JPH1135534A - フェノキシ酢酸誘導体 - Google Patents

フェノキシ酢酸誘導体

Info

Publication number
JPH1135534A
JPH1135534A JP19290897A JP19290897A JPH1135534A JP H1135534 A JPH1135534 A JP H1135534A JP 19290897 A JP19290897 A JP 19290897A JP 19290897 A JP19290897 A JP 19290897A JP H1135534 A JPH1135534 A JP H1135534A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenoxy
compound
mmol
amino
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP19290897A
Other languages
English (en)
Inventor
Harumasa Totani
治雅 戸谷
Takeshi Masagaki
武志 正垣
Takao Kakita
孝雄 柿田
Kazuyuki Sawada
一之 澤田
Yoshikazu Otsubo
義和 大坪
Tatsuya Kiso
達也 木曽
Tomoko Namikawa
知子 並河
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sawai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP19290897A priority Critical patent/JPH1135534A/ja
Publication of JPH1135534A publication Critical patent/JPH1135534A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置
換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、Ｒ1 と
Ｒ2 ならびにＲ2とＲ3 が一緒になってそれぞれベンゼ
ン環を形成してもよく、Ａは炭素原子または窒素原子
を、Ｚは単結合または 【化２】 で表される基を、Ｒ5 は水酸基、低級アルコキシ基、置
換基を有してもよいアミノ基または窒素原子を含む複素
環基を、Ｒ6 は低級アルキル基またはアリール基を、Ｒ
7 は水素原子または低級アルキル基を示す。ただし、Ａ
が窒素原子の場合は、Ｒ4 はない〕で表されるＥ体また
はＺ体のフェノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。 【効果】 一般式（Ｉ）で表される化合物またはその医
薬上許容される塩は、選択的β3 アドレナリンアゴニス
ト活性を有し、糖尿病、肥満および高血圧等の予防・治
療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、β3 アドレナリン
作動性を有する新規なフェノキシ酢酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】交感神経のβ受容体には、β1 およびβ
2 の２つのサブタイプが存在し、前者は主に心臓に存在
し、後者は気管支や血管の平滑筋に存在すると考えられ
ている[Lands, A. M. ら: Nature, 214, 597-598 (196
7)]。現在、β1 アドレナリン受容体作動薬は心機能亢
進剤または昇圧剤として、β2 アドレナリン受容体作動
薬は気管支拡張剤としてそれぞれ臨床上使用されてい
る。
【０００３】最近、上述した２つのサブタイプとは異な
った第３のサブタイプとして、β3アドレナリン受容体
が単離された(Emorine, L. J. ら：Science, 245, 1118
-1121 (1989)) 。このβ3 アドレナリン受容体は消化
管、脂肪組織および骨格筋に存在し、脂肪分解に基づく
エネルギー消費、グリコーゲンの分解促進、腸管平滑筋
の弛緩に関与すると考えられている。また、β3 アドレ
ナリン受容体が褐色脂肪細胞（brown adipocyte ）およ
び白色脂肪細胞（white adipocyte ）の細胞表面および
大腸に存在すると言われており、このβ3 アドレナリン
受容体を刺激すると脂肪分解およびエネルギー消費が促
進されることから、β3 アドレナリン作動薬が抗肥満ま
たは抗糖尿病として有用であることも報告されている
(J. Med. Chem., 35, 3081-3084 (1992)) 。
【０００４】これまでに、β3 アドレナリン受容体に選
択的に作動する薬物として、例えばＳＲ−５８６１１Ａ
〔（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）−
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン塩酸塩；特開昭６４−６６１５２号公報〕およびＢ
ＲＬ３５１３５〔（Ｒ* ，Ｒ* ）−（±）−［４−［２
−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ルアミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸メチルエステル
臭化水素酸塩；特公昭６３−２６７４４号公報〕等が知
られている。しかしながら、従来報告されているこれら
のβ3 アドレナリン作動薬は必ずしも満足のいく効果と
選択性を有していないという問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、β3
アドレナリン受容体に対して優れた選択性を有する新規
なフェノキシ酢酸誘導体を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねてきたところ、アミノ
基とフェノキシ酢酸との間に二重結合を導入し、その結
果生じる幾何異性体を分離することにより、β3 アドレ
ナリン受容体に対して優れた選択性を有することを見出
し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 、ＡおよびＺは前記と同義である〕で表され
るＥ体またはＺ体のフェノキシ酢酸誘導体またはその医
薬上許容される塩、（２）一般式（Ｉ）において、Ｚ
が、
【０００９】
【化５】
【００１０】で表される基である上記（１）記載のフェ
ノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許容される塩、
（３）（Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イ
ル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩、（Ｅ）−［４−
［５−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェノキ
シ）プロピル］アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フ
ェノキシ］酢酸、（Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロ
キシ−３−（３−ピリジニルオキシ）プロピル］アミ
ノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸、
（Ｓ）−（Ｚ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−
イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩、（Ｅ）−［４−
［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）
アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸
メチル・シュウ酸塩、（Ｅ）−Ｎ−プロピル−［４−
［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）
アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］アセ
タミド・シュウ酸塩、（Ｅ）−［４−［１−ベンジリデ
ン−３−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル）アミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
および（Ｅ）−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ* ，Ｓ* ）−
［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
ピル）アミノ］−２−ヘキセン−３−イル］フェノキ
シ］酢酸・シュウ酸塩からなる群より選ばれる上記
（２）記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許
容される塩、（４）一般式（Ｉ）において、Ｚが単結合
である上記（１）記載のフェノキシ酢酸誘導体またはそ
の医薬上許容される塩、（５）（Ｅ）−［４−［５−
［（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−
２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸
塩である上記（４）記載のフェノキシ酢酸誘導体または
その医薬上許容される塩および（６）上記（１）記載の
フェノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許容される塩を
含有する医薬組成物に関する。
【００１１】
【発明の実施の形態】以下に、本明細書で用いられてい
る各定義について説明する。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ
4 におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子等が挙げられ、なかでも、フ
ッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００１２】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 およびＲ7
における低級アルキル基としては、炭素原子数１〜６個
の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基をいい、例えば、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基およびネオヘキシル基等が挙げられる。なかでも、メ
チル基が好ましい。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 におけ
る置換されてもよい低級アルキル基の置換基としては、
ハロゲン原子等が挙げられ、１〜３置換される。置換さ
れてもよい低級アルキル基としては、例えば、トリフル
オロメチル基およびトリクロロメチル基等が挙げられ
る。
【００１３】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 におけ
る低級アルコキシ基としては、炭素原子数１〜６個の直
鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基をいい、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられ
る。なかでも、メトキシ基が好ましい。
【００１４】Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 におけるアリ
ールアルキルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキ
シ基およびフェネチルオキシ基等が挙げられる。なかで
も、ベンジルオキシ基が好ましい。
【００１５】Ｒ5 における置換されてもよいアミノ基の
置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシアル
キル基およびアリールアルキル基等が挙げられる。置換
されてもよいアミノ基としては、メチルアミノ基、プロ
ピルアミノ基、メトキシエチルアミノ基およびフェニル
メチルアミノ基等が挙げられ、なかでもメトキシエチル
アミノ基が好ましい。
【００１６】Ｒ5 におけるヘテロ原子を含む複素環基に
おけるヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等が挙げられる。複素環基としては、縮合複素環で
あっても非縮合複素環であってもよく、５〜７員環のも
のが例示される。ヘテロ原子を含む複素環基としては、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、モル
フォリノ基およびチオモルフォリノ基等が挙げられ、な
かでもピペリジノ基が好ましい。
【００１７】Ｒ6 におけるアリール基としては、フェニ
ル基、トリル基、キシリル基およびメシチル基等が挙げ
られ、なかでもフェニル基が好ましい。
【００１８】一般式（Ｉ）の化合物は、二重結合を有す
るため幾何異性体が存在するが、各幾何異性体のいずれ
も本発明の化合物に包含される。また、一般式（Ｉ）の
化合物は不斉炭素を有するため光学異性体が存在する
が、各光学異性体あるいはそれらの混合物のいずれも本
発明の化合物に包含される。
【００１９】一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法
により合成できる。 〔１〕Ｚが、
【００２０】
【化６】
【００２１】である化合物の場合
【００２２】
【化７】
【００２３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 およびＡは前記と同義であり、Ｙは脱離基
（例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基
およびｔｅｒｔ−ブトキシ基等）を示す〕
【００２４】化合物（ＩＩＩ）を反応を阻害しない溶媒
（例えば、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
ホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン等）に溶解
し、ヒドラジン・一水和物等と反応させた後、１〜５倍
モル量の化合物（ＩＩ）を反応させ、化合物（Ｉ’）を
得ることができる。反応温度は特に限定されないが、通
常は５０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃で行われ
る。反応時間は主に反応温度、使用される試薬の種類等
によって異なるが、通常は１〜３時間である。さらに化
合物（Ｉ’）をアルカリ処理することにより一般式
（Ｉ）で表される化合物のＲ5 が水酸基である化合物が
合成できる。Ｒ5 が水酸基である化合物のアミノ基を保
護した後、炭酸カリウム−ヨウ化メチル等の無機塩−ハ
ロゲン化アルキル、あるいは
【００２５】
【化８】
【００２６】〔式中、Ｒ8 は置換基を有してもよいアミ
ノ基またはヘテロ原子を含む複素環基を示す〕で表され
る化合物と反応させ、脱保護することにより、Ｒ5 が低
級アルコキシ基、あるいはＲ8 である化合物をそれぞれ
合成することができる。
【００２７】反応温度は特に限定されないが、通常は０
〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃で行われる。反応
時間は主に反応温度、使用される試薬の種類等によって
異なるが、通常は１〜２４時間である。
【００２８】化合物（ＩＩ）は、以下に示す方法により
合成できる。
【００２９】
【化９】
【００３０】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡ
は前記と同義である〕
【００３１】アルゴン気流下にて、公知の化合物である
か、または慣用の方法により調製された化合物（Ｉ
Ｖ）、トリフェニルフォスフィンおよび２，３−エポキ
シ−１−プロパノールを反応を阻害しない溶媒（例え
ば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド等、またはこれらの混合物等）に溶解した
後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加え、反
応させることにより化合物（ＩＩ）が得られる。
【００３２】反応温度は特に限定されないが、通常は０
〜１００℃、好ましくは０〜２０℃で行われる。反応時
間は主に反応温度、使用される試薬の種類等によって異
なるが、通常は１〜２４時間である。
【００３３】化合物（ＩＩＩ）は、以下に示す方法によ
り合成できる。 i）Ｒ6 が低級アルキル基であり、Ｒ7 が水素原子であ
る化合物（Ｖ）の場合
【００３４】
【化１０】
【００３５】
【化１１】
【００３６】〔式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ6'は低
級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示す〕
【００３７】（工程１）公知の化合物であるｐ−ヒドロ
キシプロピオフェノンと１〜１．５倍モル量のｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルクロライドとを反応を阻害しな
い溶媒（例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混合物
等）中、反応させシリル体を得る。該シリル体と１〜２
倍モル量のトリアルキルフォスフォノアセテート（ｒ）
を上記で例示した反応を阻害しない溶媒中で反応させ、
アルカリで処理することにより化合物（ａ）が得られ
る。シリル体との反応において、反応温度は特に限定さ
れないが、通常は２０〜１００℃、好ましくは５０〜８
０℃で行われる。反応時間は主に反応温度等によって異
なるが、通常は１〜２４時間である。
【００３８】（工程２）化合物（ａ）と１〜１．５倍モ
ル量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応を
阻害しない溶媒（例えば、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化
メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混
合物等）中で反応させ、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロライド（ＴＢＤＭＳＣｌ）を加え反応さ
せ、カラムで分離することにより、化合物（ｂ）のＥ体
が得られる。反応温度は特に限定されないが、通常は０
〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行われる。反応時間
は主に反応温度等によって異なるが、通常は１〜２４時
間である。
【００３９】（工程３）化合物（ｂ）のＥ体を、反応を
阻害しない溶媒（例えば、アセトン、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等、またはこれらの混合物等）に溶解
し、−１５〜２０℃、好ましくは０〜１０℃にて、０．
５〜１倍モル量の還元剤（例えば、水素化リチウムアル
ミニウム等）と反応させることにより、アルデヒドが得
られる。このアルデヒドをメタノール、エタノール等の
溶媒に溶解し、−１５〜２０℃、好ましくは０〜１０℃
にて、０．５〜１倍モル量の還元剤（例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウム等）と反応させることにより、化合物
（ｃ）のＥ体が得られる。反応時間は主に反応温度、使
用される試薬等によって異なるが、通常は０．１〜１時
間である。
【００４０】（工程４）化合物（ｃ）のＥ体を反応を阻
害しない溶媒（例えば、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メ
チレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混
合物等）に溶解し、０〜１００℃、好ましくは２０〜４
０℃にて、１〜２倍モル量のテトラブチルアンモニウム
フルオライドと０．５〜２時間反応させる。次いで０〜
１００℃、好ましくは４０〜８０℃にて、１〜１．５倍
モル量のハロゲン化酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等の脱離基を
有する化合物（ｓ）と反応させることにより、化合物
（ｄ）のＥ体が得られる。反応時間は主に反応温度等に
よって異なるが、通常は１〜２４時間である。
【００４１】（工程５）化合物（ｄ）のＥ体と１〜１．
５倍モル量のフタルイミドとを反応を阻害しない溶媒
（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エ
チル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、または
これらの混合物等）に溶解後、０〜５０℃、好ましくは
０〜２０℃で反応させることにより、化合物（Ｖ）のＥ
体が得られる。反応時間は主に反応温度、使用される試
薬等によって異なるが、通常は１〜１６時間である。
尚、化合物（Ｖ）のＺ体は、（工程２）においてカラム
で化合物（ｂ）のＺ体を分離した後、（工程３）〜（工
程５）と同様の条件で反応させることにより、得られ
る。
【００４２】ii）Ｒ6 がアリール基であり、Ｒ7 が水素
原子である化合物（ＶＩ）の場合
【００４３】
【化１２】
【００４４】
【化１３】
【００４５】〔式中、ＸおよびＹは前記と同義であり、
Ｒ6'' はアリール基を示す〕
【００４６】（工程６）公知の化合物である４−ヒドロ
キシベンズアルデヒドを反応を阻害しない溶媒（例え
ば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等、またはこれら
の混合物等）に溶解し、１〜１．５倍モル量のＴＢＤＭ
ＳＣｌと０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で反応させ
ることにより化合物（ｅ）が得られる。反応時間は主に
反応温度等によって異なるが、通常は０．５〜３時間で
ある。
【００４７】（工程７）化合物（ｅ）をブロモ酢酸エチ
ル等を用いて、レフォルマトスキー（Reforma-tsky）反
応に供することにより、化合物（ｆ）が得られる。化合
物（ｅ）とブロモ酢酸エチル等とを反応させる際の割
合、反応時間、反応温度および使用される溶媒等は、通
常のレフォルマトスキー反応と同様である。
【００４８】（工程８）化合物（ｆ）を反応を阻害しな
い溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ク
ロロホルム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
等、またはこれらの混合物等）に溶解し、−１０〜２０
℃、好ましくは０〜２０℃にて、１〜２倍モル量の還元
剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム等）と反応さ
せることにより、化合物（ｇ）が得られる。反応時間は
主に反応温度等によって異なるが、通常は０．５〜１時
間である。
【００４９】（工程９）化合物（ｇ）を（工程６）と同
様な条件で反応させることにより、化合物（ｈ）が得ら
れる。
【００５０】（工程１０）化合物（ｈ）を反応を阻害し
ない溶媒（例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混合物
等）に溶解し、０〜２０℃、好ましくは１０〜２０℃に
て、１〜３倍モル量の酸化剤（例えば、ピリジニウムジ
クロロホルメート（ＰＤＣ）等）と反応させることによ
り、化合物（ｉ）が得られる。反応時間は主に反応温度
等によって異なるが、通常は１〜２４時間である。
【００５１】（工程１１）アルゴン雰囲気下にて、化合
物（ｉ）を反応を阻害しない溶媒（例えば、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド等、またはこれらの混合物等）に溶解し、−１
０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃にて、１〜２倍モル
量のアリールアルキルマグネシウムハライド（ｔ）（例
えば、ベンジルマグネシウムクロライド等）等のグリニ
ャール試薬と反応させ、後処理を施すことにより、化合
物（ｊ）が得られる。反応時間は主に反応温度等によっ
て異なるが、通常は１〜１６時間である。
【００５２】（工程１２）化合物（ｊ）を反応を阻害し
ない溶媒（例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド等、またはこれらの混合物
等）に溶解し、２０〜１００℃、好ましくは２０〜５０
℃にて、０．１〜１倍モル量の脱水剤（例えば、ピリジ
ニウム−ｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）等）と
反応させることにより、化合物（ｋ）が得られる。反応
時間は主に反応温度等によって異なるが、通常は０．５
〜３時間である。
【００５３】（工程１３）化合物（ｋ）を（工程４）と
同様な条件で反応させ、カラムで分離することにより、
化合物（ｌ）のＥ体が得られる。
【００５４】（工程１４）化合物（ｌ）のＥ体を（工程
５）と同様な条件で反応させることにより、化合物（Ｖ
Ｉ）のＥ体が得られる。尚、化合物（ＶＩ）のＺ体は、
（工程１３）において、カラムで分離することにより化
合物（ｌ）のＺ体を得た後、（工程５）と同様な条件で
反応させることにより得られる。
【００５５】iii）Ｒ6 およびＲ7 が低級アルキル基で
ある化合物（ＶＩＩ）の場合
【００５６】
【化１４】
【００５７】〔式中、Ｒ6'、ＸおよびＹは前記と同義で
あり、Ｒ7'は低級アルキル基を示す〕
【００５８】（工程１５）（工程２）で得られる化合物
（ｂ）のＥ体と、グリニャール試薬として低級アルキル
マグネシウムハライド（ｕ）を用いる以外は、（工程１
１）と同様の条件で反応させることにより、化合物
（ｍ）のＥ体が得られる。
【００５９】（工程１６）化合物（ｍ）のＥ体を反応を
阻害しない溶媒（例えば、メタノール、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−
ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等、また
はこれらの混合物等）に溶解し、−１０〜２０℃、好ま
しくは０〜２０℃にて、０．５〜１．５倍モル量の還元
剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）と反応させる
ことにより、化合物（ｎ）のＥ体が得られる。反応時間
は主に反応温度等によって異なるが、通常は０．５〜２
時間である。
【００６０】（工程１７）化合物（ｎ）のＥ体を（工程
４）と同様な条件で反応させることにより、化合物
（ｏ）のＥ体が得られる。
【００６１】（工程１８）化合物（ｏ）のＥ体を（工程
５）と同様な条件で反応させることにより、化合物（Ｖ
ＩＩ）のＥ体が得られる。尚、化合物（ＶＩＩ）のＺ体
は、（工程２）で得られる化合物（ｂ）のＺ体を用いる
以外は、（工程１５）〜（工程１８）と同様な条件で反
応させることにより得られる。
【００６２】〔２〕Ｚが単結合である化合物の場合
【００６３】
【化１５】
【００６４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6'、
Ｘ、ＹおよびＡは前記と同義である〕
【００６５】（工程１９）（工程２）で得られる化合物
（ｂ）のＥ体を（工程３）と同様な条件で反応させ、ア
ルデヒドを得る。このアルデヒドを公知の化合物である
か、または慣用の方法により調製された化合物（ＶＩＩ
Ｉ）とを反応させた後、（工程１６）と同様な条件で反
応させる。次いで、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ル（ＣＤＩ）を加え、反応させることにより、化合物
（ｐ）のＥ体が得られる。反応温度は特に限定されない
が、通常は０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃で行
われる。反応時間は主に反応温度、使用される試薬の種
類等によって異なるが、通常は１〜２４時間である。
【００６６】（工程２０）化合物（ｐ）のＥ体を（工程
４）と同様な条件で反応させることにより、化合物
（ｑ）のＥ体が得られる。
【００６７】（工程２１）化合物（ｑ）のＥ体をアルカ
リ処理することにより化合物（ＩＸ）のＥ体が合成でき
る。尚、化合物（ＩＸ）のＺ体は、化合物（ｂ）のＺ体
を用いる以外は、（工程１９）〜（工程２１）と同様の
条件にて反応させることにより得られる。化合物（Ｉ
Ｘ）のアミノ基を保護した後さらに、炭酸カリウム−ヨ
ウ化メチル等の無機塩−ハロゲン化アルキル、あるいは
【００６８】
【化１６】
【００６９】〔式中、Ｒ8 は前記と同義〕で表される化
合物と反応させ、脱保護することにより、Ｒ5 が低級ア
ルコキシ基、あるいはＲ8 である化合物を、それぞれ合
成することができる。
【００７０】一般式（Ｉ）の化合物において、Ｅ体とＺ
体とを分離する方法は公知の方法が用いられ、例えば、
カラムによる精製および再結晶等が挙げられる。
【００７１】一般式（Ｉ）で表される化合物は、常法に
従って、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸、硝酸等）、または有機酸（例えば、シュウ酸、マ
レイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、
クエン酸、酢酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、安息香酸、吉草酸、マロン酸、ニコチン
酸、プロピオン酸等）と処理することにより、医薬上許
容される塩とすることができる。
【００７２】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
医薬上許容される塩は、β3 アドレナリン受容体に対し
て優れた選択性を有し、糖尿病、肥満、高血圧等の疾病
の予防・治療に用いられる。
【００７３】一般式（Ｉ）で表される化合物またはその
医薬上許容される塩を、医薬として用いる場合には、賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、保存剤、安定
化剤、懸濁化剤、分散剤、希釈剤、担体等の医薬用添加
剤と適宜混合し、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬
カプセル剤等）、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、吸入
剤、注射剤、坐剤または散剤等の慣用の医薬製剤の形態
で、経口的、非経口的（静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下
注射等）、または局所的（直腸、経皮投与等）に投与で
きる。
【００７４】医薬用添加剤としては、例えば、スクロー
ス、デンプン、マンニット、ソルビット、ラクトース、
グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム等の賦形剤、例えば、セルロース、メチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、スクロース、デンプン等の結合剤、例え
ば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルデンプン、炭酸水素ナトリウム、リン酸カル
シウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の滑沢剤、例えば、クエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジ末等の矯味剤、例えば、安息香酸ナトリウ
ム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン等の保存剤、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリ
ウム、酢酸等の安定化剤、例えば、メチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等の分散剤、例えば、水等の希釈剤、例えば、カカオ
バター、白色ワセリン、ポリエチレングリコール等の基
材ワックスのような製剤化に慣用の有機または無機の各
種担体が挙げられる。
【００７５】投与量は、選択する化合物、疾病の度合
い、年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合、
通常成人１日当たり０．１〜６０００ｍｇ、好ましくは
１〜１５００ｍｇ程度の範囲から選ばれ、これを１回ま
たは数回に分けて投与することができる。
【００７６】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００７７】参考例１ ［（４−メチルフェノキシ）メチル］オキシラン アルゴン気流下、４−メチルフェノール（１．００ｇ、
９．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン（２．
９１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２，３−エポキシ−１
−プロパノール（８２２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を乾
燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍｌに溶解した。
氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．
１８ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、室
温下にて、１５時間反応させた。反応混合物から溶媒留
去し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ベンゼン：
酢酸エチル＝９８：２）により精製した。無色粘状物で
ある標題化合物６００ｍｇ（収率：３９．５％）を得
た。
【００７８】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2922, 161
3, 1509, 12401 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；2.29(s,3H), 2.76(dd,1H,J=3Hz,5Hz), 2.90(dd,1
H,J=5Hz,4Hz),3.32-3.39(m,1H), 3.96(dd,1H,J=6Hz,11H
z), 4.19(dd,1H,J=3Hz,11Hz),6.83(d,2H,J=9Hz), 7.09
(d,2H,J=9Hz)
【００７９】上記参考例１に従って、［（４−メトキシ
フェノキシ）メチル］オキシラン、［（４−クロロフェ
ノキシ）メチル］オキシラン、［（４−ニトロフェノキ
シ）メチル］オキシラン、［（４−フルオロフェノキ
シ）メチル］オキシラン、［（３−フルオロフェノキ
シ）メチル］オキシラン、［（２−フルオロフェノキ
シ）メチル］オキシラン、［［４−（フェニルメトキ
シ）フェノキシ］メチル］オキシラン、［［４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ］メチル］オキシラン、
［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］オキシラ
ン、［（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル］オキ
シラン、［（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メ
チル］オキシラン、［（１−ナフタレニルオキシ）メチ
ル］オキシラン、［（２−ナフタレニルオキシ）メチ
ル］オキシランおよび（Ｓ）−フェノキシメチルオキシ
ランを合成した。
【００８０】参考例２ ［（３−ピリジニルオキシ）メチル］オキシラン アルゴン気流下、３−ヒドロキシピリジン（２．００
ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルフォスフィン
（６．６１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及び２，３−エポキ
シ−１−プロパノール（１．８７ｇ、２５．２ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌに溶解した。氷冷下、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート（４．９６ｍｌ、２
５．２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、室温下にて、２
時間反応させた。反応混合物から溶媒留去し、残渣を酢
酸エチル２００ｍｌに溶解した後、２Ｎ−塩酸２００ｍ
ｌにより抽出した。水層を水酸化ナトリウムによりアル
カリ性（ｐＨ＝１０）とした後、酢酸エチルにより抽出
（２００ｍｌ×１）し、有機層を水洗（２００ｍｌ×
１）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、淡黄色粘状物である標題化合物１．７８ｇ（収率：
５６．１％）を得た。
【００８１】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3003, 157
5, 1475, 1423, 12781 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；2.77(dd,1H,J=3Hz,5Hz), 2.92(t,1H,J=5Hz), 3.3
2-3.40(m,1H),3.97(dd,1H,J=6Hz,11Hz), 4.31(dd,1H,J=
3Hz,11Hz), 7.21-7.30(m,2H),8.24(dd,1H,J=2Hz,4Hz),
8.33(d,1H,J=2Hz)
【００８２】実施例１ （Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フ
ェノキシ酢酸・シュウ酸塩 （１）β−エチリデン−４−ヒドロキシベンゼンプロパ
ン酸 ｐ−ヒドロキシプロピオフェノン（１０ｇ、６６．６ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
（ＴＢＤＭＳＣｌ）（１０．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）
及びイミダゾール（４．８０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を
乾燥Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１００
ｍｌに溶解し、室温下にて４時間反応させた。反応混合
物に水（８００ｍｌ）を注いだ後、酢酸エチルにより抽
出（８００ｍｌ×１）し、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（３００ｍｌ×１）と水（８００ｍｌ×１）
により順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
溶媒留去後、無色粘状物であるシリル体１７．１６ｇを
得た。このシリル体は、精製しないで次の反応に使用し
た。次にアルゴン気流中、氷冷下にて６０％水素化ナト
リウム（４．１１ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭ
Ｆ４０ｍｌ懸濁液にトリメチルフォスフォノアセテート
（１７．０８ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ８
０ｍｌ溶液を滴下した後、室温にもどし３０分間反応さ
せた。室温下にて、先に得られたシリル体（１７．１６
ｇ）の乾燥ＤＭＦ８０ｍｌ溶液を加えた後、７０℃で１
６時間反応させた。反応混合物を水（１リットル）に注
いだ後、酢酸エチルにより抽出（８００ｍｌ×１）し
た。有機層を水洗（８００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカ
ラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製
し、淡黄色粘状物を８．６０ｇ得た。この粘状物８．６
０ｇをＴＨＦ１２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水酸化リチ
ウム・一水和物（２．８２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の水
（１２０ｍｌ）溶液を加えた後、室温にもどし、１６時
間反応させた。反応混合物に水（６００ｍｌ）を注いだ
後、酢酸エチル（４００ｍｌ×２）抽出により不純物を
除き、水層について２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ＝２）
とした後、酢酸エチル（４００ｍｌ×１）により抽出し
た。有機層を水洗（４００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒留去後、白色固体として標題
化合物４．８９ｇ（収率：３８．２％，Ｅ：Ｚ≒２．
７：１ from 1Ｈ−ＮＭＲ）を得た。
【００８３】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，cm-1）； 3700-2200,
1702, 16121 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.58, 1.74(d,3H,J=7Hz), 3.23, 3.38(s,2
H), 5.57, 5.86(q,1H,J=7Hz),6.65-6.76, 6.75-7.05,
7.15-7.23(m,4H), 9.33(bs,1H), 12.08(bs,1H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ １９２（Ｍ+ ），１３３（ＢＰ）
【００８４】（２）（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
−β−エチリデン−４−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼンプロパンアミド 実施例１の（１）で得られたβ−エチリデン−４−ヒド
ロキシベンゼンプロパン酸（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏ
ｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．３９
ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し
た。氷冷下にて、トリエチルアミン（３．８１ｍｌ、２
７．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢＴ）（１．９３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及び１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）（２．７４ｇ、１４．３ｍ
ｍｏｌ）を順に加えた後、室温下で４．５時間反応させ
た。反応混合物に水（２５０ｍｌ）を注いだ後、酢酸エ
チルにより抽出（１５０ｍｌ×２）し、有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラム（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：
１）により精製し、淡黄色粘状物２．５５ｇ（Ｅ体とＺ
体の混合物）を得た。この粘状物２．５５ｇを乾燥塩化
メチレン３０ｍｌに溶解した後、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．
８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．
６６ｍｌ、１１．９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を順に加
え、室温下で１６時間反応させた。反応混合物に塩化メ
チレン１００ｍｌを注ぎ希釈した後、水（１００ｍｌ×
１）と飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で順に洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６
５：３５）により精製（３回繰り返し実施）し、標題化
合物２．２７ｇ（収率：５０．０％）を得た。なお、得
られた化合物は、ＮＯＥ（nuclear overhauser effect
）によりＥ体であると断定した。
【００８５】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2930, 285
7, 1672, 16051 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.18(s,6H), 0.97(s,9H), 1.80(d,3H,J=7Hz), 3.
