JPH11349596A - ４’−メチルヌクレオシド化合物 - Google Patents
４’−メチルヌクレオシド化合物Info
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- JPH11349596A JPH11349596A JP10158912A JP15891298A JPH11349596A JP H11349596 A JPH11349596 A JP H11349596A JP 10158912 A JP10158912 A JP 10158912A JP 15891298 A JP15891298 A JP 15891298A JP H11349596 A JPH11349596 A JP H11349596A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ウイルス活性を示す濃度と細胞毒性を
示す濃度の差が大きい、いわゆる選択毒性の優れた４’
−メチルヌクレオシド化合物を提供する。 【解決手段】 式［Ｉ］で表される４’−メチルヌクレ
オシド化合物および該４’−メチルヌクレオシド化合物
と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物
に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、メチルを除くアルキル
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一でも相違し
ていてもよく、水素原子または水酸基を示し、Ｒ4は水
素原子またはリン酸残基を示す。）
示す濃度の差が大きい、いわゆる選択毒性の優れた４’
−メチルヌクレオシド化合物を提供する。 【解決手段】 式［Ｉ］で表される４’−メチルヌクレ
オシド化合物および該４’−メチルヌクレオシド化合物
と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物
に関する。 【化１】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、メチルを除くアルキル
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一でも相違し
ていてもよく、水素原子または水酸基を示し、Ｒ4は水
素原子またはリン酸残基を示す。）
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、４’−メチルヌク
レオシド化合物及びその用途に関するものである。
レオシド化合物及びその用途に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】抗ウイルス剤、抗腫瘍剤などの医薬品の
開発を目的とし、今日まで多くの４’−置換ヌクレオシ
ド化合物が合成されている。その中で、４’位の水素原
子をメチル基で置換した４’−メチルヌクレオシド化合
物の合成およびその生物活性が種々のグループから報告
されている〔シンテックス・リサーチのグループ（Tetr
ahedron Lett., 33, 41-44 (1992)）、東北大学／アサ
ヒビールのグループ（Biosci. Biotech. Biochem., 57,
1433-1438 (1993), Nucleosides & Nucleotides,15, 2
87-304 (1996)、特開平６−８０６８８号）及びＣ．
Ｒ．ジョンソンら（J. Org. Chem., 59, 5854-5855 (19
94)）〕。
開発を目的とし、今日まで多くの４’−置換ヌクレオシ
ド化合物が合成されている。その中で、４’位の水素原
子をメチル基で置換した４’−メチルヌクレオシド化合
物の合成およびその生物活性が種々のグループから報告
されている〔シンテックス・リサーチのグループ（Tetr
ahedron Lett., 33, 41-44 (1992)）、東北大学／アサ
ヒビールのグループ（Biosci. Biotech. Biochem., 57,
1433-1438 (1993), Nucleosides & Nucleotides,15, 2
87-304 (1996)、特開平６−８０６８８号）及びＣ．
Ｒ．ジョンソンら（J. Org. Chem., 59, 5854-5855 (19
94)）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような４’−メチ
ルヌクレオシド化合物のうち、東北大学／アサヒビール
のグループにより合成された２’−デオキシ−４’−Ｃ
−メチルシチジンが顕著な抗ＨＩＶ活性を有しているこ
とが報告された。しかし、当該化合物は同時に強い細胞
毒性も有しており、医薬品としての開発は現在積極的に
は行われていない。したがって、本発明は、生物活性を
示す濃度と細胞毒性を示す濃度の差が大きい、いわゆる
選択毒性の優れた４’−メチルヌクレオシド化合物の提
供を目的とするものである。
ルヌクレオシド化合物のうち、東北大学／アサヒビール
のグループにより合成された２’−デオキシ−４’−Ｃ
−メチルシチジンが顕著な抗ＨＩＶ活性を有しているこ
とが報告された。しかし、当該化合物は同時に強い細胞
毒性も有しており、医薬品としての開発は現在積極的に
は行われていない。したがって、本発明は、生物活性を
示す濃度と細胞毒性を示す濃度の差が大きい、いわゆる
選択毒性の優れた４’−メチルヌクレオシド化合物の提
供を目的とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より選択
毒性の優れた４’−メチルヌクレオシド化合物を取得す
べく、種々の４’−メチルヌクレオシド化合物をドラッ
クデザインし、それらを合成するとともに、生物活性を
測定した。その結果、下記式［Ｉ］で表されるような５
位が置換されたウラシルを有する４’−メチルヌクレオ
シド化合物が顕著な抗ウイルス活性と優れた選択毒性を
示すことを確認し、本発明を完成させた。すなわち、本
発明は、下記式［Ｉ］で表される４’−メチルヌクレオ
シド化合物に関するものである。
毒性の優れた４’−メチルヌクレオシド化合物を取得す
べく、種々の４’−メチルヌクレオシド化合物をドラッ
クデザインし、それらを合成するとともに、生物活性を
測定した。その結果、下記式［Ｉ］で表されるような５
位が置換されたウラシルを有する４’−メチルヌクレオ
シド化合物が顕著な抗ウイルス活性と優れた選択毒性を
示すことを確認し、本発明を完成させた。すなわち、本
発明は、下記式［Ｉ］で表される４’−メチルヌクレオ
シド化合物に関するものである。
【０００５】
【化２】
【０００６】（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、メチルを
除くアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロ
アルケニル基、アルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一
でも相違していてもよく、水素原子または水酸基を示
し、Ｒ4は水素原子またはリン酸残基を示す。） また、本発明は、上記式［Ｉ］で表される４’−メチル
ヌクレオシド化合物と薬学的に許容される担体とを含有
してなる医薬組成物に関するものである。
除くアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロ
アルケニル基、アルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一
でも相違していてもよく、水素原子または水酸基を示
し、Ｒ4は水素原子またはリン酸残基を示す。） また、本発明は、上記式［Ｉ］で表される４’−メチル
ヌクレオシド化合物と薬学的に許容される担体とを含有
してなる医薬組成物に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】（１）化合物 本発明化合物は、前記式［Ｉ］で表されるものであり、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の通りである。置換基とし
てのハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が例示される。アルキル基としては、エチル、プロピ
ルなどの炭素数２〜７の低級アルキル基が例示される。
ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエ
チルなどの炭素数１〜７のアルキルを有するハロアルキ
ル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、ア
リルなどの炭素数２〜７のアルケニル基が例示される。
ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニ
ルなどの炭素数２〜７のハロアルケニル基が例示され
る。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなど
の炭素数２〜７のアルキニル基が例示される。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義の通りである。置換基とし
てのハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素が例示される。アルキル基としては、エチル、プロピ
ルなどの炭素数２〜７の低級アルキル基が例示される。
ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエ
チルなどの炭素数１〜７のアルキルを有するハロアルキ
ル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、ア
リルなどの炭素数２〜７のアルケニル基が例示される。
ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニ
ルなどの炭素数２〜７のハロアルケニル基が例示され
る。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなど
の炭素数２〜７のアルキニル基が例示される。
【０００８】式［Ｉ］で表される４’−メチルヌクレオ
シド化合物の代表的なものを具体的に例示すれば、以下
に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが例示さ
れる。 １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−フルオロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−フルオロウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ヨードウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ヨードウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ヨードウラシル
シド化合物の代表的なものを具体的に例示すれば、以下
に示す化合物またはその５’−リン酸エステルが例示さ
