、例えば32P、33P、
131I、125I、3H、14C、35Sが挙げられる。酵素として
は、例えばアルカリフォスファターゼ、ホースラディッ
シュパーオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グル
コシダーゼ等が挙げられる。蛍光物質としては、例えば
フロオロセインイソチオシアネート（FITC）、ローダミ
ンが挙げられる。これらは市販のものを入手することが
でき、公知の方法によって標識される。
レセプターは、通常知られる方法により標識されること
ができる。標識物質としては、例えば放射性同位元素、
酵素、蛍光物質、ビオチン／アビジン等が挙げられる。
これらの標識物質は市販の標識物質を使用することがで
きる。放射性同位元素しては、例えば32P、33P、
131I、125I、3H、14C、35Sが挙げられる。酵素として
は、例えばアルカリフォスファターゼ、ホースラディッ
シュパーオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グル
コシダーゼ等が挙げられる。蛍光物質としては、例えば
フロオロセインイソチオシアネート（FITC）、ローダミ
ンが挙げられる。これらは市販のものを入手することが
でき、公知の方法によって標識される。
【００８５】具体的には、次のようにして行うことがで
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料ともう一方の標識された蛋
白質をプレートに加える。同時に被験試料を含まない群
（陰性コントロール）及び／又は既知濃度の結合阻害物
質を加えた群（陽性コントロール）を置き、これらをイ
ンキュベートする。インキュベートの後、洗浄し結合し
た蛋白質を検出又は測定する。検出又は測定には、放射
性同位元素の場合液体シンチレーションにより検出又は
測定する。酵素の場合その基質を加え、基質の酵素的変
化、例えば発色を吸光度計により検出又は測定する。蛍
光物質の場合蛍光光度計により検出又は測定する。これ
らの結果を、コントロール群で得られた数値と比較すれ
ば阻害物質を含む被験試料を決定することができる。
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料ともう一方の標識された蛋
白質をプレートに加える。同時に被験試料を含まない群
（陰性コントロール）及び／又は既知濃度の結合阻害物
質を加えた群（陽性コントロール）を置き、これらをイ
ンキュベートする。インキュベートの後、洗浄し結合し
た蛋白質を検出又は測定する。検出又は測定には、放射
性同位元素の場合液体シンチレーションにより検出又は
測定する。酵素の場合その基質を加え、基質の酵素的変
化、例えば発色を吸光度計により検出又は測定する。蛍
光物質の場合蛍光光度計により検出又は測定する。これ
らの結果を、コントロール群で得られた数値と比較すれ
ば阻害物質を含む被験試料を決定することができる。
【００８６】本発明のTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として、一方の蛋白質を特異的に認識
する一次抗体を用いることができる。
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として、一方の蛋白質を特異的に認識
する一次抗体を用いることができる。
【００８７】例えば、前述のスクリーニング方法におい
て、一方の蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋白質
を接触させ、被験試料とともにインキュベートした後、
洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質を特異的に認
識する一次抗体により検出又は測定する。すなわち、好
ましくは支持体に結合させた一方の蛋白質に被験試料と
もう一方の蛋白質を接触させる。インキュベートした
後、洗浄して、結合している蛋白質をその蛋白質を特異
的に認識する一次抗体により検出又は測定すればよい。
一次抗体は、好ましくは標識物質により標識されてい
る。
て、一方の蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋白質
を接触させ、被験試料とともにインキュベートした後、
洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質を特異的に認
識する一次抗体により検出又は測定する。すなわち、好
ましくは支持体に結合させた一方の蛋白質に被験試料と
もう一方の蛋白質を接触させる。インキュベートした
後、洗浄して、結合している蛋白質をその蛋白質を特異
的に認識する一次抗体により検出又は測定すればよい。
一次抗体は、好ましくは標識物質により標識されてい
る。
【００８８】具体的には、次のようにして行うことがで
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料ともう一方の蛋白質をプレ
ートに加える。同時に被験試料を含まない群（陰性コン
トロール）及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた
群（陽性コントロール）を置き、これらをインキュベー
トする。
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料ともう一方の蛋白質をプレ
ートに加える。同時に被験試料を含まない群（陰性コン
トロール）及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた
群（陽性コントロール）を置き、これらをインキュベー
トする。
【００８９】インキュベートの後、洗浄し被験試料と共
に加えた蛋白質に対する抗体を加える。適度なインキュ
ベーションの後、プレートを洗浄しその蛋白質を特異的
に認識する一次抗体により蛋白質を検出又は測定する。
検出又は測定には、放射性同位元素の場合液体シンチレ
ーションにより検出又は測定する。酵素の場合その基質
を加え、基質の酵素的変化、例えば発色を吸光度計によ
り検出又は測定する。蛍光物質の場合蛍光光度計より検
出又は測定する。これらの結果を、コントロール群で得
られた数値と比較すれば阻害物質を含む被験試料を決定
することができる。
に加えた蛋白質に対する抗体を加える。適度なインキュ
ベーションの後、プレートを洗浄しその蛋白質を特異的
に認識する一次抗体により蛋白質を検出又は測定する。
検出又は測定には、放射性同位元素の場合液体シンチレ
ーションにより検出又は測定する。酵素の場合その基質
を加え、基質の酵素的変化、例えば発色を吸光度計によ
り検出又は測定する。蛍光物質の場合蛍光光度計より検
出又は測定する。これらの結果を、コントロール群で得
られた数値と比較すれば阻害物質を含む被験試料を決定
することができる。
【００９０】本発明のTAB1とXIAPと、又はXIAPとTGF-β
タイプI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害
物質のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を
検出又は測定する手段として、TAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターと融合した他のペプチド又
はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体を用いるこ
とができる。
タイプI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害
物質のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を
検出又は測定する手段として、TAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターと融合した他のペプチド又
はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体を用いるこ
とができる。
【００９１】例えば、前述のスクリーニング方法におい
て、いずれかの蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋
白質を接触させ、被験試料とともにインキュベートした
後、洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質と融合し
た他のペプチド又は蛋白質を特異的に認識する一次抗体
により検出又は測定する。すなわち、好ましくは支持体
に結合させた一方の蛋白質に被験試料ともう一方の蛋白
質を接触させる。インキュベートした後、洗浄して、結
合している蛋白質をその蛋白質と融合した他のペプチド
又はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体により検
出又は測定すればよい。一次抗体は、好ましくは標識物
質により標識されている。
て、いずれかの蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋
白質を接触させ、被験試料とともにインキュベートした
後、洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質と融合し
た他のペプチド又は蛋白質を特異的に認識する一次抗体
により検出又は測定する。すなわち、好ましくは支持体
に結合させた一方の蛋白質に被験試料ともう一方の蛋白
質を接触させる。インキュベートした後、洗浄して、結
合している蛋白質をその蛋白質と融合した他のペプチド
又はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体により検
出又は測定すればよい。一次抗体は、好ましくは標識物
質により標識されている。
【００９２】具体的には、次のようにして行うことがで
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料と他のペプチド又はポリペ
プチドと融合したもう一方の蛋白質をプレートに加え
る。同時に被験試料を含まない群（陰性コントロール）
及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた群（陽性コ
ントロール）を置き、これらをインキュベートする。
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料と他のペプチド又はポリペ
プチドと融合したもう一方の蛋白質をプレートに加え
る。同時に被験試料を含まない群（陰性コントロール）
及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた群（陽性コ
ントロール）を置き、これらをインキュベートする。
【００９３】インキュベートの後、洗浄し被験試料と共
に加えた蛋白質と融合した他のペプチド又はポリペプチ
ドに対する抗体を加える。適度なインキュベーションの
後、プレートを洗浄しその蛋白質と融合した他のペプチ
ド又はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体により
蛋白質を検出又は測定する。検出又は測定には、放射性
同位元素の場合液体シンチレーションにより検出又は測
定する。酵素の場合その基質を加え、基質の酵素的変
化、例えば発色を吸光度計により検出又は測定する。蛍
光物質の場合蛍光光度計により検出又は測定する。これ
らの結果を、コントロール群で得られた数値と比較すれ
ば阻害物質を含む被験試料を決定することができる。
に加えた蛋白質と融合した他のペプチド又はポリペプチ
ドに対する抗体を加える。適度なインキュベーションの
後、プレートを洗浄しその蛋白質と融合した他のペプチ
ド又はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体により
蛋白質を検出又は測定する。検出又は測定には、放射性
同位元素の場合液体シンチレーションにより検出又は測
定する。酵素の場合その基質を加え、基質の酵素的変
化、例えば発色を吸光度計により検出又は測定する。蛍
光物質の場合蛍光光度計により検出又は測定する。これ
らの結果を、コントロール群で得られた数値と比較すれ
ば阻害物質を含む被験試料を決定することができる。
【００９４】本発明のTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタ
イプI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物
質のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検
出又は測定する手段として、TAB1、XIAP、TGF-βタイプ
I又はタイプIIレセプターを特異的に認識する一次抗体
及び一次抗体を特異的に認識する二次抗体を用いること
ができる。
イプI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物
質のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検
出又は測定する手段として、TAB1、XIAP、TGF-βタイプ
I又はタイプIIレセプターを特異的に認識する一次抗体
及び一次抗体を特異的に認識する二次抗体を用いること
ができる。
【００９５】例えば、前述のスクリーニング方法におい
て、いずれかの蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋
白質を接触させ、被験試料とともにインキュベートした
後、洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質を特異的
に認識する一次抗体及び一次抗体を特異的に認識する二
次抗体により検出又は測定する。すなわち、好ましくは
支持体に結合させたいずれかの蛋白質に被験試料ともう
一方の蛋白質を接触させる。インキュベートした後、洗
浄して、結合している蛋白質をその蛋白質を特異的に認
識する一次抗体及び一次抗体を特異的に認識する二次抗
体により検出又は測定すればよい。二次抗体は、好まし
くは標識物質により標識されている。
て、いずれかの蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋
白質を接触させ、被験試料とともにインキュベートした
後、洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質を特異的
に認識する一次抗体及び一次抗体を特異的に認識する二
次抗体により検出又は測定する。すなわち、好ましくは
支持体に結合させたいずれかの蛋白質に被験試料ともう
一方の蛋白質を接触させる。インキュベートした後、洗
浄して、結合している蛋白質をその蛋白質を特異的に認
識する一次抗体及び一次抗体を特異的に認識する二次抗
体により検出又は測定すればよい。二次抗体は、好まし
くは標識物質により標識されている。
【００９６】具体的には、次のようにして行うことがで
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料ともう一方の蛋白質をプレ
ートに加える。同時に被験試料を含まない群（陰性コン
トロール）及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた
群（陽性コントロール）を置き、これらをインキュベー
トする。
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料ともう一方の蛋白質をプレ
ートに加える。同時に被験試料を含まない群（陰性コン
トロール）及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた
群（陽性コントロール）を置き、これらをインキュベー
トする。
【００９７】インキュベートの後、洗浄し被験試料と共
に加えた蛋白質と融合した他のペプチド又はポリペプチ
ドに対する一次抗体を加える。適度なインキュベーショ
ンの後、プレートを洗浄し、次いで一次抗体を特異的に
認識する二次抗体を加える。適度なインキュベーション
の後、洗浄して、その蛋白質を特異的に認識する一次抗
体を特異的に認識する二次抗体により蛋白質を検出又は
測定する。検出又は測定には、放射性同位元素の場合液
体シンチレーションにより検出又は測定する。酵素の場
合その基質を加え、基質の酵素的変化、例えば発色を吸
光度計により検出又は測定する。蛍光物質の場合蛍光光
度計により検出又は測定する。これらの結果を、コント
ロール群で得られた数値と比較すれば阻害物質を含む被
験試料を決定することができる。
に加えた蛋白質と融合した他のペプチド又はポリペプチ
ドに対する一次抗体を加える。適度なインキュベーショ
ンの後、プレートを洗浄し、次いで一次抗体を特異的に
認識する二次抗体を加える。適度なインキュベーション
の後、洗浄して、その蛋白質を特異的に認識する一次抗
体を特異的に認識する二次抗体により蛋白質を検出又は
測定する。検出又は測定には、放射性同位元素の場合液
体シンチレーションにより検出又は測定する。酵素の場
合その基質を加え、基質の酵素的変化、例えば発色を吸
光度計により検出又は測定する。蛍光物質の場合蛍光光
度計により検出又は測定する。これらの結果を、コント
ロール群で得られた数値と比較すれば阻害物質を含む被
験試料を決定することができる。
【００９８】本発明のTAB1とXIAP又はXIAPとTGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として、TAB1、XIAP、TGF-βタイプI
又はタイプIIレセプターと融合した他のペプチド又はポ
リペプチドを特異的に認識する一次抗体及び一次抗体を
特異的に認識する二次抗体を用いることができる。
プI又はタイプIIレセプターとの結合に対する阻害物質
のスクリーニング方法において、結合した蛋白質を検出
又は測定する手段として、TAB1、XIAP、TGF-βタイプI
又はタイプIIレセプターと融合した他のペプチド又はポ
リペプチドを特異的に認識する一次抗体及び一次抗体を
特異的に認識する二次抗体を用いることができる。
【００９９】例えば、前述のスクリーニング方法におい
て、いずれかの蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋
白質を接触させ、被験試料とともにインキュベートした
後、洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質と融合し
た他のペプチド又はポリペプチドを特異的に認識する一
次抗体及び一次抗体を特異的に認識する二次抗体により
検出又は測定する。すなわち、好ましくは支持体に結合
させた一方の蛋白質に被験試料ともう一方の蛋白質を接
触させる。インキュベートした後、洗浄して、結合して
いる蛋白質をその蛋白質と融合した他のペプチド又はポ
リペプチドを特異的に認識する一次抗体及び一次抗体を
特異的に認識する二次抗体により検出又は測定すればよ
い。二次抗体は、好ましくは標識物質により標識されて
いる。
て、いずれかの蛋白質に被験試料とともにもう一方の蛋
白質を接触させ、被験試料とともにインキュベートした
後、洗浄して結合している蛋白質をその蛋白質と融合し
た他のペプチド又はポリペプチドを特異的に認識する一
次抗体及び一次抗体を特異的に認識する二次抗体により
検出又は測定する。すなわち、好ましくは支持体に結合
させた一方の蛋白質に被験試料ともう一方の蛋白質を接
触させる。インキュベートした後、洗浄して、結合して
いる蛋白質をその蛋白質と融合した他のペプチド又はポ
リペプチドを特異的に認識する一次抗体及び一次抗体を
特異的に認識する二次抗体により検出又は測定すればよ
い。二次抗体は、好ましくは標識物質により標識されて
いる。
【０１００】具体的には、次のようにして行うことがで
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料と他のペプチド又はポリペ
プチドと融合したもう一方の蛋白質をプレートに加え
る。同時に被験試料を含まない群（陰性コントロール）
及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた群（陽性コ
ントロール）を置き、これらをインキュベートする。
きる。すなわち、いずれかの蛋白質を含む溶液をプレー
トに加え、一夜放置する。プレートを洗浄の後、蛋白質
の非特異的な結合を防ぐため例えばBSAでブロッキング
する。再び洗浄し、被験試料と他のペプチド又はポリペ
プチドと融合したもう一方の蛋白質をプレートに加え
る。同時に被験試料を含まない群（陰性コントロール）
及び／又は既知濃度の結合阻害物質を加えた群（陽性コ
ントロール）を置き、これらをインキュベートする。
【０１０１】インキュベートの後、洗浄し被験試料と共
に加えた蛋白質と融合した他のペプチド又はポリペプチ
ドに対する一次抗体を加える。適度なインキュベーショ
ンの後、プレートを洗浄し、次いで一次抗体を特異的に
認識する二次抗体を加える。適度なインキュベーション
の後、洗浄して、その蛋白質と融合した他のペプチド又
はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体を特異的に
認識する二次抗体により蛋白質を検出又は測定する。検
出又は測定には、放射性同位元素の場合液体シンチレー
ションにより検出又は測定する。酵素の場合その基質を
加え、基質の酵素的変化、例えば発色を吸光度計により
検出又は測定する。蛍光物質の場合蛍光光度計により検
出又は測定する。これらの結果を、コントロール群で得
られた数値と比較すれば阻害物質を含む被験試料を決定
することができる。
に加えた蛋白質と融合した他のペプチド又はポリペプチ
ドに対する一次抗体を加える。適度なインキュベーショ
ンの後、プレートを洗浄し、次いで一次抗体を特異的に
認識する二次抗体を加える。適度なインキュベーション
の後、洗浄して、その蛋白質と融合した他のペプチド又
はポリペプチドを特異的に認識する一次抗体を特異的に
認識する二次抗体により蛋白質を検出又は測定する。検
出又は測定には、放射性同位元素の場合液体シンチレー
ションにより検出又は測定する。酵素の場合その基質を
加え、基質の酵素的変化、例えば発色を吸光度計により
検出又は測定する。蛍光物質の場合蛍光光度計により検
出又は測定する。これらの結果を、コントロール群で得
られた数値と比較すれば阻害物質を含む被験試料を決定
することができる。
【０１０２】より詳しくは、本発明は特に好ましくはEL
ISA（Enzyme-linked ImmunosorbentAssay）により次の
ようにして行うことができる。すなわち、他のペプチド
又はポリペプチド、例えば6×Hisと融合したXIAPを固相
化バッファー（0.1 M NaHCO3、0.02% NaN3、pH9.6）に
より希釈する。96穴のイムノプレート（Nunc製）の各穴
に希釈したこの水溶液を適量加え4℃で一晩インキュベ
ートする。
ISA（Enzyme-linked ImmunosorbentAssay）により次の
ようにして行うことができる。すなわち、他のペプチド
又はポリペプチド、例えば6×Hisと融合したXIAPを固相
化バッファー（0.1 M NaHCO3、0.02% NaN3、pH9.6）に
より希釈する。96穴のイムノプレート（Nunc製）の各穴
に希釈したこの水溶液を適量加え4℃で一晩インキュベ
ートする。
【０１０３】洗浄バッファー（PBS に0.05% Tween20 と
なるよう調製したもの）で3回各穴を洗浄後、 PBSに溶
解した5% BSA（SIGMA 製）溶液200ml を加え、4℃で一
晩ブロッキングする。
なるよう調製したもの）で3回各穴を洗浄後、 PBSに溶
解した5% BSA（SIGMA 製）溶液200ml を加え、4℃で一
晩ブロッキングする。
【０１０４】次に洗浄バッファーで3回各穴を洗浄し、
希釈バッファー（1% BSA、0.5% Tween20、PBS）で希釈
した他のペプチド又はポリペプチド、例えばFLAGと融合
したTAB1と被験試料を適量加え、室温で１時間インキュ
ベートする。洗浄バッファーで各穴を3回洗浄し、希釈
バッファーで3 mg/mlに希釈したマウス抗FLAG M2抗体
（IBI製）を100 ml各穴に加え、室温で１時間インキュ
ベートする。
希釈バッファー（1% BSA、0.5% Tween20、PBS）で希釈
した他のペプチド又はポリペプチド、例えばFLAGと融合
したTAB1と被験試料を適量加え、室温で１時間インキュ
ベートする。洗浄バッファーで各穴を3回洗浄し、希釈
バッファーで3 mg/mlに希釈したマウス抗FLAG M2抗体
（IBI製）を100 ml各穴に加え、室温で１時間インキュ
ベートする。
【０１０５】洗浄バッファーで各穴を3回洗浄し、希釈
バッファーで 1000 倍に希釈したアルカリフォスファタ
ーゼ標識ヤギ抗マウスIgG抗体（ZYMED製）を 100 ml 各
穴に加え、室温で１時間インキュベートする。洗浄バッ
ファーで5回各穴を洗浄し、発色溶液（基質バッファ
ー；50 mM NaHCO3、10mM MgCl2、pH9.8に 1 mg/mlの濃
度に溶解したp-フェニルフォスフェート；SIGMA製）を
100 ml 各穴に加え、室温で反応させた後に 405 nmでの
吸光度をマイクロプレートリーダー（Model3550、BIO-R
AD 製）を用いて測定する。これらの結果を、陰性コン
トロール群及び／又は陽性コントロール群で得られた数
値と比較すれば阻害物質を含む被験試料を決定すること
ができる。
バッファーで 1000 倍に希釈したアルカリフォスファタ
ーゼ標識ヤギ抗マウスIgG抗体（ZYMED製）を 100 ml 各
穴に加え、室温で１時間インキュベートする。洗浄バッ
ファーで5回各穴を洗浄し、発色溶液（基質バッファ
ー；50 mM NaHCO3、10mM MgCl2、pH9.8に 1 mg/mlの濃
度に溶解したp-フェニルフォスフェート；SIGMA製）を
100 ml 各穴に加え、室温で反応させた後に 405 nmでの
吸光度をマイクロプレートリーダー（Model3550、BIO-R
AD 製）を用いて測定する。これらの結果を、陰性コン
トロール群及び／又は陽性コントロール群で得られた数
値と比較すれば阻害物質を含む被験試料を決定すること
ができる。
【０１０６】本発明のスクリーニング方法は、High Thr
oughput Screening（HTS）にも使用することができる。
具体的には、ブロッキングまでを手作業で行い、その後
の反応はロボットによって行うことでオートメーション
化し、High Throughput screeningを実現することがで
きる。すなわち、他のペプチド又はポリペプチド、例え
ば6×Hisと融合したXIAPを固相化バッファー（0.1 M Na
HCO3、0.02% NaN3、pH9.6）により希釈する。96穴のイ
ムノプレート（Nunc製）の各穴に希釈したこの水溶液を
適量加え4℃で一晩インキュベートする。
oughput Screening（HTS）にも使用することができる。
具体的には、ブロッキングまでを手作業で行い、その後
の反応はロボットによって行うことでオートメーション
化し、High Throughput screeningを実現することがで
きる。すなわち、他のペプチド又はポリペプチド、例え
ば6×Hisと融合したXIAPを固相化バッファー（0.1 M Na
HCO3、0.02% NaN3、pH9.6）により希釈する。96穴のイ
ムノプレート（Nunc製）の各穴に希釈したこの水溶液を
適量加え4℃で一晩インキュベートする。
【０１０７】洗浄バッファー（PBS に0.05% Tween20 と
なるよう調製したもの）で3回各穴を洗浄後、 PBSに溶
解した5% BSA（SIGMA 製）溶液200 mlを加え、4℃で一
晩ブロッキングする。次に、例えばBiomek2000 HTS sys
tem(Beckman製)にブロッキング済みのイムノプレートを
セットしてシステムのコントロールプログラムを実行す
る。この際、分注機としてはBiomek 2000分注機(Beckma