17(s,3H), 3.63(s,2H),3.68(s,3H), 5.99(q,1H,J=7Hz),
6.75(d,2H,J=8.6Hz),7.21(d,2H,J=8.6Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ+ ），７３（ＢＰ）
【００８６】（３）（Ｅ）−γ−エチリデン−４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ベンゼンプロパノール 実施例１の（２）で得られた（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−β−エチリデン−４−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼンプロパン
アミド（２．２５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌに溶解した。氷冷下、水素化リチウムアルミニ
ウム（１８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた
後、氷冷下にて１０分間攪拌した。反応混合物に氷水
（１００ｍｌ）を注意深く注ぎ、２Ｎ−塩酸により酸性
（ｐＨ＝４）とした後、酢酸エチルにより抽出（１５０
ｍｌ×１）した。有機層を水洗（１５０ｍｌ×１）後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去後、無色粘状
物（アルデヒド）２．２ｇを得た。この粘状物をメタノ
ール２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ
ム（１２２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた
後、氷冷下で３０分間反応させた。反応混合物に水（１
００ｍｌ）を注ぎ、２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ＝４）
とした後、酢酸エチルにより抽出（１５０ｍｌ×１）し
た。有機層を水洗（１５０ｍｌ×１）後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラム
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精
製し、淡黄色粘状物である標題化合物１．３３ｇ（収
率：７０．６％）を得た。
【００８７】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3346, 295
6, 16051 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.20(s,6H), 0.99(s,9H), 1.83(d,3H,J=7Hz), 2.
79(t,2H,J=7Hz),3.63(t,2H,J=7Hz), 5.85(q,1H,J=7Hz),
6.78(d,2H,J=8.7Hz),7.21(d,2H,J=8.7Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ+ ），４３（ＢＰ）
【００８８】（４）（Ｅ）−［４−（５−ヒドロキシ−
２−ペンテン−３−イル）フェノキシ］酢酸１，１−ジ
メチルエチル 実施例１の（３）で得られた（Ｅ）−γ−エチリデン−
４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］ベンゼンプロパノール（１．３３ｇ、４．５５
ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、氷冷下、１
Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡ
Ｆ）のＴＨＦ溶液（５．４６ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）
を加えた後、室温下で３０分間反応させた。反応混合物
に酢酸エチル１００ｍｌを加え希釈した後、飽和食塩水
（１００ｍｌ×１）と水（１００ｍｌ×１）により順に
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去後、
薄茶色粘状物を得た。この薄茶色粘状物をアセトン３０
ｍｌに溶解した後、炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．０
０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４
ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を順に加え、１５時間還流し
た。反応混合物中の不溶固体を吸引濾過により除いた
後、濾液について溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム
（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）により精
製し、淡黄色粘状物である標題化合物１．１５ｇ（収
率：８６．５％）を得た。
【００８９】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3414, 297
8, 16071 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.49(s,9H), 1.83(d,3H,J=7Hz), 2.79(t,2H,J=7H
z), 3.63(t,2H,J=7Hz),4.51(s,2H), 5.85(q,1H,J=7Hz),
6.84(d,2H,J=8.8Hz), 7.27(d,2H,J=8.8Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+ ），１６０（ＢＰ）
【００９０】（５）（Ｅ）−［４−［５−（１，２−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）
−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸１，１−
ジメチルエチル アルゴン気流下、実施例１の（４）で得られた（Ｅ）−
［４−（５−ヒドロキシ−２−ペンテン−３−イル）フ
ェノキシ］酢酸１，１−ジメチルエチル（２．１１ｇ、
７．２２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．２７ｇ、８．
６６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（２．２
７ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ４５ｍｌに溶解
した。氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
（ＤＩＡＤ）（１．７１ｍｌ、８．６６ｍｍｏｌ）を滴
下した後、室温下で４時間反応させた。反応混合物から
溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ベン
ゼン：酢酸エチル＝９５：５）により精製した。淡黄色
粘状物である標題化合物３．０４ｇ（収率：定量的）を
得た。
【００９１】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2979, 171
3, 16071 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.50(s,9H), 1.81(d,3H,J=7Hz), 2.86(bt,2H,J=8
Hz),3.72(dd,2H,J=7Hz,9Hz), 4.45(s,2H), 5.81(q,1H,J
=7Hz),6.80(d,2H,J=8.8Hz), 7.31(d,2H,J=8.8Hz), 7.65
-7.72(m,2H),7.78-7.83(m,2H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ+ ），５７（ＢＰ）
【００９２】（６）（Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペン
テン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 実施例１の（５）で得られた（Ｅ）−［４−［５−
（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール
−２−イル）−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］
酢酸１，１−ジメチルエチル（１．１０ｇ、２．６１ｍ
ｍｏｌ）を無水エタノール２２ｍｌに溶解した後、ヒド
ラジン・一水和物（０．３２ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）
を加え、３時間還流した。反応混合物中の析出固体を吸
引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣に氷冷
下、ジエチルエーテル４０ｍｌを注ぎ攪拌した。析出固
体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、淡黄
色粘状物であるアミン７６１ｍｇを得た。このアミンを
２−プロパノール１０ｍｌに溶解した後、フェノキシメ
チルオキシラン（３９２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加
え、８０℃で１時間反応させた。反応混合物から溶媒留
去し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝９：１）により精製し、淡黄色粘状物
５６６ｍｇを得た。この粘状物をエタノール１２．５ｍ
ｌに溶解した後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．
５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１０分間
反応させた。反応混合物から溶媒留去し、残渣を水２０
ｍｌに溶解した後、２Ｎ−塩酸により中性（ｐＨ＝７）
とした。析出した固体を吸引濾過し、濾物（ガム状）を
水洗後、メタノールで結晶化し、吸引濾過にて濾取し
た。濾物をアセトン洗浄後、乾燥し、標題化合物のフリ
ー体を３２１ｍｇ得た。このフリー体（３２１ｍｇ、
０．８３ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに懸濁させた
後、シュウ酸（１１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え
６０℃で５分間反応させた。反応混合物から溶媒留去
（不溶物があれば、濾過により除く）後、アセトンで結
晶化し、標題化合物３４８ｍｇ（２８．０％）を白色粉
末として得た。ｍｐ：１７４〜１７５℃（再結：アセト
ン−メタノール）
【００９３】ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 17
44, 16061 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-2.95(m,4H), 3.0
1(dd,1H,J=12Hz,9Hz),3.20(dd,1H,J=3Hz,12Hz), 3.89-
4.00(m,2H), 4.10-4.20(m,1H),4.65(s,2H), 5.87(q,1H,
J=7Hz), 6.86(d,2H,J=9Hz), 6.91-6.99(m,3H),7.30(t,2
H,J=8Hz), 7.54(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ27Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６０．６２％（６０．４３％） Ｈ： ６．１５％（ ６．０５％） Ｎ： ２．９５％（ ３．１１％）
【００９４】実施例２ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（４−
ニトロフェノキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテン
−３−イル］フェノキシ］酢酸 実施例１の（５）で得られた（Ｅ）−［４−［５−
（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール
−２−イル）−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］
酢酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ、２．３７ｍｍ
ｏｌ）を無水エタノール１０ｍｌに溶解した後、ヒドラ
ジン・一水和物（０．２９ｍｌ、５．９３ｍｍｏｌ）を
加え、４時間還流した。反応混合物中の析出固体を吸引
濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣に氷冷
下、ジエチルエーテル４０ｍｌを注ぎ攪拌した。析出固
体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、淡黄
色粘状物であるアミン６３０ｍｇを得た。このアミンを
２−プロパノール１０ｍｌに溶解した後、参考例１と同
様にして得られた［（４−ニトロフェノキシ）メチル］
オキシラン（６０６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の２−プ
ロパノール５ｍｌ溶液を加え、８０℃で１時間反応し
た。反応混合物から溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）に
より精製し、無色粘状物７０４ｍｇを得た。この粘状物
をエタノール１２．５ｍｌに溶解した後、５Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を
加え、８５℃で１０分間反応させた。反応混合物から溶
媒留去し、残渣を水２０ｍｌに溶解した後、２Ｎ−塩酸
により酸性（ｐＨ＝３）とし、析出した固体を吸引濾過
した。濾物を水洗後、水−メタノールから再結晶し、標
題化合物２８２ｍｇ（２７．６％）を黄色粉末として得
た。ｍｐ１７６〜１７８℃（再結：水−メタノール）
【００９５】ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 33
98, 1743, 1596, 1512, 1429 1318, 1236, 11141 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.96(d,3H,J=7Hz), 2.95-3.10(m,2H), 3.4
0-4.00(m,6H), 4.93(s,2H),5.00(bs,1H), 5.19(d,1H,J=
5Hz), 6.02(q,1H,J=7Hz),6.98(d,2H,J=9.6Hz), 7.14(d,
2H,J=8.9Hz), 7.59(d,2H,J=8.9Hz),8.28(d,2H,J=9.6Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ26Ｎ
2 Ｏ7 に基づいて計算された） Ｃ：６１．３８％（６１．０８％） Ｈ： ６．０９％（ ６．０８％） Ｎ： ６．５１％（ ６．５０％）
【００９６】実施例３ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（３−
ピリジニルオキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテン
−３−イル］フェノキシ］酢酸 実施例１の（５）で得られた（Ｅ）−［４−［５−
（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール
−２−イル）−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］
酢酸１，１−ジメチルエチル（１．６７ｇ、３．９６ｍ
ｍｏｌ）を無水エタノール３３ｍｌに溶解した後、ヒド
ラジン・一水和物（０．４９ｍｌ、９．９０ｍｍｏｌ）
を加え、３時間還流した。反応混合物中の析出固体を吸
引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣に氷冷
下、ジエチルエーテル５０ｍｌを注ぎ攪拌した。析出固
体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、淡黄
色粘状物であるアミンを７２０ｍｇ得た。このアミンを
２−プロパノール１０ｍｌに溶解した後、参考例２で得
られた［（３−ピリジニルオキシ）メチル］オキシラン
（３７３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２
時間反応させた。反応混合物から溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝８：２）により精製し、淡黄色粘状物４４６ｍｇを得
た。この粘状物をエタノール１０ｍｌに溶解した後、５
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０１ｍｌ、５．０５
ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で５分間反応させた。反応混
合物から溶媒留去し、残渣をさらにエタノールで洗浄後
留去し、得られた固体を水（１００ｍｌ）に懸濁させた
後、ＸＡＤ−４カラム（先にメタノールと水で洗浄して
おく）に吸着させた。最初、水を展開溶媒として水酸化
ナトリウムを留去させ、ｐＨが８になるまで水を流し
た。次に、展開溶媒をメタノールに交換した後、最初に
留出する無色溶液を集め溶媒を留去し、得られた固体を
アセトンで結晶化後、アセトン−メタノールから再結晶
することにより、標題化合物１８９ｍｇ（収率：１１．
７％）を白色粉末として得た。ｍｐ７７〜８１℃（再
結：アセトン−メタノール）
【００９７】ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2000, 16
07, 1511, 1428, 12321 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.70-3.00(m,6H), 3.95-4.20
(m,3H), 4.43(s,2H),5.89(q,1H,J=7Hz), 6.88(d,2H,J=9
Hz), 7.32(d,2H,J=9Hz),7.35-7.45(m,2H), 8.15-8.25
(m,2H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ21Ｈ26Ｎ
2 Ｏ5 ・２／５Ｈ2 Ｏに基づいて計算された） Ｃ：６４．０７％（６４．１２％） Ｈ： ６．８６％（ ６．８１％） Ｎ： ７．１１％（ ７．２７％）
【００９８】実施例４ （Ｓ）−（Ｚ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−
イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 （１）（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−β−エチリ
デン−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］ベンゼンプロパンアミド 実施例１の（１）で得られたβ−エチリデン−４−ヒド
ロキシベンゼンプロパン酸（２．５ｇ、１３．０ｍｍｏ
ｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．３９
ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し
た。氷冷下、トリエチルアミン（３．８１ｍｌ、２７．
３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９３ｇ、１４．３ｍｍｏ
ｌ）及びＷＳＣ（２．７４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を順
に加えた後、室温下にて４．５時間反応させた。反応混
合物に水（２５０ｍｌ）を注いだ後、酢酸エチルにより
抽出（１５０ｍｌ×２）し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）により
精製し、淡黄色粘状物２．５５ｇ（Ｅ体とＺ体との混合
物）を得た。この粘状物２．５５ｇを乾燥塩化メチレン
３０ｍｌに溶解した後、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．８０ｇ、
１１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６６ｍ
ｌ、１１．９２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を順に加え、室
温下で１６時間反応させた。反応混合物に塩化メチレン
１００ｍｌを注ぎ希釈した後、水（１００ｍｌ×１）と
飽和食塩水（１００ｍｌ×１）で順に洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３
５）により精製（３回繰り返し実施）し、Ｚ体である標
題化合物８１２ｍｇ（収率：１７．９％）を得た。
【００９９】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2930, 1670, 16041 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.20(s,6H), 0.98(s,9H), 1.62(d,3H,J=7Hz), 3.
