JPH1135483A - 頻尿又は尿失禁の治療剤又は予防剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】既存薬より有用な頻尿又は尿失禁治療又は予防
剤を提供すること。 【解決手段】電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作
用を有する化合物を有効成分として含む頻尿又は尿失禁
の治療又は予防剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は電位依存性Ｔ型カル
シウムチャネル阻害作用を有する化合物を有効成分とす
る頻尿又は尿失禁の治療又は予防剤に関する。本発明の
治療または予防剤は脳血管障害、パーキンソン病、膀胱
炎、前立腺肥大、前立腺癌、脊髄障害、脊椎疾患、日常
生活活動低下等によって又は骨盤内手術後に引き起こさ
れる頻尿又は尿失禁に有効である。

【０００２】

【従来の技術】電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害
剤、例えばフルナリジンは脳代謝賦活剤として、フェニ
トインは抗てんかん薬として、臨床で使用されて、その
他の電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤は狭心
症、心不全、高血圧症等の循環系薬や向精神薬等として
開発が進められている。また、頻尿・尿失禁治療剤に用
いられる薬剤として、抗コリン（ムスカリン）剤やα受
容体刺激剤、抗うつ剤、エストロジェン製剤、自律神経
調整剤あるいはマイナートランキライザー等が使用され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、頻尿・
尿失禁の治療又は予防剤に主に使用されている抗コリン
剤は口渇、便秘等の消化器症状また排尿困難、尿閉等の
排尿障害が副作用として多く発生する。これらの副作用
は患者のＱＯＬにおいて満足できないものであり、副作
用のない頻尿・尿失禁の治療又は予防剤の開発が強く望
まれている。また、加齢に伴うヒト膀胱平滑筋の変化で
アトロピン抵抗性収縮の増加が認められ高齢者の尿失禁
においては、抗コリン作用を有する薬剤だけでは効果が
不十分であると考えられ臨床の場に於いて新しい治療法
が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、電位依存
性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する化合物につ
いてラット摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用
とラット律動性膀胱収縮に対する作用を種々検討した結
果、頻尿と尿失禁の治療または予防剤として有用である
ことを見出し本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は（１）電位依存性Ｔ型カル
シウムチャネル阻害作用を有する化合物を有効成分とす
る頻尿又は尿失禁の治療剤又は予防剤、（２）化合物が
（１Ｓ，２Ｓ）−２−〔２−〔〔３−（２−ベンズイミ
ダゾリル）プロピル〕メチルアミノ〕エチル〕−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロ
ピル−２−ナフチルメトキシアセテート、７−〔４−
（４，４’−ジフルオロベンゾヒドリル）ピペラジノ−
１−メチル〕−２−〔（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オン、フルナリジン、フェニトイン、ペン
フルリドール、フルスピリレン又はその薬理学的に許容
しうる塩である上記（１）の頻尿又は尿失禁の治療剤又
は予防剤、に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の治療剤又は予防剤の有効
成分としては、電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害
作用を有する化合物であればいずれも使用でき、特に限
定されず、例えば前記（２）に示した化合物が挙げられ
る。

【０００７】薬理学的に許容しうる塩としては、塩基性
化合物の場合は、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸
との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩等が挙げられ、
酸性化合物の場合は、アンモニウム塩、ナトリウム又は
カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにマグネシウム又
はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられ
る。又、本発明で用いる化合物は溶媒和化合物の形をと
ってもよい。

【０００８】これらの電位依存性Ｔ型カルシウムチャネ
ル阻害作用を有する化合物は、必要により薬学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤と組み合わせて、粉剤、顆
粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等に製剤することがで
きる。製剤中の電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害
作用を有する化合物の量は０．０１〜１００重量％の範
囲で有ることが好ましい。投与方法は、経口、直腸、鼻
腔、局所（バッカル及び舌下を含む）、膣、膀胱、非経
口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）及び経皮
（軟膏、クリーム、貼付剤等）を含むいずれかの適切な
経路で投与されうる。好ましい経路は、患者の症状及び
年齢並びに治療する症状の状態によって決定される。投
与量は投与経路、患者の年齢並びに治療すべき実際の症
状等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、
有効成分として１日０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好まし
くは１ｍｇ〜１００ｍｇとすることができ、１日１〜数
回に分けて投与できる。

【０００９】

【実施例】

実施例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるカルシウム拮抗作用とｉｎ
ｖｉｖｏの頻尿・尿失禁モデルに対しての試験方法及び
結果を示す。 １）ラット摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用
は阿部らの方法〔日薬理誌９０，３３〜４０（１９８
７）〕に準じて行った。 ２）頻尿・尿失禁モデルとして排尿反射抑制作用は加世
田らの方法〔臨床生理５，５４０〜５４７（１９７
５）〕に準じた律動性膀胱収縮に対する作用により確認
した。