n製)あるいはMultipipette96穴同時分注器(Sagian製)を
用いることでイムノプレート各穴への溶液の分注や溶液
の除去を行うことができる。また、イムノプレートの各
穴の洗浄にはEL404マイクロプレートウオッシャー(Bio
Tek社)を用いることができる。また、吸光度の測定には
SPECTRAmax250プレートリーダー(Molecular Devices製)
を用いることができる。
なるよう調製したもの）で3回各穴を洗浄後、 PBSに溶
解した5% BSA（SIGMA 製）溶液200 mlを加え、4℃で一
晩ブロッキングする。次に、例えばBiomek2000 HTS sys
tem(Beckman製)にブロッキング済みのイムノプレートを
セットしてシステムのコントロールプログラムを実行す
る。この際、分注機としてはBiomek 2000分注機(Beckma
n製)あるいはMultipipette96穴同時分注器(Sagian製)を
用いることでイムノプレート各穴への溶液の分注や溶液
の除去を行うことができる。また、イムノプレートの各
穴の洗浄にはEL404マイクロプレートウオッシャー(Bio
Tek社)を用いることができる。また、吸光度の測定には
SPECTRAmax250プレートリーダー(Molecular Devices製)
を用いることができる。
【０１０８】プログラムは以下の操作をおこなうよう設
定する。すなわち洗浄バッファーで3回各穴を洗浄し、
被験試料と希釈バッファー（1% BSA、0.5% Tween20、PB
S）で希釈した他のペプチド又はポリペプチド、例えばM
BP（マルトース結合蛋白質）と融合したTAB1を適量加え
る。同時に被験試料を含まない群（陰性コントロール）
及び既知濃度の結合阻害物質を加えた群（陽性コントロ
ール）を置き、これらを室温で１時間インキュベートす
る。
定する。すなわち洗浄バッファーで3回各穴を洗浄し、
被験試料と希釈バッファー（1% BSA、0.5% Tween20、PB
S）で希釈した他のペプチド又はポリペプチド、例えばM
BP（マルトース結合蛋白質）と融合したTAB1を適量加え
る。同時に被験試料を含まない群（陰性コントロール）
及び既知濃度の結合阻害物質を加えた群（陽性コントロ
ール）を置き、これらを室温で１時間インキュベートす
る。
【０１０９】洗浄バッファーで各穴を3回洗浄し、希釈
バッファーで5000倍に希釈したウサギ抗MBP抗血清（New
England Biolabs製）を100 ml各穴に加え、室温で１時
間インキュベートする。洗浄バッファーで各穴を3回洗
浄し、希釈バッファーで 5000倍に希釈したアルカリフ
ォスファターゼ標識ヤギ抗ウサギIgG抗体（TAGO製）を1
00 ml 各穴に加え、室温で１時間インキュベートする。
バッファーで5000倍に希釈したウサギ抗MBP抗血清（New
England Biolabs製）を100 ml各穴に加え、室温で１時
間インキュベートする。洗浄バッファーで各穴を3回洗
浄し、希釈バッファーで 5000倍に希釈したアルカリフ
ォスファターゼ標識ヤギ抗ウサギIgG抗体（TAGO製）を1
00 ml 各穴に加え、室温で１時間インキュベートする。
【０１１０】洗浄バッファーで5回各穴を洗浄し、発色
溶液（基質バッファー；50 mM NaHCO3、10mM MgCl2、pH
9.8に 1 mg/mlの濃度に溶解したp-ニトロフェニルフォ
スフェート；SIGMA製）を 100 ml 各穴に加え、室温で
反応させた後に 405 nmでの吸光度をマイクロプレート
リーダー、Biomekプレートリーダー(Beckman / Molecul
arDevices製)を用いて測定する。これらの結果を、コン
トロール群で得られた数値と比較すれば阻害物質を含む
被験試料を同定することができる。
溶液（基質バッファー；50 mM NaHCO3、10mM MgCl2、pH
9.8に 1 mg/mlの濃度に溶解したp-ニトロフェニルフォ
スフェート；SIGMA製）を 100 ml 各穴に加え、室温で
反応させた後に 405 nmでの吸光度をマイクロプレート
リーダー、Biomekプレートリーダー(Beckman / Molecul
arDevices製)を用いて測定する。これらの結果を、コン
トロール群で得られた数値と比較すれば阻害物質を含む
被験試料を同定することができる。
【０１１１】本発明に使用される抗体として、市販の抗
体や市販のキットに含まれる抗体を用いることもできる
し、公知の手段を用いて得られるモノクローナル抗体ま
たはポリクローナル抗体を用いることもできる。モノク
ローナル抗体は、所望の感作抗原を使用して、これを通
常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を
通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通
常のスクリーニング法により、モノクローナル抗体産生
細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
体や市販のキットに含まれる抗体を用いることもできる
し、公知の手段を用いて得られるモノクローナル抗体ま
たはポリクローナル抗体を用いることもできる。モノク
ローナル抗体は、所望の感作抗原を使用して、これを通
常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を
通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通
常のスクリーニング法により、モノクローナル抗体産生
細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
【０１１２】具体的には、モノクローナル抗体またはポ
リクローナル抗体を作製するには次のようにすればよ
い。例えば、抗体取得の感作抗原は、その由来となる動
物種に制限されないが、実際に本発明で使用するペプチ
ド又はポリペプチドの由来となる哺乳動物、例えばヒ
ト、マウス又はラット由来のものが好ましい。これらの
うち、特にヒト由来の感作抗原が好ましい。例えば、ヒ
トTAB1、ヒトXIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプ
ターを感作抗原として使用する場合、それらの塩基配列
及びアミノ酸配列は本明細書に開示される遺伝子配列を
用いて得ることができる。また、ヒトTAB1、ヒトXIAP、
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの融合に付さ
れる他のペプチドやポリペプチドを感作抗原として用い
る場合、それらのペプチドやポリペプチドを化学的に合
成するか、遺伝子工学的手法により得ることができる。
リクローナル抗体を作製するには次のようにすればよ
い。例えば、抗体取得の感作抗原は、その由来となる動
物種に制限されないが、実際に本発明で使用するペプチ
ド又はポリペプチドの由来となる哺乳動物、例えばヒ
ト、マウス又はラット由来のものが好ましい。これらの
うち、特にヒト由来の感作抗原が好ましい。例えば、ヒ
トTAB1、ヒトXIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプ
ターを感作抗原として使用する場合、それらの塩基配列
及びアミノ酸配列は本明細書に開示される遺伝子配列を
用いて得ることができる。また、ヒトTAB1、ヒトXIAP、
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの融合に付さ
れる他のペプチドやポリペプチドを感作抗原として用い
る場合、それらのペプチドやポリペプチドを化学的に合
成するか、遺伝子工学的手法により得ることができる。
【０１１３】感作抗原として使用される蛋白質あるいは
ペプチド又はポリペプチドは、その全長を使用してもよ
いし、またその断片も用いることができる。断片として
は、例えばC末端断片やN末端断片が挙げられる。感作抗
原で免疫される哺乳動物としては、特に限定されるもの
ではないが、細胞融合に使用する親細胞との適合性を考
慮して選択するのが好ましく、一般的にはげっ歯目、ウ
サギ目、霊長目の動物が使用される。
ペプチド又はポリペプチドは、その全長を使用してもよ
いし、またその断片も用いることができる。断片として
は、例えばC末端断片やN末端断片が挙げられる。感作抗
原で免疫される哺乳動物としては、特に限定されるもの
ではないが、細胞融合に使用する親細胞との適合性を考
慮して選択するのが好ましく、一般的にはげっ歯目、ウ
サギ目、霊長目の動物が使用される。
【０１１４】げっ歯目の動物としては、例えば、マウ
ス、ラット、ハムスター等が使用される。ウサギ目の動
物としては、例えば、ウサギが使用される。霊長目の動
物としては、例えばサルが使用される。サルとしては、
狭鼻下目のサル（旧世界ザル）、例えば、カニクイザ
ル、アカゲザル、マントヒヒ、チンパンジー等が使用さ
れる。感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にし
たがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗
原を哺乳動物の腹腔内または、皮下に注射することによ
り行われる。具体的には、感作抗原をＰBＳ(Phosphate-
Buffered Saline) や生理食塩水等で適当量に希釈、懸
濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、
フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺
乳動物に４〜２１日毎に数回投与するのが好ましい。ま
た、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができ
る。このように免疫し、血清中で所望の抗体レベルが上
昇するのを常法により確認する。
ス、ラット、ハムスター等が使用される。ウサギ目の動
物としては、例えば、ウサギが使用される。霊長目の動
物としては、例えばサルが使用される。サルとしては、
狭鼻下目のサル（旧世界ザル）、例えば、カニクイザ
ル、アカゲザル、マントヒヒ、チンパンジー等が使用さ
れる。感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にし
たがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗
原を哺乳動物の腹腔内または、皮下に注射することによ
り行われる。具体的には、感作抗原をＰBＳ(Phosphate-
Buffered Saline) や生理食塩水等で適当量に希釈、懸
濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、
フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺
乳動物に４〜２１日毎に数回投与するのが好ましい。ま
た、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができ
る。このように免疫し、血清中で所望の抗体レベルが上
昇するのを常法により確認する。
【０１１５】ここで、ポリクローナル抗体を得るには、
血清中の所望の抗体レベルが上昇したことを確認した
後、抗原を感作した哺乳動物の血液を取り出す。この血
液から公知の方法により血清を分離する。ポリクローナ
ル抗体としてポリクローナル抗体を含む血清を使用して
もよいし、必要に応じこの血清からポリクローナル抗体
を含む画分をさらに単離してもよい。
血清中の所望の抗体レベルが上昇したことを確認した
後、抗原を感作した哺乳動物の血液を取り出す。この血
液から公知の方法により血清を分離する。ポリクローナ
ル抗体としてポリクローナル抗体を含む血清を使用して
もよいし、必要に応じこの血清からポリクローナル抗体
を含む画分をさらに単離してもよい。
【０１１６】モノクローナル抗体を得るには、上記抗原
を感作した哺乳動物の血清中に所望の抗体レベルが上昇
するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞を取り出
し、細胞融合に付せばよい。この際、細胞融合に使用さ
れる好ましい免疫細胞として、特に脾細胞が挙げられ
る。前記免疫細胞と融合される他方の親細胞としての哺
乳動物のミエローマ細胞としては、既に公知の種々の細
胞株が好適に使用される。
を感作した哺乳動物の血清中に所望の抗体レベルが上昇
するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞を取り出
し、細胞融合に付せばよい。この際、細胞融合に使用さ
れる好ましい免疫細胞として、特に脾細胞が挙げられ
る。前記免疫細胞と融合される他方の親細胞としての哺
乳動物のミエローマ細胞としては、既に公知の種々の細
胞株が好適に使用される。
【０１１７】前記免疫細胞とミエローマ細胞の細胞融合
は基本的には公知の方法、例えば、ミルステインらの方
法(Galfre, G. and Milstein, C., Methods Enzymol.
(1981) 73, 3-46) 等に準じて行うことができる。より
具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の
存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤
としては例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
センダイウィルス（ＨＶＪ）等が使用され、更に所望に
より融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の
補助剤を添加使用することもできる。
は基本的には公知の方法、例えば、ミルステインらの方
法(Galfre, G. and Milstein, C., Methods Enzymol.
(1981) 73, 3-46) 等に準じて行うことができる。より
具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の
存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤
としては例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
センダイウィルス（ＨＶＪ）等が使用され、更に所望に
より融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の
補助剤を添加使用することもできる。
【０１１８】免疫細胞とミエローマ細胞との使用割合
は、例えば、ミエローマ細胞に対して免疫細胞を１〜１
０倍とするのが好ましい。前記細胞融合に用いる培養液
としては、例えば、前記ミエローマ細胞株の増殖に好適
なＲＰＭＩ１６４０培養液、ＭＥＭ培養液、その他、こ
の種の細胞培養に用いられる通常の培養液が使用可能で
あり、さらに、牛胎児血清（ＦＣＳ）等の血清補液を併
用することもできる。
は、例えば、ミエローマ細胞に対して免疫細胞を１〜１
０倍とするのが好ましい。前記細胞融合に用いる培養液
としては、例えば、前記ミエローマ細胞株の増殖に好適
なＲＰＭＩ１６４０培養液、ＭＥＭ培養液、その他、こ
の種の細胞培養に用いられる通常の培養液が使用可能で
あり、さらに、牛胎児血清（ＦＣＳ）等の血清補液を併
用することもできる。
【０１１９】細胞融合は、前記免疫細胞とミエローマ細
胞との所定量を前記培養液中でよく混合し、予め、３７
℃程度に加温したＰＥＧ溶液、例えば、平均分子量１０
００〜６０００程度のＰＥＧ溶液を通常、３０〜６０％
（ｗ／ｖ）の濃度で添加し、混合することによって目的
とする融合細胞（ハイブリドーマ）が形成される。続い
て、適当な培養液を逐次添加し、遠心して上清を除去す
る操作を繰り返すことによりハイブリドーマの生育に好
ましくない細胞融合剤等を除去できる。
胞との所定量を前記培養液中でよく混合し、予め、３７
℃程度に加温したＰＥＧ溶液、例えば、平均分子量１０
００〜６０００程度のＰＥＧ溶液を通常、３０〜６０％
（ｗ／ｖ）の濃度で添加し、混合することによって目的
とする融合細胞（ハイブリドーマ）が形成される。続い
て、適当な培養液を逐次添加し、遠心して上清を除去す
る操作を繰り返すことによりハイブリドーマの生育に好
ましくない細胞融合剤等を除去できる。
【０１２０】当該ハイブリドーマは、通常の選択培養
液、例えばＨＡＴ培養液（ヒポキサンチン、アミノプテ
リンおよびチミジンを含む培養液）で培養することによ
り選択される。当該ＨＡＴ培養液での培養は、目的とす
るハイブリドーマ以外の細胞（非融合細胞）が死滅する
のに十分な時間、通常数日〜数週間継続する。ついで、
通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生する
ハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが
行われる。
液、例えばＨＡＴ培養液（ヒポキサンチン、アミノプテ
リンおよびチミジンを含む培養液）で培養することによ
り選択される。当該ＨＡＴ培養液での培養は、目的とす
るハイブリドーマ以外の細胞（非融合細胞）が死滅する
のに十分な時間、通常数日〜数週間継続する。ついで、
通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生する
ハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが
行われる。
【０１２１】また、ヒト以外の動物に抗原を免疫して上
記ハイブリドーマを得る他に、ヒトリンパ球、例えばEB
ウィルスに感染したヒトリンパ球をin vitroで蛋白質あ
るいはペプチド又はポリペプチドやそれらの発現細胞又
はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来の永久
分裂能を有するミエローマ細胞、例えばＵ２６６と融合
させ、ペプチド又はポリペプチドへの結合活性を有する
所望のヒト抗体を産生するハイブリドーマを得ることも
できる（特開昭63-17688）。
記ハイブリドーマを得る他に、ヒトリンパ球、例えばEB
ウィルスに感染したヒトリンパ球をin vitroで蛋白質あ
るいはペプチド又はポリペプチドやそれらの発現細胞又
はその溶解物で感作し、感作リンパ球をヒト由来の永久
分裂能を有するミエローマ細胞、例えばＵ２６６と融合
させ、ペプチド又はポリペプチドへの結合活性を有する
所望のヒト抗体を産生するハイブリドーマを得ることも
できる（特開昭63-17688）。
【０１２２】さらに、ヒト抗体遺伝子のレパートリーを
有するトランスジェニック動物に抗原となる蛋白質ある
いはペプチド又はポリペプチド、それらの発現細胞又は
その溶解物を免疫して抗体産生細胞を取得し、これをミ
エローマ細胞と融合させたハイブリドーマを用いて本発
明に使用される蛋白質あるいはペプチド又はポリペプチ
ドに対するヒト抗体を取得してもよい（国際特許出願公
開番号ＷＯ９２−０３９１８、ＷＯ９３−２２２７、Ｗ
Ｏ９４−０２６０２、ＷＯ９４−２５５８５、ＷＯ９６
−３３７３５およびＷＯ９６−３４０９６参照）。この
ようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハ
イブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが
可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可
能である。
有するトランスジェニック動物に抗原となる蛋白質ある
いはペプチド又はポリペプチド、それらの発現細胞又は
その溶解物を免疫して抗体産生細胞を取得し、これをミ
エローマ細胞と融合させたハイブリドーマを用いて本発
明に使用される蛋白質あるいはペプチド又はポリペプチ
ドに対するヒト抗体を取得してもよい（国際特許出願公
開番号ＷＯ９２−０３９１８、ＷＯ９３−２２２７、Ｗ
Ｏ９４−０２６０２、ＷＯ９４−２５５８５、ＷＯ９６
−３３７３５およびＷＯ９６−３４０９６参照）。この
ようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハ
イブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが
可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可
能である。
【０１２３】当該ハイブリドーマからモノクローナル抗
体を取得するには、当該ハイブリドーマを通常の方法に
したがい培養し、その培養上清として得る方法、あるい
はハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に移植
して増殖させ、その腹水として得る方法などが採用され
る。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適してお
り、一方、後者の方法は、抗体の大量生産に適してい
る。ハイブリドーマを用いて抗体を産生する以外に、抗
体を産生する感作リンパ球等の免疫細胞を癌遺伝子 (on
cogene) により不死化させた細胞を用いてもよい。
体を取得するには、当該ハイブリドーマを通常の方法に
したがい培養し、その培養上清として得る方法、あるい
はハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に移植
して増殖させ、その腹水として得る方法などが採用され
る。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適してお
り、一方、後者の方法は、抗体の大量生産に適してい
る。ハイブリドーマを用いて抗体を産生する以外に、抗
体を産生する感作リンパ球等の免疫細胞を癌遺伝子 (on
cogene) により不死化させた細胞を用いてもよい。
【０１２４】このように得られたモノクローナル抗体は
また、遺伝子組換え技術を用いて産生させた組換え型抗
体として得ることができる。例えば、組換え型抗体は、
抗体遺伝子をハイブリドーマ又は抗体を産生する感作リ
ンパ球等の免疫細胞からクローニングし、適当なベクタ
ーに組み込んで、これを宿主に導入し産生させる。本発
明には、この組換え型抗体を用いることができる（例え
ば、Borrebaeck, C. A. K. and Larrick, J. W., THERA
PEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published inthe Unit
ed Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 参照)
。
また、遺伝子組換え技術を用いて産生させた組換え型抗
体として得ることができる。例えば、組換え型抗体は、
抗体遺伝子をハイブリドーマ又は抗体を産生する感作リ
ンパ球等の免疫細胞からクローニングし、適当なベクタ
ーに組み込んで、これを宿主に導入し産生させる。本発
明には、この組換え型抗体を用いることができる（例え
ば、Borrebaeck, C. A. K. and Larrick, J. W., THERA
PEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published inthe Unit
ed Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 参照)
。
【０１２５】本発明で使用される抗体は、所望の結合活
性を有するかぎり、その抗体断片や抗体修飾物であって
よい。例えば、抗体断片としては、Ｆａb、Ｆ（ａb′）
２、Ｆｖ又はＨ鎖とＬ鎖のＦｖを適当なリンカーで連結
させたシングルチェインＦｖ（ｓｃＦｖ）が挙げられ
る。具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプ
シンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗
体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクタ
ーに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる。
性を有するかぎり、その抗体断片や抗体修飾物であって
よい。例えば、抗体断片としては、Ｆａb、Ｆ（ａb′）
２、Ｆｖ又はＨ鎖とＬ鎖のＦｖを適当なリンカーで連結
させたシングルチェインＦｖ（ｓｃＦｖ）が挙げられ
る。具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプ
シンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗
体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクタ
ーに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる。
【０１２６】前記のように発現、産生された抗体は、細
胞内外、宿主から分離し均一にまで精製することができ
る。本発明で使用される抗体の分離、精製は通常のタン
パク質で使用されている分離、精製方法を使用すればよ
く、何ら限定されるものではない。例えば、アフィニテ
ィークロマトグラフィー等のクロマトグラフィーカラ
ム、フィルター、限外濾過、塩析、透析、SDSポリアク
リルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動等を適宜選
択、組み合わせれば、抗体を分離、精製することができ
る(Antibodies : A Laboratory Manual. Ed Harlow and
David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988)
。
胞内外、宿主から分離し均一にまで精製することができ
る。本発明で使用される抗体の分離、精製は通常のタン
パク質で使用されている分離、精製方法を使用すればよ
く、何ら限定されるものではない。例えば、アフィニテ
ィークロマトグラフィー等のクロマトグラフィーカラ
ム、フィルター、限外濾過、塩析、透析、SDSポリアク
リルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動等を適宜選
択、組み合わせれば、抗体を分離、精製することができ
る(Antibodies : A Laboratory Manual. Ed Harlow and
David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988)
。
【０１２７】アフィニティークロマトグラフィーに用い
るカラムとしては、プロテインＡカラム、プロテインＧ
カラムが挙げられる。例えば、プロテインＡカラムを用
いたカラムとして、Hyper D, POROS, Sepharose F. F.
(Pharmacia) 等が挙げられる。アフィニティークロマト
グラフィー以外のクロマトグラフィーとしては、例え
ば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグ
ラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、吸着ク
ロマトグラフィー等が挙げられる(Strategies for Prot
ein Purification and Characterization : A Laborato
ry Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Col
d Spring Harbor Laboratory Press, 1996) 。これらの
クロマトグラフィーはＨＰＬＣ、ＦＰＬＣ等の液相クロ
マトグラフィーを用いて行うことができる。
るカラムとしては、プロテインＡカラム、プロテインＧ
カラムが挙げられる。例えば、プロテインＡカラムを用
いたカラムとして、Hyper D, POROS, Sepharose F. F.
