JPH1135559A - フタルイミド誘導体及びそれら誘導体を含んでなる医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 選択的にＩｇＥ及びＩＬ−５の産生を抑制す
ることにより、有効性と安全性を兼ね備えた抗アレルギ
ー剤となる新規化合物を提供する。 【解決手段】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は水素原子等を示し；Ｒ²はカ
ルボキシ基等を示し；Ａは炭素原子等を示し；Ｂ²は置
換されてもよいアリール基等を示し；Ｙ¹は酸素原子等
を示し；Ｚ¹は炭素数１乃至４のアルキレン等を示し；
ｔは０又は１乃至４の整数を示し；ｍ及びｎはそれぞれ
独立して０又は１を示し；Ｃｙは置換されてもよいアリ
ール基等を示す。）等で示されるフタルイミド誘導体若
しくはその製薬上許容される塩及びそれら化合物を含有
してなるＩｇＥ及びＩＬ−５産生抑制作用を有する抗ア
レルギー剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なフタルイミ
ド誘導体及びそれら化合物を含む抗アレルギー剤に関す
る。 更に詳しくは、選択的にＩｇＥ及びＩＬ−５の産
生を抑制する作用を持ち、即時型アレルギー及び慢性型
アレルギーに効果を示す、アレルギー予防及び治療に有
用な新規フタルイミド誘導体及びそれら化合物を有効成
分としてなる抗アレルギー剤に関する。

【０００２】

【 従来の技術】アレルギーとは、免疫反応が過度に或
るいは不適当な形で起こり、組織障害を引き起こす現象
であり、例えば、気管支喘息、花粉症、アトピー性皮膚
炎、蕁麻疹等がその代表症例である。クームスとゲル
は、このアレルギーを抗原に対する反応が正常より変化
した状態と定義し、Ｉ型からIV型に分類した。 Ｉ型アレルギーとは、まず抗原に特異的な免疫グロブリ
ンＥ（ＩｇＥ）の産生の誘導が起こり、この誘導された
ＩｇＥを介して活性化された肥満細胞や好塩基球から各
種のケミカルメディエーター（ヒスタミン、ロイコトリ
エン、トロンボキサン、好酸球遊走因子、好中球遊走因
子、血小板活性化因子等）が産生、遊離される。このケ
ミカルメディエーターにより炎症を引き起こす反応であ
る。 II型アレルギーとは、抗体（ＩｇＧ、ＩｇＭ）が生体自
身の細胞に作用し、その結果、自らの細胞に貧食細胞や
補体が障害を起こす反応である。 III型アレルギーとは、免疫複合体｛抗原と抗体（Ｉｇ
Ｇ、ＩｇＭ）が結合したもの｝が、組織に沈着し、活性
化された補体、白血球、血小板等により組織が傷害され
る反応である。 IV型アレルギーとは、抗体によらず、抗原とＴ細胞との
反応によりケミカルメディエーターが放出され、この結
果、白血球、血小板等により組織が傷害される反応であ
る。 Ｉ型アレルギーは即時型アレルギー若しくはアナフィラ
キシー型アレルギーとも言われ、現在、狭義の意味でＩ
型アレルギーのみを指しアレルギーと呼ぶことが多い。

【０００３】アレルギー反応の中でも本発明に特に深く
関わる生体機構として、第１にＴ細胞の分化に始まるＢ
細胞からのＩｇＥ産生がある。即ち、抗原刺激を受けて
いないナイーブなヘルパーＴ細胞は抗原刺激により、そ
のサイトカイン産生パターンから少なくともＴｈ１とＴ
ｈ２の２つのタイプに分かれ、さらにＴｈ２細胞から産
生されるＩＬ−４といったサイトカイン及びＢ細胞上の
ＣＤ４０分子を介して、クラススイッチを誘導しＩｇＥ
の産生を促す。このようにＴｈ２細胞への分化に伴って
産生されたＩｇＥは肥満細胞上の高親和性ＩｇＥ受容体
であるＦＣεＲＩを介して結合し、次に抗原に接触する
と抗原とＩｇＥが架橋することにより脱顆粒と呼ばれる
ケミカルメディエーターの放出が起こる。これにはヒス
タミン、ロイコトリエンやＰＡＦ（血小板活性化因子）
といったいわゆるＩ型アレルギー反応を引き起こす物質
が含まれ、さらに肥満細胞もＩＬ−４を産生することに
よりＴ細胞、Ｂ細胞及び肥満細胞自身の増殖とＩｇＥ産
生の亢進を引き起こし悪循環をもたらす。第２の機構と
して、Ｔｈ２細胞からのＩＬ−５の産生がある。ＩＬ−
５はアレルギーの重症化に関わるとされる好酸球の特異
的な分化、増殖、活性化因子であり、例えば喘息患者に
おいては抗原刺激により末梢血単核球からのＩＬ−５の
産生亢進と、肺胞洗浄液中での高濃度の存在が認めら
れ、気道に於ける好酸球の浸潤と活性化をもたらし、遊
離される様々なメディエーターにより炎症を持続させ、
重症化させると考えられている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このように、アレルギ
ー反応の中心となるＩｇＥの産生とそれを介して引き起
こされる現象、さらにはＩＬ−５による好酸球の活性化
は、喘息や皮膚炎の発症及び慢性化、重症化につながる
要因として極めて重要であり、このＩｇＥとＩＬ−５を
選択的に強く抑制する抗アレルギー薬の開発が強く望ま
れている。このＩｇＥ産制抑制剤及びＩＬ−５産制抑制
剤の期待される適応症としては、気管支炎、皮膚炎、結
膜炎、鼻炎、湿疹、好酸球性炎症、天疱瘡、乾癬、慢性
閉塞性肺疾患、肝臓炎、肺アスペルギルス症、好酸球性
肺炎、好酸球性肉芽腫症、結節性多発動脈炎、レフレル
心内膜炎、播種性好酸球性膠原病、好酸球性胃腸炎、潰
瘍性大腸炎、好酸球増多症が挙げられ、特にアトピー性
皮膚炎、アトピー性気管支喘息への適応が期待される。
現在まで、様々な基本骨格を有した抗アレルギー剤の開
発がなされてきた。その中でも、特開昭５６−１１５７
７３号（ＰＡＦ拮抗作用）、特開平６−２２００４４号
（抗補体作用）、特開平６−３１２９７８号（ホスホリ
パーゼＡ2阻害作用）、ＷＯ９４／０６４３１号（Ｉｇ
Ｅ産生抑制作用）に記載される化合物はフタルイミド骨
格を有しているが、本発明のごとく、ＩｇＥ及びＩＬ−
５の産生を選択的に抑制する記載はない。一方、抗アレ
ルギー剤以外でフタルイミド骨格を有するものとして
は、特開平８−１４３５４６号（抗血栓剤）、ＷＯ９６
／２０７０５号、ＷＯ９６／２０９２６号及びＵＳ５７
０３０９８号（ＴＮＦα阻害剤）の開示があるが、本発
明のごとくＩｇＥ及びＩＬ−５の産生を選択的に抑制す
るとの記載はない。同様に医薬用途以外でも数多くのフ
タルイミド誘導体の開示があり（例えば、特開平６−２
３９０１７号等）、合成中間体の保護基として広く化学
合成に使用されているが、本発明の様な作用を有する記
載は全くない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規フタルイミド
誘導体が、選択的にＩｇＥ及びＩＬ−５の産生を抑制
し、それによって優れた抗アレルギー効果を示すことを
見出し、本発明を完成した。本発明は、下記一般式
［Ｉ］で示される化合物又はその製薬上許容される塩を
有効成分として含有するＩｇＥ及びＩＬ−５産生抑制薬
に関する。本発明はまた、ＩｇＥ及びＩＬ−５産生抑制
作用を有する新規フタルイミド化合物又はその製薬上許
容される塩に関する。より詳しくは下記（１）から（１
４）に示す通りである。

