JPH11335286A

JPH11335286A - ドーパミン拮抗薬の効果増強剤

Info

Publication number: JPH11335286A
Application number: JP14304998A
Authority: JP
Inventors: Kazuya Sakasai; 一也逆井; Hajime Iizuka; 肇飯塚; Shigeyoshi Mita; 三田　　成良; Hiroshi Nagase; 洋長瀬; Kazutoshi Horigome; 和利掘込; Shinji Takahashi; 真司高橋; Ko Takagi; 香高木
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1998-05-25
Filing date: 1998-05-25
Publication date: 1999-12-07

Abstract

(57)【要約】【課題】ドーパミン拮抗薬の効果を増強させ、副作用
を軽減、改善させる薬剤を提供する。【解決手段】本発明の１−（４−クロロフェニル）−
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］メチル−２−ピロリジノン、またはその薬理学的に
許容される塩および薬理学的に許容される塩の水和物を
有効成分としてなるドーパミン拮抗薬の効果を増強さ
せ、副作用を軽減改善させる薬剤。【効果】本発明のピロリジノン誘導体、またはその薬
理学的に許容される塩および薬理学的に許容される塩の
水和物は、ドーパミン拮抗薬の効果を増強させ、ドーパ
ミン拮抗薬の副作用を軽減、改善することから、ドーパ
ミン拮抗薬を治療に用いる疾患において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ドーパミン拮抗薬
の効果増強剤および／または副作用軽減剤に関するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】ドーパミン拮抗薬は、精神分裂病、躁
病、うつ病、精神薄弱、老年精神病、神経症、自閉性障
害や精神遅滞に伴う各種症状、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
術前術後の悪心や嘔吐、糖尿病性等の疼痛、メニエル症
候群等の治療上有用な薬物である。

【０００３】しかし、これら薬物の服用により、例えば
精神分裂病の治療においては、約９０％の服薬患者にパ
ーキンソンニスム等の錘体外路症状（行動薬理学的には
カタレプシー）が発現(Calev,Br.J.Psychiatry,187，19
83)し、５０％以上の患者で服薬中断の原因となってい
る(Casey,Int.Clin.Psychopharmacol.,207,1995)。

【０００４】これを予防するために、抗精神病薬の治療
開始時には抗コリン作用のある抗パーキンソン薬を併用
するのが普通である。しかしながら、抗パーキンソン薬
の併用により、便秘、口渇、消化器症状等、さらに遅発
性ジスキネジアや巨大結腸症等の慢性副作用が増強する
可能性が指摘されている。

【０００５】さらにクロルプロマジンやハロペリドール
等のドーパミン拮抗薬は、認知機能を悪化させることが
問題視されている(Cohen & ServanSchreiber,Schizoph
r.Bull.,395,1993 ; Gallhofer,J.Pract.Psychiatr.Be
hav.Health,16,1996)。

【０００６】加えて錘体外路性副作用の治療に用いた抗
コリン剤が、相当な記憶障害を引き起こすとの報告もあ
る(Tune,Am.J.Psychiatry,34,1982 ; Calev,Br.J.Psych
iatry,422,1983)。