14(s,3H), 3.44(s,2H),3.57(s,3H), 5.64(q,1H,J=7Hz),
6.80(d,2H,J=8.6Hz), 7.08(d,2H,J=8.6Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ+ ），７３（ＢＰ）
【０１００】（２）（Ｚ）−γ−エチリデン−４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ベンゼンプロパノール 実施例４の（１）で得られた（Ｚ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−β−エチリデン−４−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼンプロパン
アミド（１．５０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
２０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウ
ム（１２２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた
後、氷冷下にて１０分間攪拌した。反応混合物に氷水
（１００ｍｌ）を注意深く注ぎ、２Ｎ−塩酸により酸性
（ｐＨ＝４）とした後、酢酸エチルにより抽出（１５０
ｍｌ×１）した。有機層を水洗（１５０ｍｌ×１）後、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去後、無色粘状
物（アルデヒド）を得た。このアルデヒドをメタノール
１５ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム
（８１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、氷
冷下で３０分間反応させた。反応混合物に水（１００ｍ
ｌ）を注ぎ、２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ＝４）とした
後、酢酸エチルにより抽出（１５０ｍｌ×１）した。有
機層を水洗（１５０ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラム（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製し、先
に留出する不純物を除いた後の無色溶液を集め、溶媒を
留去することにより淡黄色粘状物である標題化合物１．
０２ｇ（収率：８１．３％）を得た。
【０１０１】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3350, 2930, 16051 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.21(s,6H), 0.99(s,9H), 1.61(d,3H,J=7Hz), 2.
59(t,2H,J=6Hz),3.55(t,2H,J=6Hz), 5.62(q,1H,J=7Hz),
6.82(d,2H,J=8.6Hz),7.03(d,2H,J=8.6Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ+ ），４３（ＢＰ）
【０１０２】（３）（Ｚ）−［４−（５−ヒドロキシ−
２−ペンテン−３−イル）フェノキシ］酢酸１，１−ジ
メチルエチル 実施例４の（２）で得られた（Ｚ）−γ−エチリデン−
４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］ベンゼンプロパノール（１．０２ｇ、３．４９
ｍｍｏｌ）を酢酸エチル９０ｍｌに溶解した。氷冷下、
１Ｍ−ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（４．１９ｍｌ、４．１９
ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にもどし３０分間反応させ
た。反応混合物に酢酸エチル５０ｍｌを加え希釈した
後、飽和食塩水（１００ｍｌ×１）と水（１００ｍｌ×
１）により順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒留去後、薄茶色粘状物を得た。この薄茶色粘状
物をアセトン３０ｍｌに溶解した後、炭酸カリウム（５
３１ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル（０．５７ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）を順に加
え、１５時間還流した。反応混合物中の不溶固体を吸引
濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルカラム（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝７：
３）により精製し、淡黄色粘状物である標題化合物８５
１ｍｇ（収率：８３．４％）を得た。
【０１０３】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3401, 297
8, 1748, 16071 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.50(s,9H), 1.60(d,3H,J=7Hz), 2.59(t,2H,J=7H
z), 3.54(t,2H,J=7Hz),4.52(s,2H), 5.63(q,1H,J=7Hz),
6.88(d,2H,J=8.8Hz), 7.09(d,2H,J=8.8Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４２１（Ｍ+ ），１６０（ＢＰ）
【０１０４】（４）（Ｚ）−［４−［５−（１，２−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）
−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸１，１−
ジメチルエチル アルゴン気流下、実施例４の（３）で得られた（Ｚ）−
［４−（５−ヒドロキシ−２−ペンテン−３−イル）フ
ェノキシ］酢酸１，１−ジメチルエチル（７９１ｍｇ、
２．７１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４７８ｍｇ、３．
２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルフォスフィン（８５２
ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１５ｍｌに溶解
した。氷冷下、ＤＩＡＤ（０．６４ｍｌ、３．２５ｍｍ
ｏｌ）を滴下した後、室温下で４時間反応させた。反応
混合物から溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム（展開
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝９５：５）により精製
し、淡黄色粘状物である標題化合物１．１４ｇ（収率：
定量的）を得た。
【０１０５】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2978, 1714, 16081 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.50(s,9H), 1.54(d,3H,J=7Hz), 2.71(bt,2H,J=8
Hz),3.68(dd,2H,J=7Hz,9Hz), 4.46(s,2H), 5.55(q,1H,J
=7Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz), 7.14(d,2H,J=8.8Hz), 7.65
-7.72(m,2H),7.76-7.83(m,2H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ２９２（Ｍ+ ），５７（ＢＰ）
【０１０６】（５）（Ｚ）−［４−［５−［（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペン
テン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 実施例４の（４）で得られた（Ｚ）−［４−［５−
（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール
−２−イル）−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］
酢酸１，１−ジメチルエチル（１．１２ｇ、２．６５ｍ
ｍｏｌ）を無水エタノール２２ｍｌに溶解した後、ヒド
ラジン・一水和物（０．３２ｍｌ、６．６２ｍｍｏｌ）
を加え、３時間還流した。反応混合物中の析出固体を吸
引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去した。残渣に氷
冷下、ジエチルエーテル４０ｍｌを注ぎ攪拌し、析出固
体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、淡黄
色粘状物であるアミン７７２ｍｇを得た。このアミンを
２−プロパノール１０ｍｌに溶解した後、参考例１と同
様にして得られた（Ｓ）−フェノキシメチルオキシラン
（３９８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１
時間反応させた。反応混合物から溶媒留去し、残渣をシ
リカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝９：１）により精製し、淡黄色粘状物を５６７ｍｇ得
た。この粘状物をエタノール１２．５ｍｌに溶解した
後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ、１
２．５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１０分間反応させ
た。反応混合物から溶媒留去し、残渣を水２０ｍｌに溶
解した後、２Ｎ−塩酸により中性（ｐＨ＝７）とし、析
出した固体を吸引濾取した。濾物（ガム状）を水洗後、
メタノールから結晶化し、吸引濾取した。濾物をアセト
ンで洗浄後、乾燥し、標題化合物のフリー体１７１ｍｇ
を得た。このフリー体（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１５ｍｌに懸濁させた後、シュウ酸
（５７．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え６０℃で５
分間反応させた。反応混合物から溶媒留去（不溶物があ
れば、濾過により除く）後、アセトンで結晶化すること
により、標題化合物１４８ｍｇ（１１．７％）を白色粉
末として得た。ｍｐ１６４〜１６６℃（再結：アセトン
−メタノール）
【０１０７】 ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2100, 1747, 16021 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.55(d,3H,J=7Hz), 2.55-2.95(m,5H), 3.0
7(dd,1H,J=3Hz,12Hz),3.91(d,2H,J=5Hz), 4.05-4.16(m,
1H), 4.49(s,2H), 5.57(q,1H,J=7Hz),6.86(d,2H,J=9H
z), 6.89-6.97(m,3H), 7.10(d,2H,J=9Hz),7.29(t,2H,J=
9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ27Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６０．６２％（６０．６３％） Ｈ： ６．１５％（ ６．１６％） Ｎ： ２．９５％（ ２．９９％）
【０１０８】実施例５ （Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノ
キシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フ
ェノキシ］酢酸メチル・シュウ酸塩 （１）（Ｅ）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル］−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イ
ル］フェノキシ］酢酸 実施例１の（５）で得られた（Ｅ）−［４−［５−
（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール
−２−イル）−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］
酢酸１，１−ジメチルエチル（２．６２ｇ、６．２２ｍ
ｍｏｌ）を無水エタノール５０ｍｌに溶解した後、ヒド
ラジン・一水和物（０．７５ｍｌ、１５．５５ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間還流した。反応混合物中の析出固体
を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣に
氷冷下、ジエチルエーテル７０ｍｌを注ぎ攪拌した。析
出固体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、
淡黄色粘状物であるアミンを１．７２ｇ得た。このアミ
ンを２−プロパノール２５ｍｌに溶解した後、フェノキ
シメチルオキシラン（８９５ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）
を加え、８０℃で２時間反応させた。反応混合物から溶
媒留去し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９：１）により精製し、淡黄色粘
状物を１．４７ｇ得た。この粘状物を乾燥ＴＨＦ１５ｍ
ｌに溶解した後、二酸化ジｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ2
Ｏ）（８７３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ１
０ｍｌ溶液を加え、室温下で１６時間反応させた。反応
混合物から溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム（展開
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝８：２）により精製し、
無色粘状物１．７２ｇを得た。この粘状物を無水エタノ
ール３５ｍｌに溶解した後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液（３．２ｍｍｏｌ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、
８０℃で５分間反応させた。反応混合物に水１５０ｍｌ
を注ぎ、氷冷下、２Ｎ−塩酸により酸性（ｐＨ＝２）と
した後、酢酸エチルにより抽出（２００ｍｌ×１）し、
有機層を水洗（２００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒留去後、淡黄色粘状物である標題
化合物１．３６ｇ（収率：４１．１％）を得た。
【０１０９】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，cm-1）； 3800-2700,
3400, 1740, 16601 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.36(s,3H), 1.40(s,6H), 1.77(d,3H,J=7H
z), 2.30-2.40(m,2H),3.00-3.43(m,4H), 3.68-4.00(m,3
H), 4.65(s,2H), 5.15(bs,1H),5.79(q,1H,J=7Hz), 6.80
-7.00(m,5H), 7.21-7.40(m,4H), 12.98(bs,1H)
【０１１０】（２）（Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペン
テン−３−イル］フェノキシ］酢酸メチル・シュウ酸塩 実施例５の（１）で得られた（Ｅ）−Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−［４−［５−［（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２
−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸（９７１ｍ
ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍｌとＤＭＦ２
ｍｌに溶解した後、炭酸カリウム（４２４ｍｇ、３．０
７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１９ｍｌ、３．０
７ｍｍｏｌ）を順に加え、６３℃で１．５時間反応させ
た。反応混合物中に水２００ｍｌを加えた後、酢酸エチ
ルにより抽出（２００ｍｌ×２）し、有機層を水洗（２
００ｍｌ）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
留去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：４）により精製し、無色粘状物８
７７ｍｇを得た。この粘状物を乾燥塩化メチレン溶液１
６ｍｌに溶解した後、トリフルオロ酢酸２．４ｍｌを加
えて室温下で４時間攪拌した。反応混合物から溶媒留去
し、残渣に水１００ｍｌを加え、次に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝１０）とした後、酢
酸エチルにより抽出（１００ｍｌ×２）した。有機層を
水（１００ｍｌ×１）と飽和食塩水（１００ｍｌ×１）
で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
留去後、シリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝９：１）により精製し、無色粘状物３６０
ｍｇを得た。この粘状物をアセトン５０ｍｌに溶解した
後、シュウ酸（１２１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え
て１０分間攪拌し、析出した固体を吸引濾取し乾燥する
ことにより、白色粉末として標題化合物２１６ｍｇ（収
率：２５．０％）を得た。ｍｐ１５７〜１５９℃（再
結：アセトン−メタノール）
【０１１１】ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3600-2400, 17
54, 1600, 15121 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.82-2.92(m,4H), 2.9
5-3.05(m,1H),3.15-3.25(m,1H), 3.70(s,3H), 3.90-3.9
5(m,2H), 4.10-4.20(m,1H),4.80(s,2H), 5.88(q,1H,J=7
Hz), 6.87-6.95(m,5H), 7.27-7.36(m,4H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ23Ｈ29Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６１．３４％（６１．３９％） Ｈ： ６．３８％（ ６．４６％） Ｎ： ２．８６％（ ３．１６％）
【０１１２】実施例６ （Ｅ）−Ｎ−プロピル−［４−［５−［（２−ヒドロキ
シ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン
−３−イル］フェノキシ］アセトアミド・シュウ酸塩 実施例５の（１）で得られた（Ｅ）−Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］−［４−［５−［（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２
−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸（４８３ｍ
ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン１０ｍｌに
溶解した後、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．１
９ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（７０ｍｇ、１．１
９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６１ｍｇ、１．１９ｍｍｏ
ｌ）及びＷＳＣ（２２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を順
に加え、室温下で１６時間反応させた。反応混合物に塩
化メチレン（３０ｍｌ）を注ぎ希釈した後、２Ｎ−塩酸
（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で順に洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラム（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）
により精製し、無色粘状物４７１ｍｇを得た。この粘状
物を塩化メチレン１０ｍｌに溶解した後、トリフルオロ
酢酸１ｍｌを加え、室温下で１時間反応させた。反応混
合物から溶媒留去し、残渣を酢酸エチル３０ｍｌに溶解
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ×
１）と水（５０ｍｌ×１）により順に洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥した。次に濾過により乾燥剤を除い
た後、濾液にシュウ酸（１２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温下で１５分間反応させた。析出固体を
吸引濾取し、濾物をジエチルエーテルで洗浄後、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥することにより、白色粉末として
標題化合物１９３ｍｇ（収率：３７．６％）を得た。ｍ
ｐ１６４〜１６６℃（再結：アセトン−メタノール）
【０１１３】ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2300,
3424, 3051, 1671, 15111 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；0.82(t,3H,J=7Hz), 1.44(sext,2H,J=7Hz),
1.80(d,3H,J=7Hz),2.81-2.92(m,4H), 3.00(dd,1H,J=13
Hz,10Hz), 3.08(q,2H,J=7Hz),3.18(dd,1H,J=3Hz,13Hz),
3.89-4.00(m,2H), 4.10-4.20(m,1H),4.46(s,2H), 5.88
(q,1H,J=7Hz), 6.88-7.00(m,5H), 7.25-7.40(m,4H),8.0
8(bt,1H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ25Ｈ34Ｎ
2 Ｏ4 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６２．７７％（６２．８３％） Ｈ： ７．０３％（ ６．８８％） Ｎ： ５．４２％（ ５．４５％）
【０１１４】実施例７ （Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル）アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノ
キシ］酢酸・シュウ酸塩 （１）（Ｅ）−５−フェニル−３−［３−エチリデン−
３−［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］フェニル］プロピル］−２−オキサゾリ
ジノン 実施例１の（２）で得られた（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−β−エチリデン−４−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼンプロパン
アミド（２．３２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウ
ム（１８９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた
後、氷冷下で１０分間攪拌した。反応混合物に氷水（１
００ｍｌ）を注意深く注ぎ、２Ｎ−塩酸により酸性（ｐ
Ｈ＝４）とした後、酢酸エチルにより抽出（１５０ｍｌ
×１）した。有機層を水洗（１５０ｍｌ×１）後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去後、無色粘状物
（アルデヒド）２．２ｇを得た。得られたアルデヒド
（２．２ｇ）と２−アミノ−１−フェニルエタノール
（９１１ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール５
０ｍｌに溶解した後、無水硫酸ナトリウム（９４３ｍ
ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２時間反応さ
せた。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３７７ｍｇ、
９．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下にて１時間反応
させ、反応混合物に水（３００ｍｌ）を注いだ後、酢酸
エチルにより抽出（２００ｍｌ×１）した。有機層を水
洗（２００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製する
ことにより、薄紅色粘状物１．７５ｇを得た。この粘状
物１．７５ｇを乾燥ＴＨＦ１００ｍｌに溶解した後、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．
４８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．
６７ｍｌ、２６．３５ｍｍｏｌ）を順に加え、室温下で
２．５時間反応させた。反応混合物に水（３００ｍｌ）
を注いだ後、酢酸エチルにより抽出（２００ｍｌ×１）
し、有機層を２Ｎ−塩酸（５０ｍｌ×１）と飽和食塩水
（２００ｍｌ×１）で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラム
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）により精
製し、最初に留出する無色溶液を集め、溶媒留去するこ
とにより標題化合物１．５７ｇ（収率：５４．０％）を
無色針状結晶として得た。ｍｐ８１〜８３℃（再結：ヘ
キサン−ベンゼン）
【０１１５】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2929, 1746, 16041 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.20(s,6H), 0.98(s,9H), 1.81(d,3H,J=7Hz), 2.