れる。 １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−フルオロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−フルオロウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ヨードウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ヨードウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ヨードウラシル
【０００９】１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−ブロモウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ブロモウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ブロモウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−クロロウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−エチルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−エチルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−エチルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロエチルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−クロロエチルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロエチルウラシル
ノシル）−５−ブロモウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ブロモウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ブロモウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−クロロウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−エチルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−エチルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−エチルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロエチルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−クロロエチルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロエチルウラシル
【００１０】１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ブロモビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ブロモビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ブロモビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−クロロビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ヨードビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ヨードビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ヨードビニルウラシル
ノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ブロモビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ブロモビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ブロモビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−クロロビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−クロロビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−クロロビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−ヨードビニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−ヨードビニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−ヨードビニルウラシル
【００１１】１−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−エチニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−エチニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−エチニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−プロピニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−プロピニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−プロピニルウラシル
ノシル）−５−エチニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−エチニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−エチニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５
−プロピニルウラシル １−（４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−プロピニルウラシル １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−プロピニルウラシル
【００１２】本発明化合物は、塩、水和物または溶媒和
物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒ4
が水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸
付加物、Ｒ4がリン酸残基である場合にはナトリウム
塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはア
ンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示
される。また、水和物または溶媒和物としては、本発明
化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分子
の水または溶媒が付着したものを例示することができ
る。さらに、本発明の化合物には、互変異性体などの各
種異性体も包含されうる。
物の形態であってもよい。そのような塩としては、Ｒ4
が水素原子である場合には塩酸塩または硫酸塩などの酸
付加物、Ｒ4がリン酸残基である場合にはナトリウム
塩、カリウム塩またはリチウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩もしくはア
ンモニウム塩などの薬学的に許容される任意の塩が例示
される。また、水和物または溶媒和物としては、本発明
化合物またはその塩１分子に対し、０．１〜３．０分子
の水または溶媒が付着したものを例示することができ
る。さらに、本発明の化合物には、互変異性体などの各
種異性体も包含されうる。
【００１３】（２）製造法 本発明化合物は、式［ＩＩ］で表される化合物と５位が
置換されたウラシル（５−置換ウラシル）とを縮合反応
に付し、所望により２’位水酸基をデオキシ化してデオ
キシ体とするか、立体反転してアラビノ体とし、糖部の
水酸基の保護基を除去後、必要により５’位水酸基をリ
ン酸化することにより合成される。
置換されたウラシル（５−置換ウラシル）とを縮合反応
に付し、所望により２’位水酸基をデオキシ化してデオ
キシ体とするか、立体反転してアラビノ体とし、糖部の
水酸基の保護基を除去後、必要により５’位水酸基をリ
ン酸化することにより合成される。
【００１４】
【化３】
【００１５】（式中、Ｒ5はアシルオキシ基またはハロ
ゲン原子であり、Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は水酸基の保護基を
示す。） 原料化合物は、式［ＩＩ］で表される公知のリボース誘
導体である（特開平６−８０６８８号参照）。このよう
な式［ＩＩ］で表される化合物と５−置換ウラシルとの
縮合は、ルイス酸存在下、式［ＩＩ］の化合物と５−置
換ウラシルとを反応させることによって行うことができ
る。用いるルイス酸としては、トリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ
化亜鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。縮合
反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニト
リル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、
窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩ］の化合物１
モルに対し必要によりシリル化した５−置換ウラシル化
合物１〜１０モル及びルイス酸０．１〜１０モルとを用
い、−２０〜１５０℃で１〜２４時間程度反応させるこ
とにより実施することができる。なお、シリル化は常法
にしたがって行えばよく、例えばヘキサメチルジシラザ
ンと硫酸アンモニウム中で５−置換ウラシル化合物を加
熱還流すればよい。
ゲン原子であり、Ｒ6，Ｒ7及びＲ8は水酸基の保護基を
示す。） 原料化合物は、式［ＩＩ］で表される公知のリボース誘
導体である（特開平６−８０６８８号参照）。このよう
な式［ＩＩ］で表される化合物と５−置換ウラシルとの
縮合は、ルイス酸存在下、式［ＩＩ］の化合物と５−置
換ウラシルとを反応させることによって行うことができ
る。用いるルイス酸としては、トリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル、四塩化すず、塩化亜鉛、ヨウ
化亜鉛、無水塩化アルミニウムなどが例示される。縮合
反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニト
リル、トルエン等の有機溶媒中、必要によりアルゴン、
窒素などの不活性ガス雰囲気下、式［ＩＩ］の化合物１
モルに対し必要によりシリル化した５−置換ウラシル化
合物１〜１０モル及びルイス酸０．１〜１０モルとを用
い、−２０〜１５０℃で１〜２４時間程度反応させるこ
とにより実施することができる。なお、シリル化は常法
にしたがって行えばよく、例えばヘキサメチルジシラザ
ンと硫酸アンモニウム中で５−置換ウラシル化合物を加
熱還流すればよい。