(Pharmacia) 等が挙げられる。アフィニティークロマト
グラフィー以外のクロマトグラフィーとしては、例え
ば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグ
ラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、吸着ク
ロマトグラフィー等が挙げられる(Strategies for Prot
ein Purification and Characterization : A Laborato
ry Course Manual. Ed Daniel R. Marshak et al., Col
d Spring Harbor Laboratory Press, 1996) 。これらの
クロマトグラフィーはＨＰＬＣ、ＦＰＬＣ等の液相クロ
マトグラフィーを用いて行うことができる。
【０１２８】上記で得られた抗体の濃度測定又は活性確
認は、公知の方法、例えばＥＬＩＳＡ、ＥＩＡ（酵素免
疫測定法）、ＲＩＡ（放射免疫測定法）あるいは蛍光抗
体法を用いることができる。上記のように得られた一次
抗体又は二次抗体は、通常知られる方法により標識され
ることができる。標識物質としては、例えば放射性同位
元素、酵素、蛍光物質等が挙げられる。これらの標識物
質は市販の標識物質を使用することができる。放射性同
位元素しては、例えば32P、33P、 131I、125I、3H、
14C、35Sが挙げられる。酵素としては、例えばアルカリ
フォスファターゼ、ホースラディッシュパーオキシダー
ゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ等が挙げ
られる。蛍光物質としては、例えばフロオロセインイソ
チオシアネート（FITC）、ローダミンが挙げられる。こ
れらの標識物質として市販のものを入手して、公知の方
法によって標識化を行えばよい。
認は、公知の方法、例えばＥＬＩＳＡ、ＥＩＡ（酵素免
疫測定法）、ＲＩＡ（放射免疫測定法）あるいは蛍光抗
体法を用いることができる。上記のように得られた一次
抗体又は二次抗体は、通常知られる方法により標識され
ることができる。標識物質としては、例えば放射性同位
元素、酵素、蛍光物質等が挙げられる。これらの標識物
質は市販の標識物質を使用することができる。放射性同
位元素しては、例えば32P、33P、 131I、125I、3H、
14C、35Sが挙げられる。酵素としては、例えばアルカリ
フォスファターゼ、ホースラディッシュパーオキシダー
ゼ、β-ガラクトシダーゼ、β-グルコシダーゼ等が挙げ
られる。蛍光物質としては、例えばフロオロセインイソ
チオシアネート（FITC）、ローダミンが挙げられる。こ
れらの標識物質として市販のものを入手して、公知の方
法によって標識化を行えばよい。
【０１２９】本発明において提供されるスクリーニング
系のもう一つの具体例は、細胞を用いたin vitroのアッ
セイ系において行われる。TAB1とXIAPとの結合を阻害す
る物質のスクリーニング方法においては、TAB1及びXIAP
を発現する細胞に被験試料を導入及び／又は接触させ、
次いでTAB1又はXIAPを介して伝達される生物学的活性を
検出及び／又は測定してもよい。
系のもう一つの具体例は、細胞を用いたin vitroのアッ
セイ系において行われる。TAB1とXIAPとの結合を阻害す
る物質のスクリーニング方法においては、TAB1及びXIAP
を発現する細胞に被験試料を導入及び／又は接触させ、
次いでTAB1又はXIAPを介して伝達される生物学的活性を
検出及び／又は測定してもよい。
【０１３０】また、XIAPとTGF-βタイプIレセプターと
の結合を阻害する物質のスクリーニング方法において
は、XIAP及びTGF-βタイプIレセプターを発現する細胞
に被験試料を導入及び／又は接触させ、次いでXIAP又は
TGF-βタイプIレセプターを介して伝達される生物学的
活性を検出及び／又は測定してもよい。また、XIAPとTG
F-βタイプIIレセプターとの結合を阻害する物質のスク
リーニング方法においては、XIAP及びTGF-βタイプIIレ
セプターを発現する細胞に被験試料を導入及び／又は接
触させ、次いでXIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを介
して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定して
もよい。
の結合を阻害する物質のスクリーニング方法において
は、XIAP及びTGF-βタイプIレセプターを発現する細胞
に被験試料を導入及び／又は接触させ、次いでXIAP又は
TGF-βタイプIレセプターを介して伝達される生物学的
活性を検出及び／又は測定してもよい。また、XIAPとTG
F-βタイプIIレセプターとの結合を阻害する物質のスク
リーニング方法においては、XIAP及びTGF-βタイプIIレ
セプターを発現する細胞に被験試料を導入及び／又は接
触させ、次いでXIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを介
して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定して
もよい。
【０１３１】上記の方法において、TAB1とXIAP又はXIAP
とTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターは使用する細
胞内において発現される。後述の実施例において、TAB1
とXIAPが結合することによりTAB1及びTAK1を介した生物
学的活性を増強することが明らかになった。また、XIAP
とTGF-βタイプI及びタイプIIレセプターが結合するこ
とが明らかになった。したがって、TAB1とXIAP又はXIAP
とTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターの結合に対す
る阻害物質によりXIAPの生物学的活性を介したシグナル
伝達が阻害される。TAB1及びTGF-βレセプターを介して
TGF-βの生物学的活性を伝達することがすでに知られて
いる。したがって、TAB1とXIAP又はTGF-βタイプI又は
タイプIIレセプターとXIAPとの結合を阻害し、XIAPを介
したTGF-βのシグナル伝達を阻害することにより、TGF-
βの生物学的活性が阻害される。
とTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターは使用する細
胞内において発現される。後述の実施例において、TAB1
とXIAPが結合することによりTAB1及びTAK1を介した生物
学的活性を増強することが明らかになった。また、XIAP
とTGF-βタイプI及びタイプIIレセプターが結合するこ
とが明らかになった。したがって、TAB1とXIAP又はXIAP
とTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターの結合に対す
る阻害物質によりXIAPの生物学的活性を介したシグナル
伝達が阻害される。TAB1及びTGF-βレセプターを介して
TGF-βの生物学的活性を伝達することがすでに知られて
いる。したがって、TAB1とXIAP又はTGF-βタイプI又は
タイプIIレセプターとXIAPとの結合を阻害し、XIAPを介
したTGF-βのシグナル伝達を阻害することにより、TGF-
βの生物学的活性が阻害される。
【０１３２】TAB1とXIAP及びTGF-βタイプI及びタイプI
Iレセプターを発現する細胞は、好ましくは天然にこれ
ら全てを発現しない細胞にTAB1とXIAP及びTGF-βタイプ
I及びタイプIIレセプターをコードするDNAを導入するこ
とにより作製することができる。また、TGF-βタイプI
及びタイプIIレセプターを発現する細胞にTAB1をコード
する遺伝子とXIAPを発現する遺伝子を通常用いられる方
法により導入すればよい。
Iレセプターを発現する細胞は、好ましくは天然にこれ
ら全てを発現しない細胞にTAB1とXIAP及びTGF-βタイプ
I及びタイプIIレセプターをコードするDNAを導入するこ
とにより作製することができる。また、TGF-βタイプI
及びタイプIIレセプターを発現する細胞にTAB1をコード
する遺伝子とXIAPを発現する遺伝子を通常用いられる方
法により導入すればよい。
【０１３３】また、TAB1及び／又はXIAP及び／又はTGF-
βタイプI及びタイプIIレセプターを発現する細胞は、
遺伝子工学的に作製することができる。例えば、TGF-β
タイプI及びタイプIIレセプターを発現する細胞にTAB1
をコードする遺伝子を通常用いられる方法により導入す
ればよい。あるいは、TGF-βタイプI及びタイプIIレセ
プターを発現しない細胞にTAB1又はTAB1とXIAPをコード
する遺伝子を通常用いられる方法により導入すればよ
い。後述の実施例において、XIAPを介してTGF-βの生物
学的活性が伝達されることから、TAB1とXIAP及びTGF-β
タイプI及びタイプIIレセプターとを介したTGF-βのシ
グナル伝達を検出又は測定することが可能となる。TAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターをコー
ドする遺伝子は本明細書に前記した方法で得ることがで
きる。
βタイプI及びタイプIIレセプターを発現する細胞は、
遺伝子工学的に作製することができる。例えば、TGF-β
タイプI及びタイプIIレセプターを発現する細胞にTAB1
をコードする遺伝子を通常用いられる方法により導入す
ればよい。あるいは、TGF-βタイプI及びタイプIIレセ
プターを発現しない細胞にTAB1又はTAB1とXIAPをコード
する遺伝子を通常用いられる方法により導入すればよ
い。後述の実施例において、XIAPを介してTGF-βの生物
学的活性が伝達されることから、TAB1とXIAP及びTGF-β
タイプI及びタイプIIレセプターとを介したTGF-βのシ
グナル伝達を検出又は測定することが可能となる。TAB
1、XIAP、TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターをコー
ドする遺伝子は本明細書に前記した方法で得ることがで
きる。
【０１３４】TAB1、XIAP及び／又はTGF-βレセプター又
はTAB1及びTGF-βレセプターを発現する細胞は本発明に
使用し得る限りいかなる細胞を用いることができる。本
発明に使用し得る細胞としては、原核細胞と真核細胞が
挙げられる。原核細胞としては、細菌細胞等が挙げられ
る。真核細胞としては、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母
細胞等が挙げられる。TGF-βの生物学的活性は、細胞外
マトリックス蛋白質産生亢進作用、細胞増殖阻害作用、
単球遊走作用、生理活性物質誘導作用、免疫抑制作用、
βアミロイド蛋白質沈着作用等である。したがって、TG
F-βの生物学的活性を検出するにはこれらの作用を検出
又は測定すればよい。
はTAB1及びTGF-βレセプターを発現する細胞は本発明に
使用し得る限りいかなる細胞を用いることができる。本
発明に使用し得る細胞としては、原核細胞と真核細胞が
挙げられる。原核細胞としては、細菌細胞等が挙げられ
る。真核細胞としては、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母
細胞等が挙げられる。TGF-βの生物学的活性は、細胞外
マトリックス蛋白質産生亢進作用、細胞増殖阻害作用、
単球遊走作用、生理活性物質誘導作用、免疫抑制作用、
βアミロイド蛋白質沈着作用等である。したがって、TG
F-βの生物学的活性を検出するにはこれらの作用を検出
又は測定すればよい。
【０１３５】TGF-βの生物学的活性を検出するためにこ
れらの作用を検出又は測定するためには、これまでにこ
れらの作用を発現することが知られている細胞株等を用
いることができる。例えば、細胞外マトリックス蛋白質
産生亢進作用を検出又は測定するには、ヒト線維肉腫細
胞株HT1080細胞等を用いることができる。細胞増殖阻害
作用を検出又は測定するには、ミンク肺上皮細胞株Mv1L
u細胞等を用いることができる。単球遊走作用を検出又
は測定するには、単核球等を用いることができる。生理
活性物質誘導作用を検出又は測定するには、単核球等を
用いることができる。免疫抑制作用を検出又は測定する
には、単核球等を用いることができる。そして、βアミ
ロイド蛋白質沈着作用を検出又は測定するには、TGF-β
とβアミロイドを過剰発現するトランスジェニックマウ
ス（由来の初代培養細胞）を用いることができる。
れらの作用を検出又は測定するためには、これまでにこ
れらの作用を発現することが知られている細胞株等を用
いることができる。例えば、細胞外マトリックス蛋白質
産生亢進作用を検出又は測定するには、ヒト線維肉腫細
胞株HT1080細胞等を用いることができる。細胞増殖阻害
作用を検出又は測定するには、ミンク肺上皮細胞株Mv1L
u細胞等を用いることができる。単球遊走作用を検出又
は測定するには、単核球等を用いることができる。生理
活性物質誘導作用を検出又は測定するには、単核球等を
用いることができる。免疫抑制作用を検出又は測定する
には、単核球等を用いることができる。そして、βアミ
ロイド蛋白質沈着作用を検出又は測定するには、TGF-β
とβアミロイドを過剰発現するトランスジェニックマウ
ス（由来の初代培養細胞）を用いることができる。
【０１３６】これらの細胞株に、TAB1、XIAP又はXIAPと
TAB1、TGF-βタイプI及び／又はタイプIIレセプターを
コードする遺伝子を導入し、被験試料を加え、TGF-βの
生物学的活性を反映した作用を検出又は測定すればよ
い。被験試料の導入及び接触は、被験試料を細胞培養液
中へ添加することで行えばよい。
TAB1、TGF-βタイプI及び／又はタイプIIレセプターを
コードする遺伝子を導入し、被験試料を加え、TGF-βの
生物学的活性を反映した作用を検出又は測定すればよ
い。被験試料の導入及び接触は、被験試料を細胞培養液
中へ添加することで行えばよい。
【０１３７】TAB1を介したシグナル伝達は、TAB1の生物
学的活性に応答して活性化するレポーター遺伝子の発現
量増加によって検出及び／又は測定することができる。
TAB1の生物学的活性に応答して活性化するレポーター遺
伝子としては、PAI-1、ファイブロネクチン、タイプIコ
ラーゲン、タイプIVコラーゲンを使用することができ
る。レポーター遺伝子として、例えばファイブロネクチ
ンを使用する場合、その発現量を検出及び／又は測定す
るためには、ノーザン解析を行えばよい。
学的活性に応答して活性化するレポーター遺伝子の発現
量増加によって検出及び／又は測定することができる。
TAB1の生物学的活性に応答して活性化するレポーター遺
伝子としては、PAI-1、ファイブロネクチン、タイプIコ
ラーゲン、タイプIVコラーゲンを使用することができ
る。レポーター遺伝子として、例えばファイブロネクチ
ンを使用する場合、その発現量を検出及び／又は測定す
るためには、ノーザン解析を行えばよい。
【０１３８】細胞で発現されるTAB1、XIAP、TGF-βタイ
プI又はタイプIIレセプターは他のポリペプチドとの融
合蛋白質であってよい。 TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又
はタイプIIレセプターと融合に付される他のポリペプチ
ドとは、本発明のスクリーニング方法で使用されうる限
りいかなるポリペプチドであってよいが、好ましくは転
写調節因子である。
プI又はタイプIIレセプターは他のポリペプチドとの融
合蛋白質であってよい。 TAB1、XIAP、TGF-βタイプI又
はタイプIIレセプターと融合に付される他のポリペプチ
ドとは、本発明のスクリーニング方法で使用されうる限
りいかなるポリペプチドであってよいが、好ましくは転
写調節因子である。
【０１３９】例えば、DNAに結合してあるレポーター遺
伝子の転写を活性化することが知られているヘテロダイ
マーからなる転写調節因子の各々のサブユニットとTAB1
及びXIAPを融合させたDNAを構築し、それらを発現ベク
ターに含めて細胞に導入する。TAB1とXIAPとの結合を阻
害する物質が被験試料に含まれていない場合、TAB1とXI
APが融合したサブユニットがヘテロダイマーを形成し、
そしてそのヘテロダイマーからなる転写調節因子がDNA
に結合してレポーター遺伝子が活性化する。また、TAB1
とXIAPとの結合を阻害する物質が被験試料に含まれてい
る場合、TAB1とXIAPとの結合が阻害され、その結果転写
調節因子のサブユニットがヘテロダイマーを形成でき
ず、レポーター遺伝子が活性化しない。レポーター遺伝
子の発現量の変化を調べることにより、目的の阻害物質
を検出又は測定することができる。このような系におい
てレポーター遺伝子の発現量の変化を調べる場合、two
hybrid system（Fields, S., and Sternglanz, R., Tre
nds. Genet. (1994) 10, 286-292）を使用することがで
きる。
伝子の転写を活性化することが知られているヘテロダイ
マーからなる転写調節因子の各々のサブユニットとTAB1
及びXIAPを融合させたDNAを構築し、それらを発現ベク
ターに含めて細胞に導入する。TAB1とXIAPとの結合を阻
害する物質が被験試料に含まれていない場合、TAB1とXI
APが融合したサブユニットがヘテロダイマーを形成し、
そしてそのヘテロダイマーからなる転写調節因子がDNA
に結合してレポーター遺伝子が活性化する。また、TAB1
とXIAPとの結合を阻害する物質が被験試料に含まれてい
る場合、TAB1とXIAPとの結合が阻害され、その結果転写
調節因子のサブユニットがヘテロダイマーを形成でき
ず、レポーター遺伝子が活性化しない。レポーター遺伝
子の発現量の変化を調べることにより、目的の阻害物質
を検出又は測定することができる。このような系におい
てレポーター遺伝子の発現量の変化を調べる場合、two
hybrid system（Fields, S., and Sternglanz, R., Tre
nds. Genet. (1994) 10, 286-292）を使用することがで
きる。
【０１４０】具体的には、次のようにすればよい。すな
わち、TAB1をコードする遺伝子とLexAのDNA結合ドメイ
ンをコードする遺伝子とを連結し発現ベクターを作製す
る。全長又は１位から418位からなるTAB1をコードする
遺伝子を酵母ツーハイブリッド発現プラスミドpBTM116
（Vojtek, A.B., et al., Cell (1993) 74, 205-214）
にフレームが一致するように挿入し、発現プラスミドを
構築する。
わち、TAB1をコードする遺伝子とLexAのDNA結合ドメイ
ンをコードする遺伝子とを連結し発現ベクターを作製す
る。全長又は１位から418位からなるTAB1をコードする
遺伝子を酵母ツーハイブリッド発現プラスミドpBTM116
（Vojtek, A.B., et al., Cell (1993) 74, 205-214）
にフレームが一致するように挿入し、発現プラスミドを
構築する。
【０１４１】次に、全長もしくは配列番号４において１
位から326位のアミノ酸からなるXIAPをコードする遺伝
子とGAL4転写活性化ドメインをコードする遺伝子とを連
結せしめることにより発現ベクターを作製する。XIAPを
コードする遺伝子は酵母ツーハイブリッド発現プラスミ
ドpGAD10（CLONTECH製）にフレームが一致するように挿
入することで構築できる。
位から326位のアミノ酸からなるXIAPをコードする遺伝
子とGAL4転写活性化ドメインをコードする遺伝子とを連
結せしめることにより発現ベクターを作製する。XIAPを
コードする遺伝子は酵母ツーハイブリッド発現プラスミ
ドpGAD10（CLONTECH製）にフレームが一致するように挿
入することで構築できる。
【０１４２】LexA結合モチーフが存在するプロモーター
により転写が調節されるHIS3遺伝子を組み込んだ酵母L4
0株を各ツーハイブリッド発現プラスミドを用いて形質
転換した後、ヒスチジン不含合成培地上でインキュベー
トするとタンパクの相互作用が認められたときのみ酵母
の生育が観察される。このように、形質転換体の生育程
度によりレポーター遺伝子の発現量の増加を調べること
ができ、TAB1とXIAPとの結合に対する阻害物質をスクリ
ーニングすることができる。
により転写が調節されるHIS3遺伝子を組み込んだ酵母L4
0株を各ツーハイブリッド発現プラスミドを用いて形質
転換した後、ヒスチジン不含合成培地上でインキュベー
トするとタンパクの相互作用が認められたときのみ酵母
の生育が観察される。このように、形質転換体の生育程
度によりレポーター遺伝子の発現量の増加を調べること
ができ、TAB1とXIAPとの結合に対する阻害物質をスクリ
ーニングすることができる。
【０１４３】また、Mv1Lu細胞においてはTGF-β1の刺激
によりPAI-1（Plasminogen activator inhibitor type
1）の発現が上昇する。XIAPとTAB1及び／又はTAK1をMv1
Lu細胞で強制発現させ、TGF-β1 刺激によるPAI-1の発
現への影響を検討すればよい。XIAP発現ベクター、TAB1
及び／又はTAK1発現ベクターはpCOS1のEcoRIならびにNo
tI制限酵素部位にXIAP、TAB1及び／又はTAK1をコードす
る遺伝子を挿入し、それぞれ発現プラスミドを構築すれ
ばよい。
によりPAI-1（Plasminogen activator inhibitor type
1）の発現が上昇する。XIAPとTAB1及び／又はTAK1をMv1
Lu細胞で強制発現させ、TGF-β1 刺激によるPAI-1の発
現への影響を検討すればよい。XIAP発現ベクター、TAB1
及び／又はTAK1発現ベクターはpCOS1のEcoRIならびにNo
tI制限酵素部位にXIAP、TAB1及び／又はTAK1をコードす
る遺伝子を挿入し、それぞれ発現プラスミドを構築すれ
ばよい。
【０１４４】Mv1Lu細胞に各発現プラスミドを導入した
細胞及び挿入遺伝子を含まないpCOS1を導入したコント
ロール細胞にPAI-1遺伝子由来のTGF-β応答性エレメン
トによって制御されるルシフェラーゼ遺伝子を含むレポ
ーター遺伝子構築物（p3TP-Lux；Carcamo, J. et al.,
Mol. Cell. Biol., (1994) 14, 3810-3821）を導入し、
それぞれ10ng/mlのTGF-β1またはTGF-β1を含まない培
地中で培養する。その細胞抽出物中のルシフェラーゼ活
性を測定する。
細胞及び挿入遺伝子を含まないpCOS1を導入したコント
ロール細胞にPAI-1遺伝子由来のTGF-β応答性エレメン
トによって制御されるルシフェラーゼ遺伝子を含むレポ
ーター遺伝子構築物（p3TP-Lux；Carcamo, J. et al.,
Mol. Cell. Biol., (1994) 14, 3810-3821）を導入し、
それぞれ10ng/mlのTGF-β1またはTGF-β1を含まない培
地中で培養する。その細胞抽出物中のルシフェラーゼ活
性を測定する。
【０１４５】被験試料を加えない細胞では、TGF-β1添
加によりルシフェラーゼ活性は増加するのに対し、被験
試料を加えた細胞においてはルシフェラーゼ活性が増加
しない。すなわち、被験試料に含まれるTAB1とXIAPとの
結合に対する阻害物質がTGF-β1刺激によるPAI-1の発現
量増加を阻害する。このようにして、レポーター遺伝子
の発現量の増加を調べることができ、TAB1とXIAPとの結
合に対する阻害物質をスクリーニングすることができ
る。
加によりルシフェラーゼ活性は増加するのに対し、被験
試料を加えた細胞においてはルシフェラーゼ活性が増加
しない。すなわち、被験試料に含まれるTAB1とXIAPとの
結合に対する阻害物質がTGF-β1刺激によるPAI-1の発現
量増加を阻害する。このようにして、レポーター遺伝子
の発現量の増加を調べることができ、TAB1とXIAPとの結
合に対する阻害物質をスクリーニングすることができ
る。
【０１４６】本発明のスクリーニング方法を用いて得ら
れるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターとの結合に対する結合阻害物質は、スクリ
ーニング方法を用いて被験化合物、例えばペプチド、タ
ンパク質、非ペプチド性化合物、合成化合物、微生物発
酵生産物、海洋生物抽出液、植物抽出液、細胞抽出液、
動物組織抽出液をスクリーニングすることにより得るこ
とができる。これらの被験化合物は新規な化合物であっ
てもよいし、公知の化合物であってもよい。
れるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターとの結合に対する結合阻害物質は、スクリ
ーニング方法を用いて被験化合物、例えばペプチド、タ
ンパク質、非ペプチド性化合物、合成化合物、微生物発
酵生産物、海洋生物抽出液、植物抽出液、細胞抽出液、
動物組織抽出液をスクリーニングすることにより得るこ
とができる。これらの被験化合物は新規な化合物であっ
てもよいし、公知の化合物であってもよい。
【０１４７】これらの結合阻害物質は、TAB1とXIAP、又
はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタイプIIレセプター
との結合を阻害する化合物である。本発明のスクリーニ
ング方法を用いて得られるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-
βタイプI及び／又はタイプIIレセプターとの結合に対
する結合阻害物質の構造式の一部を、付加、欠失あるい
は置換により変換される化合物も本発明のスクリーニン
グ方法を用いて得られるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-β
タイプI及び／又はタイプIIレセプターとの結合に対す
る結合阻害物質に含まれる。
はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタイプIIレセプター
との結合を阻害する化合物である。本発明のスクリーニ
ング方法を用いて得られるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-
βタイプI及び／又はタイプIIレセプターとの結合に対
する結合阻害物質の構造式の一部を、付加、欠失あるい
は置換により変換される化合物も本発明のスクリーニン
グ方法を用いて得られるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-β
タイプI及び／又はタイプIIレセプターとの結合に対す
る結合阻害物質に含まれる。
【０１４８】本発明のスクリーニング方法により得られ
たTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプII
レセプターとの結合に対する結合阻害物質は、TGF-βの
シグナル伝達を活性化する物質でも有り得るし、又はTG
F-βのシグナル伝達を抑制する物質でも有り得る。TGF-
βは、細胞外マトリックス蛋白質産生亢進作用、細胞増
殖阻害作用、単球遊走作用、生理活性物質誘導作用、免
疫抑制作用を有することが知られている。TGF-βレセプ
ターとXIAP及びTAB1は各々が結合することにより、TGF-
βのシグナル伝達系を担う。したがって、本発明のスク
リーニング方法により得られたTAB1とXIAP、又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合阻害物
質はTGF-βのシグナル伝達を活性化あるいは抑制する物
質として得ることができる。
たTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプII
レセプターとの結合に対する結合阻害物質は、TGF-βの
シグナル伝達を活性化する物質でも有り得るし、又はTG
F-βのシグナル伝達を抑制する物質でも有り得る。TGF-
βは、細胞外マトリックス蛋白質産生亢進作用、細胞増
殖阻害作用、単球遊走作用、生理活性物質誘導作用、免
疫抑制作用を有することが知られている。TGF-βレセプ
ターとXIAP及びTAB1は各々が結合することにより、TGF-
βのシグナル伝達系を担う。したがって、本発明のスク
リーニング方法により得られたTAB1とXIAP、又はXIAPと
TGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結合阻害物
質はTGF-βのシグナル伝達を活性化あるいは抑制する物
質として得ることができる。
【０１４９】本発明のスクリーニング方法を用いて得ら
れるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターとの結合に対する結合阻害物質をヒトや哺
乳動物、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、
ニワトリ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウシ、サル、マ
ントヒヒ、チンパンジーの医薬として使用する場合、通
常知られる方法に従って実施することができる。
れるTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターとの結合に対する結合阻害物質をヒトや哺
乳動物、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、
ニワトリ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウシ、サル、マ
ントヒヒ、チンパンジーの医薬として使用する場合、通
常知られる方法に従って実施することができる。
【０１５０】例えば必要に応じてカプセル剤、マイクロ
カプセル剤として経口的に、あるいは水もしくはそれ以
外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液
剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えばTAB1と
XIAP又はTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結
合に対する結合阻害物質を生理学的に認められる単体、
賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、吸着防止剤ととも
に一般に認められた製剤に要求される単位用量形態で混
和することによって製造することができる。これら製剤
における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得
られるようにするものである。
カプセル剤として経口的に、あるいは水もしくはそれ以
外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液
剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えばTAB1と
XIAP又はTGF-βタイプI又はタイプIIレセプターとの結
合に対する結合阻害物質を生理学的に認められる単体、
賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、吸着防止剤ととも
に一般に認められた製剤に要求される単位用量形態で混
和することによって製造することができる。これら製剤
における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得
られるようにするものである。
【０１５１】錠剤、カプセル剤に混和することができる
添加剤としては、例えばゼラチン、HSA（ヒト血清アル
ブミン）、結晶性セルロース、アルギン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ショ糖、乳糖が用いられる。注射用の
水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他
の補助薬を含む等張液、例えばＤ−ソルビトール、Ｄ−
マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムが挙げ
られ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的に
はエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性
剤、例えばポリソルベート８０TM、ＨＣＯ−５０、安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコール、リン酸塩緩衝液、
酢酸ナトリウム緩衝液、塩化ベンザルコニウム、塩酸プ
ロカイン、ベンジルアルコール、フェノール、と併用し
てもよい。
添加剤としては、例えばゼラチン、HSA（ヒト血清アル
ブミン）、結晶性セルロース、アルギン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ショ糖、乳糖が用いられる。注射用の
水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他
の補助薬を含む等張液、例えばＤ−ソルビトール、Ｄ−
マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムが挙げ
られ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的に
はエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性
剤、例えばポリソルベート８０TM、ＨＣＯ−５０、安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコール、リン酸塩緩衝液、
酢酸ナトリウム緩衝液、塩化ベンザルコニウム、塩酸プ
ロカイン、ベンジルアルコール、フェノール、と併用し
てもよい。
【０１５２】TAB1とXIAP又はTGF-βタイプI又はタイプI
Iレセプターの結合に対する結合阻害物質の投与量は、
症状により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成
人（体重６０kgとして）においては、１日あたり約０．
１から１００mg、好ましくは約１．０から５０mg、より
好ましくは約１．０から２０mgである。非経口的に投与
する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症
状、投与方法によっても異なるが、例えば注射剤の形で
は通常成人（体重６０kgとして）においては、１日あた
り約０．０１から３０mg、好ましくは約０．１から２０
mg、より好ましくは約０．１から１０mg程度を静脈注射
により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、
体重６０kg当たりに換算した量を投与することができ
る。以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明する
が、本発明の範囲を限定するものではない。
Iレセプターの結合に対する結合阻害物質の投与量は、
症状により差異はあるが、経口投与の場合、一般的に成
人（体重６０kgとして）においては、１日あたり約０．
１から１００mg、好ましくは約１．０から５０mg、より
好ましくは約１．０から２０mgである。非経口的に投与
する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症
状、投与方法によっても異なるが、例えば注射剤の形で
は通常成人（体重６０kgとして）においては、１日あた
り約０．０１から３０mg、好ましくは約０．１から２０
mg、より好ましくは約０．１から１０mg程度を静脈注射
により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、
体重６０kg当たりに換算した量を投与することができ
る。以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明する
が、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１５３】
【実施例】TGF-βシグナル伝達に関与するTAB1結合分子
XIAPの同定ならびにその解析 実施例1 TAB1結合分子XIAPの単離 TGF-βスーパーファミリーに属する各因子は、細胞の増
殖、分化および形態形成において多様な活性を発揮す
る。TGF-βスーパーファミリーに属する各因子は、I型
およびII型Ser/Thrキナーゼレセプターからなるヘテロ
マーのレセプター複合体を介してシグナルを伝達する。
リガンドがII型レセプターに結合した後、II型レセプタ
ーがI型レセプターをリン酸化し、I型レセプターが活性
化されシグナルを伝える（Wrana, J.L., et al., Natur
e, 370, 341-347, 1994）。
XIAPの同定ならびにその解析 実施例1 TAB1結合分子XIAPの単離 TGF-βスーパーファミリーに属する各因子は、細胞の増
殖、分化および形態形成において多様な活性を発揮す
る。TGF-βスーパーファミリーに属する各因子は、I型
およびII型Ser/Thrキナーゼレセプターからなるヘテロ
マーのレセプター複合体を介してシグナルを伝達する。
リガンドがII型レセプターに結合した後、II型レセプタ
ーがI型レセプターをリン酸化し、I型レセプターが活性
化されシグナルを伝える（Wrana, J.L., et al., Natur
e, 370, 341-347, 1994）。
【０１５４】最近、TGF-βスーパーファミリーのシグナ
ル伝達経路において機能する2つの蛋白質、TAK1（Yamag
uchi, K., et al., Science, 270, 2008-2011, 1995）
およびTAB1が同定された（Shibuya, H., et al., Scien
ce, 272, 1179-1182, 1996）。TAK1はMAPキナーゼキナ
ーゼキナーゼ（MAPKKK）ファミリーのメンバーであり、
TAB1はTAK1の活性化因子として機能する。
ル伝達経路において機能する2つの蛋白質、TAK1（Yamag
uchi, K., et al., Science, 270, 2008-2011, 1995）
およびTAB1が同定された（Shibuya, H., et al., Scien
ce, 272, 1179-1182, 1996）。TAK1はMAPキナーゼキナ
ーゼキナーゼ（MAPKKK）ファミリーのメンバーであり、
TAB1はTAK1の活性化因子として機能する。
【０１５５】しかし、TGF-βレセプターとTAK1の活性化
とを結び付ける作用機序はなお不明であり、さらに別の
シグナル伝達分子が関与していることが推察される。TA
B1のC末端の68アミノ酸部分[TAB1(437-504)]は、TAK1に
結合しこれを活性化するのに十分であることより（Shib
uya, H., et al., Science, 272, 1179 -1182, 199
6）、TAB1のN末端領域は他のシグナル伝達系の構成因子
と相互作用し、シグナル伝達を調節している可能性が考
えられる。さらにTAB1のC末端のTAK1結合ドメインを欠
くトランケート型TAB1[TAB1(1-418)]は、TGF-β応答の
ドミナントネガティブインヒビターとして機能し、TGF-
β誘導遺伝子発現およびTAK1活性化を阻害することが示
された（Shibuya H., et al., Science, 272, 1179-118
2, 1996; Shirakabe, K., et al., J. Biol. Chem. 27
2, 8141-8144, 1997）。従って、TAB1のN末端領域は蛋
白質-蛋白質相互作用を介してTGF-βのシグナル伝達に
関与していることが考えられる。
とを結び付ける作用機序はなお不明であり、さらに別の
シグナル伝達分子が関与していることが推察される。TA
B1のC末端の68アミノ酸部分[TAB1(437-504)]は、TAK1に
結合しこれを活性化するのに十分であることより（Shib
uya, H., et al., Science, 272, 1179 -1182, 199
6）、TAB1のN末端領域は他のシグナル伝達系の構成因子
と相互作用し、シグナル伝達を調節している可能性が考
えられる。さらにTAB1のC末端のTAK1結合ドメインを欠
くトランケート型TAB1[TAB1(1-418)]は、TGF-β応答の
ドミナントネガティブインヒビターとして機能し、TGF-
β誘導遺伝子発現およびTAK1活性化を阻害することが示
された（Shibuya H., et al., Science, 272, 1179-118
2, 1996; Shirakabe, K., et al., J. Biol. Chem. 27
2, 8141-8144, 1997）。従って、TAB1のN末端領域は蛋
白質-蛋白質相互作用を介してTGF-βのシグナル伝達に
関与していることが考えられる。
【０１５６】そこでTGF-βのシグナル伝達経路におい
て、TAB1-TAK1の上流で機能する蛋白質を同定するた
め、酵母のツーハイブリッド法を用いてTAB1と相互作用
する分子を単離した。C末端を欠いたTAB1(1-418)をベイ
トとして用いて、ヒト脳cDNAライブラリー（CLONTECH
製）をスクリーニングした。すなわち、TAB1(1-418)発
現ベクターはLexAのDNA結合ドメイン（DBD）をコードす
る遺伝子を含有する発現ベクターpBTM116（Vojtek, A.