【０００６】（１） 一般式［Ｉ］

【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって水素
原子、水酸基、低級アルキル基、置換されてもよい低級
アルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、カ
ルボキシ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示
し；Ａは−ＣＢ¹−（式中、Ｂ¹は水素原子、置換されて
もよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されて
もよいアリール基、アラルキル基、複素環基、カルボキ
シ基又はアラルキルオキシアルキル基を示す。）又は窒
素原子を示し；Ｂは水素原子、置換されてもよい低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリー
ル基、アラルキル基、複素環基、カルボキシ基又はアラ
ルキルオキシアルキル基を示し、Ｂ、Ｂ¹及びＡが一緒
になってシクロアルキル又は置換されてもよい複素環を
形成してもよく；Ｘは炭素数１乃至４のアルキレン又は
−（ＣＯＮＨ）_p−（ＣＨＲ⁵）_q−（式中、Ｒ⁵は水素原
子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示
し、ｐは０又は１の整数、ｑは０又は１乃至２の整数で
ある。）を示し；Ｙは酸素原子、−ＮＲ⁶−（式中、Ｒ⁶
は水素原子又は低級アルキル基である。）又は硫黄原子
を示し；Ｚは炭素数１乃至４のアルキレン、炭素数２乃
至４のアルケニレン、−ＣＨＲ⁷−（式中、Ｒ⁷はフェニ
ル基である。）、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−又は−ＳＯ₂
−を示し；ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１を
示し、Ｃｙは置換されてもよいアリール基、置換されて
もよいシクロアルキル基又は置換されてもよい複素環基
を示す。］で表されるフタルイミド誘導体又はその製薬
上許容される塩を有効成分として含有するＩｇＥ産生抑
制剤。

【０００７】（２） 一般式［Ｉ］で表されるフタルイ
ミド誘導体又はそれら化合物の製薬上許容される塩を有
効成分として含有するＩＬ−５産生抑制剤。

【０００８】（３） 一般式［II］

【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は水素原子、水酸基、低
級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置
換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、但し、Ｒ¹、
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも１つは水素原子以外の置
換基であり；Ａは炭素原子又は窒素原子を示し；Ｂ²は
シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラ
ルキル基又は複素環基を示し；Ｙ¹は酸素原子、−ＮＨ
−又は硫黄原子を示し；Ｚ¹は炭素数１乃至４のアルキ
レン又は−ＣＨＲ⁷−（式中、Ｒ⁷はフェニル基であ
る。）を示し；ｔは０又は１乃至４の整数を示し；ｍ及
びｎはそれぞれ独立して０又は１を示し；Ｃｙは置換さ
れてもよいアリール基、置換されてもよいシクロアルキ
ル基又は置換されてもよい複素環基を示す。）で表され
るフタルイミド誘導体又はその製薬上許容される塩。

【０００９】（４） Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であ
り；Ｒ²が置換されてもよいアルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基又はカル
ボキシ基であり；Ａが炭素原子であり；Ｂ²がシクロア
ルキル基、置換されてもよいアリール基又は複素環基で
ある（３）のフタルイミド誘導体又はその製薬上許容さ
れる塩。

【００１０】（５） Ｒ²がカルボキシ基であり；Ｂ²が
シクロアルキル基又は置換されてもよいアリール基であ
り；Ｚ¹が炭素数１乃至４のアルキレンであり；Ｃｙが
置換されてもよいアリール基又は置換されてもよいシク
ロアルキル基である（４）記載のフタルイミド誘導体又
はその製薬上許容される塩。

【００１１】（６） Ｃｙが置換されてもよいシクロア
ルキル基である（４）又は（５）記載のフタルイミド誘
導体又はその製薬上許容される塩。

【００１２】（７） Ｙ¹が−ＮＨ−又は硫黄原子であ
り、ｍが１であり、Ｃｙが置換されてもよいアリール基
である（４）又は（５）記載のフタルイミド誘導体又は
その製薬上許容される塩。 （８） Ｚ¹が炭素数２乃至４のアルキレンであり、ｍ
が１である（４）又は（５）記載のフタルイミド誘導体
又はその製薬上許容される塩。 （９） ｍが０である（６）記載のフタルイミド誘導体
又はその製薬上許容される塩。

【００１３】（１０） ２−［（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
酸、２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルオキシ−
１−フェニルエチル］イソインドール−１，３−ジオ
ン、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニル
エチル］−４−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジ
オン、２−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニ
ルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１
Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−
２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−カルボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）メチルア
ミン塩、２−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェ
ニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 トリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミン塩、２−［（Ｓ）−１−ベ
ンジル−２−ベンジルオキシエチル］−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カ
ルボン酸、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フ
ェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸、２−
［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］
−５−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン、
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
［（Ｒ）−１−フェニル−２−（２−ピリジルオキシ）
エチル］イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−１−
フェニル−２−ピコリルオキシエチル］イソインドール
−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−１−フェニル−２−
ピコリルオキシエチル］イソインドール−１，３−ジオ
ン 塩酸塩、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−
フェニルエチル］−４，５，６，７−テトラフルオロイ
ソインドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベ
ンジルオキシ−１−フェニルエチル］−４−メトキシイ
ソインドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−
（４−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シ
クロヘキシルメチルオキシ−１−フェニルエチル］−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−１−フェニル
−２−（３−フェニルプロピルオキシ）エチル］−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（４−メチルスルホニ
ルベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインド
ール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（４−メチルベンジ
ルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５
−カルボン酸、

【００１４】２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１
Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（３−メチルベンジルオキシ）
−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン
酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
［（Ｓ）−２−（２−メチルベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−
１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｓ）−２−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−
１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
（２−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシルエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロペ
ンチルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カ
ルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチルオ
キシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、２−
［（Ｓ）−ジフェニルメトキシ−１−フェニルエチル］
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−１−ナフチルメトキ
シ−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カルボ
ン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２
−［（Ｓ）−２−ナフチルメトキシ−１−フェニルエチ
ル］イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２
−メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イ
ソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−
（２−クロロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２，６−ジメ
チルベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］−イソイ
ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−［（Ｓ）−２−ジフェニルメトキシ−
１−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−５−カ
ルボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン
塩、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
［（Ｓ）−２−ジフェニルメトキシ−１−フェニルエチ
ル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルコン酸塩、２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ
ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドー
ル−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２−［（Ｒ）−２−ジフェニルメトキシ−１−フ
ェニルエチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
［（Ｓ）−２−（９−フルオレニル）−１−フェニルエ
チル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、

【００１５】２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２
−［（Ｓ）−２−ジフェニルメトキシ−１−ベンジルエ
チル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｓ）−２−（２−クロロベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 トリス（ヒ
ドロキシメチル）メチルアミン塩、２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２−フ
ルオロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イソイ
ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２−フェニル
ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドー
ル−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−（３−クロロ
ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−（４−クロロベンジ
ルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸、２−［（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンジ
ルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸、２−［（Ｓ）−２−（２−ブロモベンジルオキ
シ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
［（Ｓ）−２−（２−ニトロベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｓ）−２−（２−シアノベンジルオキシ）−１−フ
ェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−
（２−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−１−フェ
ニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルオキシ−１−フェ
ニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［２−ベ
ンジルオキシ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−カルボン酸、２−［２−ベンジルオキシ−
１−（２−チエニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
［（Ｓ）−２−ジフェニルメチルオキシ−１−フェニル
エチル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 ナ
トリウム塩、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチル
オキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸 ナトリウム塩、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキ
シ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
ナトリウム塩、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキ
シ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、
２−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロヘキシルオキ
シエチル］イソインドール−１，３−ジオン、２−
［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−フェニルオキシエ
チル］−５−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオ
ン、