【００１６】次に、デオキシ体への誘導は、上記縮合体
の２’位水酸基をハロゲン体（ヨウ素体、臭素体、塩素
体）、フェノキシチオカルボニル体、チオカルボニルイ
ミダゾール体またはメチルジチオカルボネート体に変換
した後、ラジカル開始剤存在下、ラジカル還元剤により
還元することにより行われる。例えば、フェノキシチオ
カルボニル体に導いた後にラジカル還元剤により還元し
てデオキシ化する場合、フェノキシチオカルボニル体の
調製は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン、ピ
リジン等の塩基存在下、２’位水酸基の保護基のみ除去
した上記縮合体１モルに対し、クロロチオノギ酸フェニ
ル１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル用い、０〜
５０℃で３０分〜５時間程度撹拌反応させることにより
実施することができる。続けて、トルエン、ベンゼン等
の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガ
ス雰囲気下、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル
開始剤存在下、上記フェノキシチオカルボニル体１モル
に対し、水素化トリブチルスズ等のラジカル還元剤１〜
１０モル、好ましくは２〜５モル用い、５０〜１５０℃
で１〜７時間程度撹拌反応させることにより還元反応を
実施することがきでる。
の２’位水酸基をハロゲン体（ヨウ素体、臭素体、塩素
体）、フェノキシチオカルボニル体、チオカルボニルイ
ミダゾール体またはメチルジチオカルボネート体に変換
した後、ラジカル開始剤存在下、ラジカル還元剤により
還元することにより行われる。例えば、フェノキシチオ
カルボニル体に導いた後にラジカル還元剤により還元し
てデオキシ化する場合、フェノキシチオカルボニル体の
調製は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン等の有機溶媒中、ジメチルアミノピリジン、ピ
リジン等の塩基存在下、２’位水酸基の保護基のみ除去
した上記縮合体１モルに対し、クロロチオノギ酸フェニ
ル１〜１０モル、好ましくは１．１〜２モル用い、０〜
５０℃で３０分〜５時間程度撹拌反応させることにより
実施することができる。続けて、トルエン、ベンゼン等
の有機溶媒中、必要によりアルゴン、窒素等の不活性ガ
ス雰囲気下、アゾビスイソブチロニトリル等のラジカル
開始剤存在下、上記フェノキシチオカルボニル体１モル
に対し、水素化トリブチルスズ等のラジカル還元剤１〜
１０モル、好ましくは２〜５モル用い、５０〜１５０℃
で１〜７時間程度撹拌反応させることにより還元反応を
実施することがきでる。
【００１７】また、アラビノ体への誘導は、上記縮合体
を２，２’−アンヒドロシクロヌクレオシド体に変換後
に加水分解するか、上記縮合体の２’位水酸基をスルホ
ニル化後に適当な塩基を触媒とし加水分解すればよい。
例えば、上記縮合体の２’位水酸基をメタンスルホニル
化後、適当な塩基を触媒とし加水分解してアラビノ体を
調製する場合、メタンスルホニル化は、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン等の塩基共存下、ピリジ
ン、ジクロロメタン等の有機溶媒中（ただし、ピリジン
を使用する場合には必ずしもトリエチルアミン等の塩基
を共存させなくてもよい）、必要によりアルゴン、窒素
等の不活性ガス雰囲気下、２’位水酸基の保護基のみ除
去された上記縮合物１モルに対して塩化メタンスルホン
酸１．１〜５モル、好ましくは１．５〜３モル用い、０
℃〜室温で３０分〜５時間程度反応させることにより実
施できる。続けて、エタノール等のアルコール系溶媒と
水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基存在下、室温〜１００℃で３０分〜５時間程度
反応させることにより加水分解反応を実施することがで
きる。
を２，２’−アンヒドロシクロヌクレオシド体に変換後
に加水分解するか、上記縮合体の２’位水酸基をスルホ
ニル化後に適当な塩基を触媒とし加水分解すればよい。
例えば、上記縮合体の２’位水酸基をメタンスルホニル
化後、適当な塩基を触媒とし加水分解してアラビノ体を
調製する場合、メタンスルホニル化は、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミノピリジン等の塩基共存下、ピリジ
ン、ジクロロメタン等の有機溶媒中（ただし、ピリジン
を使用する場合には必ずしもトリエチルアミン等の塩基
を共存させなくてもよい）、必要によりアルゴン、窒素
等の不活性ガス雰囲気下、２’位水酸基の保護基のみ除
去された上記縮合物１モルに対して塩化メタンスルホン
酸１．１〜５モル、好ましくは１．５〜３モル用い、０
℃〜室温で３０分〜５時間程度反応させることにより実
施できる。続けて、エタノール等のアルコール系溶媒と
水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の塩基存在下、室温〜１００℃で３０分〜５時間程度
反応させることにより加水分解反応を実施することがで
きる。
【００１８】一方、目的化合物のＲ1がハロアルケニル
基である場合、上記の方法とは別にウラシル（Ｒ1が水
素原子）を有する４’−メチルヌクレオシド化合物、す
なわち４’−メチルウリジンから変換することも可能で
ある。具体的には、必要により適当な保護基で糖部の水
酸基を保護した４’−メチルウリジンの５位を常法によ
りヨウ素化し、続けてヘック（Ｈｅｃｋ）反応により５
位のヨウ素をアクリル酸エステルで置換し、エステル基
を加水分解後、脱炭酸的ハロゲン化反応を行うことによ
り目的とする化合物を得ることができる。例えば、Ｒ1
がブロモビニル基である場合、アセトニトリル、ジオキ
サン等の有機溶媒中、硝酸、硝酸アンモニウムセリウム
（ＩＶ）等の酸化剤存在下、アシル基で保護した４’−
メチルウリジン１モルに対して、ヨウ素１〜５モル、好
ましくは１〜２モル用い、０〜１２０℃で１〜３時間程
度撹拌反応させることによりヨウ素化反応を実施するこ
とができる。続けて、ジオキサン等の有機溶媒中、酢酸
パラジウム等のパラジウム触媒、トリフェニルフォスフ
ィン等の触媒配位子及びトリエチルアミン等の塩基存在
下、得られたヨード体１モルに対し、アクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル等のアクリル酸エステル１〜１０
モル、好ましくは２〜５モルを用い、室温〜１２０℃で
１〜３時間撹拌反応させることによってヘック反応を実
施できる。
基である場合、上記の方法とは別にウラシル（Ｒ1が水
素原子）を有する４’−メチルヌクレオシド化合物、す
なわち４’−メチルウリジンから変換することも可能で
ある。具体的には、必要により適当な保護基で糖部の水
酸基を保護した４’−メチルウリジンの５位を常法によ
りヨウ素化し、続けてヘック（Ｈｅｃｋ）反応により５
位のヨウ素をアクリル酸エステルで置換し、エステル基
を加水分解後、脱炭酸的ハロゲン化反応を行うことによ
り目的とする化合物を得ることができる。例えば、Ｒ1
がブロモビニル基である場合、アセトニトリル、ジオキ
サン等の有機溶媒中、硝酸、硝酸アンモニウムセリウム
（ＩＶ）等の酸化剤存在下、アシル基で保護した４’−
メチルウリジン１モルに対して、ヨウ素１〜５モル、好
ましくは１〜２モル用い、０〜１２０℃で１〜３時間程
度撹拌反応させることによりヨウ素化反応を実施するこ
とができる。続けて、ジオキサン等の有機溶媒中、酢酸
パラジウム等のパラジウム触媒、トリフェニルフォスフ
ィン等の触媒配位子及びトリエチルアミン等の塩基存在
下、得られたヨード体１モルに対し、アクリル酸メチ
ル、アクリル酸エチル等のアクリル酸エステル１〜１０
モル、好ましくは２〜５モルを用い、室温〜１２０℃で
１〜３時間撹拌反応させることによってヘック反応を実
施できる。
【００１９】エステル基の加水分解反応は、適当な塩基
触媒または酸触媒を用いて行うことができる。例えば、
塩基触媒を用いた加水分解反応は、メタノール等のアル
コール系溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム等
の塩基存在下、０℃〜室温で３０分〜４時間程度反応さ
せることにより実施される。続けて、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、炭酸水素カ
リウム、酢酸ナトリウム等の弱塩基共存下、アクリル酸
体１モルに対しＮ−ブロモコハク酸イミド１〜１．５モ
ル、好ましくは１〜１．１モル用い、０〜６０℃で３０
分〜５時間程度反応させることにより脱炭酸的ブロム化
反応を実施することができる。
触媒または酸触媒を用いて行うことができる。例えば、
塩基触媒を用いた加水分解反応は、メタノール等のアル
コール系溶媒と水との混合溶媒中、水酸化ナトリウム等
の塩基存在下、０℃〜室温で３０分〜４時間程度反応さ
せることにより実施される。続けて、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、炭酸水素カ
リウム、酢酸ナトリウム等の弱塩基共存下、アクリル酸
体１モルに対しＮ−ブロモコハク酸イミド１〜１．５モ
ル、好ましくは１〜１．１モル用い、０〜６０℃で３０
分〜５時間程度反応させることにより脱炭酸的ブロム化
反応を実施することができる。
【００２０】かくして得られた４’−メチルヌクレオシ
ド化合物の糖部水酸基の保護基を除去してＲ4が水素で
ある本発明化合物を得る。水酸基の保護基の除去は、使
用した保護基に応じて酸性加水分解、アルカリ性加水分
解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元な
どの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。ま
た、Ｒ4がモノリン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸
残基である化合物を得る場合、Ｒ4が水素原子である化
合物とオキシ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などの
ヌクレオシドの５’位の選択的なリン酸化に使用される
リン酸化剤とを反応させて、遊離酸型または塩型の目的
化合物を得ることができる。また、本発明化合物及びそ
の中間体の単離精製は、一般のヌクレオシド、ヌクレオ
チドの単離精製に使用されている方法（例えば、再結晶
法、イオン交換カラムクロマトグラフィー、吸着カラム
クロマトグラフィーなど）を適宜組み合せて行えばよ
く、必要に応じて塩型とすることも可能である。
ド化合物の糖部水酸基の保護基を除去してＲ4が水素で
ある本発明化合物を得る。水酸基の保護基の除去は、使
用した保護基に応じて酸性加水分解、アルカリ性加水分
解、フッ化テトラブチルアンモニウム処理、接触還元な
どの通常の処理方法から適宜選択して行えばよい。ま
た、Ｒ4がモノリン酸残基、ジリン酸残基などのリン酸
残基である化合物を得る場合、Ｒ4が水素原子である化
合物とオキシ塩化リン、テトラクロロピロリン酸などの
ヌクレオシドの５’位の選択的なリン酸化に使用される
リン酸化剤とを反応させて、遊離酸型または塩型の目的
化合物を得ることができる。また、本発明化合物及びそ
の中間体の単離精製は、一般のヌクレオシド、ヌクレオ
チドの単離精製に使用されている方法（例えば、再結晶
法、イオン交換カラムクロマトグラフィー、吸着カラム
クロマトグラフィーなど）を適宜組み合せて行えばよ