B., et al., Cell, 74, 205-214, 1993）にフレームが
一致するようにTAB1(1-418)をコードする遺伝子を挿入
することにより構築し、またヒト脳cDNAライブラリーは
GAL4転写活性化ドメイン（GAD）との融合タンパクとし
て発現するように構築されている。これらTAB1(1-418)
発現ベクターならびに1×106個クローンを含むcDNAライ
ブラリーを用いて酵母L40株を形質転換し、ヒスチヂン
欠損培地上で培養した。L40株はLexA結合部位を含むプ
ロモーターの下流にHIS3遺伝子を含有し、２種の分子の
相互作用が認められた場合のみヒスチヂンを含まない培
地上で生育でき、その結果15個の陽性クローンを得た。
これらの15個のクローンのうち、5個はIAPファミリーに
属するXIAP（MIHAまたはILPとしても知られている（Lis
ten, P., et al., Nature 379, 349-353, 1996; Uren,
A.G., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 4974-
4978, 1996; Duckett, C.S., et al., EMBO J. 15, 268
5 1996）と一致した。
て、TAB1-TAK1の上流で機能する蛋白質を同定するた
め、酵母のツーハイブリッド法を用いてTAB1と相互作用
する分子を単離した。C末端を欠いたTAB1(1-418)をベイ
トとして用いて、ヒト脳cDNAライブラリー（CLONTECH
製）をスクリーニングした。すなわち、TAB1(1-418)発
現ベクターはLexAのDNA結合ドメイン（DBD）をコードす
る遺伝子を含有する発現ベクターpBTM116（Vojtek, A.
B., et al., Cell, 74, 205-214, 1993）にフレームが
一致するようにTAB1(1-418)をコードする遺伝子を挿入
することにより構築し、またヒト脳cDNAライブラリーは
GAL4転写活性化ドメイン（GAD）との融合タンパクとし
て発現するように構築されている。これらTAB1(1-418)
発現ベクターならびに1×106個クローンを含むcDNAライ
ブラリーを用いて酵母L40株を形質転換し、ヒスチヂン
欠損培地上で培養した。L40株はLexA結合部位を含むプ
ロモーターの下流にHIS3遺伝子を含有し、２種の分子の
相互作用が認められた場合のみヒスチヂンを含まない培
地上で生育でき、その結果15個の陽性クローンを得た。
これらの15個のクローンのうち、5個はIAPファミリーに
属するXIAP（MIHAまたはILPとしても知られている（Lis
ten, P., et al., Nature 379, 349-353, 1996; Uren,
A.G., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 4974-
4978, 1996; Duckett, C.S., et al., EMBO J. 15, 268
5 1996）と一致した。
【０１５７】実施例2 TAB1とIAPタンパクとの結合特異
性の確認 IAP蛋白質ははじめにバキュロウィルスにおいて同定さ
れ、進化過程において真核細胞の間で保存されており、
N末端に特徴的なバキュロウィルスIAPリピート（BIR）
およびC末端にRINGジンクフィンガードメインを含む。
動物細胞のIAP蛋白質としてはXIAPの他にc-IAP1、c-IAP
2が知られており、それら全てに3個のBIRモチーフおよ
び1個のRINGフィンガーモチーフが存在する（Clem, R.J
and Duckett, C.S. TIBTECH, 7, 337-339, 1997）（図
1）。c-IAP1およびc-IAP2は、73%のアミノ酸の同一性を
有するのに対し、XIAPはc-IAP1またはc-IAP2のいずれか
に対しても43%程度の同一性を示すに過ぎない。またc-I
AP1およびc-IAP2は、BIRモチーフを介して腫瘍壊死因子
（TNF）レセプター結合因子1（TRAF1）およびTRAF2と結
合することが示されたが、XIAPはいずれとも相互作用し
ない（Rothe, M., etal., Cell, 83, 1243-1252 1995;
Roy, N., et al., EMBO J., 16, 6914-6925,1997）。そ
こで、TAB1とIAPタンパクとの結合特異性をツーハイブ
リッド法を用いて明らかにした。
性の確認 IAP蛋白質ははじめにバキュロウィルスにおいて同定さ
れ、進化過程において真核細胞の間で保存されており、
N末端に特徴的なバキュロウィルスIAPリピート（BIR）
およびC末端にRINGジンクフィンガードメインを含む。
動物細胞のIAP蛋白質としてはXIAPの他にc-IAP1、c-IAP
2が知られており、それら全てに3個のBIRモチーフおよ
び1個のRINGフィンガーモチーフが存在する（Clem, R.J
and Duckett, C.S. TIBTECH, 7, 337-339, 1997）（図
1）。c-IAP1およびc-IAP2は、73%のアミノ酸の同一性を
有するのに対し、XIAPはc-IAP1またはc-IAP2のいずれか
に対しても43%程度の同一性を示すに過ぎない。またc-I
AP1およびc-IAP2は、BIRモチーフを介して腫瘍壊死因子
（TNF）レセプター結合因子1（TRAF1）およびTRAF2と結
合することが示されたが、XIAPはいずれとも相互作用し
ない（Rothe, M., etal., Cell, 83, 1243-1252 1995;
Roy, N., et al., EMBO J., 16, 6914-6925,1997）。そ
こで、TAB1とIAPタンパクとの結合特異性をツーハイブ
リッド法を用いて明らかにした。
【０１５８】TAB1発現ベクターとしてGAL4の転写活性化
ドメイン（GAD）と融合タンパクとして発現するようなp
GAD-TAB1（Shibuya, H., et al., Science, 272, 1179-
1181, 1996）を用い、さらにc-IAP1（MIHB）、c-IAP2
（MIHC）、およびXIAP（MIHA）とDNA結合ドメイン（DB
D）との融合タンパクの発現ベクター（Uren, A., et a
l., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 4974-4978, 199
6）を用いた。pGAD-TAB1といずれかのIAP発現ベクター
で酵母HF7c株を形質転換し、ヒスチヂン欠損培地上での
生育を調べることで、それぞれの相互作用の有無を確か
めた。
ドメイン（GAD）と融合タンパクとして発現するようなp
GAD-TAB1（Shibuya, H., et al., Science, 272, 1179-
1181, 1996）を用い、さらにc-IAP1（MIHB）、c-IAP2
（MIHC）、およびXIAP（MIHA）とDNA結合ドメイン（DB
D）との融合タンパクの発現ベクター（Uren, A., et a
l., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 4974-4978, 199
6）を用いた。pGAD-TAB1といずれかのIAP発現ベクター
で酵母HF7c株を形質転換し、ヒスチヂン欠損培地上での
生育を調べることで、それぞれの相互作用の有無を確か
めた。
【０１５９】その結果、TAB1とXIAPそれぞれの発現ベク
ターで形質転換した酵母のみヒスチヂン欠損培地上で生
育し、TAB1とXIAPとの相互作用が認められた。しかしな
がら、TAB1とc-IAP1またはc-IAP2とは相互作用が認めら
れなかった（図2）。したがって、TAB1はXIAPとのみ特
異的に相互作用することが示された。また、ツーハイブ
リッドスクリーニングにおいて単離されたクローンの中
にC末端RINGフィンガードメインを欠損していたXIAP(1-
326)が認められたことより、XIAPのN末端領域、恐らくB
IRモチーフを介してTAB1の相互作用することが示唆され
た。また同様にc-IAP1およびc-IAP2はそれらのN末端BIR
モチーフを介してTRAF1およびTRAF2と会合することが知
られており、IAP蛋白質のBIRドメインの間に機能的な差
異があることを示唆している。以上、BIRモチーフはIAP
を介したシグナル伝達を調節するうえで、恐らく重要な
役割を果たしていると考えられる。
ターで形質転換した酵母のみヒスチヂン欠損培地上で生
育し、TAB1とXIAPとの相互作用が認められた。しかしな
がら、TAB1とc-IAP1またはc-IAP2とは相互作用が認めら
れなかった（図2）。したがって、TAB1はXIAPとのみ特
異的に相互作用することが示された。また、ツーハイブ
リッドスクリーニングにおいて単離されたクローンの中
にC末端RINGフィンガードメインを欠損していたXIAP(1-
326)が認められたことより、XIAPのN末端領域、恐らくB
IRモチーフを介してTAB1の相互作用することが示唆され
た。また同様にc-IAP1およびc-IAP2はそれらのN末端BIR
モチーフを介してTRAF1およびTRAF2と会合することが知
られており、IAP蛋白質のBIRドメインの間に機能的な差
異があることを示唆している。以上、BIRモチーフはIAP
を介したシグナル伝達を調節するうえで、恐らく重要な
役割を果たしていると考えられる。
【０１６０】実施例3 動物細胞におけるTAB1とXIAPの
相互作用 次に、動物細胞においてもXIAPがTAB1と相互作用し得る
か否かを調べた。N末端にFlagタグ（配列番号９）とTAB
1の融合タンパク（Flag-TAB1）発現ベクターは、全長の
TAB1をコードするcDNAをベクターpFLAG-CMV-2（Kodak
製）に挿入することにより、構築した。また、N末端にM
ycタグ（配列番号１０）が融合したXIAP（Myc-XIAP）発
現ベクターは、全長のXIAPをコードするcDNAをベクター
pCS2MT（Rupp, R.A. et al., Genes Dev. (1994) 8, 13
11-1323)に挿入することにより、構築した。Myc-XIAPお
よびFlag-TAB1発現ベクターをそれぞれヒト胚腎臓由来
細胞株293細胞に導入し、それぞれの融合タンパクを一
過的に発現させた。次に、この細胞より細胞抽出物を調
製し、抗Flagモノクローナル抗体M2（Kodak製）を用い
て免疫沈降させた。免疫複合体の洗浄後、SDSポリアク
リルアミドゲル電気泳動により分離し、PVDF膜に転写し
た。免疫沈降物に含まれるMyc-XIAPは抗Mycモノクロー
ナル抗体9E10（Boehringer Mannheim製）を用いて検出
した。Myc-XIAP及びFlag-TAB1の発現はそれぞれ、細胞
抽出物を直接9E10抗体でイムノブロット、ならびにM2抗
体による免疫沈降物をM2抗体でイムノブロットすること
で確認した。その結果、XIAPはTAB1と共沈し、酵母と同
様に動物細胞においてもXIAPはTAB1と相互作用すること
が明らかになった（図3）。
相互作用 次に、動物細胞においてもXIAPがTAB1と相互作用し得る
か否かを調べた。N末端にFlagタグ（配列番号９）とTAB
1の融合タンパク（Flag-TAB1）発現ベクターは、全長の
TAB1をコードするcDNAをベクターpFLAG-CMV-2（Kodak
製）に挿入することにより、構築した。また、N末端にM
ycタグ（配列番号１０）が融合したXIAP（Myc-XIAP）発
現ベクターは、全長のXIAPをコードするcDNAをベクター
pCS2MT（Rupp, R.A. et al., Genes Dev. (1994) 8, 13
11-1323)に挿入することにより、構築した。Myc-XIAPお
よびFlag-TAB1発現ベクターをそれぞれヒト胚腎臓由来
細胞株293細胞に導入し、それぞれの融合タンパクを一
過的に発現させた。次に、この細胞より細胞抽出物を調
製し、抗Flagモノクローナル抗体M2（Kodak製）を用い
て免疫沈降させた。免疫複合体の洗浄後、SDSポリアク
リルアミドゲル電気泳動により分離し、PVDF膜に転写し
た。免疫沈降物に含まれるMyc-XIAPは抗Mycモノクロー
ナル抗体9E10（Boehringer Mannheim製）を用いて検出
した。Myc-XIAP及びFlag-TAB1の発現はそれぞれ、細胞
抽出物を直接9E10抗体でイムノブロット、ならびにM2抗
体による免疫沈降物をM2抗体でイムノブロットすること
で確認した。その結果、XIAPはTAB1と共沈し、酵母と同
様に動物細胞においてもXIAPはTAB1と相互作用すること
が明らかになった（図3）。
【０１６１】実施例4 XIAPとTGF-βレセプターとの相
互作用の確認 TGF-βのシグナル伝達は、ヘテロマー複合体を形成する
ことができるTGF-βのI型（TβR-I）およびII型（TβR-
II）レセプターによって媒介されることが知られてお
り、XIAPがこれらTGF-βレセプターと会合し得るか否か
を調べた。インフルエンザ凝集素（HA）タグが融合した
TβR-I（HA-TβR-I ）（Hoodless, P.A.,Cell, 85, 489
-500, 1996）、Mycタグと融合したTβR-II（Myc-TβR-I
I）（Chen, R.H., et al., Nature, 377, 548-552, 199
5）及び／又はXIAPをコードする発現ベクターを、293細
胞に導入し、それぞれのタンパクを一過的に発現させた
後、3ng/mlのヒトTGF-β1を含む、又は含まない培地で1
0分間処理した。これらの細胞より細胞抽出物を調製
し、XIAPに対する抗体（X）、又はコントロールマウスI
gG（C）を用いて免疫沈降を行った。なお、XIAPに対す
るモノクローナル抗体は、全長のXIAPとグルタチオン-S
-トランスフェラーゼとの融合蛋白質を免疫して作製し
た。免疫複合体は洗浄後、SDSポリアクリルアミドゲル
電気泳動をにより分離した。これをPVDF膜に転写し、次
いで、抗HAポリクローナル抗体Y11（Santa Cruz製）お
よび抗Myc抗体9E11を用いてイムノブロットし、それぞ
れ共沈したHA-TβRI及びTβRIIを検出した。また、細胞
抽出物を直接イムノブロッティングし、それぞれのタン
パクの発現の有無の確認を行った。XIAP発現ベクターの
非存在下では、XIAPとTGF-βレセプターの間の相互作用
は全く検出されなかった。それに対し、XIAP発現ベクタ
ーを導入した細胞においては、TβR-IおよびTβR-IIがX
IAPと共沈することが明らかに検出できたが、TGF-βで
処理した細胞と処理しなかった細胞の間では、相違は全
く認められなかった（図4）。したがって、過剰発現条
件下では、XIAPは上記TGF-βレセプター複合体と構成的
に相互作用することが考えられた。また、以上の結果よ
りXIAPはTGF-βレセプターとTAB1-TAK1と結び付け、TGF
-βシグナル伝達経路に関与している可能性が考えられ
た。
互作用の確認 TGF-βのシグナル伝達は、ヘテロマー複合体を形成する
ことができるTGF-βのI型（TβR-I）およびII型（TβR-
II）レセプターによって媒介されることが知られてお
り、XIAPがこれらTGF-βレセプターと会合し得るか否か
を調べた。インフルエンザ凝集素（HA）タグが融合した
TβR-I（HA-TβR-I ）（Hoodless, P.A.,Cell, 85, 489
-500, 1996）、Mycタグと融合したTβR-II（Myc-TβR-I
I）（Chen, R.H., et al., Nature, 377, 548-552, 199
5）及び／又はXIAPをコードする発現ベクターを、293細
胞に導入し、それぞれのタンパクを一過的に発現させた
後、3ng/mlのヒトTGF-β1を含む、又は含まない培地で1
0分間処理した。これらの細胞より細胞抽出物を調製
し、XIAPに対する抗体（X）、又はコントロールマウスI
gG（C）を用いて免疫沈降を行った。なお、XIAPに対す
るモノクローナル抗体は、全長のXIAPとグルタチオン-S
-トランスフェラーゼとの融合蛋白質を免疫して作製し
た。免疫複合体は洗浄後、SDSポリアクリルアミドゲル
電気泳動をにより分離した。これをPVDF膜に転写し、次
いで、抗HAポリクローナル抗体Y11（Santa Cruz製）お
よび抗Myc抗体9E11を用いてイムノブロットし、それぞ
れ共沈したHA-TβRI及びTβRIIを検出した。また、細胞
抽出物を直接イムノブロッティングし、それぞれのタン
パクの発現の有無の確認を行った。XIAP発現ベクターの
非存在下では、XIAPとTGF-βレセプターの間の相互作用
は全く検出されなかった。それに対し、XIAP発現ベクタ
ーを導入した細胞においては、TβR-IおよびTβR-IIがX
IAPと共沈することが明らかに検出できたが、TGF-βで
処理した細胞と処理しなかった細胞の間では、相違は全
く認められなかった（図4）。したがって、過剰発現条
件下では、XIAPは上記TGF-βレセプター複合体と構成的
に相互作用することが考えられた。また、以上の結果よ
りXIAPはTGF-βレセプターとTAB1-TAK1と結び付け、TGF
-βシグナル伝達経路に関与している可能性が考えられ
た。
【０１６２】実施例5 TGF-βシグナル伝達系におけるX
IAPの影響についての検討 プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-
1）遺伝子プロモーター領域由来のTGF-β応答性エレメ
ントによって制御されるルシフェラーゼ遺伝子を含むレ
ポーター遺伝子構築物（p3TP-Lux）（Carcamo, J., et
al., Mol. Cell.Biol., 14, 3810-3821, 1994）を用い
て動物細胞におけるTGF-βシグナル伝達に及ぼすXIAPの
影響を検討した。
IAPの影響についての検討 プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-
1）遺伝子プロモーター領域由来のTGF-β応答性エレメ
ントによって制御されるルシフェラーゼ遺伝子を含むレ
ポーター遺伝子構築物（p3TP-Lux）（Carcamo, J., et
al., Mol. Cell.Biol., 14, 3810-3821, 1994）を用い
て動物細胞におけるTGF-βシグナル伝達に及ぼすXIAPの
影響を検討した。
【０１６３】初めに、p3TP-LuxとTAK1、TAB1及びXIAPの
発現ベクターを種々の組合せでミンク肺上皮細胞株Mv1L
u細胞に導入した。なお、cDNAを含まない空の発現ベク
ターによりトランスフェクションに用いる総DNA量を5mg
と一定にした。次いで、これらの細胞を2ng/mlのヒトTG
F-β1存在下、又は非存在下20時間培養した。その後、
細胞抽出物を調製し、その中に含まれるルシフェラーゼ
活性を測定した。なお、各実験のトランスフェクション
効率はβ-アクチンプロモーターの下流にLacZの遺伝子
を連結した発現ベクター（Act-LacZ）のβガラクトシダ
ーゼの発現量により標準化した。
発現ベクターを種々の組合せでミンク肺上皮細胞株Mv1L
u細胞に導入した。なお、cDNAを含まない空の発現ベク
ターによりトランスフェクションに用いる総DNA量を5mg
と一定にした。次いで、これらの細胞を2ng/mlのヒトTG
F-β1存在下、又は非存在下20時間培養した。その後、
細胞抽出物を調製し、その中に含まれるルシフェラーゼ
活性を測定した。なお、各実験のトランスフェクション
効率はβ-アクチンプロモーターの下流にLacZの遺伝子
を連結した発現ベクター（Act-LacZ）のβガラクトシダ
ーゼの発現量により標準化した。
【０１６４】Mv1Lu細胞においてはTGF-βの非存在下で
は基礎レベルの低いルシフェラーゼ活性が認められるの
みであり、TGF-βの添加によって強力にルシフェラーゼ
活性が誘導された。また、TAB1およびXIAP発現ベクター
を導入してもp3TP-Luxからの転写レベルはMv1Lu細胞と
何ら変化は認められなかった。それに対し、TAK1とTAB1
またはXIAP発現ベクターを同時に導入した細胞では、TG
F-β非存在下でのルシフェラーゼ活性の上昇が確認され
た。さらに、TAK1、TAB1およびXIAPと同時発現させる
と、TGF-β非依存的に強いルシフェラーゼを誘導した
（図5）。さらに、ヒト皮膚ケラチノサイト細胞株HaCat
細胞においても、同様なリガンド非依存的応答が明らか
に認められた。
は基礎レベルの低いルシフェラーゼ活性が認められるの
みであり、TGF-βの添加によって強力にルシフェラーゼ
活性が誘導された。また、TAB1およびXIAP発現ベクター
を導入してもp3TP-Luxからの転写レベルはMv1Lu細胞と
何ら変化は認められなかった。それに対し、TAK1とTAB1
またはXIAP発現ベクターを同時に導入した細胞では、TG
F-β非存在下でのルシフェラーゼ活性の上昇が確認され
た。さらに、TAK1、TAB1およびXIAPと同時発現させる
と、TGF-β非依存的に強いルシフェラーゼを誘導した
（図5）。さらに、ヒト皮膚ケラチノサイト細胞株HaCat
細胞においても、同様なリガンド非依存的応答が明らか
に認められた。
【０１６５】次に、TβR-Iを欠損したMv1Lu由来のR-1B/
L17細胞（Carcamo, J., et al., Mol. Cell. Biol., 1
4, 3810-3821, 1994）におけるXIAPのTGF-βシグナル伝
達に及ぼす効果を検討した。上述のようにp3TP-Luxと各
発現プラスミドをR-1B/L17細胞に導入し、それらのルシ
フェラーゼ活性を測定した。初めに、R-1B/L17細胞に活
性型又は非活性型TβR-Iを発現させ、それらの細胞にお
けるルシフェラーゼ活性を測定した。TβR-Iの204位のT
hrをAspに置換した変異体TβR-I (T204D)は構成的にキ
ナーゼ活性を示し、TGF-β非存在下でもそのシグナルを
伝達できることが知られており（Weiser, R., et al.,
EMBO J., 14, 2199-2208, 1995）、R-1B/L17細胞にTβR
-I (T204D)発現ベクターを導入し、一過的にTβR-I (T2
04D)を発現させると、p3TP-Luxレポーター遺伝子の転写
を誘導し、ルシフェラーゼ活性の増強が認められた（図
６A）。また、TβR-Iの232位のLysをArgに置換した変異
体TβR-I (K232R)はキナーゼ活性を示さず（Weiser,
R., et al., EMBO J., 14, 2199-2208, 1995）、TβR-I
(K232R)発現ベクターを導入しても（図６KR）、空の発
現ベクターを導入した場合（図６V）と同レベルのルシ
フェラーゼ活性を示すのみであった。このように、TβR
-Iを欠損したR-1B/L17細胞でも人為的にシグナルを導入
することで、TGF-βのシグナルを伝達することが可能で
ある。次に、TAK1およびTAB1とともにXIAP発現ベクター
を導入した結果、これらの蛋白質を同時に発現させると
3TPのプロモーター活性を誘導することが明らかとなっ
た。以上の結果は、XIAPがTGF-β応答の正の調節因子と
して機能することを示唆している。
L17細胞（Carcamo, J., et al., Mol. Cell. Biol., 1
4, 3810-3821, 1994）におけるXIAPのTGF-βシグナル伝
達に及ぼす効果を検討した。上述のようにp3TP-Luxと各
発現プラスミドをR-1B/L17細胞に導入し、それらのルシ
フェラーゼ活性を測定した。初めに、R-1B/L17細胞に活
性型又は非活性型TβR-Iを発現させ、それらの細胞にお
けるルシフェラーゼ活性を測定した。TβR-Iの204位のT
hrをAspに置換した変異体TβR-I (T204D)は構成的にキ
ナーゼ活性を示し、TGF-β非存在下でもそのシグナルを
伝達できることが知られており（Weiser, R., et al.,
EMBO J., 14, 2199-2208, 1995）、R-1B/L17細胞にTβR
-I (T204D)発現ベクターを導入し、一過的にTβR-I (T2
04D)を発現させると、p3TP-Luxレポーター遺伝子の転写
を誘導し、ルシフェラーゼ活性の増強が認められた（図
６A）。また、TβR-Iの232位のLysをArgに置換した変異
体TβR-I (K232R)はキナーゼ活性を示さず（Weiser,
R., et al., EMBO J., 14, 2199-2208, 1995）、TβR-I
(K232R)発現ベクターを導入しても（図６KR）、空の発
現ベクターを導入した場合（図６V）と同レベルのルシ
フェラーゼ活性を示すのみであった。このように、TβR
-Iを欠損したR-1B/L17細胞でも人為的にシグナルを導入
することで、TGF-βのシグナルを伝達することが可能で
ある。次に、TAK1およびTAB1とともにXIAP発現ベクター
を導入した結果、これらの蛋白質を同時に発現させると
3TPのプロモーター活性を誘導することが明らかとなっ
た。以上の結果は、XIAPがTGF-β応答の正の調節因子と
して機能することを示唆している。
【０１６６】以上、TGF-βレセプター及びTAB1との結合
分子としてXIAPを同定した。以上の結果は、XIAPはTGF-
βレセプターへのTAB1のリクルートを促進するアダプタ
ー蛋白質として働くことを示唆するものであり、XIAPは
TGF-βシグナル伝達経路において機能し、さらにTGF-β
レセプターとTAB1-TAK1とを結ぶメディエーターとして
働く分子であることが明らかとなった。
分子としてXIAPを同定した。以上の結果は、XIAPはTGF-
βレセプターへのTAB1のリクルートを促進するアダプタ
ー蛋白質として働くことを示唆するものであり、XIAPは
TGF-βシグナル伝達経路において機能し、さらにTGF-β
レセプターとTAB1-TAK1とを結ぶメディエーターとして
働く分子であることが明らかとなった。
【０１６７】
【発明の効果】本発明のスクリーニング方法によりTAB1
とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタイプII
レセプターの結合阻害物質のスクリーニングが可能であ
ることが明らかとなった。本発明のスクリーニング方法
はTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタ
イプIIレセプターの結合阻害物質のスクリーニングに有
用である。本発明のスクリーニング方法により得られる
TAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタイ
プIIレセプターの結合阻害物質は医薬として有用であ
る。
とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタイプII
レセプターの結合阻害物質のスクリーニングが可能であ
ることが明らかとなった。本発明のスクリーニング方法
はTAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタ
イプIIレセプターの結合阻害物質のスクリーニングに有
用である。本発明のスクリーニング方法により得られる
TAB1とXIAP、又はXIAPとTGF-βタイプI及び／又はタイ
プIIレセプターの結合阻害物質は医薬として有用であ
る。
【０１６８】