79(t,2H,J=7Hz),3.22-3.46(m,3H), 3.81(t,1H,J=9Hz),
5.31(t,1H,J=8Hz),5.78(q,1H,J=7Hz), 6.78(d,2H,J=9H
z), 7.19(d,2H,J=9Hz),7.25-7.45(m,5H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ+ ），１３２（ＢＰ）
【０１１６】（２）（Ｅ）−［４−［５−（２−オキソ
−５−フェニル−３−オキサゾリジニル）−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸１，１−ジメチルエチ
ル 実施例７の（１）で得られた（Ｅ）−５−フェニル−３
−［３−エチリデン−３−［４−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］プロピ
ル］−２−オキサゾリジノン（７８０ｍｇ、１．７８ｍ
ｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、１Ｍ−Ｔ
ＢＡＦのＴＨＦ溶液（２．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を
加え、室温下で３０分間反応させた。反応混合物に酢酸
エチル５０ｍｌを注ぎ希釈した後、飽和食塩水（１５０
ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒留去後、残渣をアセトン１０ｍｌに溶解した
後、炭酸カリウム（２７１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｍｌ、１．９６
ｍｍｏｌ）を加え、１５時間還流した。反応混合物中の
不溶固体を濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残
渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝６：４）により精製することにより、無色粘状物で
ある標題化合物６８７ｍｇ（収率：８８．２％）を得
た。
【０１１７】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2979, 17321 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.49(s,9H), 1.81(d,3H,J=7Hz), 2.79(t,2H,J=7H
z), 3.22-3.44(m,3H),3.80(t,1H,J=9Hz), 4.50(s,2H),
5.31(t,1H,J=8Hz), 5.78(q,1H,J=7Hz),6.84(d,2H,J=9H
z), 7.21-7.45(m,7H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ+ ），１３２（ＢＰ）
【０１１８】（３）（Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒド
ロキシ−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ペンテン
−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 実施例７の（２）で得られた（Ｅ）−［４−［５−（２
−オキソ−５−フェニル−３−オキサゾリジニル）−２
−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸１，１−ジメ
チルエチル（６５９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をエタノ
ール２０ｍｌに溶解した後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍｌを加え、８５℃で１６時間反応させた。反
応混合物から溶媒留去し、残渣をエタノールでさらに共
沸留去した。得られた固体を水（１００ｍｌ）に懸濁さ
せた後、ＸＡＤ−４カラム（先にメタノールと水で洗浄
しておく）に吸着させ、最初、水を展開溶媒として水酸
化ナトリウムを留出させ、ｐＨが８になるまで流した。
次に展開溶媒をメタノールに交換した後、最初に留出す
る無色溶液を集め、溶媒留去し、白色泡状固体４１７．
６ｍｇを得た。この固体をアセトン−メタノール中で攪
拌した後、析出固体を吸引濾取し、標題化合物のフリー
体１４０．７ｍｇを得た。濾液についても溶媒留去後、
残渣を水に溶解させた後、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液により中性（ｐＨ＝７）とした。析出固体を吸引濾取
し、標題化合物のフリー体を６９ｍｇ得た。先に得られ
た固体と合わせて２１０ｍｇを得た。この固体２１０ｍ
ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し
た後、シュウ酸（８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加
え、６０℃で５分間反応させた。不溶物を濾過により除
いた後、濾液を溶媒留去し、残渣をアセトンで結晶化す
ることにより、白色粉末として標題化合物２３２ｍｇ
（収率：３４．６％）を得た。ｍｐ１８３〜１８５℃
（再結：アセトン−メタノール）
【０１１９】 ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2200, 3040, 17431 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-2.95(m,4H), 3.0
0(dd,1H,J=12Hz,11Hz),3.18(dd,1H,J=12Hz,2.5Hz), 4.6
5(s,2H), 4.89(dd,1H,J=2.5Hz,10Hz),5.87(q,1H,J=7H
z), 6.86(d,2H,J=9Hz), 7.34(d,2H,J=9Hz),7.26-7.45
(m,5H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ21Ｈ25Ｎ
Ｏ4 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６２．０１％（６２．０６％） Ｈ： ６．１１％（ ６．１３％） Ｎ： ３．１４％（ ３．２９％）
【０１２０】実施例８ （Ｅ）−［４−［１−ベンジリデン−３−［（２−ヒド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］プロピル］
フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 （１）４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル］オキシ］ベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、８１．
９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ溶液にＴＢＤＭＳ
Ｃｌ（１３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）とイミダゾール
（６．１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を順に加えた後、室温下
で１時間反応させた。反応混合物に水（７００ｍｌ）を
注いだ後、酢酸エチルにより抽出（５００ｍｌ×１）
し、有機層を水洗（６００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粘状物をシ
リカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９
５：５）により精製することにより、無色オイルである
標題化合物１７．９ｇ（収率：９２．５％）を得た。
【０１２１】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2930, 285
7, 2732, 17011 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.25(s,6H), 0.99(s,9H), 6.94(d,2H,J=9Hz), 7.
79(d,2H,J=9Hz),9.88(s,1H) ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ ２３６（Ｍ+ ），１７９（ＢＰ）
【０１２２】（２）３−［４−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−３−ヒ
ドロキシプロピオン酸エチル 亜鉛末（６．８ｇ）を飽和塩化アンモニウム水溶液５０
０ｍｌ中で攪拌後、上澄み液をデカンテーションにより
除いた。次に、水６００ｍｌ、エタノール４００ｍｌ及
びジエチルエーテル４００ｍｌで順に洗浄後、亜鉛末を
吸引濾取し、減圧下８０℃で１時間乾燥した。活性化し
た亜鉛末５．８ｇにアルゴン気流下、ブロモ酢酸エチル
（７．３２ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）と実施例８の
（１）で得られた４−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］ベンズアルデヒド（１３．０
ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン１２０ｍｌ溶
液を加えた。次にヨウ素（２．８ｇ、１１．０ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ加えた後、超音波洗浄機中で２時間反応
させた。反応混合物に氷水３００ｍｌと塩化メチレン１
００ｍｌを注いだ後、析出固体を吸引濾取し、濾物を塩
化メチレン１００ｍｌで洗浄した。濾液を塩化メチレン
により抽出（５００ｍｌ×１）し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒留去し、得られた粘状物を
シリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
８：２）により精製することにより、無色オイルとして
標題化合物１４．６ｇ（収率：８１．６％）を得た。
【０１２３】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3466, 293
0, 2857, 17351 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.16(s,6H), 0.94(s,9H), 1.13(t,3H,J=7.1Hz),
2.56(d,2H,J=8Hz),4.02(q,2H,J=7.1Hz), 4.83-4.95(m,1
H), 5.38(d,1H,J=4.7Hz),6.78(d,2H,J=9Hz), 7.22(d,2
H,J=9Hz) ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ ３２４（Ｍ+ ），２３７（ＢＰ）
【０１２４】（３）３−［４−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−３−ヒ
ドロキシプロパノール 氷冷下、実施例８の（２）で得られた３−［４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］フェニル］−３−ヒドロキシプロピオン酸エチル
（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ溶
液に水素化リチウムアルミニウム（１７５ｍｇ、４．６
ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、室温下で３０分間反応
させた。反応混合物に氷水１２０ｍｌを注ぎ、次に２Ｎ
−塩酸により弱酸性（ｐＨ＝４）とした後、酢酸エチル
により抽出（７０ｍｌ×１）した。有機層を水洗（１０
０ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒留去後、得られた粘状物をシリカゲルカラム（展開溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）により精製するこ
とにより、無色オイルとして標題化合物６６０ｍｇ（収
率：７５．３％）を得た。
【０１２５】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3282, 2929, 17071 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；0.16(s,6H), 0.94(s,9H), 1.55-1.80(m,2
H), 3.30-3.55(m,2H),4.36(t,1H,J=5.1Hz), 4.52-4.65
(m,1H), 5.00(d,1H,J=4.4Hz),6.77(d,2H,J=9Hz), 7.18
(d,2H,J=9Hz) ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ+ ），２３７（ＢＰ）
【０１２６】（４）α−［２−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］ベンゼンメタノール 実施例８の（３）で得られた３−［４−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］
−３−ヒドロキシプロパノール（５．２ｇ、１８．４ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ溶液にＴＢＤＭＳＣｌ
（３．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．
７６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を順に加えた後、室温下で
１５時間反応させた。反応混合物に水（４００ｍｌ）を
注いだ後、酢酸エチルにより抽出（４００ｍｌ×１）
し、有機層を水洗（３５０ｍｌ×１）後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られたオイルをシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によ
り精製することにより、無色オイルとして標題化合物
４．５ｇ（収率：６１．７％）を得た。
【０１２７】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3426, 2954, 16081 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；0.00(s,6H), 0.16(s,6H), 0.86(s,9H), 0.
93(s,9H), 1.60-1.85(m,2H),3.46-3.70(m,2H), 4.53-4.
60(m,1H), 5.03(d,1H,J=4.6Hz),6.78(d,2H,J=8.5Hz),
7.16(d,2H,J=8.5Hz)
【０１２８】（５）４−［３−［［（１，１−ジメチル
エチル）ジメチルシリル］オキシ］−１−オキソ−プロ
ピル］−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］ベンゼン 実施例８の（４）で得られたα−［２−［［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−
４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］
オキシ］ベンゼンメタノール（４．５ｇ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液１００ｍｌにピリジニウ
ムジクロロホルメート（ＰＤＣ）（８．５ｇ、２２．７
ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で１６時間反応させた。
反応混合物中の不溶物を吸引濾過により除き、濾液を塩
化メチレン１００ｍｌで希釈した後、水洗（３００ｍｌ
×１）し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝９５：５）により精製することにより、黄色
オイルとして標題化合物３．６ｇ（収率：７９．６％）
を得た。
【０１２９】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2955, 2840, 16781 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；0.04(s,6H), 0.23(s,6H), 0.85(s,9H), 0.
99(s,9H), 3.13(t,2H,J=6Hz),4.04(t,2H,J=6Hz), 6.87
(d,2H,J=8.8Hz), 7.89(d,2H,J=8.8Hz)
【０１３０】（６）α−（２−ヒドロキシエチル）−α
−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンエタノール アルゴン気流下、実施例８の（５）で得られた４−［３
−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オ
キシ］−１−オキソ−プロピル］−［［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼン（３．
０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を溶解し、氷冷下、２．０Ｍ−
ベンジルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液（５．７
ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下後、室温下で５時間反
応させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液
（８０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにより抽出（１０
０ｍｌ×１）した。有機層を水洗（１００ｍｌ×１）
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残
渣を酢酸エチル２００ｍｌに溶解した後、１Ｍ−ＴＢＡ
ＦのＴＨＦ溶液（１８．２ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）を
加え、室温下で３０分間反応させた。反応混合物を水洗
（３００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒留去後、得られた粘状物をシリカゲルカラム
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）により精
製することにより、無色オイルとして標題化合物１．７
ｇ（収率：８４．２％）を得た。
【０１３１】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3600-260
0, 1699, 1613, 15141 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.75-2.05(m,2H), 2.81(d,1H,J=13Hz), 2.