く、必要に応じて塩型とすることも可能である。
【００２１】（３）用途 本発明化合物は、後述の試験例に示すように顕著な抗ウ
イルス作用を有するとともに、従来の４’−メチルヌク
レオシド化合物と比較して優れた選択毒性を示すことか
ら、これらを有効成分とする本発明薬剤は、ウイルス感
染の治療に有用である。対象のウイルスとしては、例え
ばヘルペスウイルス科に属する単純ヘルペスウイルス１
型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ
−２）、水痘帯状庖疹ウイルス（ＶＺＶ）などを挙げる
ことができる。本発明組成物の有効成分である本発明化
合物の投与量は、患者の年齢、体重、患者の重篤度、薬
物による忍容性、投与方法などにより異なり、これらの
条件を総合した上で適宜決定されるものである。通常１
日当り０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選
ばれ、一回または複数回に分けて投与される。投与方法
は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路
によっても投与することができる。
イルス作用を有するとともに、従来の４’−メチルヌク
レオシド化合物と比較して優れた選択毒性を示すことか
ら、これらを有効成分とする本発明薬剤は、ウイルス感
染の治療に有用である。対象のウイルスとしては、例え
ばヘルペスウイルス科に属する単純ヘルペスウイルス１
型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ
−２）、水痘帯状庖疹ウイルス（ＶＺＶ）などを挙げる
ことができる。本発明組成物の有効成分である本発明化
合物の投与量は、患者の年齢、体重、患者の重篤度、薬
物による忍容性、投与方法などにより異なり、これらの
条件を総合した上で適宜決定されるものである。通常１
日当り０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好まし
くは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内から選
ばれ、一回または複数回に分けて投与される。投与方法
は、経口、非経口、経腸、局所投与などのいずれの経路
によっても投与することができる。
【００２２】本発明の化合物の製剤化に際しては、通常
使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む
組成物として使用するのが普通である。担体としては、
乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスタ
ーチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの
固体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリ
ドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、水などの液状担体を例示するこ
とができる。剤型としては任意の形態を採ることがで
き、例えば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプ
セル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射など
をそれぞれ例示することができる。
使用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む
組成物として使用するのが普通である。担体としては、
乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスタ
ーチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの
固体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリ
ドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、
プロピレングリコール、水などの液状担体を例示するこ
とができる。剤型としては任意の形態を採ることがで
き、例えば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプ
セル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射など
をそれぞれ例示することができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明化合物は、顕著な抗ウイルス作用
と優れた選択毒性を有し、医薬品としての開発が期待さ
れるものである。
と優れた選択毒性を有し、医薬品としての開発が期待さ
れるものである。
【００２４】
【実施例】以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明
するが、これにより本発明は何等限定されるものではな
い。 合成例１ １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−エチルウラシル（式
［Ｉ］、Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）の合成 ５−エチルウラシル（０．１７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）
のヘキサメチルジシラザン（４．８ｍｌ）懸濁液に硫酸
アンモニウム（４．８ｍｇ）を加え、４時間加熱還流し
た。室温に戻した後、減圧下濃縮し、残留物と１，２，
５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ベンジル−４−Ｃ−メチ
ル−Ｄ−リボフラノース（０．３８５ｇ，１．０１ｍｍ
ｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４．８ｍｌ）に溶解
した。０℃の温度条件下、この溶液にアルゴン雰囲気撹
拌下でトリメチルシリルトリフレート（０．３２ｍｌ，
１．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で３時間撹拌した
後、０℃下で飽和炭酸水素ナトリウム水（５ｍｌ）を加
え、室温でしばらく撹拌した。セライトで反応液をろ過
した後、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩
化ナトリウム水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノール（１
３ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（１３ｍｌ）を
加え、密栓して室温で１７．５時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、残留物をエタノールで２回、トルエンで３
回共沸し、共沸残留物をピリジン（３．９ｍｌ）に溶解
し、室温撹拌下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０．２３ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下、同温度で一夜撹拌した。ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（０．２３ｇ）を添加し、さらに４．５時
間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機
層を水で１回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（２：１〜３：２））で溶出し、５’−Ｏ−シリル
体０．３０６ｇ（収率６２％）を得た。
するが、これにより本発明は何等限定されるものではな
い。 合成例１ １−（２−デオキシ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリス
ロ−ペントフラノシル）−５−エチルウラシル（式
［Ｉ］、Ｒ1＝ＣＨ2ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）の合成 ５−エチルウラシル（０．１７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）
のヘキサメチルジシラザン（４．８ｍｌ）懸濁液に硫酸
アンモニウム（４．８ｍｇ）を加え、４時間加熱還流し
た。室温に戻した後、減圧下濃縮し、残留物と１，２，
５−トリ−Ｏ−アセチル−３−ベンジル−４−Ｃ−メチ
ル−Ｄ−リボフラノース（０．３８５ｇ，１．０１ｍｍ
ｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４．８ｍｌ）に溶解
した。０℃の温度条件下、この溶液にアルゴン雰囲気撹
拌下でトリメチルシリルトリフレート（０．３２ｍｌ，
１．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で３時間撹拌した
後、０℃下で飽和炭酸水素ナトリウム水（５ｍｌ）を加
え、室温でしばらく撹拌した。セライトで反応液をろ過
した後、ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和塩
化ナトリウム水で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノール（１
３ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水（１３ｍｌ）を
加え、密栓して室温で１７．５時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、残留物をエタノールで２回、トルエンで３
回共沸し、共沸残留物をピリジン（３．９ｍｌ）に溶解
し、室温撹拌下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（０．２３ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下、同温度で一夜撹拌した。ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（０．２３ｇ）を添加し、さらに４．５時
間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出し、得られた有機
層を水で１回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（２：１〜３：２））で溶出し、５’−Ｏ−シリル
体０．３０６ｇ（収率６２％）を得た。
【００２５】５’−Ｏ−シリル体（０．３０３ｇ，０．
６１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（０．１５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（１８ｍｌ）に溶解し、室温およびアルゴン雰囲気撹拌
下、フェニルクロロチオノカーボネート（０．１３ｍ
ｌ，０．９２７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて４時間
撹拌後、減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出