【０００７】これらの経験が契機となって、錘体外路性
副作用の軽減、あるいは認知機能障害をさらに悪化させ
ることのない薬剤の開発が望まれているが、いまだ有効
な薬物はない。米国特許４７６７７５９、特開平７−２
５２２１９号公報および特開平９−４０６６７号公報に
ピロリジノン誘導体が開示されているが、ドーパミン拮
抗薬に対する効果増強、副作用軽減作用についての記載
はない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ドー
パミン拮抗薬の効果を増強させ、副作用を軽減させる薬
剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、ドーパミ
ン拮抗薬の副作用を軽減させ、ドーパミン拮抗薬の効果
を増強する化合物を見いだし、ドーパミン拮抗薬を用い
る疾患に対してより効果的な治療剤としての本発明を完
成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、［１］１−（４−
クロロフェニル）−３−［４−（２−メトキシエチル）
ピペラジン−１−イル］メチル−２−ピロリジノン、ま
たはその薬理学的に許容される塩およびその薬理学的に
許容される塩の水和物を有効成分として含有してなるド
ーパミン拮抗薬の効果増強剤であり、また、［２］１
−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−メトキシ
エチル）ピペラジン−１−イル］メチル−２−ピロリジ
ノンの絶対配置がＲである上記［１］記載のドーパミン
拮抗薬の効果増強剤であり、また、［３］ドーパミン
拮抗薬がＤ２受容体遮断薬である上記［２］記載のドー
パミン拮抗薬の効果増強剤であり、また、［４］ドー
パミン拮抗薬の効果増強剤が、錠剤、顆粒剤、散剤、懸
濁剤、乳化剤、カプセル剤、またはシロップ剤の経口投
与剤、注射剤、座剤または輸液用等張液である上記
［１］から［３］記載のドーパミン拮抗薬の効果増強剤
であり、また、［５］１−（４−クロロフェニル）−
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］メチル−２−ピロリジノン、またはその薬理学的に
許容される塩およびその薬理学的に許容される塩の水和
物を有効成分として含有してなるドーパミン拮抗薬の副
作用軽減剤であり、また、［６］１−（４−クロロフ
ェニル）−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］メチル−２−ピロリジノンの絶対配置が
Ｒである上記［５］記載のドーパミン拮抗薬の副作用軽
減剤であり、また、［７］ドーパミン拮抗薬がＤ２受
容体遮断薬である上記［６］記載のドーパミン拮抗薬の
副作用軽減剤であり、また、［８］ドーパミン拮抗薬
の副作用軽減剤が、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乳化
剤、カプセル剤、またはシロップ剤の経口投与剤、注射
剤、座剤または輸液用等張液である上記［５］から
［７］記載のドーパミン拮抗薬の副作用軽減剤に関する
ものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明についてさらに詳しく説明
する。

【００１２】本発明の化合物の塩類としては、医薬とし
て許容される塩であれば特に制限はなく、例えば、塩酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
マンデル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、コハク酸等が挙げ
られる。また、これらの塩を合成するに当たり、用いる
酸に不斉炭素がある場合は光学活性体を用いることもで
きる。

【００１３】次に本発明化合物の効果増強、副作用軽減
の対象となるドーパミン拮抗薬は、ドーパミンの作用に
拮抗する薬剤であれば特に制限はなく、例えば、リスペ
リドン(risperidone)、オランザピン(oranzapine、LY17
0053)、SM-9018、ケチアピン(quetiapine、ICI-204,63
6)、アリピラゾール(aripirazole、OPC-14597)、セルチ
ンドール(sertindole、S-1991)、AD-5423、ジプラシド
ン(CP-88059、ziprasidone)、SM-13496、ファナンセリ
ン(fananserin、RP-62,203)、クロザピン(clozapine)、
クロルプロマジン(chlorpromazine)、フルフェナジン(f
luphenazine)、レボメプロマジン(levomepromazine)、
ペラジン(perazine)、ペルフェナジン(perphenazine)、
プロクロルペラジン(prochlorperazine)、プロペリシア
ジン(propericiazine)、トリフルオペラジン(trifluope
razine)、チオリダジン(thioridazine)、チオチキセン
(thiothixene)、ブロンペリドール(bromperidol)、フロ
ロピパミド(floropipamide)、ハロペリドール(haloperi
dol)、モペロン(moperone)、ピモジド(pimozide)、スピ
ペロン(spiperone)、チミペロン(timiperone)、ネモナ
プリド(nemonapride)、スルピリド(sulpiride)、スルト
プリド(sultopride)、カルピラミン(carpiramine)、ク
ロカプラミン(clocapramine)、クロチアピン(clotiapin
e)、モサプラミン(mosapramine)、オキシペルチン(oxyp
ertine)、ゾテピン(zotepine)等が挙げられる。

【００１４】製剤化は公知の方法によって可能である。
剤形としては、各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして固形製剤、液剤、その他座
剤等が挙げられる。具体的には、次のような各種製剤で
ある。すなわち、固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤等、液剤としては、溶液として
の注射剤の他、懸濁剤、シロップ剤、乳剤等、その他の
製剤としては、座剤等である。

【００１５】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られているものを広く使
用することができる。その例としては、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン液、セラック液、メチルセルロース溶液、ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液、ポリビニルピロリドン
溶液、カルボキシメチルセルロース溶液等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリルナトリウム、ス
テアリン酸グリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイ
ド状ケイ酸、結晶性セルロース、軽質無水ケイ酸等の吸
着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等である。