【配列表】 配列番号：１ 配列の長さ：1515 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類： cDNA 配列の特徴 特徴を表す記号：CDS 存在位置：1..1512 配列 ATG GCG GCG CAG AGG AGG AGC TTG CTG CAG AGT GAG CAG CAG CCA AGC 48 Met Ala Ala Gln Arg Arg Ser Leu Leu Gln Ser Glu Gln Gln Pro Ser 1 5 10 15 TGG ACA GAT GAC CTG CCT CTC TGC CAC CTC TCT GGG GTT GGC TCA GCC 96 Trp Thr Asp Asp Leu Pro Leu Cys His Leu Ser Gly Val Gly Ser Ala 20 25 30 TCC AAC CGC AGC TAC TCT GCT GAT GGC AAG GGC ACT GAG AGC CAC CCG 144 Ser Asn Arg Ser Tyr Ser Ala Asp Gly Lys Gly Thr Glu Ser His Pro 35 40 45 CCA GAG GAC AGC TGG CTC AAG TTC AGG AGT GAG AAC AAC TGC TTC CTG 192 Pro Glu Asp Ser Trp Leu Lys Phe Arg Ser Glu Asn Asn Cys Phe Leu 50 55 60 TAT GGG GTC TTC AAC GGC TAT GAT GGC AAC CGA GTG ACC AAC TTC GTG 240 Tyr Gly Val Phe Asn Gly Tyr Asp Gly Asn Arg Val Thr Asn Phe Val 65 70 75 80 GCC CAG CGG CTG TCC GCA GAG CTC CTG CTG GGC CAG CTG AAT GCC GAG 288 Ala Gln Arg Leu Ser Ala Glu Leu Leu Leu Gly Gln Leu Asn Ala Glu 85 90 95 CAC GCC GAG GCC GAT GTG CGG CGT GTG CTG CTG CAG GCC TTC GAT GTG 336 His Ala Glu Ala Asp Val Arg Arg Val Leu Leu Gln Ala Phe Asp Val 100 105 110 GTG GAG AGG AGC TTC CTG GAG TCC ATT GAC GAC GCC TTG GCT GAG AAG 384 Val Glu Arg Ser Phe Leu Glu Ser Ile Asp Asp Ala Leu Ala Glu Lys 115 120 125 GCA AGC CTC CAG TCG CAA TTG CCA GAG GGA GTC CCT CAG CAC CAG CTG 432 Ala Ser Leu Gln Ser Gln Leu Pro Glu Gly Val Pro Gln His Gln Leu 130 135 140 CCT CCT CAG TAT CAG AAG ATC CTT GAG AGA CTC AAG ACG TTA GAG AGG 480 Pro Pro Gln Tyr Gln Lys Ile Leu Glu Arg Leu Lys Thr Leu Glu Arg 145 150 155 160 GAA ATT TCG GGA GGG GCC ATG GCC GTT GTG GCG GTC CTT CTC AAC AAC 528 Glu Ile Ser Gly Gly Ala Met Ala Val Val Ala Val Leu Leu Asn Asn 165 170 175 AAG CTC TAC GTC GCC AAT GTC GGT ACA AAC CGT GCA CTT TTA TGC AAA 576 Lys Leu Tyr Val Ala Asn Val Gly Thr Asn Arg Ala Leu Leu Cys Lys 180 185 190 TCG ACA GTG GAT GGG TTG CAG GTG ACA CAG CTG AAC GTG GAC CAC ACC 624 Ser Thr Val Asp Gly Leu Gln Val Thr Gln Leu Asn Val Asp His Thr 195 200 205 ACA GAG AAC GAG GAT GAG CTC TTC CGT CTT TCG CAG CTG GGC TTG GAT 672 Thr Glu Asn Glu Asp Glu Leu Phe Arg Leu Ser Gln Leu Gly Leu Asp 210 215 220 GCT GGA AAG ATC AAG CAG GTG GGG ATC ATC TGT GGG CAG GAG AGC ACC 720 Ala Gly Lys Ile Lys Gln Val Gly Ile Ile Cys Gly Gln Glu Ser Thr 225 230 235 240 CGG CGG ATC GGG GAT TAC AAG GTT AAA TAT GGC TAC ACG GAC ATT GAC 768 Arg Arg Ile Gly Asp Tyr Lys Val Lys Tyr Gly Tyr Thr Asp Ile Asp 245 250 255 CTT CTC AGC GCT GCC AAG TCC AAA CCA ATC ATC GCA GAG CCA GAA ATC 816 Leu Leu Ser Ala Ala Lys Ser Lys Pro Ile Ile Ala Glu Pro Glu Ile 260 265 270 CAT GGG GCA CAG CCG CTG GAT GGG GTG ACG GGC TTC TTG GTG CTG ATG 864 His Gly Ala Gln Pro Leu Asp Gly Val Thr Gly Phe Leu Val Leu Met 275 280 285 TCG GAG GGG TTG TAC AAG GCC CTA GAG GCA GCC CAT GGG CCT GGG CAG 912 Ser Glu Gly Leu Tyr Lys Ala Leu Glu Ala Ala His Gly Pro Gly Gln 290 295 300 GCC AAC CAG GAG ATT GCT GCG ATG ATT GAC ACT GAG TTT GCC AAG CAG 960 Ala Asn Gln Glu Ile Ala Ala Met Ile Asp Thr Glu Phe Ala Lys Gln 305 310 315 320 ACC TCC CTG GAC GCA GTG GCC CAG GCC GTC GTG GAC CGG GTG AAG CGC 1008 Thr Ser Leu Asp Ala Val Ala Gln Ala Val Val Asp Arg Val Lys Arg 325 330 335 ATC CAC AGC GAC ACC TTC GCC AGT GGT GGG GAG CGT GCC AGG TTC TGC 1056 Ile His Ser Asp Thr Phe Ala Ser Gly Gly Glu Arg Ala Arg Phe Cys 340 345 350 CCC CGG CAC GAG GAC ATG ACC CTG CTA GTG AGG AAC TTT GGC TAC CCG 1104 Pro Arg His Glu Asp Met Thr Leu Leu Val Arg Asn Phe Gly Tyr Pro 355 360 365 CTG GGC GAA ATG AGC CAG CCC ACA CCG AGC CCA GCC CCA GCT GCA GGA 1152 Leu Gly Glu Met Ser Gln Pro Thr Pro Ser Pro Ala Pro Ala Ala Gly 370 375 380 GGA CGA GTG TAC CCT GTG TCT GTG CCA TAC TCC AGC GCC CAG AGC ACC 1200 Gly Arg Val Tyr Pro Val Ser Val Pro Tyr Ser Ser Ala Gln Ser Thr 385 390 395 400 AGC AAG ACC AGC GTG ACC CTC TCC CTT GTC ATG CCC TCC CAG GGC CAG 1248 Ser Lys Thr Ser Val Thr Leu Ser Leu Val Met Pro Ser Gln Gly Gln 405 410 415 ATG GTC AAC GGG GCT CAC AGT GCT TCC ACC CTG GAC GAA GCC ACC CCC 1296 Met Val Asn Gly Ala His Ser Ala Ser Thr Leu Asp Glu Ala Thr Pro 420 425 430 ACC CTC ACC AAC CAA AGC CCG ACC TTA ACC CTG CAG TCC ACC AAC ACG 1344 Thr Leu Thr Asn Gln Ser Pro Thr Leu Thr Leu Gln Ser Thr Asn Thr 435 440 445 CAC ACG CAG AGC AGC AGC TCC AGC TCT GAC GGA GGC CTC TTC CGC TCC 1392 His Thr Gln Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asp Gly Gly Leu Phe Arg Ser 450 455 460 CGG CCC GCC CAC TCG CTC CCG CCT GGC GAG GAC GGT CGT GTT GAG CCC 1440 Arg Pro Ala His Ser Leu Pro Pro Gly Glu Asp Gly Arg Val Glu Pro 465 470 475 480 TAT GTG GAC TTT GCT GAG TTT TAC CGC CTC TGG AGC GTG GAC CAT GGC 1488 Tyr Val Asp Phe Ala Glu Phe Tyr Arg Leu Trp Ser Val Asp His Gly 485 490 495 GAG CAG AGC GTG GTG ACA GCA CCG TAG 1515 Glu Gln Ser Val Val Thr Ala Pro 500
【０１６９】 配列番号：２ 配列の長さ：504 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Met Ala Ala Gln Arg Arg Ser Leu Leu Gln Ser Glu Gln Gln Pro Ser 1 5 10 15 Trp Thr Asp Asp Leu Pro Leu Cys His Leu Ser Gly Val Gly Ser Ala 20 25 30 Ser Asn Arg Ser Tyr Ser Ala Asp Gly Lys Gly Thr Glu Ser His Pro 35 40 45 Pro Glu Asp Ser Trp Leu Lys Phe Arg Ser Glu Asn Asn Cys Phe Leu 50 55 60 Tyr Gly Val Phe Asn Gly Tyr Asp Gly Asn Arg Val Thr Asn Phe Val 65 70 75 80 Ala Gln Arg Leu Ser Ala Glu Leu Leu Leu Gly Gln Leu Asn Ala Glu 85 90 95 His Ala Glu Ala Asp Val Arg Arg Val Leu Leu Gln Ala Phe Asp Val 100 105 110 Val Glu Arg Ser Phe Leu Glu Ser Ile Asp Asp Ala Leu Ala Glu Lys 115 120 125 Ala Ser Leu Gln Ser Gln Leu Pro Glu Gly Val Pro Gln His Gln Leu 130 135 140 Pro Pro Gln Tyr Gln Lys Ile Leu Glu Arg Leu Lys Thr Leu Glu Arg 145 150 155 160 Glu Ile Ser Gly Gly Ala Met Ala Val Val Ala Val Leu Leu Asn Asn 165 170 175 Lys Leu Tyr Val Ala Asn Val Gly Thr Asn Arg Ala Leu Leu Cys Lys 180 185 190 Ser Thr Val Asp Gly Leu Gln Val Thr Gln Leu Asn Val Asp His Thr 195 200 205 Thr Glu Asn Glu Asp Glu Leu Phe Arg Leu Ser Gln Leu Gly Leu Asp 210 215 220 Ala Gly Lys Ile Lys Gln Val Gly Ile Ile Cys Gly Gln Glu Ser Thr 225 230 235 240 Arg Arg Ile Gly Asp Tyr Lys Val Lys Tyr Gly Tyr Thr Asp Ile Asp 245 250 255 Leu Leu Ser Ala Ala Lys Ser Lys Pro Ile Ile Ala Glu Pro Glu Ile 260 265 270 His Gly Ala Gln Pro Leu Asp Gly Val Thr Gly Phe Leu Val Leu Met 275 280 285 Ser Glu Gly Leu Tyr Lys Ala Leu Glu Ala Ala His Gly Pro Gly Gln 290 295 300 Ala Asn Gln Glu Ile Ala Ala Met Ile Asp Thr Glu Phe Ala Lys Gln 305 310 315 320 Thr Ser Leu Asp Ala Val Ala Gln Ala Val Val Asp Arg Val Lys Arg 325 330 335 Ile His Ser Asp Thr Phe Ala Ser Gly Gly Glu Arg Ala Arg Phe Cys 340 345 350 Pro Arg His Glu Asp Met Thr Leu Leu Val Arg Asn Phe Gly Tyr Pro 355 360 365 Leu Gly Glu Met Ser Gln Pro Thr Pro Ser Pro Ala Pro Ala Ala Gly 370 375 380 Gly Arg Val Tyr Pro Val Ser Val Pro Tyr Ser Ser Ala Gln Ser Thr 385 390 395 400 Ser Lys Thr Ser Val Thr Leu Ser Leu Val Met Pro Ser Gln Gly Gln 405 410 415 Met Val Asn Gly Ala His Ser Ala Ser Thr Leu Asp Glu Ala Thr Pro 420 425 430 Thr Leu Thr Asn Gln Ser Pro Thr Leu Thr Leu Gln Ser Thr Asn Thr 435 440 445 His Thr Gln Ser Ser Ser Ser Ser Ser Asp Gly Gly Leu Phe Arg Ser 450 455 460 Arg Pro Ala His Ser Leu Pro Pro Gly Glu Asp Gly Arg Val Glu Pro 465 470 475 480 Tyr Val Asp Phe Ala Glu Phe Tyr Arg Leu Trp Ser Val Asp His Gly 485 490 495 Glu Gln Ser Val Val Thr Ala Pro 500
【０１７０】 配列番号：３ 配列の長さ：1659 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA 配列の特徴 特徴を表す記号：CDS 存在位置：82..1572 配列 CGGCCGAGCC GATCGCCGCG GGGCAGTTCG GGCCGGCTGT CCTGGCGCGA AAAGGTGGAC 60 AAGTCCTATT TTCAAGAGAA G ATG ACT TTT AAC AGT TTT GAA GGA TCT AAA 111 Met Thr Phe Asn Ser Phe Glu Gly Ser Lys 1 5 10 ACT TGT GTA CCT GCA GAC ATC AAT AAG GAA GAA GAA TTT GTA GAA GAG 159 Thr Cys Val Pro Ala Asp Ile Asn Lys Glu Glu Glu Phe Val Glu Glu 15 20 25 TTT AAT AGA TTA AAA ACT TTT GCT AAT TTT CCA AGT GGT AGT CCT GTT 207 Phe Asn Arg Leu Lys Thr Phe Ala Asn Phe Pro Ser Gly Ser Pro Val 30 35 40 TCA GCA TCA ACA CTG GCA CGA GCA GGG TTT CTT TAT ACT GGT GAA GGA 255 Ser Ala Ser Thr Leu Ala Arg Ala Gly Phe Leu Tyr Thr Gly Glu Gly 45 50 55 GAT ACC GTG CGG TGC TTT AGT TGT CAT GCA GCT GTA GAT AGA TGG CAA 303 Asp Thr Val Arg Cys Phe Ser Cys His Ala Ala Val Asp Arg Trp Gln 60 65 70 TAT GGA GAC TCA GCA GTT GGA AGA CAC AGG AAA GTA TCC CCA AAT TGC 351 Tyr Gly Asp Ser Ala Val Gly Arg His Arg Lys Val Ser Pro Asn Cys 75 80 85 90 AGA TTT ATC AAC GGC TTT TAT CTT GAA AAT AGT GCC ACG CAG TCT ACA 399 Arg Phe Ile Asn Gly Phe Tyr Leu Glu Asn Ser Ala Thr Gln Ser Thr 95 100 105 AAT TCT GGT ATC CAG AAT GGT CAG TAC AAA GTT GAA AAC TAT CTG GGA 447 Asn Ser Gly Ile Gln Asn Gly Gln Tyr Lys Val Glu Asn Tyr Leu Gly 110 115 120 AGC AGA GAT CAT TTT GCC TTA GAC AGG CCA TCT GAG ACA CAT GCA GAC 495 Ser Arg Asp His Phe Ala Leu Asp Arg Pro Ser Glu Thr His Ala Asp 125 130 135 TAT CTT TTG AGA ACT GGG CAG GTT GTA GAT ATA TCA GAC ACC ATA TAC 543 Tyr Leu Leu Arg Thr Gly Gln Val Val Asp Ile Ser Asp Thr Ile Tyr 140 145 150 CCG AGG AAC CCT GCC ATG TAT AGT GAA GAA GCT AGA TTA AAG TCC TTT 591 Pro Arg Asn Pro Ala Met Tyr Ser Glu Glu Ala Arg Leu Lys Ser Phe 155 160 165 170 CAG AAC TGG CCA GAC TAT GCT CAC CTA ACC CCA AGA GAG TTA GCA AGT 639 Gln Asn Trp Pro Asp Tyr Ala His Leu Thr Pro Arg Glu Leu Ala Ser 175 180 185 GCT GGA CTC TAC TAC ACA GGT ATT GGT GAC CAA GTG CAG TGC TTT TGT 687 Ala Gly Leu Tyr Tyr Thr Gly Ile Gly Asp Gln Val Gln Cys Phe Cys 190 195 200 TGT GGT GGA AAA CTG AAA AAT TGG GAA CCT TGT GAT CGT GCC TGG TCA 735 Cys Gly Gly Lys Leu Lys Asn Trp Glu Pro Cys Asp Arg Ala Trp Ser 205 210 215 GAA CAC AGG CGA CAC TTT CCT AAT TGC TTC TTT GTT TTG GGC CGG AAT 783 Glu His Arg Arg His Phe Pro Asn Cys Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn 220 225 230 CTT AAT ATT CGA AGT GAA TCT GAT GCT GTG AGT TCT GAT AGG AAT TTC 831 Leu Asn Ile Arg Ser Glu Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp Arg Asn Phe 235 240 245 250 CCA AAT TCA ACA AAT CTT CCA AGA AAT CCA TCC ATG GCA GAT TAT GAA 879 Pro Asn Ser Thr Asn Leu Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala Asp Tyr Glu 255 260 265 GCA CGG ATC TTT ACT TTT GGG ACA TGG ATA TAC TCA GTT AAC AAG GAG 927 Ala Arg Ile Phe Thr Phe Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val Asn Lys Glu 270 275 280 CAG CTT GCA AGA GCT GGA TTT TAT GCT TTA GGT GAA GGT GAT AAA GTA 975 Gln Leu Ala Arg Ala Gly Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly Asp Lys Val 285 290 295 AAG TGC TTT CAC TGT GGA GGA GGG CTA ACT GAT TGG AAG CCC AGT GAA 1023 Lys Cys Phe His Cys Gly Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys Pro Ser Glu 300 305 310 GAC CCT TGG GAA CAA CAT GCT AAA TGG TAT CCA GGG TGC AAA TAT CTG 1071 Asp Pro Trp Glu Gln His Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys Lys Tyr Leu 315 320 325 330 TTA GAA CAG AAG GGA CAA GAA TAT ATA AAC AAT ATT CAT TTA ACT CAT 1119 Leu Glu Gln Lys Gly Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His 335 340 345 TCA CTT GAG GAG TGT CTG GTA AGA ACT ACT GAG AAA ACA CCA TCA CTA 1167 Ser Leu Glu Glu Cys Leu Val Arg Thr Thr Glu Lys Thr Pro Ser Leu 350 355 360 ACT AGA AGA ATT GAT GAT ACC ATC TTC CAA AAT CCT ATG GTA CAA GAA 1215 Thr Arg Arg Ile Asp Asp Thr Ile Phe Gln Asn Pro Met Val Gln Glu 365 370 375 GCT ATA CGA ATG GGG TTC AGT TTC AAG GAC ATT AAG AAA ATA ATG GAG 1263 Ala Ile Arg Met Gly Phe Ser Phe Lys Asp Ile Lys Lys Ile Met Glu 380 385 390 GAA AAA ATT CAG ATA TCT GGG AGC AAC TAT AAA TCA CTT GAG GTT CTG 1311 Glu Lys Ile Gln Ile Ser Gly Ser Asn Tyr Lys Ser Leu Glu Val Leu 395 400 405 410 GTT GCA GAT CTA GTG AAT GCT CAG AAA GAC AGT ATG CCA GAT GAG TCA 1359 Val Ala Asp Leu Val Asn Ala Gln Lys Asp Ser Met Pro Asp Glu Ser 415 420 425 AGT CAG ACT TCA TTA CAG AAA GAG ATT AGT ACT GAA GAG CAG CTA AGG 1407 Ser Gln Thr Ser Leu Gln Lys Glu Ile Ser Thr Glu Glu Gln Leu Arg 430 435 440 CGC CTG CAA GAG GAG AAG CTT TGC AAA ATC TGT ATG GAT AGA AAT ATT 1455 Arg Leu Gln Glu Glu Lys Leu Cys Lys Ile Cys Met Asp Arg Asn Ile 445 450 455 GCT ATC GTT TTT GTT CCT TGT GGA CAT CTA GTC ACT TGT AAA CAA TGT 1503 Ala Ile Val Phe Val Pro Cys Gly His Leu Val Thr Cys Lys Gln Cys 460 465 470 GCT GAA GCA GTT GAC AAG TGT CCC ATG TGC TAC ACA GTC ATT ACT TTC 1551 Ala Glu Ala Val Asp Lys Cys Pro Met Cys Tyr Thr Val Ile Thr Phe 475 480 485 490 AAG CAA AAA ATT TTT ATG TCT TAATCTAACT CTATAGTAGG CATGTTATGT 1602 Lys Gln Lys Ile Phe Met Ser 495 TGTTCTTATT ACCCTGATTG AATGTGTGAT GTGAACTGAC TTTAAGTAAT CAGGATT 1659
【０１７１】 配列番号：４ 配列の長さ：497 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Met Thr Phe Asn Ser Phe Glu Gly Ser Lys Thr Cys Val Pro Ala Asp 1 5 10 15 Ile Asn Lys Glu Glu Glu Phe Val Glu Glu Phe Asn Arg Leu Lys Thr 20 25 30 Phe Ala Asn Phe Pro Ser Gly Ser Pro Val Ser Ala Ser Thr Leu Ala 35 40 45 Arg Ala Gly Phe Leu Tyr Thr Gly Glu Gly Asp Thr Val Arg Cys Phe 50 55 60 Ser Cys His Ala Ala Val Asp Arg Trp Gln Tyr Gly Asp Ser Ala Val 65 70 75 80 Gly Arg His Arg Lys Val Ser Pro Asn Cys Arg Phe Ile Asn Gly Phe 85 90 95 Tyr Leu Glu Asn Ser Ala Thr Gln Ser Thr Asn Ser Gly Ile Gln Asn 100 105 110 Gly Gln Tyr Lys Val Glu Asn Tyr Leu Gly Ser Arg Asp His Phe Ala 115 120 125 Leu Asp Arg Pro Ser Glu Thr His Ala Asp Tyr Leu Leu Arg Thr Gly 130 135 140 Gln Val Val Asp Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Pro Arg Asn Pro Ala Met 145 150 155 160 Tyr Ser Glu Glu Ala Arg Leu Lys Ser Phe Gln Asn Trp Pro Asp Tyr 165 170 175 Ala His Leu Thr Pro Arg Glu Leu Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Tyr Thr 180 185 190 Gly Ile Gly Asp Gln Val Gln Cys Phe Cys Cys Gly Gly Lys Leu Lys 195 200 205 Asn Trp Glu Pro Cys Asp Arg Ala Trp Ser Glu His Arg Arg His Phe 210 215 220 Pro Asn Cys Phe Phe Val Leu Gly Arg Asn Leu Asn Ile Arg Ser Glu 225 230 235 240 Ser Asp Ala Val Ser Ser Asp Arg Asn Phe Pro Asn Ser Thr Asn Leu 245 250 255 Pro Arg Asn Pro Ser Met Ala Asp Tyr Glu Ala Arg Ile Phe Thr Phe 260 265 270 Gly Thr Trp Ile Tyr Ser Val Asn Lys Glu Gln Leu Ala Arg Ala Gly 275 280 285 Phe Tyr Ala Leu Gly Glu Gly Asp Lys Val Lys Cys Phe His Cys Gly 290 295 300 Gly Gly Leu Thr Asp Trp Lys Pro Ser Glu Asp Pro Trp Glu Gln His 305 310 315 320 Ala Lys Trp Tyr Pro Gly Cys Lys Tyr Leu Leu Glu Gln Lys Gly Gln 325 330 335 Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu Glu Glu Cys Leu 340 345 350 Val Arg Thr Thr Glu Lys Thr Pro Ser Leu Thr Arg Arg Ile Asp Asp 355 360 365 Thr Ile Phe Gln Asn Pro Met Val Gln Glu Ala Ile Arg Met Gly Phe 370 375 380 Ser Phe Lys Asp Ile Lys Lys Ile Met Glu Glu Lys Ile Gln Ile Ser 385 390 395 400 Gly Ser Asn Tyr Lys Ser Leu Glu Val Leu Val Ala Asp Leu Val Asn 405 410 415 Ala Gln Lys Asp Ser Met Pro Asp Glu Ser Ser Gln Thr Ser Leu Gln 420 425 430 Lys Glu Ile Ser Thr Glu Glu Gln Leu Arg Arg Leu Gln Glu Glu Lys 435 440 445 Leu Cys Lys Ile Cys Met Asp Arg Asn Ile Ala Ile Val Phe Val Pro 450 455 460 Cys Gly His Leu Val Thr Cys Lys Gln Cys Ala Glu Ala Val Asp Lys 465 470 475 480 Cys Pro Met Cys Tyr Thr Val Ile Thr Phe Lys Gln Lys Ile Phe Met 485 490 495 Ser