し、有機層を水で１回、飽和塩化ナトリウム水で１回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残留物をトルエン（２５．７ｍｌ）に溶解後、
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０２６
ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ
（０．４９ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃、
アルゴン雰囲気下、５．５時間撹拌後、室温に戻し、減
圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（５：１〜３：１））で溶出し、２’−デオキシ体
０．２２３ｇ（収率７６％）を得た。
６１８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
（０．１５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（１８ｍｌ）に溶解し、室温およびアルゴン雰囲気撹拌
下、フェニルクロロチオノカーボネート（０．１３ｍ
ｌ，０．９２７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて４時間
撹拌後、減圧下濃縮し、水を加えクロロホルムで抽出
し、有機層を水で１回、飽和塩化ナトリウム水で１回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留
去し、残留物をトルエン（２５．７ｍｌ）に溶解後、
２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．０２６
ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）および水素化トリブチルスズ
（０．４９ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃、
アルゴン雰囲気下、５．５時間撹拌後、室温に戻し、減
圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル（５：１〜３：１））で溶出し、２’−デオキシ体
０．２２３ｇ（収率７６％）を得た。
【００２６】−７８℃、アルゴン雰囲気下、２’−デオ
キシ体（０．２２３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３．２ｍｌ）溶液に１．０Ｍ三塩化ホウ素
（２．３５ｍｌ，２．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８
℃で２時間撹拌した。反応溶液にメタノ−ル（２．４ｍ
ｌ）−ジクロロメタン（２．４ｍｌ）混合液を加え、室
温に戻し、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノールで
４回共沸した。共沸残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、混合溶媒（クロロホルム：メタノー
ル（２０：１〜１０：１））で溶出し、目的化合物０．
０４３ｇ（収率３４％）得た。
キシ体（０．２２３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３．２ｍｌ）溶液に１．０Ｍ三塩化ホウ素
（２．３５ｍｌ，２．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８
℃で２時間撹拌した。反応溶液にメタノ−ル（２．４ｍ
ｌ）−ジクロロメタン（２．４ｍｌ）混合液を加え、室
温に戻し、減圧下溶媒を留去し、残留物をメタノールで
４回共沸した。共沸残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、混合溶媒（クロロホルム：メタノー
ル（２０：１〜１０：１））で溶出し、目的化合物０．
０４３ｇ（収率３４％）得た。
【００２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），６．１１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１’−Ｈ），５．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．１１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ），４．２３（１Ｈ，ｑ，
３’−Ｈ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，
５．４Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），２．１１
−２．２４（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ ａｎｄ ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3），１．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．０２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3 ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．１９（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），６．１１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１’−Ｈ），５．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），５．１１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＯＨ），４．２３（１Ｈ，ｑ，
３’−Ｈ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，
５．４Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），２．１１
−２．２４（４Ｈ，ｍ，２’−Ｈ ａｎｄ ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3），１．０４（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．０２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ2ＣＨ3 ）
【００２８】合成例２ （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（２−デオキ
シ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）ウラシル（式［Ｉ］、Ｒ1＝ＣＨ＝ＣＨＢｒ−
（Ｅ），Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）の合成 ３’−５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−４’
−Ｃ−メチルウリジン（０．０８１ｇ，０．２４８ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（７．４ｍｌ）溶液にヨウ素
（０．０７６ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）およびセリウム
ジアンモニウムニトレート（０．１３６ｇ，０．２４８
ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液の温度
を室温まで戻した後、減圧下濃縮し、１０％チオ硫酸ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
塩化ナトリウム水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル（３：２〜１：１））で溶出し、５−ヨ
ード体０．０９３ｇ（収率８３％）を得た。
シ−４−Ｃ−メチル−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノ
シル）ウラシル（式［Ｉ］、Ｒ1＝ＣＨ＝ＣＨＢｒ−
（Ｅ），Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ）の合成 ３’−５’−ジ−Ｏ−アセチル−２’−デオキシ−４’
−Ｃ−メチルウリジン（０．０８１ｇ，０．２４８ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（７．４ｍｌ）溶液にヨウ素
（０．０７６ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）およびセリウム
ジアンモニウムニトレート（０．１３６ｇ，０．２４８
ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液の温度
を室温まで戻した後、減圧下濃縮し、１０％チオ硫酸ナ
トリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
塩化ナトリウム水で１回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル（３：２〜１：１））で溶出し、５−ヨ
ード体０．０９３ｇ（収率８３％）を得た。
【００２９】酢酸パラジウム（０．０１８ｇ，０．０６
９ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（０．０３５
ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．３４ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１
ｍｌ）溶液を７０℃、アルゴン雰囲気下３０分間撹拌
し、アクリル酸メチル（０．３１ｍｌ，３．４５ｍｍｏ
ｌ）および５−ヨード体（０．３１２ｇ，０．６９ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、２時間加熱
還流した。温度を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去
し、水と酢酸エチルを加え、セライトでろ過し、ろ液を
酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２〜
１：１））で溶出し、５−アクリル酸メチル体を０．１
９３ｇ（収率６８％）を得た。
９ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（０．０３５
ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．３４ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１
ｍｌ）溶液を７０℃、アルゴン雰囲気下３０分間撹拌
し、アクリル酸メチル（０．３１ｍｌ，３．４５ｍｍｏ
ｌ）および５−ヨード体（０．３１２ｇ，０．６９ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン溶液（２ｍｌ）を加え、２時間加熱