【００１６】２−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロ
ヘキシルオキシエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２
−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−カルボン酸 トリス（ヒドロキ
シメチル）メチルアミン塩、２−［（Ｒ）−２−シクロ
ヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ
−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 ナ
トリウム塩、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ
−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 １
／２カルシウム塩、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル
オキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸 カリウム塩、２−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル
オキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸 ナトリウム塩、２−（１−フェニル−２−フェニ
ルオキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−ジベ
ンジルメチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（４−メト
キシフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソイン
ドール−５−カルボン酸、２−［２−（４−ベンジルオ
キシフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−２−［２−（４−ヒドロキシフェニルオキ
シ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カル
ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
２−［２−（２−メチルフェニルオキシ）−１−フェニ
ルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３−
メチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソイ
ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（４−メチルフェニルオ
キシ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カ
ルボン酸、２−［２−（４−クロロフェニルオキシ）−
１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
［２−（３，５−ジメチルフェニルオキシ）−１−フェ
ニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）
−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルオキシ）−１−
フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［２−（３，５−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルオキシ）−１−フェニルエ
チル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−
（３−メトキシフェニルオキシ）−１−フェニルエチ
ル］イソインドール−５−カルボン酸、

【００１７】２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
２−［２−（３−イソプロピルフェニルオキシ）−１−
フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２
−（４−イソプロピルフェニルオキシ）−１−フェニル
エチル］イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４
−メチレンジオキシフェニルオキシ）−１−フェニルエ
チル］イソインドール−５−カルボン酸、２−［２−
（３，５−ジメトキシフェニルオキシ）−１−フェニル
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４，５−
トリメトキシオキシ）−１−フェニルエチル］イソイン
ドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４−ジメトキシオキ
シ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カル
ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
［２−（４−エチルフェニルオキシ）−１−フェニルエ
チル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−
（１−ナフチルオキシ）−１−フェニルエチル］イソイ
ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（２−ナフチルオキシ）
−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン
酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［２−
（３−エチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］
−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［２−
（３，４−ジメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエ
チル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４，５−ト
リメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソ
インドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２−（１，４−ジフェニルブチル）−１
Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−（２−シク
ロヘキシル−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸、２−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリ
ノ］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−カルボン酸、２−［Ｎ−（２−シク
ロヘキシルエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸、２−（２−ベンジルスルファニル−１−フェニル
エチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２［（Ｓ）−２−ジフェニルメチ
ルアミノ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドー
ル−５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−１−ベンジル−２
−モルホリノエチル］イソインドール−１，３−ジオ
ン、２−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−モルホリノエチ
ル］−４−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオ
ン、

【００１８】２−［（Ｓ）−２−アニリノ−１−フェニ
ルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１
Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−
（ベンジルカルバモイル）フェニルメチル］−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−フェニル（フェニルカ
ルバモイル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［（Ｓ）−
（１，４−ジフェニルブチル）］−１Ｈ−イソインドー
ル−５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−３−シクロヘキシ
ル−１−フェニルプロピル］イソインドール−１，３−
ジオン 、２−［（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−フ
ェニルブチル］イソインドール−１，３−ジオン、２−
［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−フェニルプロピ
ル］イソインドール−１，３−ジオン、２−［（Ｒ）−
１，４−ジフェニルブチル］イソインドール−１，３−
ジオン、２−［（Ｓ）−１，４−ジフェニルブチル］イ
ソインドール−１，３−ジオン、２−［（Ｒ）−１，４
−ジフェニルブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｒ）−１，４−ジフェニルブチル］−２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
カルボン酸 ナトリウム塩、２−［（Ｒ）−３−シクロ
ヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸、２−［（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−フェ
ニルブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）
−２−シクロヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２−［（Ｒ）−１，３−ジフェニルプロピル］−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２−［（Ｓ）−１，３−ジフ
ェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸、２−［（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−フェニ
ルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 トリス（ヒド
ロキシメチル）メチルアミン塩、２−［（Ｒ）−３−シ
クロヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
カルボン酸 コリン塩、２−［（Ｓ）−２−（３，５−
ジメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−２−（３，５
−ジメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−カルボン酸、

【００１９】２−［（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフ
ェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドール
−１，３−ジオン、２−［（Ｒ）−２−（３，５−ジメ
チルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソイン
ドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジル
オキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−Ｎ−メチル
−５−カルボキサミド、メチル ２−［（Ｓ）−２−ベ
ンジル−１−フェニルオキシエチル］−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カ
ルボキシラート、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−
１−フェニルエチル］−５−カルバモイルイソインドー
ル−１，３−ジオン、エトキシエチル ２−［（Ｓ）−
シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
−５−カルボキシラート、エチル ２−［（Ｓ）−シク
ロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
−カルボキシラート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル ２−［（Ｓ）−シクロヘキシルオキシ−１−フ
ェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラート塩酸
塩、ピバロイルオキシメチル ２−［（Ｓ）−シクロヘ
キシルオキシ−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カ
ルボキシラート、［２−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
−１−フェニルエチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−
ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ］酢
酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、［２−｛（Ｓ）−２−
ベンジルオキシ−１−フェニルエチル｝−２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルオキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−
［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）エ
チルオキシ］−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル］イソインドール−１，３−ジオン、
５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルオキシ］−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキ
シ−１−フェニルエチル］イソインドール−１，３−ジ
オン、５−シアノメトキシ−２−［（Ｓ）−２−シクロ
ヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］イソインドール
−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
−１−フェニルエチル］−５−メトキシイソインドール
−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
−１−フェニルエチル］−４−ペンチルオキシイソイン
ドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジル
オキシ−１−フェニルエチル］−５−ペンチルオキシイ
ソインドール−１，３−ジオン、４−（２−アミノエチ
ルオキシ）−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−
フェニルエチル］イソインドール−１，３−ジオン 塩
酸塩、５−（２−アミノエチルオキシ）−２−［（Ｓ）
−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］イソイン
ドール−１，３−ジオン 塩酸塩、［２−｛（Ｓ）−２
−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル｝−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−４
−イルオキシ］酢酸、

【００２０】［２−｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ］酢酸、
２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニ
ルエチル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメト
キシ）イソインドール−１，３−ジオン、２−（Ｎ，Ｎ
−ジフェニルアミノ）イソインドール−１，３−ジオ
ン、２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）−４−ヒドロキ
シ−イソインドール−１，３−ジオン、２−ジフェニル
メチルイソインドール−１，３−ジオン、２，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジオキソ−２−ジフェニルメチル−１Ｈ
−イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−３
−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル−１−フ
ェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
［（Ｒ）−３−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル
−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸及
び（＋）−２−［（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−フ
ェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩 一水和物からな
る群より選ばれる化合物又はその製薬上許容される塩。

【００２１】（１１） 請求項３乃至１０のいずれかに
記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分と
して含有してなる医薬組成物。

【００２２】（１２） 請求項３乃至１０のいづれかに
記載のフタルイミド誘導体又はその製薬上許容される塩
を有効成分として含有するＩｇＥ産生抑制剤。

【００２３】（１３） 請求項３乃至１０のいづれかに
記載のフタルイミド誘導体又はその製薬上許容される塩
を有効成分として含有するＩＬ−５産生抑制剤。

【００２４】（１４） 請求項１又は３乃至１０のいず
れかに記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効
成分として含有してなる抗アレルギー剤。

【００２５】本明細書において使用する各置換基及び語
句の定義は、次の通りである。「ハロゲン原子」とは、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であ
る。「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖
又は分岐鎖アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシ
ル基等が挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴において好
ましくは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分岐鎖アルキル
基であり、特に好ましくは、メチル基及びｔｅｒｔ−ブ
チル基である。Ｒ⁶において好ましくは、炭素数１乃至
４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、特に好ましく
は、メチル基である。