【００１６】さらに錠剤の場合、必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠と
することができる。

【００１７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来この分野で公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、
カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤等を挙げ
ることができる。

【００１８】カプセル剤は、常法に従い通常有効成分化
合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチ
ンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

【００１９】注射剤として調製する場合、液剤、乳剤お
よび懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において汎用されているもの、例えば水、エタ
ノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキ
シ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類、綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ
油、オリーブ油等が使用できる。さらに本発明の化合物
に水を加え、適切な界面活性剤の存在下に懸濁性水溶
液、さらにはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ
−６０）、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコー
ル等の界面活性剤を用いた乳濁液として調製することが
できる。なお、食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００２０】座剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用することができる。その
例としては、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を挙げることができる。さらに必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。

【００２１】本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に
制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他
の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例え
ば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、散剤、顆粒剤、
シロップ剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ
酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必
要に応じて筋肉内、皮下または腹腔内投与される。座剤
の場合は直腸内投与される。

【００２２】本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別、その他の条件、疾患の程度によ
り適宣選択されるが、通常有効成分化合物の量が１日当
たり成人１人当たり、0.001〜1,000mg程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約
0.001〜1,000mgの範囲で含有されることが望ましい。

【００２３】尚、本発明の組成物の有効成分としては、
１−（４−クロロフェニル）−３−［４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル］メチル−２−ピロリ
ジノン以外の下記製造例において具体的に例示される化
合物も使用することができる。

【００２４】

【実施例】以下に本発明の製造例、製剤例および評価例
を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。評価例には、（Ｒ）−（＋）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル］メチル−２−ピロリジノンＬ−酒石酸
塩を試験化合物として用いた。

【００２５】製造例１１−（４−クロロフェニル）−
３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル］メチル−２−ピロリジノン（１）１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジノ
ンの合成ｐ−クロロアニリン３７２ｇとγ−ブチロラクトン２５
１ｇとを混合し、塩酸７５ｍｌを加えた。徐々に加温
し、内温１１０〜１１５℃で９時間還流した。さらに還
流液を除きながら内温を徐々に上げ、１４０℃で８時間
反応し、還流液（約８０ｍｌ）を留出させた。内温を７
０℃まで冷却後、酢酸エチル２０００ｍｌに溶かし、
水、炭酸ナトリウム水溶液、水の順にて洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、約１０００ｍｌまで濃縮して析
出晶を濾取した。濾液をさらに約２００ｍｌまで濃縮
し、析出晶を先のものと合わせ酢酸エチルで洗浄した。
これを減圧乾燥し、目的物３４７ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．１７（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ），２．６１（２Ｈ，ｔ），３．８
３（２Ｈ，ｔ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５８（２
Ｈ，ｄ）

【００２６】（２）１−（４−クロロフェニル）−３
−エトキシカルボニル−２−ピロリジノンの合成水素化ナトリウム（６０％油性）２５ｇのテトラヒドロ
フラン（１００ｍｌ）懸濁液に炭酸ジエチル３７ｇを加
え、還流下１−（４−クロロフェニル）−２−ピロリジ
ノン５２．０ｇのテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶
液を約１．５時間かけて滴下した。４．５時間還流した
後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アル
カリ性とし、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層
を水、重曹水、水の順にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。ｎ−ヘキサン２０
０ｍｌを加えて析出した結晶を濾取した。次にｎ−ヘキ
サンで洗浄し、減圧乾燥して目的物６０ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．３２（３
Ｈ，ｔ），２．３５−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．６０
−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８６（１Ｈ，
ｍ），３．８９−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ），７．３３（２Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，
ｄ）

【００２７】（３）１−（４−クロロフェニル）−３
−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノンの合成１−（４−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−２−ピロリジノン３０．０ｇおよび無水塩化カルシウ
ム１５ｇのメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
水素化ホウ素ナトリウム３．９ｇを分割装入した。反応
終了後、濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性
にした。分液して得た有機層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濃縮後、ｎ−ヘキサン−エチルエー
テルにて結晶化させた。結晶を濾取後、ｎ−ヘキサンと
ジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄し、減圧乾燥して目
的物２３．３ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．９４−２．
０９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），
２．８３−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｂ
ｓ），３．７５−３．８９（３Ｈ，ｍ），３．９４−
４．００（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ），７．
５９（２Ｈ，ｄｄ）