94(d,1H,J=13Hz),3.10-3.25(m,1H), 3.25-3.45(m,1H),
4.35(t,1H,J=4.8Hz), 4.83(s,1H),6.63(d,2H,J=8.7Hz),
6.96-7.04(m,2H), 7.08-7.18(m,4H), 9.12(s.1H)
【０１３２】（７）γ−ベンジリデン−４−ヒドロキシ
ベンゼンプロパノール 実施例８の（６）で得られたα−（２−ヒドロキシエチ
ル）−α−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンエタノ
ール（１．４３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチ
レン３０ｍｌ溶液にピリジニウム−ｐ−トルエンスルホ
ネート（ＰＰＴＳ）（１３９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）
を加えた後、３０分間還流した。反応混合物に塩化メチ
レン１００ｍｌを加え希釈した後、水洗（１００ｍｌ×
２）し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝６：４）により精製することにより、標題化
合物７９０ｍｇ（収率：５９．４％、Ｅ：Ｚ≒３：１ f
rom 1Ｈ−ＮＭＲ）を白色粉末として得た。ｍｐ６８〜
７１℃（再結：ヘキサン−酢酸エチル）
【０１３３】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，cm-1）； 3600-2500,
1706, 1608, 15131 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；2.84(t,2H,J=7.4Hz), 3.36-3.52(m,2H),
4.65(t,1H,J=5.4Hz),6.69(s,1H), 6.77(d,2H,J=8.5Hz),
6.90-7.50(m,7H), 9.46(s,1H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ２４０（Ｍ+ ），１１５（ＢＰ）
【０１３４】（８）（Ｅ）−［４−（１−ベンジリデン
−３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ〕酢酸１，１−
ジメチルエチル 実施例８の（７）で得られたγ−ベンジリデン−４−ヒ
ドロキシベンゼンプロパノール（７４０ｍｇ、３．０８
ｍｍｏｌ）のアセトン１５ｍｌ溶液に炭酸カリウム（４
６８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル（０．５０ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を順に加え
た後、１５時間還流した。反応混合物中の不溶固体を吸
引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６
５：３５）により精製することにより、無色オイルとし
て標題化合物８０７ｍｇ（収率：７３．９％）を得た。 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3700-3160, 3100-2800,
2976, 1751, 16051 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.50(s,9H), 3.00(t,2H,J=7Hz), 3.71(t,2H,J=7H
z), 4.54(s,2H),6.81(s,1H), 6.90(d,2H,J=8.9Hz), 7.2
4-7.44(m,7H) ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ ３５４（Ｍ+ ），５７（ＢＰ）
【０１３５】（９）（Ｅ）−［４−［１−ベンジリデン
−３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソイン
ドール−２−イル）プロピル］フェノキシ］酢酸１，１
−ジメチルエチル アルゴン気流中、氷冷下にて、実施例８の（８）で得ら
れた（Ｅ）−［４−（１−ベンジリデン−３−ヒドロキ
シプロピル）フェノキシ〕酢酸１，１−ジメチルエチル
（８０９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ３０ｍ
ｌ溶液にフタルイミド（４０３ｍｇ、２．７４ｍｍｏ
ｌ）、トリフェニルフォスフィン（７１９ｍｇ、２．７
４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．５４ｍｌ、２．７４ｍ
ｍｏｌ）を順に加えた後、室温にもどし４時間反応させ
た。反応混合物から溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラ
ム（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により
精製することにより、標題化合物９９５ｍｇ（収率：９
０．５％）を白色粉末として得た。ｍｐ１１７〜１１８
℃（再結：ヘキサン−酢酸エチル）
【０１３６】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，cm-1）； 3700-2700,
2978, 1800-1650, 16051 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.51(s,9H), 3.10(t,2H,J=7.5Hz), 3.79(t,2H,J=
7.5Hz), 4.47(s,2H),6.78(s,1H), 6.86(d,2H,J=8.9Hz),
7.16-7.38(m,5H),7.47(d,2H,J=8.9Hz), 7.64-7.78(m,4
H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４８３（Ｍ+ ），４４（ＢＰ）
【０１３７】（１０）（Ｅ）−［４−［１−ベンジリデ
ン−３−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピ
ル）アミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 実施例８の（９）で得られた（Ｅ）−［４−［１−ベン
ジリデン−３−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
イソインドール−２−イル）プロピル］フェノキシ］酢
酸１，１−ジメチルエチル（９９５ｍｇ、２．０６ｍｍ
ｏｌ）を無水エタノール１０ｍｌに溶解した後、ヒドラ
ジン・一水和物（０．２５ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）を
加え４時間還流した。反応混合物中の析出固体を吸引濾
過により除いた後、濾液について溶媒留去した。残渣に
氷冷下、ジエチルエーテル４０ｍｌを注ぎ攪拌し、析出
固体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去するこ
とにより、無色粘状物であるアミン６６９ｍｇを得た。
このアミンを２−プロパノール１０ｍｌに溶解した後、
フェノキシメチルオキシラン（３１３ｍｇ、２．０８ｍ
ｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間反応させた。反応混合
物から溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝９５：５）により精製
することにより、無色粘状物を４２６ｍｇ得た。この粘
状物をエタノール１０ｍｌに溶解した後、５Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加
え、８５℃で１０分間反応させた。反応混合物から溶媒
留去し、残渣を水２０ｍｌに溶解した後、２Ｎ−塩酸に
より中性（ｐＨ＝７）とした。析出した固体を吸引濾取
し、濾物（ガム状）を水洗後、メタノールで結晶化し、
吸引濾取した。濾物をアセトン洗浄後、乾燥することに
より、標題化合物のフリー体１９９ｍｇを得た。このフ
リー体（１９９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール
２０ｍｌに懸濁させた後、シュウ酸（５６ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５分間反応させた。反応
混合物から溶媒留去（不溶物があれば、濾過により除
く）後、アセトンで結晶化することにより、標題化合物
１７１ｍｇ（１５．５％）を白色粉末として得た。ｍｐ
１５８〜１６１℃（再結：アセトン−メタノール）
【０１３８】ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3600-2300, 17
16, 1599, 15091 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；2.80-3.20(m,6H), 3.90(d,2H,J=5.2Hz),
4.00-4.15(m,1H), 4.56(s,2H),6.80(s,1H), 6.88-6.98
(m,5H), 7.24-7.32(m,3H), 7.36-7.42(m,4H),7.47(d,2
H,J=8.5Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ27Ｈ29Ｎ
Ｏ5 ・１／２Ｃ2 Ｈ2 Ｏ 4 に基づいて計算された） Ｃ：６８．２８％（６８．１８％） Ｈ： ６．１４％（ ６．２１％） Ｎ： ２．８４％（ ２．９４％）
【０１３９】実施例９ （Ｅ）−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ* ，Ｓ* ）−［４−
［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）
アミノ］−２−ヘキセン−３−イル］フェノキシ］酢酸
・シュウ酸塩 （１）（Ｅ）−３−［４−［［（１，１−ジメチルエチ
ル）ジメチルシリル］オキシ］フェニル］−５−オキソ
−２−ヘキセン 実施例１の（２）で得られた（Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ
−メチル−β−エチリデン−４−［［（１，１−ジメチ
ルエチル）ジメチルシリル］オキシ］ベンゼンプロパン
アミド（３．３５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ
３０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ−メチルマグネシウム
ブロマイドのＴＨＦ溶液（２４ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を
徐々に滴下した後、氷冷下にて３０分間反応させた。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加
え、反応を停止した。次いで、水（３００ｍｌ）を注
ぎ、酢酸エチルにより抽出（３００ｍｌ×１）し、有機
層を水洗（３００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラム（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）により精製す
ることにより、無色オイルである標題化合物２．８ｇ
（収率：９６．０％）を得た。
【０１４０】 ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2929, 1710, 16051 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.19(s,6H), 0.98(s,9H), 1.80(d,3H,J=7Hz), 2.
10(s,3H), 3.56(s,2H),6.01(q,1H,J=7Hz), 6.77(d,2H,J
=8.8Hz), 7.17(d,2H,J=8.8Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ３０４（Ｍ+ ），４３（ＢＰ）
【０１４１】（２）（Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−３−［４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］フェニル］−５−ヒドロキシ−２−ヘキセン 実施例９の（１）で得られた（Ｅ）−３−［４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］フェニル］−５−オキソ−２−ヘキセン（２．８
ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに溶解
し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３４８ｍｇ、
９．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で１時間反応さ
せた。反応混合物に水（４００ｍｌ）を注いだ後、酢酸
エチルにより抽出（４００ｍｌ×１）した。有機層を水
洗（４００ｍｌ×１）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒留去することにより、白色固体として標題化合
物２．６６ｇ（収率：９４．３％）を得た。ｍｐ５８〜
６１℃
【０１４２】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3313, 292
9, 2859, 16041 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；0.20(s,6H), 0.99(s,9H), 1.18(d,3H,J=6Hz), 1.
83(d,3H,J=7Hz),2.61(dd,1H,J=5Hz,14Hz), 2.72(dd,1H,
J=8Hz,14Hz), 3.75-3.85(m,1H),5.85(q,1H,J=7Hz), 6.7
7(d,2H,J=8.7Hz), 7.20(d,2H,J=8.7Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ+ ），４３（ＢＰ）
【０１４３】（３）（Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−［４−（５−
ヒドロキシ−２−ヘキセン−３−イル）フェノキシ］酢
酸１，１−ジメチルエチル 実施例９の（２）で得られた（Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−３−
［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］フェニル］−５−ヒドロキシ−２−ヘキセ
ン（２．８５ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０
０ｍｌに溶解し、室温下、１Ｍ−ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液
（１１．２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温
下で１５分間反応させた。反応混合物を水洗（２００ｍ
ｌ）後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去
後。残渣をアセトン３０ｍｌに溶解した後、炭酸カリウ
ム（１．４１ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１．５１ｍｌ、１０．２３ｍｍｏｌ）
を順に加え、１６時間還流した。反応中の不溶固体を濾
過により除いた後、濾液を溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルカラム（展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝７：３）
により精製することにより、淡黄色粘状物として標題化
合物２．７９ｇ（収率：９７．９％）を得た。
【０１４４】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 3417, 297
5, 1748, 16071 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.18(d,3H,J=6Hz), 1.49(s,9H), 1.83(d,3H,J=7H
z),2.61(dd,1H,J=5Hz,14Hz), 2.72(dd,1H,J=8Hz,14Hz),
3.74-3.85(m,1H),4.50(s,2H), 5.85(q,1H,J=7Hz), 6.8
4(d,2H,J=8.9Hz), 7.26(d,2H,J=8.9Hz) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ+ ），５７（ＢＰ）
【０１４５】（４）（Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−［４−［５−
（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール
−２−イル）−２−ヘキセン−３−イル〕フェノキシ〕
酢酸１，１−ジメチルエチル アルゴン気流下、実施例９の（３）で得られた（Ｅ）−
（Ｒ，Ｓ）−［４−（５−ヒドロキシ−２−ヘキセン−
３−イル）フェノキシ］酢酸１，１−ジメチルエチル
（２．７４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、フタルイミド
（１．５８ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）及びトリフェニル
フォスフィン（２．８１ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ５０ｍｌに溶解した。氷冷下、ＤＩＡＤ（２．
１１ｍｌ、１０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に
もどし２０時間反応させた。反応混合物から溶媒留去
し、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝９５：５）により精製することにより、淡黄
色粘状物として標題化合物１．３１ｇ（収率：３３．６
％）を得た。
【０１４６】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2979, 171
4, 16071 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.48(d,3H,J=5Hz), 1.50(s,9H), 1.77(d,3H,J=7H
z),2.96(dd,1H,J=6Hz,14Hz), 3.18(dd,1H,J=9Hz,14Hz),
4.32-4.42(m,1H),4.37(s,2H), 5.67(q,1H,J=7Hz), 6.6
7(d,2H,J=8.9Hz),7.11(d,2H,J=8.9Hz), 7.60-7.75(m,4
H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４３５（Ｍ+ ），１７４（ＢＰ）
【０１４７】（５）（Ｅ）−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ
* ，Ｓ* ）−［４−［５−（２−オキソ−５−フェノキ
シメチル−３−オキサゾリジニル）−２−ヘキセン−３
−イル］フェノキシ］酢酸１，１−ジメチルエチル 実施例９の（４）で得られた（Ｅ）−（Ｒ，Ｓ）−［４
−［５−（１，２−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソイ
ンドール−２−イル）−２−ヘキセン−３−イル〕フェ
ノキシ〕酢酸１，１−ジメチルエチル（１．３１ｇ、
３．０１ｍｍｏｌ）を無水エタノール１０ｍｌに溶解し
た後、ヒドラジン・一水和物（０．３７ｍｌ、７．５３
ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間還流した。反応混合物中
の析出固体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶媒留去
し、残渣に氷冷下、ジエチルエーテル４０ｍｌを注ぎ攪
拌した。析出固体を吸引濾過により除いた後、濾液を溶
媒留去することにより、淡黄色粘状物であるアミン７６
６ｍｇを得た。このアミン７６６ｍｇを２−プロパノー
ル１０ｍｌに溶解した後、フェノキシメチルオキシラン
（３７７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で
１．５時間反応させた。反応混合物から溶媒留去し、残
渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）により精製することにより、淡黄色粘
状物を７１０ｍｇ得た。この粘状物７１０ｍｇを乾燥Ｔ
ＨＦ２０ｍｌに溶解した後、ＣＤＩ（５４２ｍｇ、３．
３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３５ｍｌ、
９．６７ｍｍｏｌ）を順に加え、室温下で１６時間反応
させた。反応混合物に水（５０ｍｌ）を注いだ後、酢酸
エチルにより抽出（５０ｍｌ×１）し、有機層を２Ｎ−
塩酸（２５ｍｌ×１）と飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で
順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留
去後、残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝５５：４５）により精製（４回繰り返し実
施）することにより、標題化合物３１４ｍｇ（収率：２
１．７％）を無色粘状物として得た。
【０１４８】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，cm-1）； 2978, 175
0, 1602, 15101 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）；1.16(d,3H,J=7Hz), 1.49(s,9H), 1.81(d,3H,J=7H
z),2.72(d,2H,J=7Hz), 3.25(dd,1H,J=6Hz,9Hz), 3.57
(t,1H,J=9Hz),3.68(dd,1H,J=6Hz,10Hz), 3.89(dd,1H,J=
5Hz,10Hz), 3.99(q,1H,J=7Hz),4.39(s,2H), 4.65-4.75
(m,1H), 5.73(q,1H,J=7Hz), 6.79-6.90(m,4H),6.99(t,1
H,J=7Hz), 7.20-7.35(m,4H) ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ ４８１（Ｍ+ ），５６（ＢＰ）
【０１４９】実施例９の（５）で得られた化合物（Ｅ）
−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ* ，Ｓ * ）−［４−［５−
（２−オキソ−５−フェノキシメチル−３−オキサゾリ
ジニル）−２−ヘキセン−３−イル］フェノキシ］酢酸
１，１−ジメチルエチルは、二種のジアステレオマーの
一つであり、（Ｓ* ，Ｒ* ）体か（Ｓ* ，Ｓ* ）体かは
帰属していない。
【０１５０】（６）（Ｅ）−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ
* ，Ｓ* ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フ
ェノキシプロピル）アミノ］−２−ヘキセン−３−イ
ル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩 実施例９の（５）で得られた（Ｅ）−（Ｓ* ，Ｒ* ）ま
たは（Ｓ* ，Ｓ* ）−［４−［５−（２−オキソ−５−
フェノキシメチル−３−オキサゾリジニル）−２−ヘキ
セン−３−イル］フェノキシ］酢酸１，１−ジメチルエ
チル（２９７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をエタノール９
ｍｌに溶解した後、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
（４．５ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１
６時間反応させた。反応混合物から溶媒留去し、残渣を
さらにエタノールで洗浄後留去した。得られた固体を水
３０ｍｌに溶解した後、２Ｎ−塩酸で中性（ｐＨ＝７）
とし、析出固体を吸引濾取した。濾物を水とアセトンで
順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、標題化合
物のフリー体１９３ｍｇを白色固体として得た。この固
体をメタノール３０ｍｌに懸濁させた後、シュウ酸（１
３０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５分間
反応させた。反応混合物中の不溶物を濾過により除いた
後、濾液を溶媒留去し、残渣をジエチルエーテルで結晶
化した後、アセトンを加え吸引濾取した。濾物を乾燥す
ることにより、標題化合物１９２ｍｇ（収率：６０．３
％）を白色粉末として得た。ｍｐ１８１−１８３℃（再
結：アセトン−メタノール）
【０１５１】実施例９の（６）で得られた化合物（Ｅ）
−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ* ，Ｓ * ）−［４−［５−
［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
ノ］−２−ヘキセン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シ
ュウ酸塩は、二種のジアステレオマーの一つであり、
（Ｓ* ，Ｒ* ）体か（Ｓ* ，Ｓ* ）体かは、帰属してい
ない。
【０１５２】 ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2200, 1727, 16001 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.03(d,3H,J=6Hz), 1.78(d,3H,J=7Hz), 2.