【００２６】「炭素数１乃至４のアルキレン」とは、メ
チレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンで
あり、好ましくは、メチレン、エチレン又はトリメチレ
ンである。「炭素数２乃至４のアルキレン」とは、エチ
レン、トリメチレン又はテトラメチレンであり、好まし
くは、エチレン又はトリメチレンである。「炭素数２乃
至４のアルケニレン」とは、ビニレン、１−プロペニレ
ン、２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレ
ン又は３−ブテニレンであり、好ましくは１−プロペニ
レン又は２−プロペニレンである。

【００２７】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至
６個の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し、例えばメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ
基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メ
トキシ基、エトキシ基である。

【００２８】「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至
１０の環状飽和アルキル基であり、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げ
られる。好ましくは、シクロペンチル基及びシクロヘキ
シル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基であ
る。

【００２９】「アルコキシカルボニル基」とは、炭素数
１乃至６個の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシカルボニル
基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカ
ルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ペン
チルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基である。

【００３０】「アルキルアミノカルボニル基」とは、炭
素数１乃至６個の直鎖又は分岐鎖状アルキル基がアミノ
基にモノ若しくはジ置換したものであり、例えばメチル
アミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロ
ピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニ
ル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカ
ルボニル基等が挙げられる。好ましくは、炭素数１乃至
６個の直鎖状アルキル基がアミノ基にモノ置換したもの
であり、特に好ましくはメチルアミノカルボニル基であ
る。

【００３１】「アリール基」としては、フェニル基、ナ
フチル基、アントラセン基、インデン基、アズレン基、
フルオレン基、フェナントレン基、ピレン基等の芳香族
炭化水素基が挙げられ、好ましくは、フェニル基、ナフ
チル基及びフルオレン基であり、特に好ましくはフェニ
ル基である。

【００３２】「アラルキル基」とは、炭素数１乃至６個
の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基にアリール基が置換し
たものであり、例えばベンジル基、フェネチル基、３−
フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられ
る。好ましくは、ベンジル基及びフェネチル基であり、
特に好ましくはベンジル基である。

【００３３】「アラルキルオキシアルキル基」とは、上
記定義の低級アルキル基に上記定義のアラルキル基が置
換した酸素原子が置換したものであり、基幹のアルキル
部位に置いて好ましくは炭素数１乃至６の直鎖アルキル
基であり、アラルキル部位において好ましくはベンジル
基である。

【００３４】「シクロアルケン−３−イル基」とは、炭
素数４乃至１０の環状アルケニルが３位で置換するもの
であり、例えばシクロペンチル−３−イル基、シクロヘ
キシル−３−イル基、シクロヘプチル−３−イル基等が
挙げられる。好ましくはシクロペンチル−３−イル基及
びシクロヘキシル−３−イル基である。

【００３５】「複素環基」とは、フリル基、ピラニル
基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、インダニル基、
１，３−ジオキサインダニル基、クロマニル基、ピロリ
ル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピ
ラジニル基、ピリミジニル基、イミダゾール基、インド
リル基、インドリニル基、キノリル基、チエニル基、チ
アゾリル基等の飽和若しくは不飽和の複素環基が挙げら
れ、Ｂ、Ｂ¹及びＢ²において好ましくはチエニル基であ
る。

【００３６】「Ｂ、Ｂ¹及びＡが一緒になって形成する
シクロアルキル」とは、炭素数５乃至７個の飽和シクロ
アルキルであるシクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルを表し、好ましくはシクロヘキシルである。
「Ｂ、Ｂ¹及びＡが一緒になって形成する置換されても
よい複素環」とは、炭素数５乃至７個の飽和シクロアル
キル上の炭素原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子等の
ヘテロ原子に１若しくは複数個置き換わった（Ａ部位を
除く）ものが、原子Ａ以外でアラルキル基に置換されて
もよいものである。複素環としては、例えばピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、オキサシク
ロヘキサン、チアシクロヘキサン等が挙げられ、好まし
くはピペリジンであり、置換基としては好ましくは無置
換若しくはベンジル基である。

【００３７】「置換されてもよい低級アルキル基」と
は、上記定義の低級アルキル基が、１乃至３個の水酸基
又は上記定義のハロゲン原子によって置換されてもよい
ものである。低級アルキル部位において好ましくは、炭
素数１乃至４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、特
に好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、イ
ソブチル基である。

【００３８】「置換されてもよいアリール基」とは、フ
ェニル基、ナフチル基、アントラセン基、インデン基、
アズレン基、フルオレン基、フェナントレン基、ピレン
基等の芳香族炭化水素基が、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、フェニル基、モルホリノ基、ベンジル基、ベンジル
オキシ基、ベンジルアミノ基、メチルスルホニル基、上
記定義のハロゲン原子、上記定義の低級アルキル基又は
上記定義の低級アルコキシ基でそれぞれ独立して１乃至
５置換されてもよいものである。アリール部位として好
ましくは、フェニル基、ナフチル基及びフルオレン基で
あり、特に好ましくはフェニル基である。置換基として
は、Ｂ、Ｂ¹及びＢ²において無置換若しくは上記定義の
ハロゲン原子が好ましく、Ｃｙにおいては無置換が好ま
しい。

【００３９】「置換されてもよい複素環基」とは、フリ
ル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、
インダニル基、１，３−ジオキサインダニル基、クロマ
ニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、イミダゾ
ール基、インドリル基、インドリニル基、キノリル基、
チエニル基、チアゾリル基等の飽和若しくは不飽和の複
素環基が水酸基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、モ
ルホリノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンジル
アミノ基、メチルスルホニル基、上記定義のハロゲン原
子、上記定義の低級アルキル基又は上記定義の低級アル
コキシ基でそれぞれ独立して１乃至３置換されてもよい
ものである。複素環として好ましくはピリジル基及びピ
ペリジル基であり、置換基として好ましくは無置換若し
くはモルホリノ基である。

【００４０】「置換されてもよいシクロアルキル基」と
は、上記定義のシクロアルキル基がヒドロキシ基によっ
て置換されてもよいものであり、例えばシクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、４−ヒド
ロキシシクロヘキシル基、１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル基、２，４−ジヒドロキシシクロヘキシル基等が挙げ
られる。好ましくは、シクロペンチル基及びシクロヘキ
シル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基であ
る。

【００４１】「置換されてもよい低級アルコキシ基」と
は、上記定義の低級アルコキシ基がアミノ基、シアノ
基、カルボキシ基、上記定義の複素環基、上記定義の低
級アルコキシ基、上記定義のアルコキシカルボニル基若
しくは上記定義のアルコキシカルボニル基に置換される
アミノ基に置換されてもよいものであり、基幹となるア
ルコキシ部位において好ましくは、炭素数１乃至６個の
直鎖上のアルキル基を有するアルコキシ基であり、特に
好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ペンチルオキシ
基である。

【００４２】「置換されてもよいアルコキシカルボニル
基」とは、上記定義のアルコキシカルボニル基がフェニ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルオキシ基、上記定義の低級アルコキ
シ基、上記定義の低級アルキルで置換されてもよいアミ
ノ基若しくは複素環基で置換されてもよいものである。
アルコキシカルボニル部位として好ましくはエトキシカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基である。

【００４３】「アミノ保護基」とは、通常用いられる保
護基であり、諸反応からアミノ基を保護するものであれ
ば特に限定されない。例えば、アセチル基、ベンゾイル
基、フタロイル基等のアシル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ビニルオキシ
カルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；ベン
ジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニ
ル基；トリメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；
アルキレンビス（ジアルキルシリル）基；ｔｅｒｔ−ブ
チルチオカルボニル基等のアルキルチオカルボニル基；
ベンジルチオカルボニル基等のアラルキルチオカルボニ
ル基；ジフェニルホスホリル基等のホスホリル基；ジフ
ェニルホスフィニル基等のホスフィニル基が挙げられ
る。