【００２８】（４）１−（４−クロロフェニル）−３
−メシルオキシメチル−２−ピロリジノンの合成１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシメチル−
２−ピロリジノン２３．２ｇおよびトリエチルアミン１
２．５ｇのジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷
下、メタンスルホニルクロリド１４．０ｇを滴下した。
２時間反応後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を濃縮して結晶化させ、ジエチルエーテルにて
スラッジした。濾取後さらにジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して目的物２９．８ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．１６−２．
５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．１８（４Ｈ，ｍ），
３．７７−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．６７
（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ），７．５８（２
Ｈ，ｄ）

【００２９】（５）１−ホルミル−４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジンの合成Ｎ−ホルミルピペラジン３７．１ｇおよび無水炭酸ナト
リウム３７．１ｇのメタノール（５０ｍｌ）溶液に、メ
トキシエチルブロミド５３．１５ｇを滴下し、３．５時
間還流した。室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を
濃縮した。濾液に水、クロロホルムを加えて分液し有機
層を得た。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と
合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して目的
物５７．２ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．４５−２．
５４（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），
３．３５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，
ｓ），３．５０−３．６１（４Ｈ，ｍ），８．０２（１
Ｈ，ｓ）

【００３０】（６）１−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジン二塩酸塩の合成１−ホルミル−４−メトキシエチルピペラジン５７．２
ｇのメタノール（１００ｍｌ）溶液に、４Ｎ−塩酸／
１，４−ジオキサン１８０ｍｌを１．５時間かけて滴下
した。室温で１時間攪拌後結晶を濾取し、イソプロピル
エーテルで洗浄、減圧乾燥して、目的物６８．８ｇを得
た。

【００３１】（７）１−（２−メトキシエチル）ピペ
ラジンの合成１−メトキシエチルピペラジン二塩酸塩６８．８ｇの水
溶液（５０ｍｌ）に、水酸化ナトリウム３３．０ｇの水
溶液（１００ｍｌ）を滴下した。クロロホルムで抽出、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去して目的
物４１．３ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：１．８０（１
Ｈ，ｓ），２．４７−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．９０
−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．
５２（２Ｈ，ｔ）

【００３２】（８）１−（４−クロロフェニル）−３
−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノンの合成１−（４−クロロフェニル）−３−メシルオキシメチル
−２−ピロリジノン１８．５ｇおよび１−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン１７．６ｇのアセトニトリル（５
０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８．０ｇを加え、４時
間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、水を加えて析出
した結晶を濾取し、減圧乾燥して目的物１８．５ｇを得
た。融点：１０３〜１０５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０１−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．６２（１２Ｈ，
ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３５（３
Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｔ），３．７４−３．８０
（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．５９（２
Ｈ，ｄ）

【００３３】製造例２１−（４−クロロフェニル）−
３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル−２−ピロリジノン二塩酸塩１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキ
シエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリ
ジノン１．４１ｇのメタノール（１０ｍｌ）溶液に、４
Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加えて酸性にした。析出
した結晶を濾取後、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾
燥して目的物１．６２ｇを得た。融点：２６１〜２６２℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：２．００−２．
１２（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），３．３１
（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．８４（１７Ｈ，ｍ），
７．４６（２Ｈ，ｄ），７．７２（２Ｈ，ｄ）

【００３４】製造例３（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン（Ｒ）−（−）
−マンデル酸塩加熱した１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン６６．６ｇの酢酸エチル（３５０ｍｌ）
溶液に、加熱した（Ｒ）−（−）−マンデル酸の酢酸エ
チル（１２０ｍｌ）溶液を加えた。冷却後析出した結晶
を濾取して酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して目的物３
６．４ｇを得た。融点：１３７〜１３８℃ 鏡像異性体過剰率９９％ｅｅ以上（ＨＰＬＣ面積比よ
り算出）なお鏡像異性体過剰率は、キラルカラムを用いた液体ク
ロマトグラフィーによりピーク面積から算出した。以下
も同様である。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８３−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．９７（１４Ｈ，
ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４８（２
Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．９４
（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．
４１（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄ）