【００１０】評価方法 １）ラット摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを放血致死後、開腹して膀胱
全体を摘出し、カルシウム−ｆｒｅｅのＫｒｅｂｓ−Ｈ
ｅｎｚｅｒｉｔｅ液中にて４×５〜１０ｍｍ程度の大き
さの膀胱切片標本を作成した。３７°ＣのＫｒｅｂｓ−
Ｈｅｎｚｅｒｉｔｅ液をマグヌス管中に満たした中に標
本を吊るし、１ｇの負荷を掛けながら１時間平衡させ
（１ｇの負荷は１５分毎に３回掛ける）、７０ｍＭ塩化
カリウム水溶液で収縮させた後より実験を開始した。Ｋ
ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｚｅｒｉｔｅ液及びカルシウム−ｆｒ
ｅｅのＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｚｅｒｉｔｅ液でそれぞれ３
０分間ずつ洗浄した後、カルシウム−ｆｒｅｅの７０ｍ
Ｍ塩化カリウム液を加え、１０分後から塩化カルシウム
水溶液を累積投与した。これをコントロールとする。累
積投与によるマグヌス管中のカルシウム濃度の変化は３
μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ、３００μＭ、
１ｍＭ、３ｍＭ、１０ｍＭとした。その後もう一度同じ
操作を繰り返すが、被験薬の投与は塩化カルシウム水溶
液の累積投与の１０分前に行った。コントロールの１０
ｍＭ塩化カルシウム水溶液投与時の収縮力を１００％と
し、被験薬投与後の１０ｍＭ塩化カルシウム水溶液投与
時の収縮力との相対値（％）を求め、１００％から引い
た値をその被験薬の持つカルシウム拮抗作用とした。

【００１１】２）ラット律動性膀胱収縮に対する作用 Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットをウレタン（１ｇ／ｋｇ）の
腹腔内投与によって麻酔した。動物の腹部を正中切開し
て膀胱を露出した後、膀胱頂部に小切開を施し、ポリエ
チレンチューブのカテーテルを挿入して結紮し、他端は
膀胱内圧測定用に圧トランスデューサーに接続した。尿
道及び輸尿管を結紮して、暫時標本を放置させた後、一
方の輸尿管の結紮部より膀胱側に挿入したカテーテルを
介して膀胱内に加温した生理食塩液を膀胱の律動性収縮
が得られるまで注入し、この時の膀胱内圧の変化を圧ト
ランスデューサーを介してレコーダー上に記録した。心
拍数の測定も同時に行った。薬物は総頸静脈より投与し
た。薬物の効果は、律動性膀胱収縮の延長係数であらわ
した。 延長係数＝投与後収縮間隔の最大値／投与前１０分間収
縮間隔の平均値

【００１２】〔被験化合物〕 化合物１：塩酸フルナリジン 化合物２：７−〔４−（４，４’−ジフルオロベンゾヒ
ドリル）ピペラジノ−１−メチル〕−２−〔（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ〕−４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン 対照薬１：ベラパミル 対照薬２：フラボキセート 対照薬３：プロピベリン 化合物１はＪ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｏｎｄｏｎ，ｉｎ
ｐｒｅｓｓにより、また化合物２はＥｕｒｏｐｉａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２
５７（１９９４）２０３〜２１０頁により電位依存性Ｔ
型カルシウムチャネル阻害作用を有することが知られて
いる。１）の方法で上記被験化合物を用いて行った評価
結果を表１に、また、２）の方法で行った評価結果を表
２に示す。

【００１３】

【表１】 ラット摘出膀胱平滑筋に対するカルシウム拮抗作用（％） Ｃａ拮抗作用（％） 薬物濃度（Ｍ） 化合物１ ５２．６± ６．９ １０-5 化合物２ ４３．５± １．７ １０-5 対照薬１ ８０．５± ２．９ １０-6 対照薬２ １０．０± ３．１ １０-5 対照薬３ ６４．５± ４．７ １０-5

【００１４】

【表２】 ラット律動性膀胱収縮に対する作用 消失係数 ｄｏｓｅ（ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．） 化合物１ １０．３０ ５．００ 化合物２ ６．９３± ３．６０ ５．００ 対照薬１ ５．８３± １．９１ １．２５ 対照薬２ ４．７３± ０．８８ ５．００ 対照薬３ ６．８６± １．５３ ５．００ ＊ベラパミルは、副作用（徐脈作用）が強く投与量が制限される。

【００１５】

【発明の効果】既存薬より強い律動性膀胱収縮抑制作用
を示したことから、頻尿又は尿失禁の治療剤又は予防剤
として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】電位依存性Ｔ型カルシウムチャネル阻害作
   用を有する化合物を有効成分とする頻尿又は尿失禁の治
   療剤又は予防剤。
2. 【請求項２】化合物が（１Ｓ，２Ｓ）−２−〔２−
   〔〔３−（２−ベンズイミダゾリル）プロピル〕メチル
   アミノ〕エチル〕−６−フルオロ−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシ
   アセテート、７−〔４−（４，４’−ジフルオロベンゾ
   ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル〕−２−〔（２−ヒ
   ドロキシエチル）アミノ〕−４−イソプロピル−２，
   ４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、フルナリジ
   ン、フェニトイン、ペンフルリドール、フルスピリレン
   又はその薬理学的に許容しうる塩である請求項１の頻尿
   又は尿失禁の治療剤又は予防剤。