【００４４】また、「製薬上許容される塩」とは、上記
一般式［Ｉ］で示されるフタルイミド誘導体と無毒の塩
を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、又はシュウ
酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、
コハク酸、酒石酸、酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸
等の有機酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモ
ニウム等の無機塩基、又はメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミ
ン、グアニジン、コリン、シンコニン等の有機塩基、又
はリジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応を
させ得ることができる。また、場合によっては含水物又
は水和物或るいは溶媒和物であってもよい。また、それ
らはプロドラッグであってもよい。「プロドラッグ」と
は、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投
与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本
発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体
及び塩を含む。

【００４５】また、上記一般式［Ｉ］で示されるフタル
イミド誘導体においては、種々の異性体が存在し得る。
例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し得る。
また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく
立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが
存在し得る。場合によっては互変異性体が存在し得る。
従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそ
れらの混合物が包含される。

【００４６】本発明化合物を抗アレルギー剤として用い
る場合、通常全身的或るいは局所的に、経口若しくは非
経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効
果、投与方法等により異なるが、通常成人ひとり当た
り、１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数
回が投与される。本発明化合物は、経口投与のための固
体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための
注射剤、塗布剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分
散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。ま
た、本発明化合物はヒトはもちろん、ヒト以外の動物、
特にほ乳類の治療及び予防に用いることもできる。

【００４７】

【発明の実施の形態】次に、本発明を実施するための化
合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発
明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな
い。また、各工程において、反応処理は通常行われる方
法を行えばよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される
方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。

【００４８】一般製法 製法ａ−１ 本製法は、アミノ基を有するアルコールとハロゲン化物
とをエーテル結合させアミノ基を有するエーテルを得る
方法である。

【化５】 （式中、Ａ'は−ＣＢ^1'−（式中、Ｂ^1'は水素原子、低
級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラル
キル基、複素環基又はアラルキルオキシカルボニル基を
示す。）であり、Ｂ^'は水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基
又はアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｂ^'、Ｂ^1'
及びＡが一緒になってシクロアルキル又は置換されても
よい複素環を形成してもよく、Ｈａｌはハロゲン原子で
あり、Ｘ、Ｚ、ｌ、ｎ及びＣｙは請求項１記載の通りで
ある。） 化合物［１］を塩基の存在下、溶媒中で化合物［２］と
室温或るいは還流温度で反応させることにより化合物
［３］を得ることができる。塩基としては、水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げられ、
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の極性溶媒及び１，４−ジオキサン、ジエチル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル系溶媒が好ましい。

【００４９】製法ａ−２ 化合物［３］においてＣｙが置換されてもよいシクロア
ルキル基であり、かつｎが０の場合は、収率を高めるた
め以下に示す製法を用いてもよい。

【化６】 （式中、Ａ'、Ｂ'、Ｘ、ｌ及びＨａｌは製法ａ−１記載
の通りであり、Ｃｙ'はシクロアルケン−３−イル基で
あり、Ｃｙ''は置換されてもよいシクロアルキル基を示
す。） 第１工程 化合物［１］を塩基の存在下、溶媒中で化合物［２'］
と室温或るいは還流温度で反応させることにより化合物
［３'］を得ることができる。塩基としては、水素化リ
チウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムが挙げら
れ、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒及び１，４−ジオキサン、ジエ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。 第２工程 製法ａ−２の第１工程で得られた化合物［３'］を溶媒
中、水素雰囲気下、室温にて触媒を用い還元することに
より化合物［３''］を得ることができる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール溶媒及び１，４−ジオキサン、ジエチ
ルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒が好ましい。触媒としては、
パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラ
ック等のパラジウム触媒が挙げられる。

【００５０】製法ｂ−１ 本製法は、ハロゲン原子を有するカルボニル化合物のエ
ーテル結合生成反応、アミノ化反応を経てアミノ基を有
するエーテルを得る方法である。

【化７】 （式中、Ｂ'、Ｘ、Ｚ、ｌ、ｎ、Ｃｙ及びＨａｌは、製
法ａ−１記載の通りである。） 第１工程 化合物［４］を塩基の存在下、溶媒中で化合物［５］と
室温或るいは還流温度で反応させることにより化合物
［６］を得ることができる。塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムが挙げられ、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の
極性溶媒及び１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒が好ましい。 第２工程 製法ｂ−１の第１工程で得られた化合物［６］を、塩化
アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニア源の存
在下、室温でシアノ化ホウ素ナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応系中で生成す
るイミン部位を還元することにより化合物［７］を得る
ことができる。必要に応じて反応液中にモレキュラシー
ブ等の乾燥剤を加えてもよい。溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール溶媒が好ましい。

【００５１】製法ｂ−２ 本製法は、アルデヒドをグリニャール反応によりアルキ
ル化した後、光延反応（第４工程）又はアルコールの酸
化により生成するカルボニル化合物のアミノ化（第２、
３工程）を行うことによりアミンを得る方法である。

【化８】 （式中、Ｂ''は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、アリール基又はアラルキル基であり、Ｃｙ'''
は置換されてもよいアリール基、置換されてもよいシク
ロアルキル基であり、Ｘ、Ｚ、ｌ、ｎ及びＨａｌは、製
法ａ−１記載の通りである。） 第１工程 化合物［８］を溶媒中、化合物［９］と室温或るいは還
流温度で反応させることにより化合物［１０］が得られ
る。溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒が好ましい。 第２工程 化合物［１０］をクロム酸等の酸化剤を用いて酸化する
ことにより化合物［１１］を得ることができる。溶媒と
しては、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ニ
トロベンゼン、酢酸等の有機溶媒が好ましい。 第３工程 製法ｂ−２の第２工程で得られた化合物［１１］を製法
ｂ−１の第２工程と同様にして還元することにより化合
物［１３］を得ることができる。 第４工程 製法ｂ−２の第１工程で得られた化合物［１０］を溶媒
中、縮合剤の存在下、氷冷下でフタルイミドと混合した
後、室温或るいは還流温度で反応させることにより化合
物［１２］を得ることができる。縮合剤としてはトリフ
ェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチル
ホスフィン、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチ
ル、亜リン酸トリエチル等とアゾジカルボン酸ジイソプ
ロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸
ジシクロヘキシル等とを組み合わせたものが好ましい。
溶媒としては１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒及びベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシ
レン等の炭化水素系溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好
ましい。 第５工程 製法ｂ−２の第４工程で得られた化合物［１２］を溶媒
中、ヒドラジン又はその水和物の存在下、室温或るいは
還流温度で脱フタロイル化することにより化合物［１
３］を得ることができる。溶媒としてはメタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール溶
媒、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒が好ましい。

【００５２】製法ｂ−３ 本製法は、第２アミンをＮ−ニトロソ化合物とした後、
還元によりヒドラジンを得る方法であり、先行技術（特
開平１−２２４３３３号）記載の方法を参考に合成を行
った。

【化９】 ［式中、Ｂ'、Ｘ、Ｚ、ｌ、ｎ及びＣｙは、製法ａ−１
記載の通りであり、Ｙ'は酸素原子、−ＮＲ^6'−（式中
Ｒ^6'は低級アルキル基である。）又は硫黄原子であり、
ｍは請求項１記載の通りである。］ 第１工程 公知の方法により得られた化合物［１４］を溶媒中、酢
酸等の無機酸及び亜硝酸又は亜硝酸ナトリウム等の亜硝
酸塩を順次加え、室温若しくは還流温度で反応させるこ
とにより化合物［１５］を得ることができる。溶媒とし
てはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール溶媒が好ましい。 第２工程 製法ｂ−３の第１工程で得られた化合物［１５］に溶媒
中、塩基及び二酸化チオ尿素を順次加え還元反応を行な
うことにより化合物［１６］を得ることができる。塩基
としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウム等が挙げられ、溶媒としてはメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の
アルコール溶媒が好ましい。