【００３５】製造例４（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノンエタノール（１００ｍｌ）にて再結晶した（Ｒ）−１−
（４−クロロフェニル）−３−（４−（２−メトキシエ
チル）ピペラジン−１−イル）メチル−２−ピロリジノ
ン（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩３０．５ｇを水（３０
０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウムで脱塩後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して目的物１９．５ｇを得た。融点：１０２〜１０３℃ 旋光性：＋鏡像異性体過剰率９９％ｅｅ以上¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：２．０４（１
Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４−２．７（１
１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，
ｄｄ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，
ｔ），３．７７（２Ｈ，ｍ）７．３２（２Ｈ，ｄ），
７．５９（２Ｈ，ｄ）

【００３６】製造例５（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二塩酸塩の製造
（表２の化合物番号５０の（Ｒ）−体）（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン１８．７ｇのメタノール（１３０ｍｌ）
溶液に、４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサンを加えて酸性に
した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
し、減圧乾燥して目的物２２．６ｇを得た。融点：２５２〜２５３℃（分解）旋光性：− 鏡像異性体過剰率９９％ｅｅ以上¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０６（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３２−４．０３（１７Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，
ｓ）

【００３７】製造例６（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二塩酸塩二水和
物（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン二塩酸塩１．９８ｇを相対湿度７５％、
温度２５℃に保った恒温槽に２４時間放置し、目的物
２．１４ｇを得た。融点：２６４．６〜２６５．１℃（分解）旋光性：− 鏡像異性体過剰率９９％ｅｅ以上¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２．０６（１Ｈ，
ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），
３．３２−４．０３（１７Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，
ｓ）本化合物は、以下の方法でも合成できる。

【００３８】還流下、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン二塩酸塩１００ｍ
ｇのエタノール（３ｍｌ）懸濁液に、反応系が均一にな
るまで水を滴下した。室温まで放冷後、析出した固体を
濾取し、乾燥して目的物８８．５ｍｇを得た。

【００３９】製造例７（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二臭化水素酸塩４７％臭化水素酸水溶液３７９ｍｇとエタノール（１０
ｍｌ）の混合物中に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇのエタ
ノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却
し、析出した固体を濾取、乾燥して目的物４８８ｍｇを
得た。融点：２４４．１〜２４５．１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．９０−２．
６０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），
２．７８−４．００（２０Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，
ｄ），７．７３（２Ｈ，ｄ）

【００４０】製造例８（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン硫酸塩一水和物
の製造（表３の化合物番号３２の（Ｒ）−体）（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン３５２ｍｇのエタノール（１０ｍｌ）溶
液中に、濃硫酸１０１ｍｇのエタノール（５ｍｌ）溶液
を加えた。室温で攪拌後３ｍｌまで濃縮し、酢酸エチル
（５ｍｌ）を加え、析出した固体を濾取、乾燥して目的
物３８９ｍｇを得た。融点：１６６．４〜１６６．７℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８４−１．
９９（１Ｈ，ｍ），２．１５−４．３５（２１Ｈ，
ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）

【００４１】製造例９（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノンベンゼンスルホ
ン酸塩一水和物ベンゼンスルホン酸一水和物１７６ｍｇのエタノール
（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇのエタ
ノール（１０ｍｌ）溶液を加えた。濃縮残渣をエタノー
ルでスラッジ後、固体を濾取、乾燥して目的物４０７ｍ
ｇを得た。融点：８２．２〜８５．９℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８８−１．
９９（１Ｈ，ｍ），２．３１−３．８１（２１Ｈ，
ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４３（２
Ｈ，ｄ），７．５９−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６９
−７．７２（２Ｈ，ｍ）

【００４２】製造例１０（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二ベンゼンス
ルホン酸塩三．五水和物ベンゼンスルホン酸一水和物３５２ｍｇの酢酸エチル
（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニ
ル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−
１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇの酢酸
エチル（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却
し、析出した固体を濾取、乾燥して目的物５８５ｍｇを
得た。融点：１６２．５〜１６３．４℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．７８−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１８−３．８４（２２Ｈ，
ｍ），７．２３−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４５−
７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（４Ｈ，
ｍ），７．７０−７．７５（２Ｈ，ｍ）

【００４３】製造例１１（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩二水和物ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３８０ｍｇの酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェ
ニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン
−１−イル）メチル−２−ピロリジノン３５２ｍｇの酢
酸エチル（１０ｍｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却
し、析出した固体を濾取、乾燥して目的物７１２ｍｇを
得た。融点：２０９．８〜２１０．３℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８５−２．
１０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．５０（１Ｈ，ｍ），
２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７０−３．９５（２０Ｈ，
ｍ），７．１２（４Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），
７．４５−７．４９（６Ｈ，ｍ）