還流した。温度を室温に戻した後、減圧下溶媒を留去
し、水と酢酸エチルを加え、セライトでろ過し、ろ液を
酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２〜
１：１））で溶出し、５−アクリル酸メチル体を０．１
９３ｇ（収率６８％）を得た。
【００３０】５−アクリル酸メチル体（０．１９３ｇ，
０．４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．１ｍｌ）溶液
に、１Ｎ水酸化ナトリウム（８．５ｍｌ）を加え、室温
下３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を少量加え
た後、０℃下１０％塩酸でｐＨを１〜２に調整後、析出
してきた結晶をろ取し、水およびアセトンでそれぞれ２
回ずつ洗浄し、７５℃加熱下数時間真空乾燥を行い、５
−アクリル酸体を０．０３ｇ得た。また、結晶をろ取し
た後のろ液を７．５Ｎ水酸化ナトリウムで中和後、減圧
下濃縮し、濃縮物をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水および１０％アセトニトリル水溶液で溶出
し、５−アクリル酸体のナトリウム塩を得た。このナト
リウム塩を水（２０ ｍｌ）に溶解し、ＰＫ２１６カラ
ムクロマトグラフィーに付し、水で溶出し、５−アクリ
ル酸体０．０７ｇを得た（アクリル酸体の合計収率６８
％）。
０．４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．１ｍｌ）溶液
に、１Ｎ水酸化ナトリウム（８．５ｍｌ）を加え、室温
下３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を少量加え
た後、０℃下１０％塩酸でｐＨを１〜２に調整後、析出
してきた結晶をろ取し、水およびアセトンでそれぞれ２
回ずつ洗浄し、７５℃加熱下数時間真空乾燥を行い、５
−アクリル酸体を０．０３ｇ得た。また、結晶をろ取し
た後のろ液を７．５Ｎ水酸化ナトリウムで中和後、減圧
下濃縮し、濃縮物をＯＤＳ逆相カラムクロマトグラフィ
ーに付し、水および１０％アセトニトリル水溶液で溶出
し、５−アクリル酸体のナトリウム塩を得た。このナト
リウム塩を水（２０ ｍｌ）に溶解し、ＰＫ２１６カラ
ムクロマトグラフィーに付し、水で溶出し、５−アクリ
ル酸体０．０７ｇを得た（アクリル酸体の合計収率６８
％）。
【００３１】５−アクリル酸体（０．１０１ｇ，０．３
２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．
４８ｍｌ）溶液に炭酸水素カリウム（０．０３９ｇ，
０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温およびアルゴン雰囲
気下、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（０．０６３ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（０．１９ｍｌ）溶液を滴下し、室温
下４．５時間撹拌した。反応中の沈殿物をセライトでろ
去し、ジオキサンで２回洗浄した後、ろ液と洗浄液を併
せて減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、混合溶媒（クロロホルム：メタノー
ル（２０：１〜１０：１））で溶出し、目的化合物０．
０９４ｇ（収率８４％）得た。
２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．
４８ｍｌ）溶液に炭酸水素カリウム（０．０３９ｇ，
０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温およびアルゴン雰囲
気下、２０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（０．０６３ｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（０．１９ｍｌ）溶液を滴下し、室温
下４．５時間撹拌した。反応中の沈殿物をセライトでろ
去し、ジオキサンで２回洗浄した後、ろ液と洗浄液を併
せて減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、混合溶媒（クロロホルム：メタノー
ル（２０：１〜１０：１））で溶出し、目的化合物０．
０９４ｇ（収率８４％）得た。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），７．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨＨ’），６．
８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨ
Ｈ’），６．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１’−
Ｈ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），４．２
３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３’−Ｈ），３．４８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｏ
Ｈ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，２’−Ｈ），１．０６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），８．１９（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），７．２２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨＨ’），６．
８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨ
Ｈ’），６．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１’−
Ｈ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＯＨ），４．２
３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３’−Ｈ），３．４８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｏ
Ｈ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，２’−Ｈ），１．０６（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
【００３３】合成例３ （Ｅ）−５−（２−ブロモビニル）−１−（４−Ｃ−メ
チル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（式
［Ｉ］、Ｒ1＝ＣＨ＝ＣＨＢｒ−（Ｅ），Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ
3＝Ｒ4＝Ｈ）の合成 ５−ブロモビニルウラシル（０．２７１ｇ，１．２５ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３ｍｌ）懸濁液にＮ，
Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．２４ｍ
ｌ，５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下２時間加熱
還流した。室温に戻した後、０℃、アルゴン雰囲気撹拌
下、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−Ｏ−ベンジル
−４−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース（０．４４５
ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３ｍ
ｌ）溶液を加え、続いてトリメチリシリルトリフレート
（０．３１ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で
一夜撹拌した後、０℃下で飽和炭酸水素ナトリウム水を
加え室温でしばらく撹拌した。セライトでろ過した後、
ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残留物をメタノール（５．７ｍｌ）
に溶解し、室温撹拌下、無水炭酸カリウム（０．４３
ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌
後、酢酸で中和し、減圧下溶媒を留去し、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（２：１〜３：２））で溶出し、脱アセチル体０．４１
ｇ（収率７３％）を得た。
チル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（式
［Ｉ］、Ｒ1＝ＣＨ＝ＣＨＢｒ−（Ｅ），Ｒ2＝ＯＨ，Ｒ
3＝Ｒ4＝Ｈ）の合成 ５−ブロモビニルウラシル（０．２７１ｇ，１．２５ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３ｍｌ）懸濁液にＮ，
Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（１．２４ｍ
ｌ，５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下２時間加熱
還流した。室温に戻した後、０℃、アルゴン雰囲気撹拌
下、１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−Ｏ−ベンジル
−４−Ｃ−メチル−Ｄ−リボフラノース（０．４４５
ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３ｍ
ｌ）溶液を加え、続いてトリメチリシリルトリフレート
（０．３１ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で
一夜撹拌した後、０℃下で飽和炭酸水素ナトリウム水を
加え室温でしばらく撹拌した。セライトでろ過した後、
ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒を留去した。残留物をメタノール（５．７ｍｌ）
に溶解し、室温撹拌下、無水炭酸カリウム（０．４３
ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて２時間撹拌
後、酢酸で中和し、減圧下溶媒を留去し、水を加え酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（２：１〜３：２））で溶出し、脱アセチル体０．４１
ｇ（収率７３％）を得た。
【００３４】脱アセチル体（０．２０６ｇ，０．３７９
ｍｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍｌ）溶液に０℃、アル
ゴン雰囲気撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．０