【００５３】製法ｂ−４ 本製法は、カルボン酸化合物と芳香族化合物をフリーデ
ルクラフツ反応によりアシル化した後、オキシム化を経
てアミンを得る方法である。

【化１０】 （式中、Ｂ''''はアリール基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、
ｍ、ｎ及びＣｙは前記記載の通りである。） 第１工程 化合物［４２］を溶媒中、塩化チオニル、塩化チオニル
−ジメチルホルムアミド又はオキシ塩化リン等と還流温
度で反応させ後、氷冷下でルイス酸と化合物［４３］の
混合溶液に滴下し、室温下で反応させることにより化合
物［４４］を得ることができる。溶媒としては、ジクロ
ロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等のアシル
ハライドと反応を起こさない溶媒を用いる。ルイス酸と
しては塩化アルミニウム、塩化亜鉛等が挙げられる。ル
イス酸に換えてポリリン酸、フッ化水素等の触媒を用い
てもよい。 第２工程 製法ｂ−４の第１工程で得られた化合物［４４］を酢酸
ナトリウム等で弱塩基性とした溶媒中、ヒドロキシアミ
ンの塩酸塩又は硫酸塩或るいはヒドロキシアミンスルホ
ン酸ナトリウム等のオキシム化剤を用い反応させること
で化合物［４５］を得ることができる。溶媒としては、
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
のアルコール溶媒及び水若しくはこれらの混合溶媒が好
ましい。 第３工程 製法ｂ−４の第２工程で得られた化合物［４５］を溶媒
中、中圧下でパラジウム−炭素等のパラジウム触媒、ニ
ッケル触媒、白金触媒等の触媒を用いて接触還元を行
う、或るいは水素化アルミニウム、ナトリウム−アルコ
ール等の還元剤を用い還元することにより化合物［４
６］を得ることができる。溶媒としては、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
溶媒が好ましい。

【００５４】製法ｃ 本製法は、ハロゲン原子を有するカルボニル化合物のス
ルフィド化を経てアミノ基を有するスルフィドを得る方
法である。

【化１１】 （式中、Ｂ'、Ｘ、Ｚ、ｌ、ｎ、Ｃｙ及びＨａｌは、製
法ａ−１記載の通りである。） 第１工程 化合物［１７］を塩基の存在下、溶媒中でテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロミド及び化合物［１８］と室温
或るいは還流温度で反応させることにより化合物［１
９］を得ることができる。塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等が挙げられ、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒が好ましい。 第２工程 製法ｂ−１の第２工程と同様にして化合物［１９］のカ
ルボニル部位をアミノ化することにより、化合物［２
０］を得ることができる。

【００５５】製法ｄ−１ 本製法は、アミノ保護基を使用しアミノ基を有するアル
コールを縮合後、脱保護することによりアミノ基を有す
るエステル若しくはアミノ基を有するスルホナートを得
る方法である。

【化１２】 （式中、Ｂ''、Ｘ、ｌ、ｎ、Ｈａｌ及びＣｙ''は、前記
記載の通りであり、Ｚ'は−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−又は
−ＳＯ₂−であり、Ｐｒｏはアミノ保護基である。） 第１工程 （保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合）化
合物［２１］を溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナ
ートと室温若しくは還流温度で反応させアミノ基の保護
を行なった化合物［２２］を得ることができる。溶媒と
してはクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ニト
ロベンゼン、酢酸等の有機溶媒が好ましい。 （保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合）化合物
［２１］を溶媒中、塩基の存在下、室温若しくは還流温
度でベンジルオキシカルボニルクロリドと反応させ、ア
ミノ基を保護した化合物［２２］を得ることができる。
塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化ナトリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、溶媒
としてはクロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ニ
トロベンゼン、酢酸等の有機溶媒が好ましい。 第２工程 製法ｄ−１の第１工程で得られた化合物［２２］を溶媒
中、塩基の存在下、氷冷下で化合物［２３］を加えた
後、室温若しくは還流温度でエステル縮合させることに
より化合物［２４］を得ることができる。塩基としては
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
が挙げられ、溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ピリジン等のアシルハライド
と反応を起こさない溶媒を用いる。 第３工程 （保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合）製
法ｄ−１の第２工程で得られた化合物［２４］を溶媒
中、塩酸、臭化水素酸、塩酸−酢酸、トリフルオロ酢酸
−ジクロロメタン等の酸触媒の存在下、室温若しくは還
流温度で反応させ、脱保護化した化合物［２５］を得る
ことができる。溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジ
エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、四塩化
炭素、塩化メチレン、ニトロベンゼン、酢酸等の有機溶
媒；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル等のアルコール溶媒及びベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、水若しくはこれらの
混合溶媒又は無溶媒が好ましい。 （保護基がベンジルオキシカルボニル基の場合）製法ｄ
−１の第２工程で得られた化合物［２４］を溶媒中、パ
ラジウム炭素、ラネーニッケル等の金属触媒の存在下、
室温若しくは還流温度で水素ガスにて接触還元させ、脱
保護化した化合物［２５］を得ることができる。溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール等のアルコール溶媒；１，４−ジオキサン、ジエ
チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の
極性溶媒：クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、
ニトロベンゼン、酢酸等の有機溶媒、水若しくはこれら
の混合溶媒が挙げられる。

【００５６】製法ｄ−２ 本製法は、アミノ基を保護されたアルコールをイソシア
ナートでエステル化した後、脱保護によりアミノ基を有
するエステルを得る方法である。

【化１３】 （式中、Ｂ''、Ｘ、ｌ、Ｃｙ''及びＰｒｏは前記記載の
通りである。） 第１工程 製法ｂ−２の第４工程若しくは製法ｄ−１の第１工程と
同様にしてアミノ基を保護した化合物［２６］を溶媒
中、塩化水素等の酸触媒の存在下、室温若しくは還流温
度で化合物［２７］と反応させることにより化合物［２
８］を得ることができる。溶媒としては、１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好まし
い。 第２工程 製法ｄ−２の第１工程で得られた化合物［２８］を製法
ｂ−２の第４工程若しくは製法ｄ−１の第５工程と同様
にして、脱保護化をすることにより化合物［２９］を得
ることができる。

【００５７】製法ｄ−３ 本製法は、アミノ保護されたカルボン酸を第２若しくは
第３アミンと縮合させた後、脱保護によりアミンを得る
方法である。

【化１４】 ［式中、Ｘ、ｌ及びＰｒｏは前記記載の通りであり、
Ｂ'''は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基又は複素環基であり、−
Ｎｒｒ'部位は、−Ｃｙ（一般式［Ｉ］で示される置換
されてもよい複素環基の内で窒素原子を含み、かつ窒素
原子で当該反応式中のカルボニル基に置換するものであ
る。）又は−ＮＲ^6'−Ｃｙ（Ｃｙ及びＲ^6'は、前記記載
の通りである。）である。］ 第１工程 製法ｂ−２の第４工程若しくは製法ｄ−１の第１工程と
同様にしてアミノ保護した化合物［３０］を溶媒中、塩
基及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド 塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在
下、氷冷下で化合物［３１］を加え、室温若しくは還流
温度で反応させることにより化合物［３２］を得ること
ができる。必要に応じてヒドロキシスクシンイミド、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤を加えて
もよい。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ジメチルアミ
ノピリジン等が挙げられ、溶媒としては、クロロホル
ム、四塩化炭素、塩化メチレン、ニトロベンゼン、酢酸
等の有機溶媒、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒が好ましい。 第２工程 製法ｄ−３の第１工程で得られた化合物［３２］を製法
ｂ−２の第５工程若しくは製法ｄ−１の第３工程と同様
にして、脱保護化をすることにより化合物［３３］を得
ることができる。 第３工程 製法ｄ−３の第２工程で得られた化合物［３３］に溶媒
中、水素化アルミニウムリチウム、ジボラン等の還元剤
を加え、室温若しくは還流温度で還元することで化合物
［３４］を得ることができる。溶媒としては、クロロホ
ルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ニトロベンゼン、酢
酸等の有機溶媒、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒が好ましい。