【００４４】製造例１２（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンメタンスルホ
ン酸塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン８８０ｍｇの酢酸エチル（１５ｍｌ）溶
液に、メタンスルホン酸２４０ｍｇの酢酸エチル（５ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物８９２ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．９５−２．１０
（１Ｈ，ｓ），２．４１−２．５５（１Ｈ，ｓ），２．
７４−３．４５（１３Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，
ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７７（２
Ｈ，ｍ），３．８１−３．９７（２Ｈ，ｍ），７．４６
（４Ｈ，ｓ）

【００４５】製造例１３（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二メタンスル
ホン酸塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン８８０ｍｇの酢酸エチル（１５ｍｌ）溶
液に、メタンスルホン酸４８０ｍｇの酢酸エチル（５ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物１１２７ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．９８−２．１３
（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．
８０（６Ｈ，ｓ），３．３１−４．１９（１７Ｈ，
ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），７．４８（４Ｈ，ｓ）

【００４６】製造例１４（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンＬ−乳酸塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン３５２ｍｇの酢酸エチル（１０ｍｌ）溶
液中に、８５％Ｌ−乳酸水溶液１０６ｍｇと酢酸エチル
（１０ｍｌ）の混合物を加えた。室温で攪拌後、濃縮残
渣をジエチルエーテルでスラッジし、乾燥して目的物１
８０ｍｇを得た。融点：６４．９〜８６．０℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．２３（３
Ｈ，ｄ），１．８０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．１５
−４．１０（２３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），
７．７０（２Ｈ，ｄ）

【００４７】製造例１５（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノンＬ−酒石酸塩Ｌ−酒石酸１５０ｍｇのエタノール（１０ｍｌ）溶液
に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−
（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル
−２−ピロリジノン３５２ｍｇの酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物４８８ｍｇを得た。融点：１８３．２〜１８４．９℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８２−１．
９４（１Ｈ，ｍ），２．２１−３．７９（２２Ｈ，
ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４６（２
Ｈ，ｍ），７．６７−７．７３（２Ｈ，ｍ）本化合物
は、以下の方法でも合成できる。（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン５．００ｇとＬ−酒石酸２．１３ｇを１
８％水−エタノール（６２ｍｌ）に懸濁した。加熱還流
して均一溶液とした後、冷却し、析出した固体を濾取、
乾燥して目的物６．３９ｇを得た。

【００４８】製造例１６（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二Ｌ−酒石酸
塩二水和物Ｌ−酒石酸３００ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶液
に、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−
（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル
−２−ピロリジノン３５２ｍｇのエタノール（１０ｍ
ｌ）溶液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体
を濾取、乾燥して目的物２０５ｍｇを得た。 ¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８７−１．
９８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．８９（１４Ｈ，
ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５１（２
Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２１
（４Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄｄ）

【００４９】製造例１７（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二Ｄ−酒石酸
塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン１７６ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液
に、Ｄ−酒石酸７５ｍｇのエタノール（３ｍｌ）溶液を
加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体を濾取、乾
燥して目的物１１０ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８６−１．
９４（１Ｈ，ｍ），２．２５−３．００（１４Ｈ，
ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５１（２
Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２２
（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ）

【００５０】製造例１８（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二コハク酸塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン８８０ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶
液に、コハク酸５９１ｍｇのエタノール（２０ｍｌ）溶
液を加えた。室温で攪拌後冷却し、析出した固体を濾
取、乾燥して目的物３５６ｍｇを得た。融点：９８．１〜９９．１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８２−１．
９６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．９７（１４Ｈ，
ｍ），２．４１（４Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），
３．４１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１
（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．７０（２
Ｈ，ｄ）

【００５１】製造例１９（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二フマル酸塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン５．００ｇとフマル酸３．３０ｇを１３
％水−エタノール（６２ｍｌ）に懸濁した。加熱還流し
て均一溶液とした後、冷却し、析出した固体を濾取、乾
燥して目的物７．４５ｇを得た。融点：１９２−１９３℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．８２−１．
９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（１Ｈ，ｍ），
２．３５−２．９７（１３Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，
ｓ），３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７３−
３．７９（２Ｈ，ｍ），６．６０（４Ｈ，ｓ），７．４
３（２Ｈ，ｄ），７．７０（２Ｈ，ｄ）