８８ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３時
間撹拌した後、０℃下水（４ｍｌ）を加え、エーテルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で２回、
飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をトルエンで
２回共沸した。共沸残留物をエタノ−ルと水の混合溶媒
（８．４ｍｌ：２．８ｍｌ）に加熱溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム（１．１ｍｌ）を加え、３時間加熱還流し
た。温度を室温まで戻した後、酢酸で中和し、減圧下濃
縮し、水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナト
リウム水で２回、飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１〜３：
２））で溶出し、加水分解体０．１１９ｇ（収率５８
％）を得た。
ｍｍｏｌ）のピリジン（１．２ｍｌ）溶液に０℃、アル
ゴン雰囲気撹拌下、メタンスルホニルクロリド（０．０
８８ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３時
間撹拌した後、０℃下水（４ｍｌ）を加え、エーテルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水で２回、
飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をトルエンで
２回共沸した。共沸残留物をエタノ−ルと水の混合溶媒
（８．４ｍｌ：２．８ｍｌ）に加熱溶解し、１Ｎ水酸化
ナトリウム（１．１ｍｌ）を加え、３時間加熱還流し
た。温度を室温まで戻した後、酢酸で中和し、減圧下濃
縮し、水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナト
リウム水で２回、飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（２：１〜３：
２））で溶出し、加水分解体０．１１９ｇ（収率５８
％）を得た。
【００３５】加水分解体（０．０９２ｇ，０．１６９ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３．２ｍｌ）溶液に−７８
℃、アルゴン雰囲気撹拌下、三臭化ホウ素（０．０９５
ｍｌ，１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４時間
撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水（９ｍ
ｌ）加え室温に戻した後、水層を分取し、水層をクロロ
ホルムで１回洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、残留物
にメタノールを加えた。不溶物をセライトでろ去し、メ
タノールで不溶物を２回洗浄した後、ろ液及び洗浄液を
減圧下濃縮し、エタノールで１回共沸した後、共沸残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、混合
溶媒（クロロホルム：メタノール（１５：１〜１０：
１））で溶出し、目的化合物０．０３７ｇ（収率６０
％）を得た。
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３．２ｍｌ）溶液に−７８
℃、アルゴン雰囲気撹拌下、三臭化ホウ素（０．０９５
ｍｌ，１．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で４時間
撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水（９ｍ
ｌ）加え室温に戻した後、水層を分取し、水層をクロロ
ホルムで１回洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、残留物
にメタノールを加えた。不溶物をセライトでろ去し、メ
タノールで不溶物を２回洗浄した後、ろ液及び洗浄液を
減圧下濃縮し、エタノールで１回共沸した後、共沸残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、混合
溶媒（クロロホルム：メタノール（１５：１〜１０：
１））で溶出し、目的化合物０．０３７ｇ（収率６０
％）を得た。
【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐ
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），８．０６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），７．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨＨ’），６．
８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨ
Ｈ’），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１’−
Ｈ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），
５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．２
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．１６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２’−Ｈ），３．９５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３’−Ｈ），３．５０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４ Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｏ
Ｈ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），１．０７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
ｍ：Ｊ（Ｈｚ））：１１．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ），８．０６（１Ｈ，ｓ，６−Ｈ），７．２０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨＨ’），６．
８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，ｖｉｎｙｌＨ
Ｈ’），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１’−
Ｈ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），
５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），５．２
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ），４．１６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２’−Ｈ），３．９５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３’−Ｈ），３．５０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４ Ｈｚ，ＣＨＨ’Ｏ
Ｈ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈ
ｚ，ＣＨＨ’ＯＨ），１．０７（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）
【００３７】製剤例１：錠剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ 微粉末セルロース ２５．０ｍｇ 乳糖 ３９．５ｍｇ スターチ ４０．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 上記組成から常法によって錠剤を調製する。
【００３８】製剤例２：カプセル剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ 乳糖 ４０．０ｍｇ スターチ １５．０ｍｇ タルク ５．０ｍｇ 上記組成から常法によってカプセル剤を調製する。
【００３９】製剤例３：注射剤 本発明化合物 ３０．０ｍｇ グルコース １００．０ｍｇ 上記組成から常法によって注射剤を調製する。
【００４０】試験例 （方法） （１）抗ＨＳＶ−１活性および抗ＨＳＶ−２活性 １．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を準胎児牛血清（三菱化
学）を１０％添加したイーグルＭＥＭ中で４〜５日毎に
１：２〜４スプリット継代培養する。 ２．親細胞から１：２のスプリットで得た細胞浮遊液を
２ｍｌ／ウエルの割合で１２穴マルチプレートに播き、
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃４日間培養する。 ３．培養液を捨て、５０〜１５０ＰＦＵのＨＳＶ−１
ＶＲ−３株またはＨＳＶ−２ ＭＳ株を含むハンクスＭ
ＥＭ（２５０μｌ）を接種し、３７℃で３０分間ウイル
スを吸着させた後、ウイルス液を捨てる。
学）を１０％添加したイーグルＭＥＭ中で４〜５日毎に
１：２〜４スプリット継代培養する。 ２．親細胞から１：２のスプリットで得た細胞浮遊液を
２ｍｌ／ウエルの割合で１２穴マルチプレートに播き、
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃４日間培養する。 ３．培養液を捨て、５０〜１５０ＰＦＵのＨＳＶ−１
ＶＲ−３株またはＨＳＶ−２ ＭＳ株を含むハンクスＭ
ＥＭ（２５０μｌ）を接種し、３７℃で３０分間ウイル
スを吸着させた後、ウイルス液を捨てる。
【００４１】４．被検薬を含む２．５％血清添加イーグ
ルＭＥＭ、０．８％メチルセルロース含有培地を加え、
炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で２〜３日間培
養する。通常、被検薬は１／２ｌｏｇ10段階希釈する。 ５．培養液を捨て、０．５％クリスタルバイオレット液
で染色し、透過型実体顕微鏡下で各ウエルのプラーク数
を数え、下記式１によりプラーク形成阻害率を求める。 ６．プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に
対してグラフ上にプロットし、得られた用量−プラーク
形成阻害曲線から５０％阻害を示す被検薬の濃度（ＥＤ
50）を求める。
ルＭＥＭ、０．８％メチルセルロース含有培地を加え、
炭酸ガスインキュベーター内にて３７℃で２〜３日間培
養する。通常、被検薬は１／２ｌｏｇ10段階希釈する。 ５．培養液を捨て、０．５％クリスタルバイオレット液
で染色し、透過型実体顕微鏡下で各ウエルのプラーク数
を数え、下記式１によりプラーク形成阻害率を求める。 ６．プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に
