JPH11332979A - 膜型血液透析器 - Google Patents

膜型血液透析器

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JPH11332979A
JPH11332979A JP10145511A JP14551198A JPH11332979A JP H11332979 A JPH11332979 A JP H11332979A JP 10145511 A JP10145511 A JP 10145511A JP 14551198 A JP14551198 A JP 14551198A JP H11332979 A JPH11332979 A JP H11332979A
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endotoxin
membrane
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blood
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範行 細矢
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Abstract

(57)【要約】 【課題】エンドトキシンの透析液側から血液側への侵入
を防ぐ膜型血液透析器の提供。 【解決手段】中空糸膜を含むハウジングを有し、中空糸
内部に血液側流路が形成され、中空糸外部に透析液側流
路が中空糸膜を隔てて形成されている膜型血液透析器に
おいて、該透析液側流路にエンドトキシン吸着材を介在
させた膜型血液透析器。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液透析療法およ
び血液透析濾過療法において利用される膜型血液透析器
に関する。
【0002】
【従来の技術】分子量11,800ダルトンのβ2−ミ
クログロブリンが尿毒素物質といわれてから、本来の小
分子物質および中分子物質のみならず分子量約20,0
00〜40,000ダルトンの低分子蛋白の除去をも目
的として、血液透析膜の大孔径化および活性層の薄膜化
という血液透析膜のハイパフォーマンス化が推進されて
きたが、これによりエンドトキシンの血液側への侵入が
懸念されるようになった。発熱物質として知られるエン
ドトキシンは、グラム陰性菌の表皮の構成成分であり、
生菌では通常ミセル状態で存在しその分子量は数百万ダ
ルトンであるが、菌が死ぬと分子量数千〜数万ダルトン
の小片(フラグメント)となって遊離する。即ち、従
来、血液透析膜の膜孔径はエンドトキシンのフラグメン
トが通過できない程度の大きさであったため、血液透析
においては逆濾過によるエンドトキシンの血液側への混
入は大きな問題とならなかったが、大孔径化によりエン
ドトキシンの侵入が問題となってきたのである。また、
血液透析濾過においても、血液透析膜の大孔径化による
エンドトキシンの侵入が懸念されている。特に、血液透
析濾過療法の一種であるプッシュプル血液透析濾過法
は、透析液側から強制的に大量の濾過・逆濾過を促進し
たものであるから、エンドトキシンの血液側への侵入の
防止が大きな課題となる。
【0003】一方、血液透析濾過のコスト削減等を目的
として、滅菌した置換液の代わりに透析液を患者の体内
に注入するオンライン血液透析濾過等の試みがなされて
いる。この場合の透析液には施設水、水道水等が用いら
れるが、これらの中には、エンドトキシンが多く存在す
るので問題となっている。
【0004】従来から、施設水や水道水、または透析液
中のエンドトキシンのフラグメントを除去するために
は、疎水性多孔質膜の分画分子量特性を利用した濾過に
よる手法が利用されてきた。これは、エンドトキシンフ
ラグメントの大きさでふるい分けできることを利用した
ものであり、透析器に流入する透析液を透析器入口以前
の流路で濾過するものである。しかし、前記の手法では
濾過フィルターを再利用するため、エンドトキシン濃度
を厳密に低く管理するのが困難であり、かつ、コストが
かかるという欠点があった。また、濾過フィルターを通
った透析液が、透析液回路用チューブと血液透析器の接
合部において、エンドトキシンにより再汚染されてしま