【００５２】製造例２０（Ｒ）−１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル−２−ピロリジノン二マレイン酸
塩（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−３−（４−（２
−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２
−ピロリジノン５．００ｇとマレイン酸３．３０ｇを９
％水−エタノール（６２ｍｌ）に懸濁した。加熱還流し
て均一溶液とした後、冷却し、析出した固体を濾取、乾
燥して目的物７．１０ｇを得た。融点：１７８．５−１７９．１℃¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：１．７６−１．
９８（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（１Ｈ，ｍ），
２．６６−３．３０（１３Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，
ｓ），３．６０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７６−
３．８１（２Ｈ，ｍ），６．１４（４Ｈ，ｓ），７．４
４（２Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ）

【００５３】製剤例１（錠剤）本発明化合物である活性成分と結晶セルロースの全量お
よびトウモロコシデンプンの一部を混合造粒し、トウモ
ロコシデンプンパスタにした。得られた粗粒子をふるい
にかけ、乾燥させて残りのトウモロコシデンプンおよび
ステアリン酸マグネシウムと混合した。次いでこの粗粒
子を１錠当たり、１ｍｇ、２ｍｇ、２５ｍｇ、および５
０ｍｇの活性成分を含有する錠剤に圧縮した。

【００５４】活性成分 1.0mg 2.0mg 25.0mg 50.0mg 結晶セルロース 49.25mg 48.75mg 37.25mg 100.0mg トウモロコシデンプン 49.25mg 48.75mg 37.25mg 4.25mg ステアリン酸マグネシウム 0.50mg 0.50mg 0.50mg 0.75mg

【００５５】製剤例２（注射剤）本発明化合物である活性成分６００ｍｇをとり、０．９
％生理食塩水１０ｍｌに溶かし、ろ過除菌し、１０ｍｌ
アンプルに封入して注射剤とした。

【００５６】評価例１効果増強作用 D2受容体遮断薬であるハロペリドールのアポモルヒネ誘
発クライミング行動抑制作用に対する試験化合物の効果
増強作用を評価した。５週令のddy系雄性マウスを使用
し、試験化合物経口投与１０分後にハロペリドールを0.
23mg/kg(ED50)を経口投与した。その後６０分後にアポ
モルヒネ3mg/kgを皮下投与し、２０分後にクライミング
行動時間を２分間測定した。結果を表−１（表１）に示
す。試験の結果、本発明化合物は、ハロペリドールの効
果を有意に増強した。

【００５７】

【表１】表−１アポモルヒネクライミング抑制作用 ─────────────────────────────────── 被験薬用量(mg/kg) クライミング行動時間（秒）平均±SE、N=10 ─────────────────────────────────── 生理食塩水 − 98.9±4.5 試験化合物 3 83.0±6.1 ハロヘ゜リト゛ール 0.23 60.6±10.8** ハロヘ゜リト゛ール 0.23＋試験化合物 0.3 52.0±8.3 ハロヘ゜リト゛ール 0.23＋試験化合物 1 44.1±8.9 ハロヘ゜リト゛ール 0.23＋試験化合物 3 20.3±4.6# ─────────────────────────────────── **：p<0.01 vs 生理食塩水、 #：p<0.05 vs ハロヘ゜リト゛ール単独

【００５８】評価例２副作用軽減作用 D2受容体遮断薬であるハロペリドール誘発カタレプシー
に対する本発明化合物の抑制作用を評価した。７週令の
Wistar系雄性ラットを使用し、試験化合物の経口投与６
０分後にハロペリドールを経口投与し、その１、２、３
および６時間御にカタレプシー時間を最大２１０秒まで
測定した。カタレプシー時間は表−２（表２）に従いス
コアー化した。評価結果を表−３（表３）に示した。本
発明化合物は、ハロペリドール誘発の副作用であるカタ
レプシーを軽減した。

【００５９】

【表２】表−２カタレプシーのスコアー ─────────────────────── カタレプシー時間（秒）スコアー ─────────────────────── 0 0 1〜30 1 31〜60 2 61〜90 3 91〜120 4 121〜150 5 151〜180 6 181〜210 7 211以上 8 ───────────────────────