【００５８】製法ｅ 本製法は、ラセミ体アミンの光学分割により光学活性ア
ミンを得る方法である。

【化１５】 （式中、Ｂ''、Ｘ、ｌ及びＣｙは、前記記載の通りであ
り、＊は当該炭素原子が不斉原子であることを示す。） 製法ｅ−１ 上記製法と同様な製法により得られた化合物［３５］を
溶媒中、光学活性な酒石酸、リンゴ酸、アスパラギン
酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン等の光学活性カルボン
酸を用いて光学分割を行なうことにより光学活性アミン
を得ることができる。溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール溶
媒、水若しくはそれらの混合溶媒、又はアルコール溶媒
と酢酸エチル、クロロホルム、トルエン等との混合溶媒
が好ましく、光学分割の際の再結晶溶媒にはこれらアル
コールの混合溶媒が好ましい。

【００５９】製法ｅ−２ 本製法は、カルボニル化合物の不斉還元後、光延反応に
より光学活性アミンを得る方法である。

【化１６】 （式中、Ｘ、Ｚ、ｌ、ｎ、Ｃｙ、Ｂ'''及び＊は前記記
載の通りである。） 第１工程 製法ｂ−２の第２工程と同様にして得られた化合物［３
７］を溶媒中、冷却下で（−）−Ｂ−クロロジイソピノ
カンフェニルボラン等の不斉還元剤を用い不斉還元を行
うことにより化合物［３８］を得ることができる。溶媒
としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、
１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒が好ましい。 第２工程 製法ｅ−２の第１工程で得られた化合物［３８］を製法
ｂ−２の第４工程と同様にしてフタロイル化することに
より、立体配置の逆転した化合物［３９］を得ることが
できる。 第３工程 製法ｅ−２の第２工程で得られた化合物［３９］を製法
ｂ−２の第５工程と同様にして脱フタロイル化すること
により化合物［４０］を得ることができる。

【００６０】製法ｆ 本製法は、無水フタル酸と第１アミンとの縮合によりフ
タルイミド誘導体を得る方法である。

【化１７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｃ
ｙ、ｌ、ｍ及びｎは請求項１記載の通りである。） 市販の無水フタル酸誘導体若しくはそれらから常法によ
り製造される無水フタル酸誘導体である化合物［４０］
と、上記製法により得られた第１アミン若しくは市販の
第１アミンである化合物［４１］を無溶媒又は溶媒中
で、室温若しくは還流温度で反応させることにより化合
物［Ｉ］を得ることができる。溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、アセトン等の極性溶媒；クロロホルム、
四塩化炭素、塩化メチレン、ニトロベンゼン、酢酸、ピ
リジン等の有機溶媒が好ましい。

【００６１】製法ｇ−１〜ｇ−６ 本製法は、上記製法により得られたフタルイミド誘導体
を用い、新たな置換基を導入する方法である。

【化１８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｃｙ、ｌ、ｍ及びｎは請
求項１記載の通りであり、Ｒ'は水酸基、カルボキシ
基、シアノメチルオキシ基、ニトロ基、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ₂）ｕ−Ｐｒｏ及び−Ｏ−（ＣＨ₂）ｕ−ＮＨＰｒｏ
（式中ｕは炭素数１乃至４の整数、Ｐｒｏはアミノ保護
基を示す。）でありＲ''は置換されてもよいアルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基又はアルキルアミノカル
ボニル基であり、Ｒ'''は置換されてもよいアルコキシ
カルボニル基であり、Ｒ''''は置換されてもよい低級ア
ルコキシ基である。） 製法ｇ−１ 化合物［Ｉ'］においてＲ'がカルボキシ基の場合（但
し、Ｃｙにおいてリングの置換基として水酸基、アミノ
基又はカルボキシ基を持つ化合物を除く。） 化合物［Ｉ'］を塩基の存在下、縮合剤の存在下、室温
若しくは還流温度で第１アルコールと反応させることに
よりエステルを、また、第１アミンと縮合させることに
より化合物［Ｉ''］を得ることができる。必要に応じて
ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール等の活性化剤を加えてもよい。塩基としては炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン等が挙げられ、溶媒としては、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ア
セトン等の極性溶媒、クロロホルム、四塩化炭素、塩化
メチレン、ニトロベンゼン、酢酸等の有機溶媒が好まし
い。縮合剤としては，１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等若
しくはトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィ
ン、トリエチルホスフィン、亜リン酸トリフェニル、亜
リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル等とアゾジカル
ボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、ア
ゾジカルボン酸ジシクロヘキシル等とを組み合わせたも
のが好ましい。 製法ｇ−２ 化合物［Ｉ'］においてＲ'がカルボキシ基の場合（但
し、Ｃｙにおいてリングの置換基として水酸基、アミノ
基、カルボキシ基を持つ化合物を除く。） 化合物［Ｉ'］を溶媒中、塩基の存在下、室温若しくは
還流温度でハロゲン化合物と反応させることにより化合
物［Ｉ'''］を得ることができる。塩基としては炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン等が挙げられ、溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセト
ン、メチルエチルケトン等の極性溶媒、クロロホルム、
四塩化炭素、塩化メチレン、ニトロベンゼン、酢酸等の
有機溶媒が好ましい。 製法ｇ−３ 化合物［Ｉ'］においてＲ'が水酸基の場合（但し、Ｃｙ
においてリングの置換基として水酸基、アミノ基、カル
ボキシ基を持つ化合物を除く。） 化合物［Ｉ'］を製法ｇ−２と同様にしてハロゲン化合
物と反応させることにより、化合物［Ｉ'''］を得るこ
とができる。 製法ｇ−４ 化合物［Ｉ'］においてＲ'がシアノメチルオキシ基の場
合 化合物［Ｉ'］を溶媒中、室温或るいは還流温度でアジ
化ナトリウム及び塩化アンモニウムと反応させることに
よりＲ'''が１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシで
ある化合物［Ｉ''''］を得ることができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、アセトン等の極性溶媒が好ましい。 製法ｇ−５ 化合物［Ｉ'］においてＲ'が−Ｏ−（ＣＨ₂）ｕ−Ｐｒ
ｏ若しくは−Ｏ−（ＣＨ₂）ｕ−ＮＨＰｒｏ（式中、ｕ
は１乃至４の整数、Ｐｒｏはアミノ保護基を示す。）の
場合 化合物［Ｉ'］を製法ｄ−１の第３工程と同様にして脱
保護することにより、それぞれの脱保護体である化合物
［Ｉ''''］を得ることができる。 製法ｇ−６ 化合物［Ｉ'］においてＲ'がニトロ基の場合 化合物［Ｉ'］を溶媒中、室温若しくは還流温度で塩化
スズ等の還元剤を用い還元することにより化合物
［Ｉ'''''］を得ることができる。溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のア
ルコール溶媒が好ましい。

【００６２】

【実施例】次に、本発明に係る一般式［Ｉ］で示される
化合物及びその製造方法を、実施例によって具体的に説
明する。しかしながら、本発明は、これら実施例によっ
て限定されるものではないことは勿論である。