うという問題もあった。従って、大孔径の血液透析膜を
利用したハイパフォーマンス血液透析器であって、エン
ドトキシンの侵入が高い精度で防止され、かつ、コスト
の安価な膜型血液透析器が望まれていた。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、エンドトキシンの透析液側から血液側への
侵入を防ぐ膜型血液透析器を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、中空糸膜を含
むハウジングを有し、中空糸内部に血液側流路が形成さ
れ、中空糸外部に透析液側流路が中空糸膜を隔てて形成
されている膜型血液透析器において、該透析液側流路に
エンドトキシン吸着材を介在させた膜型血液透析器を提
供する。
【0007】本発明は、平膜を含むハウジングを有し、
血液側流路と透析液側流路が平膜を隔てて形成されてい
る膜型血液透析器において、該透析液側流路を形成する
平膜間にエンドトキシン吸着材を介在させた膜型血液透
析器を提供する。
【0008】前記エンドトキシン吸着材が、エンドトキ
シン吸着剤をコートした繊維、メッシュまたは不織布で
あることが好ましい。
【0009】
【発明の実施の形態】以下、本発明の構成を図面を参照
しつつ説明する。
【0010】本発明の第1の態様は、中空糸膜を含むハ
ウジングを有し、中空糸内部に血液側流路が形成され、
中空糸外部に透析液側流路が中空糸膜を隔てて形成され
ている膜型血液透析器において、該透析液側流路にエン
ドトキシン吸着材を介在させた膜型血液透析器である。
本発明の第2の態様は、平膜を含むハウジングを有し、
血液側流路と透析液側流路が平膜を隔てて形成されてい
る膜型血液透析器において、該透析液側流路を形成する
平膜間にエンドトキシン吸着材を介在させた膜型血液透
析器である。
【0011】本発明に用いられるエンドトキシン吸着材
は、エンドトキシンを吸着できる繊維、不織布またはメ
ッシュ等であり、特に限定されず、エンドトキシン吸着
剤で処理した繊維、メッシュ、不織布、スポンジ、多孔
体等を用いることができる。エンドトキシン吸着剤は、
例えば、カチオン性樹脂、キトサン、N,N−ジメチル
アクリルアミドおよび/またはN,N−ジメチルアミノ
アルキルアクリルアミドと架橋型モノマーとの共重合
体、グリシジルメタクリレートとエチレングリコールジ
メタクリレートとの共重合体、アミノアルキルメタクリ
レートおよびアルキルメタクリレートまたはビニル系単
量体の共重合体、アミノ基を有するポリアルキレンオキ
サイド、ポリエチレンイミン、アリルアミン塩酸塩とジ
アリルアミン塩酸塩の共重合体、シリコンポリマー、パ
ラフィン、ポリアリルアミンをグルタルアルデヒドによ
り架橋処理したポリマー、アリルアミン塩酸塩と共重合
性ビニルモノマーとの共重合体、スルホン酸基を有する
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体、ポリアリレート
とポリエーテルスルホンを有する重合体、固定化ポリミ
キシン、アジリジン化合物のポリマーが挙げられる。な
かでも、繊維、メッシュ、不織布等に処理しやすいこと
から、ポリエチレンイミンが好ましい。エンドトキシン
吸着剤が固定される繊維、メッシュ、不織布等の素材
は、例えば、ポリエステル、テトロン、ガラス繊維、レ
ーヨン、キュプラ、アセテート、酢化アセテート、ビニ
ロン、ナイロン、ビニリデン、アクリル、ポリウレタン
(スパンデックス)、綿、羊毛、絹、ポリ塩化ビニル、
ポリ尿素、ポリエチレン、ポリプロピレンが挙げられ
る。なかでも、耐熱性および加工性が優れるポリエステ
ルが好ましい。エンドトキシン吸着剤を繊維、メッシ
ュ、不織布等に固定する処理は、コーティング、組成物
として混合する方法等が挙げられるが、コーティングに
よるのが好ましい。コーティング処理は、浸漬、熱処
理、共有結合等の化学処理が例示される。
【0012】また、本発明に用いられるエンドトキシン
吸着材は、前記エンドトキシン吸着剤自体を繊維、メッ
シュ、不織布等に加工、成形したものであってもよい。
【0013】これらのエンドトキシン吸着材は、単独で
用いてもよいが、形状、素材、エンドトキシン吸着剤の
種類等の異なる2つ以上を併用することもできる。