【００６０】

【表３】［表−３］ハロペリドール誘発カタレプシー抑制作用 ─────────────────────────────────── 被験薬用量カタレプシースコアー (mg/kg p.o.) 平均±SE、N=6 ─────────────────────────────────── ハロヘ゜リト゛ール 0.9 4.3±0.4 ハロヘ゜リト゛ール 0.9＋試験化合物 1 4.3±0.4 ハロヘ゜リト゛ール 0.9＋試験化合物 3 2.1±0.3 ハロヘ゜リト゛ール 0.9＋試験化合物 10 1.8±0.6 ───────────────────────────────────

【００６１】評価例３副作用軽減作用 D2受容体遮断薬であるハロペリドールの認知障害に対す
る試験化合物の改善効果を評価した。５週令のWistar系
雄性ラットを使用し、シャトル箱を用いて条件回避行動
を調べた。条件回避訓練を１日２０試行を１０日間行
い、つづいて１日１０試行を５日間行い、８０％以上の
回避率を３日間連続して示したラットを実験に使用し
た。試験化合物の経口投与６０分後にハロペリドールを
経口投与し、その0.5、1、3、6および24時間後に条件回
避行動を測定した。結果を表−４（表４）に示す。本発
明化合物は、ハロペリドールの認知障害を有意に改善し
た。

【００６２】

【表４】表−４ハロペリドールの認知障害に対する改善効果 ─────────────────────────────────── 被験薬用量条件行動回避率（％） (mg/kg p.o.) 平均±SE、N=6 ─────────────────────────────────── 生理食塩水 − 85.0±5.0 試験化合物 1 88.3±1.7 試験化合物 10 88.3±7.6 ハロヘ゜リト゛ール 0.5 23.3±12.8** ハロヘ゜リト゛ール 0.5＋試験化合物 1 41.7±9.5 ハロヘ゜リト゛ール 0.5＋試験化合物 3 80.0±5.2# ─────────────────────────────────── **：p<0.01 vs 生理食塩水、 #：p<0.05 vs ハロヘ゜リト゛ール単独

【００６３】

【発明の効果】上記の評価例から本発明の化合物は、ド
ーパミン拮抗薬の効果を増強させ、ドーパミン拮抗薬の
副作用を軽減、改善することから、ドーパミン拮抗薬を
治療に用いる疾患において、有用な薬剤であることが明
らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者長瀬洋千葉県茂原市東郷1144番地三井化学株式会社内 (72)発明者掘込和利千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者高橋真司千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者高木香千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１−（４−クロロフェニル）−３−［４
−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチ
ル−２−ピロリジノン、またはその薬理学的に許容され
る塩およびその薬理学的に許容される塩の水和物を有効
成分として含有してなるドーパミン拮抗薬の効果増強
剤。
【請求項２】１−（４−クロロフェニル）−３−［４
−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチ
ル−２−ピロリジノンの絶対配置がＲである請求項１記
載のドーパミン拮抗薬の効果増強剤。
【請求項３】ドーパミン拮抗薬がＤ２受容体遮断薬で
ある請求項２記載のドーパミン拮抗薬の効果増強剤。
【請求項４】ドーパミン拮抗薬の効果増強剤が、錠
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乳化剤、カプセル剤、また
はシロップ剤の経口投与剤、注射剤、座剤または輸液用
等張液である請求項１から３記載のドーパミン拮抗薬の
効果増強剤。
【請求項５】１−（４−クロロフェニル）−３−［４
−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチ
ル−２−ピロリジノン、またはその薬理学的に許容され
る塩およびその薬理学的に許容される塩の水和物を有効
成分として含有してなるドーパミン拮抗薬の副作用軽減
剤。
【請求項６】１−（４−クロロフェニル）−３−［４
−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチ
ル−２−ピロリジノンの絶対配置がＲである請求項５記
載のドーパミン拮抗薬の副作用軽減剤。
【請求項７】ドーパミン拮抗薬がＤ２受容体遮断薬で
ある請求項６記載のドーパミン拮抗薬の副作用軽減剤。
【請求項８】ドーパミン拮抗薬の副作用軽減剤が、錠
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乳化剤、カプセル剤、また
はシロップ剤の経口投与剤、注射剤、座剤または輸液用
等張液である請求項５から７記載のドーパミン拮抗薬の
副作用軽減剤。