75-3.20(m,5H),3.95(d,2H,J=4Hz), 4.10-4.22(m,1H),
4.58(s,2H), 5.83(q,1H,J=7Hz),6.84(d,2H,J=9Hz), 6.9
2-6.99(m,3H), 7.30(d,2H,J=9Hz),7.34 (t,2H,J=8Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ23Ｈ29Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６１．３４％（６１．５２％） Ｈ： ６．３８％（ ６．５４％） Ｎ： ２．８６％（ ３．０６％）
【０１５３】実施例１に従って、以下の実施例１０〜２
３の化合物を合成した。
【０１５４】実施例１０ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（４−
メチルフェノキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテン
−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１５５】白色粉末（収率：８．９％） ｍｐ：１８２−１８４℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 15141 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.23(s,3H), 2.78-2.9
2(m,4H),3.00(dd,1H,J=12Hz,10Hz), 3.18(dd,1H,J=3Hz,
12Hz), 3.85-3.95(m,2H),4.09-4.19(m,1H), 4.65(s,2
H), 5.87(q,1H,J=7Hz), 6.83(d,2H,J=8.8Hz),6.85(d,2
H,J=8.2Hz), 7.09(d,2H,J=8.2Hz), 7.34(d,2H,J=8.8Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ23Ｈ29Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６１．３３％（６１．１６％） Ｈ： ６．３８％（ ６．３５％） Ｎ： ２．８６％（ ２．９９％）
【０１５６】実施例１１ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェノキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１５７】白色粉末（収率：１０．５％） ｍｐ：１７４−１７６℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 15111 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.80-2.93(m,4H), 3.0
0(dd,1H,J=12Hz,10Hz),3.18(dd,1H,J=3Hz,12Hz), 3.69
(s,3H), 3.81-3.92(m,2H),4.06-4.16(m,1H), 4.65(s,2
H), 5.87(q,1H,J=7Hz), 6.82-6.92(m,6H),7.34(d,2H,J=
9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ23Ｈ29Ｎ
Ｏ6 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：５９．４０％（５９．３１％） Ｈ： ６．１８％（ ６．１７％） Ｎ： ２．７７％（ ２．９２％）
【０１５８】実施例１２ （Ｅ）−［４−［５−［［３−（４−クロロフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１５９】白色粉末（収率：２８．４％） ｍｐ：１８４−１８６℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2300, 1744, 16081 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-2.90(m,4H), 3.0
3(dd,1H,J=9.5Hz,2.5Hz),3.18(dd,1H,J=12.5Hz,2.5Hz),
3.94(d,2H,J=5Hz), 4.10-4.20(m,1H),4.65(s,2H), 5.8
7(q,1H,J=7Hz), 6.86(d,2H,J=9Hz), 6.97(d,2H,J=9Hz),
7.34(d,4H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ26Ｃ
ｌＮＯ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4に基づいて計算された） Ｃ：５６．５３％（５６．５１％） Ｈ： ５．５３％（ ５．５５％） Ｎ： ２．７５％（ ３．００％）
【０１６０】実施例１３ （Ｅ）−［４−［５−［［３−（４−フルオロフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１６１】白色粉末（収率：２１．６％） ｍｐ：１７７−１７８℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1743, 15141 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-2.95(m,4H), 3.0
0(dd,1H,J=10Hz,12Hz),3.18(dd,1H,J=12Hz,3Hz), 3.92
(d,2H,J=5Hz), 4.09-4.19(m,1H),4.65(s,2H), 5.87(q,1
H,J=7Hz), 6.86(d,2H,J=9Hz), 6.93-7.00(m,2H),7.13
(t,2H,J=9Hz), 7.34(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ26Ｆ
ＮＯ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：５８．４１％（５８．３１％） Ｈ： ５．７２％（ ５．７１％） Ｎ： ２．８４％（ ３．０７％）
【０１６２】実施例１４ （Ｅ）−［４−［５−［［３−（３−フルオロフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１６３】白色粉末（収率：２４．４％） ｍｐ：１８５−１８７℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2300, 1744, 15161 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-3.08(m,5H), 3.1
5-3.25(m,1H),3.97(d,2H,J=5Hz), 4.08-4.18(m,1H), 4.
65(s,2H), 5.87(q,1H,J=7Hz),6.75-6.95(m,5H), 7.30-
7.42(m,3H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ26Ｆ
ＮＯ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：５８．４１％（５８．３１％） Ｈ： ５．７２％（ ５．４０％） Ｎ： ２．８４％（ ３．０６％）
【０１６４】実施例１５ （Ｅ）−［４−［５−［［３−（２−フルオロフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１６５】白色粉末（収率：２１．９％） ｍｐ：１７１−１７３℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 15101 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.75-2.95(m,4H), 2.9
6-3.09(m,1H),3.14-3.25(m,1H), 4.03(d,2H,J=5Hz), 4.
10-4.20(m,1H), 4.65(s,2H),5.87(q,1H,J=7Hz), 6.87
(d,2H,J=9Hz), 6.91-7.01(m,1H),7.10-7.29(m,3H), 7.3
4(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ26Ｆ
ＮＯ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：５８．４１％（５８．２７％） Ｈ： ５．７２％（ ５．６６％） Ｎ： ２．８４％（ ３．１４％）
【０１６６】実施例１６ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−［４−
（フェニルメトキシ）フェノキシ］プロピル］アミノ］
−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ
酸塩
【０１６７】白色粉末（収率：２２．７％） ｍｐ：１７６−１７８℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2300, 1740, 15101 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-3.05(m,5H), 3.1
3-3.22(m,1H),3.81-3.95(m,2H), 4.05-4.16(m,1H), 4.6
5(s,2H), 5.04(s,2H),5.87(q,1H,J=7Hz), 6.82-6.98(m,
6H), 7.28-7.45(m,7H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ29Ｈ33Ｎ
Ｏ6 ・１／２Ｃ2 Ｈ2 Ｏ 4 ・Ｈ2 Ｏに基づいて計算され
た） Ｃ：６４．９７％（６４．７１％） Ｈ： ６．５４％（ ６．２６％） Ｎ： ２．５３％（ ２．６８％）
【０１６８】実施例１７ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−［４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル］アミ
ノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シ
ュウ酸塩
【０１６９】白色粉末（収率：１４．２％） ｍｐ：１９２−１９３℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1750, 15141 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.75-2.95(m,4H), 3.0
2(dd,1H,J=12Hz,9Hz),3.19(dd,1H,J=2Hz,12Hz), 4.04
(d,2H,J=5Hz), 4.12-4.22(m,1H),4.65(s,2H), 5.87(q,1
H,J=7Hz), 6.86(d,2H,J=8.8Hz),7.13(d,2H,J=8.5Hz),
7.34(d,2H,J=8.8Hz), 7.67(d,2H,J=8.5Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ23Ｈ26Ｆ
3 ＮＯ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4に基づいて計算された） Ｃ：５５．２４％（５５．２７％） Ｈ： ５．１９％（ ５．１９％） Ｎ： ２．５８％（ ２．８８％）
【０１７０】実施例１８ （Ｅ）−［４−［５−［［３−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−ペ
ンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１７１】白色粉末（収率：１１．６％） ｍｐ：１８８−１８９℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2300, 17441 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.79-3.06(m,5H), 3.1
2-3.22(m,1H),3.99(d,2H,J=5Hz), 4.08-4.20(m,1H), 4.