【0014】本発明の第1の態様において透析液側流路
である中空糸膜間にエンドトキシン吸着材を介在させる
態様および本発明の第2の態様において透析液側流路の
平膜間にエンドトキシン吸着材を介在させる態様につい
て、以下に説明する。図1は、エンドトキシン吸着材の
好適な一例であるエンドトキシンを吸着する繊維21を
中空糸膜間に介在させた本発明の第1の態様の血液透析
器1の例を模式的に示した縦断面図である。繊維21を
介在させる態様は、図2に表されるように中空糸膜間に
繊維21を配置してもよいし、図3に表されるように中
空糸膜に繊維21を編み込んでもよい。図示してはいな
いが、本発明の第2の態様においては、透析液側流路の
平膜自身、または平膜の間、または平膜から離れた適切
な位置にエンドトキシンを吸着する繊維を配置すること
ができる。膜間の断面積(透析液流路断面積)に対する
エンドトキシン吸着材の断面積の割合は、吸着材が繊維
である場合、5〜90%が好ましく、20〜50%がよ
り好ましい。20%以上であるとエンドトキシンンの吸
着効率が高くなり、50%以下であると血液透析器の組
立てが容易になる。
【0015】図4は、エンドトキシン吸着材の好適な一
例であるエンドトキシンを吸着するメッシュおよび/ま
たは不織布22を中空糸間に介在させた本発明の第1の
態様の血液透析器2の例を模式的に示した縦断面図であ
る。メッシュおよび/または不織布22を介在させる態
様は、図5に表されるように中空糸束とハウジング外壁
との間にメッシュおよび/または不織布22を巻いても
よいし、図6に表されるように中空糸外部の空間にメッ
シュおよび/または不織布22を巻き込んでもよい。図
示してはいないが、本発明の第2の態様においては、透
析液側流路の平膜自身、または平膜の間、または平膜か
ら離れた適切な位置にエンドトキシンを吸着するメッシ
ュおよび/または不織布を配置することができる。
【0016】また、上述したエンドトキシン吸着材の介
在の各種態様をとる場合においては、エンドトキシン吸
着材を透析液側流路の中空糸膜間に均一に分布させても
よいし、局所的に集中させる等不均一に分布させてもよ
い。特に、透析液入口付近の配置密度を高くすること
は、エンドトキシンの血液側への侵入の効果的かつ効率
的な防止を可能とするので好適な態様である。
【0017】本発明の膜型血液透析器は、透析液側流路
にエンドトキシン吸着材を介在させたものなので、濾過
フィルターによっては除去しきれない低濃度のエンドト
キシンおよび濾過フィルター通過後の再汚染によるエン
ドトキシンをエンドトキシン吸着材が吸着し、血液側へ
の侵入を高い精度で防止することができる。また、エン
ドトキシン吸着性物質を塗布等により透析膜に加工する
場合には、エンドトキシン吸着性物質を膜の細孔表面に
吸着させることとなり、その吸着の程度により透析膜の
物質透過性能が低下することがあるが、本発明の膜型血
液透析器においてはそのような問題はない。
【0018】本発明の膜型血液透析器は、エンドトキシ
ンの血液側への侵入を高い精度で防止するので、血液透
析療法および血液透析濾過療法に好適に用いることがで
きる。血液透析濾過療法に用いる場合においては、大孔
径のハイパフォーマンス血液透析器とすることができ
る。また、強制的に逆濾過を促進したプッシュプル血液
透析濾過法にも好適に用いられる。
【0019】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限られるものではない。 (実施例1)ポリエステル繊維(繊維直径:7μm)
を、ポリエチレンイミン(数平均分子量10,000ダ
ルトン)のメタノール溶液にピリジンを加えた溶液に浸
漬し、120℃で8時間乾燥し、ポリエステル繊維にポ
リエチレンイミンを固定した。このポリエチレンイミン
処理ポリエステル繊維を、ポリスルフォン中空糸膜(外
径280μm、内径200μm)をバンドル化する際に
中空糸膜1本に対して3本一緒に巻き取り、ポリエチレ
ンイミン処理ポリエステル繊維がポリスルホン中空糸と
平行に存在する図2の態様の約10,000本の中空糸
束(有効膜面積1.5m2 )を作製した。この中空糸膜
の束を、透析液流入口・流出口付きのポリカーボネート
製の筒状のハウジング(有効長0.235m、内径0.