【０１７２】 配列番号：５ 配列の長さ：2308 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA 配列の特徴 特徴を表す記号：CDS 存在位置：７７．．１５８５ 配列 ＧＧＣＧＡＧＧＣＧＡ ＧＧＴＴＴＧＣＴＧＧ ＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧ ＣＧＧ
ＣＧＣＧＧＣＣ ＧＧＧＣＣＧＧＧＣＣ ＧＧＧＣＣＡＣＡＧＧ ６０ ＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣ ＧＧＧＡＣＣ ＡＴＧ ＧＡＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＴ
Ｃ ＧＣＴ ＧＣＴ ＣＣＧ ＣＧＴ ＣＣＣ ＣＧＧ １０９ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｖａ
ｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ａｒｇ １
５ １０ ＣＴＧ ＣＴＣ ＣＴＣ ＣＴＣ ＧＴＧ ＣＴＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ
ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＣＴＧ １５７ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ
Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ １５ ２０
２５ ＣＴＣ ＣＣＧ ＧＧＧ ＧＣＧ ＡＣＧ ＧＣＧ ＴＴＡ ＣＡＧ ＴＧＴ
ＴＴＣ ＴＧＣ ＣＡＣ ＣＴＣ ＴＧＴ ＡＣＡ ＡＡＡ ２０５ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｃｙｓ
Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ ３０ ３５
４０ ＧＡＣ ＡＡＴ ＴＴＴ ＡＣＴ ＴＧＴ ＧＴＧ ＡＣＡ ＧＡＴ ＧＧＧ
ＣＴＣ ＴＧＣ ＴＴＴ ＧＴＣ ＴＣＴ ＧＴＣ ＡＣＡ ２５３ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ
Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ ４５ ５０
５５ ＧＡＧ ＡＣＣ ＡＣＡ ＧＡＣ ＡＡＡ ＧＴＴ ＡＴＡ ＣＡＣ ＡＡＣ
ＡＧＣ ＡＴＧ ＴＧＴ ＡＴＡ ＧＣＴ ＧＡＡ ＡＴＴ ３０１ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ａｓｎ
Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｃｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｉｌｅ ６０ ６５
７０ ７５ ＧＡＣ ＴＴＡ ＡＴＴ ＣＣＴ ＣＧＡ ＧＡＴ ＡＧＧ ＣＣＧ ＴＴＴ
ＧＴＡ ＴＧＴ ＧＣＡ ＣＣＣ ＴＣＴ ＴＣＡ ＡＡＡ ３４９ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｐｈｅ
Ｖａｌ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ ８０
８５ ９０ ＡＣＴ ＧＧＧ ＴＣＴ ＧＴＧ ＡＣＴ ＡＣＡ ＡＣＡ ＴＡＴ ＴＧＣ
ＴＧＣ ＡＡＴ ＣＡＧ ＧＡＣ ＣＡＴ ＴＧＣ ＡＡＴ ３９７ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ
Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ ９５ １００
１０５ ＡＡＡ ＡＴＡ ＧＡＡ ＣＴＴ ＣＣＡ ＡＣＴ ＡＣＴ ＧＴＡ ＡＡＧ
ＴＣＡ ＴＣＡ ＣＣＴ ＧＧＣ ＣＴＴ ＧＧＴ ＣＣＴ ４４５ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｒｏ １１０ １１５
１２０ ＧＴＧ ＧＡＡ ＣＴＧ ＧＣＡ ＧＣＴ ＧＴＣ ＡＴＴ ＧＣＴ ＧＧＡ
ＣＣＡ ＧＴＧ ＴＧＣ ＴＴＣ ＧＴＣ ＴＧＣ ＡＴＣ ４９３ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ
Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｉｌｅ １２５ １３０
１３５ ＴＣＡ ＣＴＣ ＡＴＧ ＴＴＧ ＡＴＧ ＧＴＣ ＴＡＴ ＡＴＣ ＴＧＣ
ＣＡＣ ＡＡＣ ＣＧＣ ＡＣＴ ＧＴＣ ＡＴＴ ＣＡＣ ５４１ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ
Ｈｉｓ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｈｉｓ １４０ １４５
１５０ １５５ ＣＡＴ ＣＧＡ ＧＴＧ ＣＣＡ ＡＡＴ ＧＡＡ ＧＡＧ ＧＡＣ ＣＣＴ
ＴＣＡ ＴＴＡ ＧＡＴ ＣＧＣ ＣＣＴ ＴＴＴ ＡＴＴ ５８９ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｉｌｅ １６０
１６５ １７０ ＴＣＡ ＧＡＧ ＧＧＴ ＡＣＴ ＡＣＧ ＴＴＧ ＡＡＡ ＧＡＣ ＴＴＡ
ＡＴＴ ＴＡＴ ＧＡＴ ＡＴＧ ＡＣＡ ＡＣＧ ＴＣＡ ６３７ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｌｅｕ
Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ １７５ １８０
１８５ ＧＧＴ ＴＣＴ ＧＧＣ ＴＣＡ ＧＧＴ ＴＴＡ ＣＣＡ ＴＴＧ ＣＴＴ
ＧＴＴ ＣＡＧ ＡＧＡ ＡＣＡ ＡＴＴ ＧＣＧ ＡＧＡ ６８５ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｌｅｕ
Ｖａｌ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｒｇ １９０ １９５
２００ ＡＣＴ ＡＴＴ ＧＴＧ ＴＴＡ ＣＡＡ ＧＡＡ ＡＧＣ ＡＴＴ ＧＧＣ
ＡＡＡ ＧＧＴ ＣＧＡ ＴＴＴ ＧＧＡ ＧＡＡ ＧＴＴ ７３３ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ
Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｖａｌ ２０５ ２１０
２１５ ＴＧＧ ＡＧＡ ＧＧＡ ＡＡＧ ＴＧＧ ＣＧＧ ＧＧＡ ＧＡＡ ＧＡＡ
ＧＴＴ ＧＣＴ ＧＴＴ ＡＡＧ ＡＴＡ ＴＴＣ ＴＣＣ ７８１ Ｔｒｐ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｔｒｐ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｓｅｒ ２２０ ２２５
２３０ ２３５ ＴＣＴ ＡＧＡ ＧＡＡ ＧＡＡ ＣＧＴ ＴＣＧ ＴＧＧ ＴＴＣ ＣＧＴ
ＧＡＧ ＧＣＡ ＧＡＧ ＡＴＴ ＴＡＴ ＣＡＡ ＡＣＴ ８２９ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｈｅ Ａｒｇ
Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ ２４０
２４５ ２５０ ＧＴＡ ＡＴＧ ＴＴＡ ＣＧＴ ＣＡＴ ＧＡＡ ＡＡＣ ＡＴＣ ＣＴＧ
ＧＧＡ ＴＴＴ ＡＴＡ ＧＣＡ ＧＣＡ ＧＡＣ ＡＡＴ ８７７ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ
Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ ２５５ ２６０
２６５ ＡＡＡ ＧＡＣ ＡＡＴ ＧＧＴ ＡＣＴ ＴＧＧ ＡＣＴ ＣＡＧ ＣＴＣ
ＴＧＧ ＴＴＧ ＧＴＧ ＴＣＡ ＧＡＴ ＴＡＴ ＣＡＴ ９２５ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ
Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｈｉｓ ２７０ ２７５
２８０ ＧＡＧ ＣＡＴ ＧＧＡ ＴＣＣ ＣＴＴ ＴＴＴ ＧＡＴ ＴＡＣ ＴＴＡ
ＡＡＣ ＡＧＡ ＴＡＣ ＡＣＡ ＧＴＴ ＡＣＴ ＧＴＧ ９７３ Ｇｌｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｌｅｕ
Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ ２８５ ２９０
２９５ ＧＡＡ ＧＧＡ ＡＴＧ ＡＴＡ ＡＡＡ ＣＴＴ ＧＣＴ ＣＴＧ ＴＣＣ
ＡＣＧ ＧＣＧ ＡＧＣ ＧＧＴ ＣＴＴ ＧＣＣ ＣＡＴ １０２１ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｈｉｓ ３００ ３０５
３１０ ３１５ ＣＴＴ ＣＡＣ ＡＴＧ ＧＡＧ ＡＴＴ ＧＴＴ ＧＧＴ ＡＣＣ ＣＡＡ
ＧＧＡ ＡＡＧ ＣＣＡ ＧＣＣ ＡＴＴ ＧＣＴ ＣＡＴ １０６９ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｇｌｎ
Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｈｉｓ ３２０
３２５ ３３０ ＡＧＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＡＡＡ ＴＣＡ ＡＡＧ ＡＡＴ ＡＴＣ ＴＴＧ
ＧＴＡ ＡＡＧ ＡＡＧ ＡＡＴ ＧＧＡ ＡＣＴ ＴＧＣ １１１７ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｃｙｓ ３３５ ３４０
３４５ ＴＧＴ ＡＴＴ ＧＣＡ ＧＡＣ ＴＴＡ ＧＧＡ ＣＴＧ ＧＣＡ ＧＴＡ
ＡＧＡ ＣＡＴ ＧＡＴ ＴＣＡ ＧＣＣ ＡＣＡ ＧＡＴ １１６５ Ｃｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｖａｌ
Ａｒｇ Ｈｉｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ ３５０ ３５５
３６０ ＡＣＣ ＡＴＴ ＧＡＴ ＡＴＴ ＧＣＴ ＣＣＡ ＡＡＣ ＣＡＣ ＡＧＡ
ＧＴＧ ＧＧＡ ＡＣＡ ＡＡＡ ＡＧＧ ＴＡＣ ＡＴＧ １２１３ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ａｒｇ
Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｍｅｔ ３６５ ３７０
３７５ ＧＣＣ ＣＣＴ ＧＡＡ ＧＴＴ ＣＴＣ ＧＡＴ ＧＡＴ ＴＣＣ ＡＴＡ
ＡＡＴ ＡＴＧ ＡＡＡ ＣＡＴ ＴＴＴ ＧＡＡ ＴＣＣ １２６１ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｓｅｒ ３８０ ３８５
３９０ ３９５ ＴＴＣ ＡＡＡ ＣＧＴ ＧＣＴ ＧＡＣ ＡＴＣ ＴＡＴ ＧＣＡ ＡＴＧ
ＧＧＣ ＴＴＡ ＧＴＡ ＴＴＣ ＴＧＧ ＧＡＡ ＡＴＴ １３０９ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｍｅｔ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｉｌｅ ４００
４０５ ４１０ ＧＣＴ ＣＧＡ ＣＧＡ ＴＧＴ ＴＣＣ ＡＴＴ ＧＧＴ ＧＧＡ ＡＴＴ
ＣＡＴ ＧＡＡ ＧＡＴ ＴＡＣ ＣＡＡ ＣＴＧ ＣＣＴ １３５７ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｉｌｅ
Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｐｒｏ ４１５ ４２０
４２５ ＴＡＴ ＴＡＴ ＧＡＴ ＣＴＴ ＧＴＡ ＣＣＴ ＴＣＴ ＧＡＣ ＣＣＡ
ＴＣＡ ＧＴＴ ＧＡＡ ＧＡＡ ＡＴＧ ＡＧＡ ＡＡＡ １４０５ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｐｒｏ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｌｙｓ ４３０ ４３５
４４０ ＧＴＴ ＧＴＴ ＴＧＴ ＧＡＡ ＣＡＧ ＡＡＧ ＴＴＡ ＡＧＧ ＣＣＡ
ＡＡＴ ＡＴＣ ＣＣＡ ＡＡＣ ＡＧＡ ＴＧＧ ＣＡＧ １４５３ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｐｒｏ
Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｒｐ Ｇｌｎ ４４５ ４５０
４５５ ＡＧＣ ＴＧＴ ＧＡＡ ＧＣＣ ＴＴＧ ＡＧＡ ＧＴＡ ＡＴＧ ＧＣＴ
ＡＡＡ ＡＴＴ ＡＴＧ ＡＧＡ ＧＡＡ ＴＧＴ ＴＧＧ １５０１ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ
Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｃｙｓ Ｔｒｐ ４６０ ４６５
４７０ ４７５ ＴＡＴ ＧＣＣ ＡＡＴ ＧＧＡ ＧＣＡ ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＴＴ ＡＣＡ
ＧＣＡ ＴＴＧ ＣＧＧ ＡＴＴ ＡＡＧ ＡＡＡ ＡＣＡ １５４９ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｈｒ ４８０
４８５ ４９０ ＴＴＡ ＴＣＧ ＣＡＡ ＣＴＣ ＡＧＴ ＣＡＡ ＣＡＧ ＧＡＡ ＧＧＣ
ＡＴＣ ＡＡＡ ＡＴＧ ＴＡＡＴＴＣＴＡＣＡ １５９５ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ
Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｍｅｔ ４９５ ５００ ＧＣＴＴＴＧＣＣＴＧ ＡＡＣＴＣＴＣＣＴＴ ＴＴＴＴＣＴＴＣＡＧ ＡＴＣ
ＴＧＣＴＣＣＴ ＧＧＧＴＴＴＴＡＡＴ ＴＴＧＧＧＡＧＧＴＣ １６５５ ＡＧＴＴＧＴＴＣＴＡ ＣＣＴＣＡＣＴＧＡＧ ＡＧＧＧＡＡＣＡＧＡ ＡＧＧ
ＡＴＡＴＴＧＣ ＴＴＣＣＴＴＴＴＧＣ ＡＧＣＡＧＴＧＴＡＡ １７１５ ＴＡＡＡＧＴＣＡＡＴ ＴＡＡＡＡＡＣＴＴＣ ＣＣＡＧＧＡＴＴＴＣ ＴＴＴ
ＧＧＡＣＣＣＡ ＧＧＡＡＡＣＡＧＣＣ ＡＴＧＴＧＧＧＴＣＣ １７７５ ＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡ ＣＴＡＴＧＡＡＣＧＣ ＴＴＣＴＴＴＣＣＣＡ ＧＧＡ
ＣＡＧＡＡＡＡ ＴＧＴＧＴＡＧＴＣＴ ＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴ １８３５ ＴＴＴＡＴＴＡＡＣＡ ＡＡＡＣＴＴＧＴＴＴ ＴＴＴＡＡＡＡＡＧＡ ＴＧＡ
ＴＴＧＣＴＧＧ ＴＣＴＴＡＡＣＴＴＴ ＡＧＧＴＡＡＣＴＣＴ １８９５ ＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧ ＡＧＡＴＣＡＴＣＴＴ ＴＡＡＧＧＧＣＡＡＡ ＧＧＡ
ＧＴＴＧＧＡＴ ＴＧＣＴＧＡＡＴＴＡ ＣＡＡＴＧＡＡＡＣＡ １９５５ ＴＧＴＣＴＴＡＴＴＡ ＣＴＡＡＡＧＡＡＡＧ ＴＧＡＴＴＴＡＣＴＣ ＣＴＧ
ＧＴＴＡＧＴＡ ＣＡＴＴＣＴＣＡＧＡ ＧＧＡＴＴＣＴＧＡＡ ２０１５ ＣＣＡＣＴＡＧＡＧＴ ＴＴＣＣＴＴＧＡＴＴ ＣＡＧＡＣＴＴＴＧＡ ＡＴＧ
ＴＡＣＴＧＴＴ ＣＴＡＴＡＧＴＴＴＴ ＴＣＡＧＧＡＴＣＴＴ ２０７５ ＡＡＡＡＣＴＡＡＣＡ ＣＴＴＡＴＡＡＡＡＣ ＴＣＴＴＡＴＣＴＴＧ ＡＧＴ
ＣＴＡＡＡＡＡ ＴＧＡＣＣＴＣＡＴＡ ＴＡＧＴＡＧＴＧＡＧ ２１３５ ＧＡＡＣＡＴＡＡＴＴ ＣＡＴＧＣＡＡＴＴＧ ＴＡＴＴＴＴＧＴＡＴ ＡＣＴ
ＡＴＴＡＴＴＧ ＴＴＣＴＴＴＣＡＣＴ ＴＡＴＴＣＡＧＡＡＣ ２１９５ ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣ ＴＴＣＡＡＡＡＴＧＧ ＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡ ＴＡＣ
ＣＡＧＴＡＡＧ ＴＧＣＣＡＣＴＴＣＴ ＧＴＧＴＣＴＴＴＣＴ ２２５５ ＡＡＴＧＧＡＡＡＴＧ ＡＧＴＡＧＡＡＴＴＧ ＣＴＧＡＡＡＧＴＣＴ ＣＴＡ
ＴＧＴＴＡＡＡ ＡＣＣＴＡＴＡＧＴＧ ＴＴＴ ２３０８
ＣＧＣＧＧＣＣ ＧＧＧＣＣＧＧＧＣＣ ＧＧＧＣＣＡＣＡＧＧ ６０ ＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣ ＧＧＧＡＣＣ ＡＴＧ ＧＡＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＴ
Ｃ ＧＣＴ ＧＣＴ ＣＣＧ ＣＧＴ ＣＣＣ ＣＧＧ １０９ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｖａ
ｌ Ａｌａ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ａｒｇ １
５ １０ ＣＴＧ ＣＴＣ ＣＴＣ ＣＴＣ ＧＴＧ ＣＴＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ
ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＧＣＧ ＣＴＧ １５７ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ
Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ａｌａ Ｌｅｕ １５ ２０
２５ ＣＴＣ ＣＣＧ ＧＧＧ ＧＣＧ ＡＣＧ ＧＣＧ ＴＴＡ ＣＡＧ ＴＧＴ
ＴＴＣ ＴＧＣ ＣＡＣ ＣＴＣ ＴＧＴ ＡＣＡ ＡＡＡ ２０５ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｃｙｓ
Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ｈｉｓ Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｌｙｓ ３０ ３５
４０ ＧＡＣ ＡＡＴ ＴＴＴ ＡＣＴ ＴＧＴ ＧＴＧ ＡＣＡ ＧＡＴ ＧＧＧ
ＣＴＣ ＴＧＣ ＴＴＴ ＧＴＣ ＴＣＴ ＧＴＣ ＡＣＡ ２５３ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｐｈｅ Ｔｈｒ Ｃｙｓ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｇｌｙ
Ｌｅｕ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ ４５ ５０
５５ ＧＡＧ ＡＣＣ ＡＣＡ ＧＡＣ ＡＡＡ ＧＴＴ ＡＴＡ ＣＡＣ ＡＡＣ
ＡＧＣ ＡＴＧ ＴＧＴ ＡＴＡ ＧＣＴ ＧＡＡ ＡＴＴ ３０１ Ｇｌｕ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ａｓｐ Ｌｙｓ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｈｉｓ Ａｓｎ
Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ｃｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｉｌｅ ６０ ６５
７０ ７５ ＧＡＣ ＴＴＡ ＡＴＴ ＣＣＴ ＣＧＡ ＧＡＴ ＡＧＧ ＣＣＧ ＴＴＴ
ＧＴＡ ＴＧＴ ＧＣＡ ＣＣＣ ＴＣＴ ＴＣＡ ＡＡＡ ３４９ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｐｈｅ
Ｖａｌ Ｃｙｓ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｌｙｓ ８０
８５ ９０ ＡＣＴ ＧＧＧ ＴＣＴ ＧＴＧ ＡＣＴ ＡＣＡ ＡＣＡ ＴＡＴ ＴＧＣ
ＴＧＣ ＡＡＴ ＣＡＧ ＧＡＣ ＣＡＴ ＴＧＣ ＡＡＴ ３９７ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｔｙｒ Ｃｙｓ
Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｈｉｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ ９５ １００
１０５ ＡＡＡ ＡＴＡ ＧＡＡ ＣＴＴ ＣＣＡ ＡＣＴ ＡＣＴ ＧＴＡ ＡＡＧ
ＴＣＡ ＴＣＡ ＣＣＴ ＧＧＣ ＣＴＴ ＧＧＴ ＣＣＴ ４４５ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｌｙｓ
Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｐｒｏ １１０ １１５
１２０ ＧＴＧ ＧＡＡ ＣＴＧ ＧＣＡ ＧＣＴ ＧＴＣ ＡＴＴ ＧＣＴ ＧＧＡ
ＣＣＡ ＧＴＧ ＴＧＣ ＴＴＣ ＧＴＣ ＴＧＣ ＡＴＣ ４９３ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｌｅｕ Ａｌａ Ａｌａ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｇｌｙ
Ｐｒｏ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｐｈｅ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｉｌｅ １２５ １３０
１３５ ＴＣＡ ＣＴＣ ＡＴＧ ＴＴＧ ＡＴＧ ＧＴＣ ＴＡＴ ＡＴＣ ＴＧＣ
ＣＡＣ ＡＡＣ ＣＧＣ ＡＣＴ ＧＴＣ ＡＴＴ ＣＡＣ ５４１ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ｍｅｔ Ｖａｌ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｃｙｓ
Ｈｉｓ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｈｉｓ １４０ １４５
１５０ １５５ ＣＡＴ ＣＧＡ ＧＴＧ ＣＣＡ ＡＡＴ ＧＡＡ ＧＡＧ ＧＡＣ ＣＣＴ
ＴＣＡ ＴＴＡ ＧＡＴ ＣＧＣ ＣＣＴ ＴＴＴ ＡＴＴ ５８９ Ｈｉｓ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｐｒｏ
Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｉｌｅ １６０
１６５ １７０ ＴＣＡ ＧＡＧ ＧＧＴ ＡＣＴ ＡＣＧ ＴＴＧ ＡＡＡ ＧＡＣ ＴＴＡ
ＡＴＴ ＴＡＴ ＧＡＴ ＡＴＧ ＡＣＡ ＡＣＧ ＴＣＡ ６３７ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ｌｅｕ
Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｔｈｒ Ｓｅｒ １７５ １８０
１８５ ＧＧＴ ＴＣＴ ＧＧＣ ＴＣＡ ＧＧＴ ＴＴＡ ＣＣＡ ＴＴＧ ＣＴＴ
ＧＴＴ ＣＡＧ ＡＧＡ ＡＣＡ ＡＴＴ ＧＣＧ ＡＧＡ ６８５ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｌｅｕ Ｌｅｕ
Ｖａｌ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｒｇ １９０ １９５
２００ ＡＣＴ ＡＴＴ ＧＴＧ ＴＴＡ ＣＡＡ ＧＡＡ ＡＧＣ ＡＴＴ ＧＧＣ
ＡＡＡ ＧＧＴ ＣＧＡ ＴＴＴ ＧＧＡ ＧＡＡ ＧＴＴ ７３３ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ
Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ａｒｇ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｖａｌ ２０５ ２１０
２１５ ＴＧＧ ＡＧＡ ＧＧＡ ＡＡＧ ＴＧＧ ＣＧＧ ＧＧＡ ＧＡＡ ＧＡＡ
ＧＴＴ ＧＣＴ ＧＴＴ ＡＡＧ ＡＴＡ ＴＴＣ ＴＣＣ ７８１ Ｔｒｐ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｔｒｐ Ａｒｇ Ｇｌｙ Ｇｌｕ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ａｌａ Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｐｈｅ Ｓｅｒ ２２０ ２２５
２３０ ２３５ ＴＣＴ ＡＧＡ ＧＡＡ ＧＡＡ ＣＧＴ ＴＣＧ ＴＧＧ ＴＴＣ ＣＧＴ
ＧＡＧ ＧＣＡ ＧＡＧ ＡＴＴ ＴＡＴ ＣＡＡ ＡＣＴ ８２９ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｔｒｐ Ｐｈｅ Ａｒｇ
Ｇｌｕ Ａｌａ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ ２４０
２４５ ２５０ ＧＴＡ ＡＴＧ ＴＴＡ ＣＧＴ ＣＡＴ ＧＡＡ ＡＡＣ ＡＴＣ ＣＴＧ
ＧＧＡ ＴＴＴ ＡＴＡ ＧＣＡ ＧＣＡ ＧＡＣ ＡＡＴ ８７７ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ
Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｎ ２５５ ２６０
２６５ ＡＡＡ ＧＡＣ ＡＡＴ ＧＧＴ ＡＣＴ ＴＧＧ ＡＣＴ ＣＡＧ ＣＴＣ
ＴＧＧ ＴＴＧ ＧＴＧ ＴＣＡ ＧＡＴ ＴＡＴ ＣＡＴ ９２５ Ｌｙｓ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｔｒｐ Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ
Ｔｒｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｈｉｓ ２７０ ２７５
２８０ ＧＡＧ ＣＡＴ ＧＧＡ ＴＣＣ ＣＴＴ ＴＴＴ ＧＡＴ ＴＡＣ ＴＴＡ
ＡＡＣ ＡＧＡ ＴＡＣ ＡＣＡ ＧＴＴ ＡＣＴ ＧＴＧ ９７３ Ｇｌｕ Ｈｉｓ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｐｈｅ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｌｅｕ
Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｔｈｒ Ｖａｌ ２８５ ２９０
２９５ ＧＡＡ ＧＧＡ ＡＴＧ ＡＴＡ ＡＡＡ ＣＴＴ ＧＣＴ ＣＴＧ ＴＣＣ
ＡＣＧ ＧＣＧ ＡＧＣ ＧＧＴ ＣＴＴ ＧＣＣ ＣＡＴ １０２１ Ｇｌｕ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｓｅｒ
Ｔｈｒ Ａｌａ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｈｉｓ ３００ ３０５
３１０ ３１５ ＣＴＴ ＣＡＣ ＡＴＧ ＧＡＧ ＡＴＴ ＧＴＴ ＧＧＴ ＡＣＣ ＣＡＡ
ＧＧＡ ＡＡＧ ＣＣＡ ＧＣＣ ＡＴＴ ＧＣＴ ＣＡＴ １０６９ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｍｅｔ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｇｌｎ
Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｈｉｓ ３２０
３２５ ３３０ ＡＧＡ ＧＡＴ ＴＴＧ ＡＡＡ ＴＣＡ ＡＡＧ ＡＡＴ ＡＴＣ ＴＴＧ
ＧＴＡ ＡＡＧ ＡＡＧ ＡＡＴ ＧＧＡ ＡＣＴ ＴＧＣ １１１７ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｓｅｒ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｌｅｕ
Ｖａｌ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｃｙｓ ３３５ ３４０
３４５ ＴＧＴ ＡＴＴ ＧＣＡ ＧＡＣ ＴＴＡ ＧＧＡ ＣＴＧ ＧＣＡ ＧＴＡ
ＡＧＡ ＣＡＴ ＧＡＴ ＴＣＡ ＧＣＣ ＡＣＡ ＧＡＴ １１６５ Ｃｙｓ Ｉｌｅ Ａｌａ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ａｌａ Ｖａｌ
Ａｒｇ Ｈｉｓ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｔｈｒ Ａｓｐ ３５０ ３５５
３６０ ＡＣＣ ＡＴＴ ＧＡＴ ＡＴＴ ＧＣＴ ＣＣＡ ＡＡＣ ＣＡＣ ＡＧＡ
ＧＴＧ ＧＧＡ ＡＣＡ ＡＡＡ ＡＧＧ ＴＡＣ ＡＴＧ １２１３ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ａｌａ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ｈｉｓ Ａｒｇ
Ｖａｌ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｍｅｔ ３６５ ３７０
３７５ ＧＣＣ ＣＣＴ ＧＡＡ ＧＴＴ ＣＴＣ ＧＡＴ ＧＡＴ ＴＣＣ ＡＴＡ
ＡＡＴ ＡＴＧ ＡＡＡ ＣＡＴ ＴＴＴ ＧＡＡ ＴＣＣ １２６１ Ａｌａ Ｐｒｏ Ｇｌｕ Ｖａｌ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｉｌｅ
Ａｓｎ Ｍｅｔ Ｌｙｓ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｓｅｒ ３８０ ３８５
３９０ ３９５ ＴＴＣ ＡＡＡ ＣＧＴ ＧＣＴ ＧＡＣ ＡＴＣ ＴＡＴ ＧＣＡ ＡＴＧ
ＧＧＣ ＴＴＡ ＧＴＡ ＴＴＣ ＴＧＧ ＧＡＡ ＡＴＴ １３０９ Ｐｈｅ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ａｌａ Ａｓｐ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｍｅｔ
Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｐｈｅ Ｔｒｐ Ｇｌｕ Ｉｌｅ ４００
４０５ ４１０ ＧＣＴ ＣＧＡ ＣＧＡ ＴＧＴ ＴＣＣ ＡＴＴ ＧＧＴ ＧＧＡ ＡＴＴ
ＣＡＴ ＧＡＡ ＧＡＴ ＴＡＣ ＣＡＡ ＣＴＧ ＣＣＴ １３５７ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｉｌｅ
Ｈｉｓ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｐｒｏ ４１５ ４２０
４２５ ＴＡＴ ＴＡＴ ＧＡＴ ＣＴＴ ＧＴＡ ＣＣＴ ＴＣＴ ＧＡＣ ＣＣＡ
ＴＣＡ ＧＴＴ ＧＡＡ ＧＡＡ ＡＴＧ ＡＧＡ ＡＡＡ １４０５ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｐｒｏ
Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｌｙｓ ４３０ ４３５
４４０ ＧＴＴ ＧＴＴ ＴＧＴ ＧＡＡ ＣＡＧ ＡＡＧ ＴＴＡ ＡＧＧ ＣＣＡ
ＡＡＴ ＡＴＣ ＣＣＡ ＡＡＣ ＡＧＡ ＴＧＧ ＣＡＧ １４５３ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｐｒｏ
Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｐｒｏ Ａｓｎ Ａｒｇ Ｔｒｐ Ｇｌｎ ４４５ ４５０
４５５ ＡＧＣ ＴＧＴ ＧＡＡ ＧＣＣ ＴＴＧ ＡＧＡ ＧＴＡ ＡＴＧ ＧＣＴ
ＡＡＡ ＡＴＴ ＡＴＧ ＡＧＡ ＧＡＡ ＴＧＴ ＴＧＧ １５０１ Ｓｅｒ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ｍｅｔ Ａｌａ
Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｍｅｔ Ａｒｇ Ｇｌｕ Ｃｙｓ Ｔｒｐ ４６０ ４６５
４７０ ４７５ ＴＡＴ ＧＣＣ ＡＡＴ ＧＧＡ ＧＣＡ ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＴＴ ＡＣＡ
ＧＣＡ ＴＴＧ ＣＧＧ ＡＴＴ ＡＡＧ ＡＡＡ ＡＣＡ １５４９ Ｔｙｒ Ａｌａ Ａｓｎ Ｇｌｙ Ａｌａ Ａｌａ Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｔｈｒ
Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｌｙｓ Ｔｈｒ ４８０
４８５ ４９０ ＴＴＡ ＴＣＧ ＣＡＡ ＣＴＣ ＡＧＴ ＣＡＡ ＣＡＧ ＧＡＡ ＧＧＣ
ＡＴＣ ＡＡＡ ＡＴＧ ＴＡＡＴＴＣＴＡＣＡ １５９５ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｇｌｕ Ｇｌｙ
Ｉｌｅ Ｌｙｓ Ｍｅｔ ４９５ ５００ ＧＣＴＴＴＧＣＣＴＧ ＡＡＣＴＣＴＣＣＴＴ ＴＴＴＴＣＴＴＣＡＧ ＡＴＣ
ＴＧＣＴＣＣＴ ＧＧＧＴＴＴＴＡＡＴ ＴＴＧＧＧＡＧＧＴＣ １６５５ ＡＧＴＴＧＴＴＣＴＡ ＣＣＴＣＡＣＴＧＡＧ ＡＧＧＧＡＡＣＡＧＡ ＡＧＧ
ＡＴＡＴＴＧＣ ＴＴＣＣＴＴＴＴＧＣ ＡＧＣＡＧＴＧＴＡＡ １７１５ ＴＡＡＡＧＴＣＡＡＴ ＴＡＡＡＡＡＣＴＴＣ ＣＣＡＧＧＡＴＴＴＣ ＴＴＴ
ＧＧＡＣＣＣＡ ＧＧＡＡＡＣＡＧＣＣ ＡＴＧＴＧＧＧＴＣＣ １７７５ ＴＴＴＣＴＧＴＧＣＡ ＣＴＡＴＧＡＡＣＧＣ ＴＴＣＴＴＴＣＣＣＡ ＧＧＡ
ＣＡＧＡＡＡＡ ＴＧＴＧＴＡＧＴＣＴ ＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴ １８３５ ＴＴＴＡＴＴＡＡＣＡ ＡＡＡＣＴＴＧＴＴＴ ＴＴＴＡＡＡＡＡＧＡ ＴＧＡ
ＴＴＧＣＴＧＧ ＴＣＴＴＡＡＣＴＴＴ ＡＧＧＴＡＡＣＴＣＴ １８９５ ＧＣＴＧＴＧＣＴＧＧ ＡＧＡＴＣＡＴＣＴＴ ＴＡＡＧＧＧＣＡＡＡ ＧＧＡ
ＧＴＴＧＧＡＴ ＴＧＣＴＧＡＡＴＴＡ ＣＡＡＴＧＡＡＡＣＡ １９５５ ＴＧＴＣＴＴＡＴＴＡ ＣＴＡＡＡＧＡＡＡＧ ＴＧＡＴＴＴＡＣＴＣ ＣＴＧ
ＧＴＴＡＧＴＡ ＣＡＴＴＣＴＣＡＧＡ ＧＧＡＴＴＣＴＧＡＡ ２０１５ ＣＣＡＣＴＡＧＡＧＴ ＴＴＣＣＴＴＧＡＴＴ ＣＡＧＡＣＴＴＴＧＡ ＡＴＧ
ＴＡＣＴＧＴＴ ＣＴＡＴＡＧＴＴＴＴ ＴＣＡＧＧＡＴＣＴＴ ２０７５ ＡＡＡＡＣＴＡＡＣＡ ＣＴＴＡＴＡＡＡＡＣ ＴＣＴＴＡＴＣＴＴＧ ＡＧＴ
ＣＴＡＡＡＡＡ ＴＧＡＣＣＴＣＡＴＡ ＴＡＧＴＡＧＴＧＡＧ ２１３５ ＧＡＡＣＡＴＡＡＴＴ ＣＡＴＧＣＡＡＴＴＧ ＴＡＴＴＴＴＧＴＡＴ ＡＣＴ
ＡＴＴＡＴＴＧ ＴＴＣＴＴＴＣＡＣＴ ＴＡＴＴＣＡＧＡＡＣ ２１９５ ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣ ＴＴＣＡＡＡＡＴＧＧ ＧＡＴＴＧＴＡＣＴＡ ＴＡＣ
ＣＡＧＴＡＡＧ ＴＧＣＣＡＣＴＴＣＴ ＧＴＧＴＣＴＴＴＣＴ ２２５５ ＡＡＴＧＧＡＡＡＴＧ ＡＧＴＡＧＡＡＴＴＧ ＣＴＧＡＡＡＧＴＣＴ ＣＴＡ
ＴＧＴＴＡＡＡ ＡＣＣＴＡＴＡＧＴＧ ＴＴＴ ２３０８
【０１７３】 配列番号：６ 配列の長さ：503 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Met Glu Ala Ala Val Ala Ala Pro Arg Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val 1 5 10 15 Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr 20 25 30 Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys 35 40 45 Val Thr Asp Gly Leu Cys Phe Val Ser Val Thr Glu Thr Thr Asp Lys 50 55 60 Val Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg 65 70 75 80 Asp Arg Pro Phe Val Cys Ala Pro Ser Ser Lys Thr Gly Ser Val Thr 85 90 95 Thr Thr Tyr Cys Cys Asn Gln Asp His Cys Asn Lys Ile Glu Leu Pro 100 105 110 Thr Thr Val Lys Ser Ser Pro Gly Leu Gly Pro Val Glu Leu Ala Ala 115 120 125 Val Ile Ala Gly Pro Val Cys Phe Val Cys Ile Ser Leu Met Leu Met 130 135 140 Val Tyr Ile Cys His Asn Arg Thr Val Ile His His Arg Val Pro Asn 145 150 155 160 Glu Glu Asp Pro Ser Leu Asp Arg Pro Phe Ile Ser Glu Gly Thr Thr 165 170 175 Leu Lys Asp Leu Ile Tyr Asp Met Thr Thr Ser Gly Ser Gly Ser Gly 180 185 190 Leu Pro Leu Leu Val Gln Arg Thr Ile Ala Arg Thr Ile Val Leu Gln 195 200 205 Glu Ser Ile Gly Lys Gly Arg Phe Gly Glu Val Trp Arg Gly Lys Trp 210 215 220 Arg Gly Glu Glu Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg Glu Glu Arg 225 230 235 240 Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met Leu Arg His 245 250 255 Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp Asn Gly Thr 260 265 270 Trp Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu His Gly Ser Leu 275 280 285 Phe Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu Gly Met Ile Lys 290 295 300 Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His Met Glu Ile 305 310 315 320 Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser 325 330 335 Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu 340 345 350 Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile Asp Ile Ala 355 360 365 Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu 370 375 380 Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe Lys Arg Ala Asp 385 390 395 400 Ile Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala Arg Arg Cys Ser 405 410 415 Ile Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr Asp Leu Val 420 425 430 Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val Cys Glu Gln 435 440 445 Lys Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser Cys Glu Ala Leu 450 455 460 Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr Ala Asn Gly Ala 465 470 475 480 Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser Gln Leu Ser 485 490 495 Gln Gln Glu Gly Ile Lys Met 500
【０１７４】 配列番号：７ 配列の長さ：2090 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：cDNA 配列の特徴 特徴を表す記号：CDS 存在位置：336..2036 配列 GTTGGCGAGG AGTTTCCTGT TTCCCCCGCA GCGCTGAGTT GAAGTTGAGT GAGTCACTCG 60 CGCGCACGGA GCGACGACAC CCCCGCGCGT GCACCCGCTC GGGACAGGAG CCGGACTCCT 120 GTGCAGCTTC CCTCGGCCGC CGGGGGCCTC CCCGCGCCTC GCCGGCCTCC AGGCCCCTCC 180 TGGCTGGCGA GCGGGCGCCA CATCTGGCCC GCACATCTGC GCTGCCGGCC CGGCGCGGGG 240 TCCGGAGAGG GCGCGGCGCG GAGCGCAGCC AGGGGTCCGG GAAGGCGCCG TCCGTGCGCT 300 GGGGGCTCGG TCTATGACGA GCAGCGGGGT CTGCC ATG GGT CGG GGG CTG CTC 353 Met Gly Arg Gly Leu Leu 1 5 AGG GGC CTG TGG CCG CTG CAC ATC GTC CTG TGG ACG CGT ATC GCC AGC 401 Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu Trp Thr Arg Ile Ala Ser 10 15 20 ACG ATC CCA CCG CAC GTT CAG AAG TCG GTT AAT AAC GAC ATG ATA GTC 449 Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val 25 30 35 ACT GAC AAC AAC GGT GCA GTC AAG TTT CCA CAA CTG TGT AAA TTT TGT 497 Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys 40 45 50 GAT GTG AGA TTT TCC ACC TGT GAC AAC CAG AAA TCC TGC ATG AGC AAC 545 Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn 55 60 65 70 TGC AGC ATC ACC TCC ATC TGT GAG AAG CCA CAG GAA GTC TGT GTG GCT 593 Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala 75 80 85 GTA TGG AGA AAG AAT GAC GAG AAC ATA ACA CTA GAG ACA GTT TGC CAT 641 Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His 90 95 100 GAC CCC AAG CTC CCC TAC CAT GAC TTT ATT CTG GAA GAT GCT GCT TCT 689 Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser 105 110 115 CCA AAG TGC ATT ATG AAG GAA AAA AAA AAG CCT GGT GAG ACT TTC TTC 737 Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe 120 125 130 ATG TGT TCC TGT AGC TCT GAT GAG TGC AAT GAC AAC ATC ATC TTC TCA 785 Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser 135 140 145 150 GAA GAA TAT AAC ACC AGC AAT CCT GAC TTG TTG CTA GTC ATA TTT CAA 833 Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu Leu Leu Val Ile Phe Gln 155 160 165 GTG ACA GGC ATC AGC CTC CTG CCA CCA CTG GGA GTT GCC ATA TCT GTC 881 Val Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu Gly Val Ala Ile Ser Val 170 175 180 ATC ATC ATC TTC TAC TGC TAC CGC GTT AAC CGG CAG CAG AAG CTG AGT 929 Ile Ile Ile Phe Tyr Cys Tyr Arg Val Asn Arg Gln Gln Lys Leu Ser 185 190 195 TCA ACC TGG GAA ACC GGC AAG ACG CGG AAG CTC ATG GAG TTC AGC GAG 977 Ser Thr Trp Glu Thr Gly Lys Thr Arg Lys Leu Met Glu Phe Ser Glu 200 205 210 CAC TGT GCC ATC ATC CTG GAA GAT GAC CGC TCT GAC ATC AGC TCC ACG 1025 His Cys Ala Ile Ile Leu Glu Asp Asp Arg Ser Asp Ile Ser Ser Thr 215 220 225 230 TGT GCC AAC AAC ATC AAC CAC AAC ACA GAG CTG CTG CCC ATT GAG CTG 1073 Cys Ala Asn Asn Ile Asn His Asn Thr Glu Leu Leu Pro Ile Glu Leu 235 240 245 GAC ACC CTG GTG GGG AAA GGT CGC TTT GCT GAG GTC TAT AAG GCC AAG 1121 Asp Thr Leu Val Gly Lys Gly Arg Phe Ala Glu Val Tyr Lys Ala Lys 250 255 260 CTG AAG CAG AAC ACT TCA GAG CAG TTT GAG ACA GTG GCA GTC AAG ATC 1169 Leu Lys Gln Asn Thr Ser Glu Gln Phe Glu Thr Val Ala Val Lys Ile 265 270 275 TTT CCC TAT GAG GAG TAT GCC TCT TGG AAG ACA GAG AAG GAC ATC TTC 1217 Phe Pro Tyr Glu Glu Tyr Ala Ser Trp Lys Thr Glu Lys Asp Ile Phe 280 285 290 TCA GAC ATC AAT CTG AAG CAT GAG AAC ATA CTC CAG TTC CTG ACG GCT 1265 Ser Asp Ile Asn Leu Lys His Glu Asn Ile Leu Gln Phe Leu Thr Ala 295 300 305 310 GAG GAG CGG AAG ACG GAG TTG GGG AAA CAA TAC TGG CTG ATC ACC GCC 1313 Glu Glu Arg Lys Thr Glu Leu Gly Lys Gln Tyr Trp Leu Ile Thr Ala 315 320 325 TTC CAC GCC AAG GGC AAC CTA CAG GAG TAC CTG ACG CGG CAT GTC ATC 1361 Phe His Ala Lys Gly Asn Leu Gln Glu Tyr Leu Thr Arg His Val Ile 330 335 340 AGC TGG GAG GAC CTG CGC AAG CTG GGC AGC TCC CTC GCC CGG GGG ATT 1409 Ser Trp Glu Asp Leu Arg Lys Leu Gly Ser Ser Leu Ala Arg Gly Ile 345 350 355 GCT CAC CTC CAC AGT GAT CAC ACT CCA TGT GGG AGG CCC AAG ATG CCC 1457 Ala His Leu His Ser Asp His Thr Pro Cys Gly Arg Pro Lys Met Pro 360 365 370 ATC GTG CAC AGG GAC CTC AAG AGC TCC AAT ATC CTC GTG AAG AAC GAC 1505 Ile Val His Arg Asp Leu Lys Ser Ser Asn Ile Leu Val Lys Asn Asp 375 380 385 390 CTA ACC TGC TGC CTG TGT GAC TTT GGG CTT TCC CTG CGT CTG GAC CCT 1553 Leu Thr Cys Cys Leu Cys Asp Phe Gly Leu Ser Leu Arg Leu Asp Pro 395 400 405 ACT CTG TCT GTG GAT GAC CTG GCT AAC AGT GGG CAG GTG GGA ACT GCA 1601 Thr Leu Ser Val Asp Asp Leu Ala Asn Ser Gly Gln Val Gly Thr Ala 410 415 420 AGA TAC ATG GCT CCA GAA GTC CTA GAA TCC AGG ATG AAT TTG GAG AAT 1649 Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Glu Ser Arg Met Asn Leu Glu Asn 425 430 435 GCT GAG TCC TTC AAG CAG ACC GAT GTC TAC TCC ATG GCT CTG GTG CTC 1697 Ala Glu Ser Phe Lys Gln Thr Asp Val Tyr Ser Met Ala Leu Val Leu 440 445 450 TGG GAA ATG ACA TCT CGC TGT AAT GCA GTG GGA GAA GTA AAA GAT TAT 1745 Trp Glu Met Thr Ser Arg Cys Asn Ala Val Gly Glu Val Lys Asp Tyr 455 460 465 470 GAG CCT CCA TTT GGT TCC AAG GTG CGG GAG CAC CCC TGT GTC GAA AGC 1793 Glu Pro Pro Phe Gly Ser Lys Val Arg Glu His Pro Cys Val Glu Ser 475 480 485 ATG AAG GAC AAC GTG TTG AGA GAT CGA GGG CGA CCA GAA ATT CCC AGC 1841 Met Lys Asp Asn Val Leu Arg Asp Arg Gly Arg Pro Glu Ile Pro Ser 490 495 500 TTC TGG CTC AAC CAC CAG GGC ATC CAG ATG GTG TGT GAG ACG TTG ACT 1889 Phe Trp Leu Asn His Gln Gly Ile Gln Met Val Cys Glu Thr Leu Thr 505 510 515 GAG TGC TGG GAC CAC GAC CCA GAG GCC CGT CTC ACA GCC CAG TGT GTG 1937 Glu Cys Trp Asp His Asp Pro Glu Ala Arg Leu Thr Ala Gln Cys Val 520 525 530 GCA GAA CGC TTC AGT GAG CTG GAG CAT CTG GAC AGG CTC TCG GGG AGG 1985 Ala Glu Arg Phe Ser Glu Leu Glu His Leu Asp Arg Leu Ser Gly Arg 535 540 545 550 AGC TGC TCG GAG GAG AAG ATT CCT GAA GAC GGC TCC CTA AAC ACT ACC 2033 Ser Cys Ser Glu Glu Lys Ile Pro Glu Asp Gly Ser Leu Asn Thr Thr 555 560 565 AAA TAGCTCTTAT GGGGCAGGCT GGGCATGTCC AAAGAGGCTG CCCCTCTCAC CAAA 2090 Lys