対してグラフ上にプロットし、得られた用量−プラーク
形成阻害曲線から５０％阻害を示す被検薬の濃度（ＥＤ
50）を求める。
【００４２】
【式１】阻害率（％）＝（１−X）ｘ１００ X＝被検薬含有ウエルのプラーク数／被検薬非含有（対
照）ウエルのプラーク数
照）ウエルのプラーク数
【００４３】（２）抗水痘−帯状疱疹ウイルス（ＶＺ
Ｖ）活性 １．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を準胎児牛血清（三菱化
学）を１０％添加したイーグルＭＥＭ中で４〜５日毎に
１：２〜４スプリット継代培養する。 ２．親細胞から１：２のスプリットで得た細胞浮遊液を
２ｍｌ／ウエルの割合で１２穴マルチプレートに播き、
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃４日間培養する。 ３．培養液を捨て、５０〜１００ＰＦＵのＶＺＶ Ｏｋ
ａ株を含む７５０μｌの５％血清添加イーグルＭＥＭを
接種し、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。
Ｖ）活性 １．ヒト胎児肺由来線維芽細胞を準胎児牛血清（三菱化
学）を１０％添加したイーグルＭＥＭ中で４〜５日毎に
１：２〜４スプリット継代培養する。 ２．親細胞から１：２のスプリットで得た細胞浮遊液を
２ｍｌ／ウエルの割合で１２穴マルチプレートに播き、
炭酸ガスインキュベーター内で３７℃４日間培養する。 ３．培養液を捨て、５０〜１００ＰＦＵのＶＺＶ Ｏｋ
ａ株を含む７５０μｌの５％血清添加イーグルＭＥＭを
接種し、３７℃で１時間ウイルスを吸着させた。
【００４４】４．ウイルス液を除くことなく、被検薬を
含む等量のＭＥＭを加え、炭酸ガスインキュベーター内
にて３７℃で培養する。通常、被検薬は１／２ｌｏｇ10
段階希釈する。 ５．４〜５日間培養後、培養液を捨て、０．５％クリス
タルバイオレット液で染色し、透過型実体顕微鏡下で各
ウエルのプラーク数を数え、上記（１）と同じ式により
プラーク形成阻害率を求める。 ６．プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に
対してグラフ上にプロットし、得られた用量−プラーク
形成阻害曲線から５０％阻害を示す被検薬の濃度（ＥＤ
50）を求める。
含む等量のＭＥＭを加え、炭酸ガスインキュベーター内
にて３７℃で培養する。通常、被検薬は１／２ｌｏｇ10
段階希釈する。 ５．４〜５日間培養後、培養液を捨て、０．５％クリス
タルバイオレット液で染色し、透過型実体顕微鏡下で各
ウエルのプラーク数を数え、上記（１）と同じ式により
プラーク形成阻害率を求める。 ６．プラーク形成阻害率を被検薬の濃度（対数表示）に
対してグラフ上にプロットし、得られた用量−プラーク
形成阻害曲線から５０％阻害を示す被検薬の濃度（ＥＤ
50）を求める。
【００４５】（３）培養細胞の増殖阻害活性 １．９６穴プレートにサンプル溶液あるいはＭＥＭ−ハ
ンクス培地１０μｌをあらかじめ入れておき、対数増殖
期のヒト白血病細胞ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２を５０００細
胞／９０μｌ／ウェルとなるように１０％牛胎児血清添
加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈後播種し、３７℃で３日
間炭酸ガスインキュベ−タ−中で培養する。 ２．培養終了後、各ウェルに１０μｌのＭＴＴ溶液（５
ｍｇ／ｍｌ ｉｎ ＰＢＳ）を加え、更に３７℃で４時
間炭酸ガスインキュベ−タ−中で培養する。 ３．培養終了後、各ウェルに１００μｌの０．０２Ｎ塩
酸／５０％ジメチルホルムアミド（dimethylformamid
e）／２０％ＳＤＳを加え、撹拌して生成したホルマザ
ンを溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソーＭＰＲ
４Ａｉ）により、５７０ｎｍ（試験波長）、６９０ｎｍ
（参照波長）における吸光度を測定する。 ４．５０％阻止率を示すサンプル濃度（ＩＣ50）をプロ
ビット法によりコンピューターソフトを用いて算出す
る。なお、試験サンプルは１０ｍｇ／ｍｌとなるように
ジメチルスルホキシドに溶解後４℃で保存し、これをＭ
ＥＭ−ハンクス培地で希釈して試験に供した。
ンクス培地１０μｌをあらかじめ入れておき、対数増殖
期のヒト白血病細胞ＣＣＲＦ−ＨＳＢ−２を５０００細
胞／９０μｌ／ウェルとなるように１０％牛胎児血清添
加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈後播種し、３７℃で３日
間炭酸ガスインキュベ−タ−中で培養する。 ２．培養終了後、各ウェルに１０μｌのＭＴＴ溶液（５
ｍｇ／ｍｌ ｉｎ ＰＢＳ）を加え、更に３７℃で４時
間炭酸ガスインキュベ−タ−中で培養する。 ３．培養終了後、各ウェルに１００μｌの０．０２Ｎ塩
酸／５０％ジメチルホルムアミド（dimethylformamid
e）／２０％ＳＤＳを加え、撹拌して生成したホルマザ
ンを溶解し、マイクロプレートリーダー（東ソーＭＰＲ
４Ａｉ）により、５７０ｎｍ（試験波長）、６９０ｎｍ
（参照波長）における吸光度を測定する。 ４．５０％阻止率を示すサンプル濃度（ＩＣ50）をプロ
ビット法によりコンピューターソフトを用いて算出す
る。なお、試験サンプルは１０ｍｇ／ｍｌとなるように
ジメチルスルホキシドに溶解後４℃で保存し、これをＭ
ＥＭ−ハンクス培地で希釈して試験に供した。
【００４６】（結果）試験結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】 対照化合物： 2 '−デオキシ−４’- C -メチルシチジ
ン
ン
Claims (3)
- 【請求項１】 式［Ｉ］で表される４’−メチルヌクレ
オシド化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、メチルを除くアルキル
基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル
基、アルキニル基を示し、Ｒ2及びＲ3は同一でも相違し
ていてもよく、水素原子または水酸基を示し、Ｒ4は水
素原子またはリン酸残基を示す。） - 【請求項２】 請求項１記載の４’−メチルヌクレオシ
ド化合物と薬学的に許容される担体とを含有してなる医
薬組成物。 - 【請求項３】 抗ウイルス剤として使用する、請求項２
記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP15891298A JP4211901B2 (ja) | 1998-06-08 | 1998-06-08 | ４’−メチルヌクレオシド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15891298A JP4211901B2 (ja) | 1998-06-08 | 1998-06-08 | ４’−メチルヌクレオシド化合物 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH11349596A true JPH11349596A (ja) | 1999-12-21 |
| JP4211901B2 JP4211901B2 (ja) | 2009-01-21 |
Family
ID=15682071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15891298A Expired - Lifetime JP4211901B2 (ja) | 1998-06-08 | 1998-06-08 | ４’−メチルヌクレオシド化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4211901B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6784166B2 (en) * | 2001-06-12 | 2004-08-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | 4′-substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication. |
| US7589078B2 (en) | 2003-02-19 | 2009-09-15 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections |
| WO2020032152A1 (ja) * | 2018-08-09 | 2020-02-13 | ヤマサ醤油株式会社 | ４'－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 |
-
1998
- 1998-06-08 JP JP15891298A patent/JP4211901B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6784166B2 (en) * | 2001-06-12 | 2004-08-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | 4′-substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication. |
| US7589078B2 (en) | 2003-02-19 | 2009-09-15 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections |
| AU2004260630B2 (en) * | 2003-02-19 | 2009-12-10 | Masanori Baba | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections |
| EA012844B1 (ru) * | 2003-02-19 | 2009-12-30 | Йельский Университет | Аналоги противовирусных нуклеозидов и способы лечения вирусных инфекций, в частности вич-инфекций |
| US8193165B2 (en) | 2003-02-19 | 2012-06-05 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections |
| US9126971B2 (en) | 2003-02-19 | 2015-09-08 | Yale University | Anti-viral nucleoside analogs and methods for treating viral infections, especially HIV infections |
| WO2020032152A1 (ja) * | 2018-08-09 | 2020-02-13 | ヤマサ醤油株式会社 | ４'－置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 |
| JPWO2020032152A1 (ja) * | 2018-08-09 | 2021-08-10 | ヤマサ醤油株式会社 | ４’−置換ヌクレオシド誘導体の立体選択的合成法 |
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