0345m)に挿入した。次に筒状ハウジング内に挿入
された各中空糸膜の両端部にポリウレタンポッティング
剤を注入、硬化して各中空糸膜を固定し、その両端をス
ライスして各中空糸膜を開口させた。筒状のハウジング
の両端部に、それぞれ血液流入口ポート付きカバー・血
液流出口ポート付きカバーを融着することにより、液密
に固定して、膜型血液透析器を得た。 (実施例2)ポリエステルメッシュ(70メッシュ、線
径120μm、オープニング243μm、開口率45
%、メッシュ厚み182μm)を、ポリエチレンイミン
(数平均分子量10,000ダルトン)のメタノール溶
液にピリジンを加えた溶液に浸漬し、120℃で8時間
乾燥し、ポリエステル繊維にポリエチレンイミンを固定
した。このポリエチレンイミン処理ポリエステルメッシ
ュを、ポリスルフォン中空糸膜(外径280μm、内径
200μm)約10,000本の束(有効膜面積1.5
2 )に巻き付け、図5の態様とした。この中空糸膜の
束を、透析液流入口・流出口付きのポリカーボネート製
の筒状のハウジング(有効長0.235m、内径0.0
345m)に挿入した。次いで、実施例1と同様の方法
により、膜型血液透析器を得た。 (比較例1)実施例2で用いたのと同様のポリスルフォ
ン中空糸膜の束を、透析液流入口・流出口付きのポリカ
ーボネート製の筒状のハウジング(有効長0.235
m、内径0.0345m)に挿入した。次いで、実施例
1と同様の方法により、膜型血液透析器を得た。
【0020】実施例1、2および比較例1に使用したポ
リスルフォン膜の細孔半径は5.8nmであった。細孔
半径は、反発係数から以下の方法によって求めた(参考
文献を以下に記す。Journal of Chem
ical Engineering of Japa
n,20(1987)Sakai K,Takesaw
a S,Miura R,Ohashi H,Stru
ctual analysis of hollow
fiber dialysis membranes
for clinical use.p.351−35
6、Desalination,(1966)Sp
iegler K S,Kedem O,Thermo
dynamics of hyperfiltrati
on(reverse osmosis):crite
ria for efficient membran
es.p.311−326、Desalinatio
n,(1966)Jagur−Grondzinsk
i J,Kedem O,Transport coe
fficient and saltrejectio
n in unchanged hyperfiltr
ation membranes.p.327−34
1、Journal of MembraneSci
ence,(1979)Wendt R P,Kle
in E,Bresler E H,Holland
F F,Serino R M,Villa H,Si
eving coefficient of hemo
dialysis membranes.p.23−4
9)。
【0021】反発係数を測定する溶液を血液側流量を1
00〜500ml/minの4〜5点ふりダイアライザ
に導いた。それぞれの血液側流量において、濾過流量を
5〜30ml/minの5点ふり定速濾過実験を行っ
た。血液側の入口、出口および濾過側出口よりサンプリ
ングを行い、(1)式より篩係数SCを求めた。各流量
を変化させた後には、30分以上定常待ちを行った。溶
質には、リゾチーム(重量平均分子量14,400ダル
トン、ストークス半径19.3nm)10mg/dl、
ミオグロビン(重量平均分子量17,000ダルトン、
ストークス半径19.5nm)10mg/dlおよびα
−キモトリプシノーゲン(重量平均分子量25,700
ダルトン、ストークス半径23.2nm)10〜20m
g/dlを用いた。 SC=2×CFo/(CBi+CBo) (1) ここで、C:濃度、添字Bi:血液側入口、Bo:血液
型出口、Fo:濾過側出口である。反発係数の算出方法
を以下に示す。濃度境界層内において次式が成立する。 Js=c×Jv−D×(dc/dx)=cP ×Jv (2) ここで、c:溶質濃度、D:溶質の拡散係数、Js:溶
質の透過流束、Jv:体積透過流束、x:境界層厚み方
向の変数、添字P:透過側である。(2)式をJvが一
定とみなして次の境界条件で積分すると(5)式が得ら
れる。 x=0;c=cF (3) x=δ;c=cM (4) Jv=k×ln{(cM −cP )/(cF −cP )} (5) ここで、k:物質移動係数=D/δ、δ:境界層厚み、
添字F:供給側、M:膜面である。真の阻止率Rint
および見かけの阻止率Robsは次式で表されるため、
(6)〜(7)式より(8)式が導かれる。 Rint=1−cP /cM (6) Robs=1−cP /cF (7) ln{(1−Robs)/Robs}=ln{(1−Rint)/Rint} +Jv/k (8) また、管型モジュールの層流領域では、kにはColb
urnの無次元相関式が成り立つため、(9)式よりk
を算出してある透過流束JvにおけるRintを求め、