【０１７５】 配列番号：８ 配列の長さ：567 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：タンパク質 配列 Met Gly Arg Gly Leu Leu Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu 1 5 10 15 Trp Thr Arg Ile Ala Ser Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val 20 25 30 Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro 35 40 45 Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln 50 55 60 Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro 65 70 75 80 Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr 85 90 95 Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile 100 105 110 Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys 115 120 125 Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn 130 135 140 Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu 145 150 155 160 Leu Leu Val Ile Phe Gln Val Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu 165 170 175 Gly Val Ala Ile Ser Val Ile Ile Ile Phe Tyr Cys Tyr Arg Val Asn 180 185 190 Arg Gln Gln Lys Leu Ser Ser Thr Trp Glu Thr Gly Lys Thr Arg Lys 195 200 205 Leu Met Glu Phe Ser Glu His Cys Ala Ile Ile Leu Glu Asp Asp Arg 210 215 220 Ser Asp Ile Ser Ser Thr Cys Ala Asn Asn Ile Asn His Asn Thr Glu 225 230 235 240 Leu Leu Pro Ile Glu Leu Asp Thr Leu Val Gly Lys Gly Arg Phe Ala 245 250 255 Glu Val Tyr Lys Ala Lys Leu Lys Gln Asn Thr Ser Glu Gln Phe Glu 260 265 270 Thr Val Ala Val Lys Ile Phe Pro Tyr Glu Glu Tyr Ala Ser Trp Lys 275 280 285 Thr Glu Lys Asp Ile Phe Ser Asp Ile Asn Leu Lys His Glu Asn Ile 290 295 300 Leu Gln Phe Leu Thr Ala Glu Glu Arg Lys Thr Glu Leu Gly Lys Gln 305 310 315 320 Tyr Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Ala Lys Gly Asn Leu Gln Glu Tyr 325 330 335 Leu Thr Arg His Val Ile Ser Trp Glu Asp Leu Arg Lys Leu Gly Ser 340 345 350 Ser Leu Ala Arg Gly Ile Ala His Leu His Ser Asp His Thr Pro Cys 355 360 365 Gly Arg Pro Lys Met Pro Ile Val His Arg Asp Leu Lys Ser Ser Asn 370 375 380 Ile Leu Val Lys Asn Asp Leu Thr Cys Cys Leu Cys Asp Phe Gly Leu 385 390 395 400 Ser Leu Arg Leu Asp Pro Thr Leu Ser Val Asp Asp Leu Ala Asn Ser 405 410 415 Gly Gln Val Gly Thr Ala Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Glu Ser 420 425 430 Arg Met Asn Leu Glu Asn Ala Glu Ser Phe Lys Gln Thr Asp Val Tyr 435 440 445 Ser Met Ala Leu Val Leu Trp Glu Met Thr Ser Arg Cys Asn Ala Val 450 455 460 Gly Glu Val Lys Asp Tyr Glu Pro Pro Phe Gly Ser Lys Val Arg Glu 465 470 475 480 His Pro Cys Val Glu Ser Met Lys Asp Asn Val Leu Arg Asp Arg Gly 485 490 495 Arg Pro Glu Ile Pro Ser Phe Trp Leu Asn His Gln Gly Ile Gln Met 500 505 510 Val Cys Glu Thr Leu Thr Glu Cys Trp Asp His Asp Pro Glu Ala Arg 515 520 525 Leu Thr Ala Gln Cys Val Ala Glu Arg Phe Ser Glu Leu Glu His Leu 530 535 540 Asp Arg Leu Ser Gly Arg Ser Cys Ser Glu Glu Lys Ile Pro Glu Asp 545 550 555 560 Gly Ser Leu Asn Thr Thr Lys 565
【０１７６】 配列番号：９ 配列の長さ：9 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Met Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 配列番号：１０ 配列の長さ：12 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Leu Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn 1 5 10
【図１】図1は、細胞性IAPを模式的に示す。各蛋白質の
模式図中にBIRモチーフ（灰色の四角）およびRINGジン
クフィンガードメイン（黒い四角）の位置を示す。
模式図中にBIRモチーフ（灰色の四角）およびRINGジン
クフィンガードメイン（黒い四角）の位置を示す。
【図２】図2は、酵母におけるTAB1とIAPファミリーの細
胞性メンバーとの相互作用、特にツーハイブリッドシス
テムにおける蛋白質相互作用を示す。
胞性メンバーとの相互作用、特にツーハイブリッドシス
テムにおける蛋白質相互作用を示す。
【図３】図3は、動物細胞におけるXIAPとTAB1との相互
作用を示す。
作用を示す。
【図４】図4は、動物細胞におけるXIAPとTGF-βレセプ
ターとの相互作用を示す。
ターとの相互作用を示す。
【図５】図5は、TGF-βシグナル伝達に及ぼすXIAPの効
果、特に3TPプロモーター活性に及ぼすXIAPの効果を示
す。数値は空ベクターを導入した非刺激細胞で得られた
ルシフェラーゼ活性と比較した増加倍数で表現してい
る。数値は各トランスフェクションを2回実施した代表
的な1回の実験における平均値である。標準誤差は5%未
満である。
果、特に3TPプロモーター活性に及ぼすXIAPの効果を示
す。数値は空ベクターを導入した非刺激細胞で得られた
ルシフェラーゼ活性と比較した増加倍数で表現してい
る。数値は各トランスフェクションを2回実施した代表
的な1回の実験における平均値である。標準誤差は5%未
満である。
【図６】図6は、TGF-βシグナル伝達に及ぼすXIAPの効
果、特にR-1B/17細胞における3TPプロモーター活性に及
ぼすXIAPの効果を示す。数値は空ベクターを導入した細
胞で得られたルシフェラーゼ活性と比較した増加倍数で
表現している。数値は、各トランスフェクションを2回
実施した際の代表的な1回の実験における平均値であ
る。標準誤差は5%未満である。
果、特にR-1B/17細胞における3TPプロモーター活性に及
ぼすXIAPの効果を示す。数値は空ベクターを導入した細
胞で得られたルシフェラーゼ活性と比較した増加倍数で
表現している。数値は、各トランスフェクションを2回
実施した際の代表的な1回の実験における平均値であ
る。標準誤差は5%未満である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/22 ＡＣＶ Ｃ０７Ｋ 7/06 39/395 ＡＢＲ 7/08 45/00 ＡＡＭ 14/47 ＡＢＢ Ｇ０１Ｎ 33/536 Ｂ ＡＤＡ Ｃ Ｃ０７Ｋ 7/06 Ｄ 7/08 Ｃ１２Ｐ 21/08 14/47 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＣＤ Ｇ０１Ｎ 33/536 ＡＣＳ ＡＤＳ ＡＥＤ // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ 37/24 ＡＣＶ Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ
Claims (63)
- 【請求項１】 XIAP、TAB1及び被験物質を接触させ、次
いでXIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べることによ
り、XIAPとTAB1との結合を阻害する物質をスクリーニン
グする方法。 - 【請求項２】 TAB1が、配列番号２に示すアミノ酸配列
のアミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置５０４位のP
roからなるアミノ酸配列又はTAB1の生物学的活性を有
し、且つ配列番号１に示すアミノ酸配列において１又は
複数個のアミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加され
たアミノ酸配列を有する請求項１記載のスクリーニング
方法。 - 【請求項３】 XIAPが、配列番号４に示すアミノ酸配列
のアミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置４９７位のS
erからなるアミノ酸配列又はXIAPの生物学的活性を有
し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配列において１又は
複数個のアミノ酸残基の置換、欠失及び／又は付加され
たアミノ酸配列を有する請求項１記載のスクリーニング
方法。 - 【請求項４】 TAB1及び／又はXIAPが、他のペプチド又
はポリペプチドと融合している請求項１〜３のいずれか
１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項５】 TAB1又はXIAPが、支持体と結合している
請求項１〜４のいずれか１項に記載のスクリーニング方
法。 - 【請求項６】 支持体がビーズ又はプレートである請求
項５記載のスクリーニング方法。 - 【請求項７】 TAB1又はXIAPを標識し、該標識を検出又
は測定することによりXIAPとTAB1との結合の形成の有無
を調べる請求項１〜６のいずれか１項に記載のスクリー
ニング方法。 - 【請求項８】 標識が、放射性同位元素、酵素又は蛍光
物質である請求項７記載のスクリーニング方法。 - 【請求項９】 TAB1に結合したXIAPを、XIAPに対する一
次抗体又はXIAPと融合した他のペプチド若しくはポリペ
プチドに対する一次抗体により検出又は測定することに
より、XIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べる請求項
１〜８のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項１０】 TAB1に結合したXIAPを、XIAPに対する
一次抗体又はXIAPと融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗
体により検出又は測定することにより、XIAPとTAB1との
結合の形成の有無を調べる請求項９記載のスクリーニン
グ方法。 - 【請求項１１】 XIAPに結合したTAB1を、TAB1に対する
一次抗体又はTAB1と融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体により検出又は測定すること
により、XIAPとTAB1との結合の形成の有無を調べる請求
項１〜８のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項１２】 XIAPに結合したTAB1を、TAB1に対する
一次抗体又はTAB1と融合した他のペプチド若しくはポリ
ペプチドに対する一次抗体及び一次抗体に対する二次抗
体により検出又は測定することにより、XIAPとTAB1との
結合の形成の有無を調べる請求項１１記載のスクリーニ
ング方法。 - 【請求項１３】 一次抗体又は二次抗体が、放射性同位
元素、酵素又は蛍光物質により標識されている請求項９
〜１２のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項１４】 TAB1及びXIAPを発現する細胞に被験試
料を導入及び／又は接触させ、次いでTAB1又はXIAPを介
して伝達される生物学的活性を検出及び／又は測定する
ことにより、XIAPとTAB1との結合を阻害する物質をスク
リーニングする方法。 - 【請求項１５】 TAB1又はXIAPを介して伝達される生物
学的活性がTGF-βの生物学的活性である請求項１４記載
のスクリーニング方法。 - 【請求項１６】 TGF-βの生物学的活性が細胞外マトリ
ックス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理
活性物質誘導、免疫抑制及びβアミロイド蛋白質沈着か
らなる群より選択される少なくとも一つの作用である請
求項１５に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項１７】 TAB1又はXIAPを介して伝達される生物
学的活性が、TAB1又はXIAPの生物学的活性に応答して活
性化するレポーター遺伝子の発現量変化である請求項１
４記載のスクリーニング方法。 - 【請求項１８】 レポーター遺伝子がPAI-1、ファイブ
ロネクチン、タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲン
である請求項１７記載のスクリーニング方法。 - 【請求項１９】 XIAP、TGF-βタイプIレセプター及び
被験試料を接触させ、次いでXIAPとTGF-βタイプIレセ
プターとの結合の形成の有無を調べることにより、TGF-
βタイプIレセプターとXIAPとの結合を阻害する物質を
スクリーニングする方法。 - 【請求項２０】 XIAPが、配列番号４に示すアミノ酸配
列のアミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置４９７位
のSerからなるアミノ酸配列、又はXIAPの生物学的活性
を有し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配列において１
又は複数個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加され
たアミノ酸配列を有する請求項１９記載のスクリーニン
グ方法。 - 【請求項２１】 TGF-βタイプIレセプターが、配列番
号６に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMetから
アミノ酸位置５０３位のMetからなるアミノ酸配列、又
はTGF-βタイプIレセプターの生物学的活性を有し、且
つ配列番号６に示すアミノ酸配列において１又は複数個
のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸
配列を有する請求項１９記載のスクリーニング方法。 - 【請求項２２】 XIAP又はTGF-βタイプIレセプター
が、他のペプチド又はポリペプチドと融合している請求
項１９〜２１のいずれか１項に記載のスクリーニング方
法。 - 【請求項２３】 XIAP又はTGF-βタイプIレセプター
が、支持体と結合している請求項１９〜２２のいずれか
１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項２４】 支持体がビーズ又はプレートである請
求項２３記載のスクリーニング方法。 - 【請求項２５】 XIAP又はTGF-βタイプIレセプターを
標識し、該標識を検出又は測定することにより、XIAPと
TGF-βタイプIレセプターとの結合の形成の有無を調べ
る請求項１９〜２４のいずれか１項に記載のスクリーニ
ング方法。 - 【請求項２６】 標識が、放射性同位元素、酵素又は蛍
光物質である請求項２５記載のスクリーニング方法。 - 【請求項２７】 XIAPに結合したTGF-βタイプIレセプ
ターを、TGF-βタイプIレセプターに対する一次抗体又
はTGF-βタイプIレセプターと融合した他のペプチド若
しくはポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測
定することにより、XIAPとTGF-βタイプIレセプターと
の結合の形成の有無を調べる請求項１９〜２６のいずれ
か１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項２８】 XIAPに結合したTGF-βタイプIレセプ
ターを、TGF-βタイプIレセプターに対する一次抗体又
はTGF-βタイプIレセプターと融合した他のペプチド若
しくはポリペプチドに対する一次抗体及び一次抗体に対
する二次抗体により検出又は測定することにより、XIAP
とTGF-βタイプIレセプターとの結合の形成の有無を調
べる請求項２７記載のスクリーニング方法。 - 【請求項２９】 TGF-βタイプIレセプターに結合したX
IAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合した他の
ペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体により
検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIレ
セプターとの結合の形成の有無を調べる請求項１９〜２
６のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３０】 TGF-βタイプIレセプターに結合したX
IAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合した他の
ペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体及び一
次抗体に対する二次抗体により検出又は測定することに
より、XIAPとTGF-βタイプIレセプターとの結合の形成
の有無を調べる請求項２９記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３１】 一次抗体又は二次抗体が、放射性同位
元素、酵素又は蛍光物質により標識されている請求項２
７〜３０のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３２】 XIAP及びTGF-βタイプIレセプターを
発現する細胞に被験試料を導入及び／又は接触させ、次
いでXIAP又はTGF-βタイプIレセプターを介して伝達さ
れる生物学的活性を検出及び／又は測定することによ
り、TGF-βタイプIレセプターとXIAPとの結合を阻害す
る物質をスクリーニングする方法。 - 【請求項３３】 XIAP又はTGF-βタイプIレセプターを
介して伝達される生物学的活性がTGF-βの生物学的活性
である請求項３２記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３４】 TGF-βの生物学的活性が細胞外マトリ
ックス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理
活性物質誘導、免疫抑制及びβアミロイド蛋白質沈着か
らなる群より選択される少なくとも一つの作用である請
求項３３に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３５】 XIAP又はTGF-βタイプIレセプターを
介して伝達される生物学的活性が、XIAP又はTGF-βタイ
プIレセプターの生物学的活性に応答して活性化するレ
ポーター遺伝子の発現量変化である請求項３２記載のス
クリーニング方法。 - 【請求項３６】 レポーター遺伝子がPAI-1、ファイブ
ロネクチン、タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲン
である請求項３５記載のスクリーニング方法。 - 【請求項３７】 XIAP、TGF-βタイプIIレセプター及び
被験試料を接触させ、次いでXIAPとTGF-βタイプIIレセ
プターとの結合の形成の有無を調べることにより、TGF-
βタイプIIレセプターとXIAPとの結合を阻害する物質を
スクリーニングする方法。 - 【請求項３８】 XIAPが、配列番号４に示すアミノ酸配
列のアミノ酸位置１位のMetからアミノ酸位置４９７位
のSerからなるアミノ酸配列、又はXIAPの生物学的活性
を有し、且つ配列番号４に示すアミノ酸配列において１
又は複数個のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加され
たアミノ酸配列を有する請求項３７記載のスクリーニン
グ方法。 - 【請求項３９】 TGF-βタイプIIレセプターが、配列番
号８に示すアミノ酸配列のアミノ酸位置１位のMetから
アミノ酸位置５６７位のLysからなるアミノ酸配列、又
はTGF-βタイプIIレセプターの生物学的活性を有し、且
つ配列番号６に示すアミノ酸配列において１又は複数個
のアミノ酸が置換、欠失及び／又は付加されたアミノ酸
配列を有する請求項３７記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４０】 XIAP又はTGF-βタイプIIレセプター
が、他のペプチド又はポリペプチドと融合している請求
項３７〜３９のいずれか１項に記載のスクリーニング方
法。 - 【請求項４１】 XIAP又はTGF-βタイプIIレセプター
が、支持体と結合している請求項３７〜４０のいずれか
１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４２】 支持体がビーズ又はプレートである請
求項４１記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４３】 XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを
標識し、該標識を検出又は測定することにより、XIAPと
TGF-βタイプIIレセプターとの結合の形成の有無を調べ
る請求項３７〜４２のいずれか１項に記載のスクリーニ
ング方法。 - 【請求項４４】 標識が、放射性同位元素、酵素又は蛍
光物質である請求項４３記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４５】 XIAPに結合したTGF-βタイプIIレセプ
ターを、TGF-βタイプIIレセプターに対する一次抗体又
はTGF-βタイプIIレセプターと融合した他のペプチド若
しくはポリペプチドに対する一次抗体により検出又は測
定することにより、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターと
の結合の形成の有無を調べる請求項３７〜４４のいずれ
か１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４６】 XIAPに結合したTGF-βタイプIIレセプ
ターを、TGF-βタイプIIレセプターに対する一次抗体又
はTGF-βタイプIIレセプターと融合した他のペプチド若
しくはポリペプチドに対する一次抗体及び一次抗体に対
する二次抗体により検出又は測定することにより、XIAP
とTGF-βタイプIIレセプターとの結合の形成の有無を調
べる請求項４５記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４７】 TGF-βタイプIIレセプターに結合した
XIAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合した他の
ペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体により
検出又は測定することにより、XIAPとTGF-βタイプIIレ
セプターとの結合の形成の有無を調べる請求項３７〜４
４のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４８】 TGF-βタイプIIレセプターに結合した
XIAPを、XIAPに対する一次抗体又はXIAPと融合した他の
ペプチド若しくはポリペプチドに対する一次抗体及び一
次抗体に対する二次抗体により検出又は測定することに
より、XIAPとTGF-βタイプIIレセプターとの結合の形成
の有無を調べる請求項４７記載のスクリーニング方法。 - 【請求項４９】 一次抗体又は二次抗体が、放射性同位
元素、酵素又は蛍光物質により標識されている請求項４
５〜４８のいずれか１項に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項５０】 XIAP及びTGF-βタイプIIレセプターを
発現する細胞に被験試料を導入及び／又は接触させ、次
いでXIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを介して伝達さ
れる生物学的活性を検出及び／又は測定することによ
り、TGF-βタイプIIレセプターとXIAPとの結合を阻害す
る物質をスクリーニングする方法。 - 【請求項５１】 XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを
介して伝達される生物学的活性がTGF-βの生物学的活性
である請求項５０記載のスクリーニング方法。 - 【請求項５２】 TGF-βの生物学的活性が細胞外マトリ
ックス蛋白質産生亢進、細胞増殖阻害、単球遊走、生理
活性物質誘導、免疫抑制及びβアミロイド蛋白質沈着か
らなる群より選択される少なくとも一つの作用である請
求項５１に記載のスクリーニング方法。 - 【請求項５３】 XIAP又はTGF-βタイプIIレセプターを
介して伝達される生物学的活性が、XIAP又はTGF-βタイ
プIIレセプターの生物学的活性に応答して活性化するレ
ポーター遺伝子の発現量変化である請求項５０記載のス
クリーニング方法。 - 【請求項５４】 レポーター遺伝子がPAI-1、ファイブ
ロネクチン、タイプIコラーゲン、タイプIVコラーゲン
である請求項５３記載のスクリーニング方法。 - 【請求項５５】 請求項１〜５４のいずれか１項に記載
のスクリーニング方法により得られた物質。 - 【請求項５６】 TGF-βのシグナル伝達を阻害又は活性
化する既知物質の新規な代替物である請求項５５記載の
物質。 - 【請求項５７】 XIAPのアゴニストである請求項５５記
載の物質。 - 【請求項５８】 XIAPのアンタゴニストである請求項５
５記載の物質。 - 【請求項５９】 請求項１〜５４のいずれか１項に記載
のスクリーニング方法により得られた物質を有効成分と
して含有する医薬組成物。 - 【請求項６０】 細胞外マトリックス蛋白質産生亢進、
細胞増殖阻害、単球遊走、生理活性物質誘導、免疫抑制
及びβアミロイド蛋白質沈着からなる群より選択される
少なくとも一つの作用を抑制又は活性化するために使用
される請求項５９記載の医薬組成物。 - 【請求項６１】 肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖
尿病性腎症、腎硬化症、血管再狭窄、皮膚のケロイド、
強皮症、自己免疫疾患及びアルツハイマー病からなる群
より選択される少なくとも一つの疾患を予防及び／又は
治療するために使用される請求項５９記載の医薬組成
物。 - 【請求項６２】 XIAPを有効成分として含有する医薬組
成物であって、細胞外マトリックス蛋白質産生亢進、細
胞増殖阻害、単球遊走、生理活性物質誘導、免疫抑制及
びβアミロイド蛋白質沈着からなる群より選択される少
なくとも一つの作用を抑制又は活性化するために使用さ
れる前記の医薬組成物。 - 【請求項６３】 XIAPを有効成分として含有する医薬組
成物であって、肝線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糖尿
病性腎症、腎硬化症、血管再狭窄、皮膚のケロイド、強
皮症、自己免疫疾患及びアルツハイマー病からなる群よ
り選択される少なくとも一つの疾患を予防及び／又は治
療するために使用される前記の医薬組成物。
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1998
- 1998-05-13 JP JP13037898A patent/JP4203144B2/ja not_active Expired - Fee Related
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