65(s,2H), 5.87(q,1H,J=7Hz),6.86(d,2H,J=9Hz), 6.98
(dd,2H,J=9Hz,3Hz), 7.26(d,1H,J=3Hz),7.34(d,2H,J=9H
z), 7.54(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ25Ｃ
ｌ2 ＮＯ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ 4 に基づいて計算された） Ｃ：５２．９５％（５２．６６％） Ｈ： ５．００％（ ５．１１％） Ｎ： ２．５７％（ ２．７４％）
【０１７２】実施例１９ （Ｅ）−［４−［５−［［３−（３，４−ジメトキシフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］−２−
ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１７３】白色粉末（収率：１６．８％） ｍｐ：１６９−１７１℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 15151 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.75-2.93(m,4H), 2.9
3-3.06(m,1H),3.15-3.22(m,1H), 3.68(s,3H), 3.73(s,3
H), 3.81-3.95(m,2H),4.05-4.15(m,1H), 4.65(s,2H),
5.87(q,1H,J=7Hz),6.44(dd,1H,J=3Hz,9Hz), 6.57(d,1H,
J=3Hz), 6.83-6.91(m,3H),7.34(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ24Ｈ31Ｎ
Ｏ7 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：５８．３１％（５８．５１％） Ｈ： ６．２１％（ ６．２３％） Ｎ： ２．６２％（ ２．６３％）
【０１７４】実施例２０ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（３，
４，５−トリメトキシフェノキシ）プロピル］アミノ］
−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ
酸塩
【０１７５】白色粉末（収率：１４．５％） ｍｐ：１７７−１７９℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 15151 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.80-2.95(m,4H), 3.0
0(dd,1H,J=9Hz,12Hz),3.18(dd,1H,J=2Hz,12Hz), 3.58
(s,3H), 3.75(s,6H), 3.87-4.00(m,2H),4.08-4.18(m,1
H), 4.65(s,2H), 5.87(q,1H,J=7Hz), 6.24(s,2H),6.86
(d,2H,J=9Hz), 7.35(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ25Ｈ33Ｎ
Ｏ8 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：５７．３４％（５７．０４％） Ｈ： ６．２４％（ ６．２３％） Ｎ： ２．４８％（ ２．５０％）
【０１７６】実施例２１ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（１−
ナフタレニルオキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１７７】白色粉末（収率：２３．２％） ｍｐ：１８６−１８７℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 15151 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.81(d,3H,J=7Hz), 2.80-3.00(m,4H), 3.1
0-3.22(m,1H),3.29-3.40(m,1H), 4.10-4.20(m,2H), 4.2
5-4.38(m,1H), 4.66(s,2H),5.88(q,1H,J=7Hz), 6.87(d,
2H,J=8.8Hz), 6.97(d,1H,J=8Hz),7.36(d,2H,J=8.8Hz),
7.42(t,1H,J=8Hz), 7.46-7.57(m,3H),7.88(d,1H,J=8H
z), 8.27(d,1H,J=8Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ26Ｈ29Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６３．９９％（６４．０７％） Ｈ： ５．９５％（ ５．９７％） Ｎ： ２．６７％（ ２．６０％）
【０１７８】実施例２２ （Ｅ）−［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（２−
ナフタレニルオキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテ
ン−３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１７９】白色粉末（収率：２５．７％） ｍｐ：１８１−１８３℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 1744, 16301 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.75-3.00(m,4H), 3.0
7(dd,1H,J=9Hz,12Hz),3.25(dd,1H,J=12Hz,3Hz), 4.08
(d,2H,J=5Hz), 4.16-4.30(m,1H),4.65(s,2H), 5.87(q,1
H,J=7Hz), 6.86(d,2H,J=9Hz),7.18(dd,1H,J=9Hz,2.5H
z), 7.30-7.40(m,4H), 7.47(t,1H,J=7Hz),7.83(t,3H,J=
9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ26Ｈ29Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６３．９９％（６４．１２％） Ｈ： ５．９５％（ ５．９７％） Ｎ： ２．６７％（ ２．９７％）
【０１８０】実施例２３ （Ｓ）−（Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−
イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩
【０１８１】白色粉末（収率：２８．０％） ｍｐ：１７８−１７９℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, KBr ）； 3700-2200, 3051, 1745, 16
061 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.78-2.95(m,4H), 3.0
1(dd,1H,J=12Hz,9Hz),3.20(dd,1H,J=12Hz,3Hz), 3.89-
4.00(m,2H), 4.10-4.20(m,1H),4.65(s,2H), 5.87(q,1H,
J=7Hz), 6.86(d,2H,J=9Hz), 6.91-6.99(m,3H),7.30(t,2
H,J=8Hz), 7.54(d,2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ22Ｈ27Ｎ
Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６０．６２％（６０．９２％） Ｈ： ６．１５％（ ５．９０％） Ｎ： ２．９５％（ ２．６７％）
【０１８２】実施例６に従って、以下の実施例２４〜２
７の化合物を合成した。
【０１８３】実施例２４ （Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−［４−［５−
［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミ
ノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］アセトア
ミド・シュウ酸塩
【０１８４】白色粉末（収率：３４．２％） ｍｐ：１５６−１５８℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2200, 2928, 1668,
15111 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.81-2.92(m,4H), 3.0
0(dd,1H,J=13Hz,9Hz),3.19(dd,1H,J=13Hz,3Hz), 3.23
(s,3H), 3.26-3.42(m,4H),3.89-4.00(m,2H), 4.10-4.20
(m,1H), 4.47(s,2H), 5.88(q,1H,J=7Hz),6.88-6.95(m,5
H), 7.26-7.40(m,4H), 8.10(bt,1H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ25Ｈ34Ｎ
2 Ｏ5 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６０．８９％（６０．８５％） Ｈ： ６．８１％（ ６．９０％） Ｎ： ５．２６％（ ５．３４％）
【０１８５】実施例２５ （Ｅ）−Ｎ−（フェニルメチル）−［４−［５−［（２
−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２
−ペンテン−３−イル］フェノキシ］アセトアミド・シ
ュウ酸塩
【０１８６】白色粉末（収率：３７．２％） ｍｐ：１８５−１８７℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2200, 3039, 1672,
1600, 15111 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.82-2.92(m,4H), 3.0
0(dd,1H,J=12Hz,9Hz),3.18(dd,1H,J=12Hz,3Hz), 3.89-
4.00(m,2H), 4.10-4.20(m,1H),4.34(d,2H,J=6Hz), 4.56
(s,2H), 5.89(q,1H,J=7Hz), 6.99-7.00(m,5H),7.20-7.4
2(m,9H), 8.66(bt,1H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ29Ｈ34Ｎ
2 Ｏ4 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６５．９４％（６６．０３％） Ｈ： ６．４３％（ ６．５０％） Ｎ： ４．９６％（ ５．０２％）
【０１８７】実施例２６ （Ｅ）−Ｎ−メチル−［４−［５−［（２−ヒドロキシ
−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−
３−イル］フェノキシ］アセトアミド・シュウ酸塩
【０１８８】白色粉末（収率：１３．４％） ｍｐ：１６４−１６６℃（再結：アセトン−メタノー
ル） ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2200, 1674, 15121 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.80(d,3H,J=7Hz), 2.65(d,3H,J=5Hz), 2.
80-2.95(m,4H),3.10(dd,1H,J=12.6Hz,9.5Hz), 3.19(dd,
1H,J=12.6Hz,3Hz),3.89-4.00(m,2H), 4.06-4.18(m,1H),
4.46(s,2H), 5.88(q,1H,J=7Hz),6.84-7.00(m,5H), 7.2
3-7.40(m,2H), 7.36(d,2H,J=9Hz), 8.03(bt,1H) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ23Ｈ30Ｎ
2 Ｏ4 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６１．４６％（６１．５０％） Ｈ： ６．６０％（ ６．６８％） Ｎ： ５．７４％（ ６．０４％）
【０１８９】実施例２７ （Ｅ）−１−［［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−
フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イ
ル］フェノキシ］アセチル］ピペリジン・シュウ酸塩
【０１９０】黄色粉末（収率：４１．８％） ｍｐ：８６−９０℃（再結：アセトン−メタノール） ＩＲ（ν，cm-1, ＫＢｒ）； 3700-2200, 1720, 1640,
15111 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）；1.39-1.64(m,6H), 1.80(d,3H,J=7Hz), 2.8
2-2.94(m,4H),3.01(dd,1H,J=12Hz,9Hz), 3.19(dd,1H,J=
12Hz,3Hz), 3.34-3.48(m,4H),3.90-4.02(m,2H), 4.06-
4.22(m,1H), 4.78(s,2H), 5.87(q,1H,J=7Hz),6.86(d,2
H,J=9Hz), 6.88-6.99(m,3H), 7.24-7.38(m,2H),7.34(d,
2H,J=9Hz) 元素分析（括弧内は測定値を示し、理論値はＣ27Ｈ36Ｎ
2 Ｏ4 ・Ｃ2 Ｈ2 Ｏ4 に基づいて計算された） Ｃ：６４．１９％（６４．０５％） Ｈ： ７．０６％（ ７．２１％） Ｎ： ５．１６％（ ５．０７％）
【０１９１】次に本発明化合物のβ3 アドレナリンアゴ
ニスト活性についての薬理作用を以下に示す。
【０１９２】試験例１ ヒトβ3 アドレナリン受容体を発現させたチャイニーズ
ハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）を１０％ウシ胎児
血清および１ｍｇ／ｍｌネオマイシン含有ＨａｍｓＦ１
２培地中で、９６ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（１０4 〜２×
１０4 ｃｅｌｌｓ／２００μｌ／ｗｅｌｌ）に播種し
た。細胞がコンフルエンス（５×１０4 〜６×１０4 ｃ
ｅｌｌｓ／２００μｌ／ｗｅｌｌ）に達した後、培地を
除去し、改変ＨａｍｓＦ１２〔２０ｍＭ−ＨＥＰＳ（ｐ
Ｈ＝７．４），１ｍＭ−アスコルビン酸、１ｍＭ−ＩＢ
ＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）含有Ｈ
ａｍｓＦ１２〕で洗浄し、同液で調整したイソプロテレ
ノールまたは合成サンプル（１０-12 〜１０-5Ｍ）を加
え（２００μｌ／ｗｅｌｌ）、３７℃、５％ＣＯ2 ガス
中で３０分間反応させた。反応液を除去し、ＰＢＳ
（−）で洗浄して反応を停止し、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液（１００μｌ）を加え、３７℃で２０分インキ
ュベートして細胞を溶解した。同量の１Ｎ−酢酸で中和
後、細胞溶解液を３０００ｇ、１０分間遠心分離し、上
清中のｃＡＭＰ ＥＩＡ Ｋｉｔ（アマシャム）で測定
した。各サンプルのβ3 アドレナリンアゴニスト活性
は、（−）−イソプロテレノールで得られた最大反応
（１００％）の相対価で示した。結果を表１に示す。
尚、表中の＋＋＋は非常に強い活性を、＋＋は強い活性
を、＋は活性を示す。
【０１９３】
【表１】
【０１９４】試験例２ β1 およびβ2 アドレナリンアゴニスト活性について
は、ヒトβ1 またはβ2アドレナリン受容体を発現させ
たＣＨＯ細胞を用い、上記と同様の方法で実施した。結
果を表２に示す。尚、表中の＋＋＋は非常に強い活性
を、＋は活性を、−は不活性を示す。
【０１９５】
【表２】
【０１９６】
【発明の効果】上記の結果から、本発明化合物は選択的
にβ3 アドレナリンアゴニスト活性を有することが明ら
かである。従って、本発明化合物は糖尿病、肥満および
高血圧等の予防・治療に有効である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/65 Ｃ０７Ｄ 213/65 (72)発明者 澤田 一之 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 大坪 義和 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 木曽 達也 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内 (72)発明者 並河 知子 大阪市旭区赤川１丁目４−25 沢井製薬株 式会社内

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は同一または異な
    っていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置
    換されてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニ
    トロ基またはアリールアルキルオキシ基を示し、Ｒ1 と
    Ｒ2 ならびにＲ2とＲ3 が一緒になってそれぞれベンゼ
    ン環を形成してもよく、Ａは炭素原子または窒素原子
    を、Ｚは単結合または 【化２】 で表される基を、Ｒ5 は水酸基、低級アルコキシ基、置
    換基を有してもよいアミノ基またはヘテロ原子を含む複
    素環基を、Ｒ6 は低級アルキル基またはアリール基を、
    Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を示す。ただし、
    Ａが窒素原子の場合は、Ｒ4 はない〕で表されるＥ体ま
    たはＺ体のフェノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許容
    される塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）において、Ｚが、 【化３】 で表される基である請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導
    体またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 （Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキ
    シ−３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン
    −３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩、（Ｅ）−
    ［４−［５−［［２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフ
    ェノキシ）プロピル］アミノ］−２−ペンテン−３−イ
    ル］フェノキシ］酢酸、（Ｅ）−［４−［５−［［２−
    ヒドロキシ−３−（３−ピリジニルオキシ）プロピル］
    アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキシ］酢
    酸、（Ｓ）−（Ｚ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ
    −３−フェノキシプロピル）アミノ］−２−ペンテン−
    ３−イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩、（Ｅ）−
    ［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
    ピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキ
    シ］酢酸メチル・シュウ酸塩、（Ｅ）−Ｎ−プロピル−
    ［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロ
    ピル）アミノ］−２−ペンテン−３−イル］フェノキ
    シ］アセタミド・シュウ酸塩、（Ｅ）−［４−［１−ベ
    ンジリデン−３−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ
    プロピル）アミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸・シュ
    ウ酸塩および（Ｅ）−（Ｓ* ，Ｒ* ）または（Ｓ* ，Ｓ
    * ）−［４−［５−［（２−ヒドロキシ−３−フェノキ
    シプロピル）アミノ］−２−ヘキセン−３−イル］フェ
    ノキシ］酢酸・シュウ酸塩からなる群より選ばれる請求
    項２記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許容
    される塩。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）において、Ｚが単結合であ
    る請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその医薬
    上許容される塩。
  5. 【請求項５】 （Ｅ）−［４−［５−［（２−ヒドロキ
    シ−２−フェニルエチル）アミノ］−２−ペンテン−３
    −イル］フェノキシ］酢酸・シュウ酸塩である請求項４
    記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその医薬上許容され
    る塩。
  6. 【請求項６】 請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体ま
    たはその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
JP19290897A 1997-07-17 1997-07-17 フェノキシ酢酸誘導体 Ceased JPH1135534A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19290897A JPH1135534A (ja) 1997-07-17 1997-07-17 フェノキシ酢酸誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19290897A JPH1135534A (ja) 1997-07-17 1997-07-17 フェノキシ酢酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH1135534A true JPH1135534A (ja) 1999-02-09

Family

ID=16298988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP19290897A Ceased JPH1135534A (ja) 1997-07-17 1997-07-17 フェノキシ酢酸誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH1135534A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007078523A3 (en) * 2005-12-15 2007-11-15 Astrazeneca Ab 5-phenyl-3-benzyl-0xaz0lidin-2-0ne derivatives and related compounds as metabotropic glutamate receptor potentiators for the treatment of neurological and psychiatric disorders
WO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007078523A3 (en) * 2005-12-15 2007-11-15 Astrazeneca Ab 5-phenyl-3-benzyl-0xaz0lidin-2-0ne derivatives and related compounds as metabotropic glutamate receptor potentiators for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7816354B2 (en) 2005-12-15 2010-10-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2008120655A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Ｉ型１１βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するオキサゾリジノン誘導体
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4276074B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
JP4790969B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
US6737425B1 (en) N,N-substituted cyclic amine derivatives
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
RU2174121C2 (ru) Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
JP5290749B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
ES2236829T3 (es) Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
US11905276B2 (en) Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator
PT97950B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos 3-aril-2-hidroxipropionicos e de analogos que sao agentes hipoglicemicos
JP5474769B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
JP2002518374A (ja) 治療用ビアリール誘導体
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
WO2001060819A1 (en) Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
JPWO2002014291A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
MX2009000925A (es) Compuestos novedosos, isomero de los mismos, o sales farceuticamente aceptables de los mismos como antagonistas receptor de vanilloide; y composiciones farmaceuticas que contienen el mismo.
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
JPWO2006059744A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤
EA034436B1 (ru) Гетероарильные производные бутановой кислоты в качестве ингибиторов lta4h
JP2002540198A (ja) 喘息、アレルギー、および炎症性疾患の治療のための化合物および方法
JPH0784446B2 (ja) 新規な置換チアゾ−ルおよびオキサゾ−ル化合物
TW200804318A (en) Non-anilinic derivatives of isothiazol-3(2H)-one 1, 1-dioxides as liver X receptor modulators
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
EP1389185A2 (en) Aminoalcohol derivatives
JP2003523992A (ja) 新規フェニルヘテロアリールアルキルアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Effective date: 20040406

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040525

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20041019

A045 Written measure of dismissal of application

Effective date: 20050329

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045