それらの値の平均値をRintとした。 Sh=1.62×(Sc×Re×d/L)0.333 (9) ここで、Sh:シャーウッド数、Sc:シュミット数、
Re:レイノルズ数、d:中空糸内径、L:中空糸長さ
である。さらに、Jagur−Grondzinski
とKedemにより2層からなる膜の反発係数σと真の
阻止率Rintの間には次式が成り立つことが導かれて
いる。 Rint={(1−fsk)×(1−σsp)+fsk×(1−σsk)×(1−fsp ×σsp)−(1−σsk)×(1−σsp)}/{(1−fsk)×(1−σsp)+f sk ×(1−σsk)(1−fsp×σsp)} (10) f=exp{−(1−σ)×Jv/Pm} (11) ここで、Pm:溶質透過係数、添字sk:緻密層、s
p:支持層である。また、σsp=0と仮定できるとき、
(10)式は次式で表される。 Rint=σsp×(1−fsk)/(1−σsk×fsk) (12) よって、真の阻止率Rint対透過流束の逆数1/Jv
を点綴し、最小二乗法により、反発係数σskを決定し
た。この反発係数から、細孔理論に基づき、試行錯誤法
を用いて細孔半径rskを決定した。
【0022】エンドトキシン阻止性能試験 実施例1、2および比較例1の膜型血液透析器のエンド
トキシン阻止性能試験を、日本人工臓器工業協会で定め
る透析用エンドトキシンカットフィルター安全性・性能
試験ガイドライン(案)(竹沢真吾編「透析液エンドト
キシンがよくわかる本」(1995)(株)東京医学社
p.149−150)に準拠して行った。図7に示すよ
うに、エンドトキシン濃度100〜250EU/Lに調
製した調製透析液8を透析液流量500ml/minの
条件で、透析液ポート(入口)41から供給し、血液ポ
ート(入口)51から透過させる全濾過実験を行った。
実験中、透析液ポート(出口)42および血液ポート
(出口)52は閉鎖しておいた。また、定常待ちは15
分間以上行った。供給液(全濾過前)および透過液(全
濾過後)のエンドトキシン濃度をエンドスペシー法(生
化学工業(株)社)により測定し、(13)式を用いて
エンドトキシンの透過率を算出した。結果を第1表に示
す。 (エンドトキシン透過率)=(透過液エンドトキシン濃度)/(供給液エンド トキシン濃度) (13)
【0023】
【0024】実施例1および2は、透過液のエンドトキ
シン濃度が検出限界以下であり、比較例1に比べてエン
ドトキシン阻止性能が優れていることが分かる。
【0025】
【発明の効果】以上に述べたように、本発明の膜型血液
透析器は、大孔径の血液透析膜を利用したハイパフォー
マンス血液透析器とすることができ、その場合において
もエンドトキシンの透析液側から血液側への侵入が有効
に防止される。従って、血液透析療法および血液透析濾
過療法に好適に用いることができる。また、逆濾過を促
進したプッシュプル血液透析濾過法や、透析液を患者の
体内に注入するオンライン血液透析濾過等の試みにおい
ても、好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明によるエンドトキシンを吸着する繊維
を設けた例を模式的に示した図である。
【図2】 本発明によるエンドトキシンを吸着する繊維
を設けた一例を示した断面図である。
【図3】 本発明によるエンドトキシンを吸着する繊維
を膜に巻き付けた一例を示した図である。
【図4】 本発明によるエンドトキシンを吸着するメッ
シュおよび/または不織布を設けた例を模式的に示した
図である。
【図5】 本発明によるエンドトキシンを吸着するメッ
シュおよび/または不織布を設けた一例を示した断面図
である。
【図6】 本発明によるエンドトキシンを吸着するメッ
シュおよび/または不織布を設けた一例を示した断面図
である。
【図7】 膜型血液透析器のエンドトキシン阻止性能試
験の測定装置を示した図である。
【符号の説明】
1:外筒ハウジング 3:中空糸膜 6:ポンプ 8:調整透析液 10:膜型血液透析器 21:エンドトキシン吸着繊維 22:エンドトキシン吸着メッシュまたは不織布 41:透析液ポート(入口) 42:透析液ポート(出口) 51:血液ポート(入口) 52:血液ポート(出口) 71:透析液入口回路(供給液回路) 72:血液入口回路(透過液回路)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】中空糸膜を含むハウジングを有し、中空糸
    内部に血液側流路が形成され、中空糸外部に透析液側流
    路が中空糸膜を隔てて形成されている膜型血液透析器に
    おいて、該透析液側流路にエンドトキシン吸着材を介在
    させた膜型血液透析器。
  2. 【請求項2】平膜を含むハウジングを有し、血液側流路
    と透析液側流路が平膜を隔てて形成されている膜型血液
    透析器において、該透析液側流路を形成する平膜間にエ
    ンドトキシン吸着材を介在させた膜型血液透析器。
  3. 【請求項3】前記エンドトキシン吸着材が、エンドトキ
    シン吸着剤をコートした繊維、メッシュまたは不織布で
    ある請求項1または2に記載の膜型血液透析器。
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