【００６３】実施例１ ２−［（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 ａ）（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル
アミン （Ｓ）−フェニルグリシノール（5.0g）のテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ、100ml）溶液に６０％油性水素化ナト
リウム（1.60g）を加え、１時間加熱還流した。放冷し
た後、反応液に臭化ベンジル（6.23g）を加え、室温下
で１６時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に加えジエチ
ルエーテルで抽出し、有機層を１０％塩酸で抽出した。
水層を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にした後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、ジエチルエーテルで抽出し
た。炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表
題化合物（6.69g）を得た。 ｂ）２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニル
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−カルボン酸 実施例１のａ）で得られた（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
−１−フェニルエチルアミン（258mg）及びトリメリト
酸無水物（258mg）を酢酸（5ml）に溶解させ、７時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸＝３０：
１）にて精製し、表題化合物（383mg）を得た。物性値
を表１に示す。実施例２〜７４ 実施例１と同様にして
実施例２〜７４の化合物を得た。物性値を表１〜１９に
示す。

【００６４】実施例７５ ２−［（Ｓ）−２−シクロヘ
キシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カ
ルボン酸 ａ）（１Ｓ）−２−（３−シクロヘキセニルオキシ）−
１−フェニルエチルアミン （Ｓ）−フェニルグリシノール（5.0g）のＴＨＦ（100m
l）溶液に、６０％油性水素化ナトリウム（1.60g）を加
え、１時間加熱還流した。放冷した後、反応液に３−ブ
ロモシクロヘキセン（5.87g）を加え、室温下で１６時
間攪拌した。反応液を飽和食塩水に加え、ジエチルエー
テルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカカラムクロマトグラフィ
ー（トリエチルアミン：酢酸エチル：ヘキサン＝１：
４：１２）にて精製し表題化合物（3.06g）を得た。 ｂ）（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル
エチルアミン 実施例７５のａ）で得られた（１Ｓ）−２−（３−シク
ロヘキセニルオキシ）−１−フェニルエチルアミン（3.
06g）のエタノール（60ml）溶液を１０％パラジウム−
炭素（0.3g）存在下、水素気流下で２時間激しく攪拌し
た。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（トリエチルアミン：酢酸
エチル：ヘキサン＝１：４：１２）にて精製し表題化合
物（2.89g）を得た。 ｃ）２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フ
ェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 実施例７５のｂ）で得られた（Ｓ）−２−シクロヘキシ
ルオキシ−１−フェニルエチルアミン（658mg）より実
施例１のｂ）と同様にして表題化合物（888mg）を得
た。物性値を表１９に示す。実施例７６〜８８ 実施例
７５と同様にして実施例７６〜８８の化合物を得た。物
性値を表１９〜２２に示す。

【００６５】実施例８９ ２−（１−フェニル−２−フ
ェニルオキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 ａ）２−フェノキシ−１−フェニルエタノン フェノール（0.94g）のジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ、30ml）溶液に炭酸カリウム（2.76g）、臭化フェナ
シル（1.99g）を順次加え、８０℃で２０分間攪拌し
た。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮するとにより表題化合物
（2.29g）を得た。 ｂ）２−フェノキシ−１−フェニルエチルアミン 実施例８９のａ）で得られた２−フェノキシ−１−フェ
ニルエタノン（2.29g）のメタノール（50ml）溶液に、
モレキュラシーブ３Ａ（5g）、酢酸アンモニウム（7.71
g）、水素化シアノホウ素ナトリウム（628mg）を室温下
で順次加え、１２時間攪拌した。反応液をセライト濾過
後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した。有機
層を１Ｎ塩酸で抽出した後、水層を水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後、
減圧濃縮することにより、表題化合物を得た（1.03
g）。 ｃ）２−（１−フェニル−２−フェニルオキシエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−カルボン酸 実施例８９のｂ）で得られた２−フェノキシ−１−フェ
ニルエチルアミン（469mg）より実施例１のｂ）と同様
にして表題化合物（740mg）を得た。物性値を表２３に
示す。 実施例９０〜１１５ 実施例８９と同様にして実施例９
０〜１１５の化合物を得た。物性値を表２３〜２９に示
す。

【００６６】実施例１１６ ２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２−（１，４−ジフェニルブチル）−１Ｈ
−イソインドール−５−カルボン酸 ａ）１，４−ジフェニルブタン−１−オール ベンズアルデヒド（2.09g）のＴＨＦ（10ml）溶液に、
氷冷下でフェニルプロピルマグネシウムブロミド（１Ｍ
／ＴＨＦ、30ml）を加えた。室温下で１時間攪拌した
後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）にて
精製し表題化合物（4.21g）を得た。 ｂ）２−（１，４−ジフェニルブチル）イソインドール
−１，３−ジオン 実施例１１６のａ）で得られた１，４−ジフェニルブタ
ン−１−オール（1.0g）、フタルイミド（715mg）及び
トリフェニルホスフィン（1.28g）をＴＨＦ（10ml）に
加え、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル（848mg）の
ＴＨＦ（4ml）溶液を加え、室温下で１６時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：クロムホ
ルム＝１：２５：４）にて精製し、表題化合物（1.04
g）を得た。 ｃ）１，４−ジフェニルブチルアミン 実施例１１６のｂ）で得られた２−（１，４−ジフェニ
ルブチル）イソインドール−１，３−ジオン（972mg）
のエタノール（30ml）にヒドラジン一水和物（1.3ml）
を加え、１時間加熱還流した。析出した白色個体を濾去
後、濾液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、
水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮することにより表題化合物（578mg）を得
た。 ｄ）２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−（１，
４−ジフェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−５−
カルボン酸 実施例１１６のｃ）で得られた１，４−ジフェニルブチ
ルアミン（562mg）より実施例１のｂ）と同様にして表
題化合物（920mg）を得た。物性値を表２９に示す。 実施例１１７〜１２６ 実施例１１６と同様にして実施
例１１７〜１２６の化合物を得た。物性値を表３０〜３
２に示す。

【００６７】実施例１２７ ２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−２−［Ｎ−（３−フェニルプロピ
ル）アニリノ］イソインドール−５−カルボン酸 ａ）３−フェニルプロピオンアニリド アミド縮合の常法に従い、アニリン（2.05g）及び３−
フェニルプロピオン酸（3.00g）のＤＭＦ（100ml）溶液
に氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ、2.97g）及び１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩
（ＷＳＣ・ＨＣｌ、4.22g）を順次加え、室温下で１２
時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、１Ｎ塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮することにより表題化合物（4.01g）を得た。 ｂ）１−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）アミ
ン カルボニル基の還元の常法に従い、実施例１２７のａ）
で得られた３−フェニルプロピオンアニリド（3.38g）
のＴＨＦ（70ml）溶液に、氷冷下で水素化アルミニウム
リチウム（1.71g）を分割添加し、２時間加熱還流し
た。反応液に、氷冷下で、水（1.7ml）、１５％水酸化
ナトリウム（1.7ml）、水（5.1ml）を順次加えた。反応
液に炭酸カリウムを加え、乾燥、セライト濾過を行なっ
た後、減圧濃縮することにより表題化合物（2.94g）を
得た。 ｃ）１−フェニル−１−（３−フェニルプロピル）ヒド
ラジン 実施例１２７のｂ）で得られた１−フェニル−１−（３
−フェニルプロピル）アミン（2.0g）のメタノ−ル（20
ml）溶液に、酢酸（1.35ml）、亜硝酸ナトリウム（1.31
mg）の水溶液（5ml）を順次加え、室温下で２時間攪拌
した。反応液に氷冷下、１０％水酸化ナトリウム水溶液
（20ml）、二酸化チオ尿素（2.43g）を順次加え、室温
下で１６時間、５０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮する
ことにより表題化合物（1.55g）を得た。 ｄ）２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリノ］イソインド
ール−５−カルボン酸 実施例１２７のｃ）で得られた１−フェニル−１−（３
−フェニルプロピル）ヒドラジン（679mg）より実施例
１のｂ）と同様にして表題化合物（1.06g）を得た。物
性値を表３３に示す。 実施例１２８ 実施例１２７と同様にして実施例１２８
の化合物を得た。物性値を表３２に示す。

【００６８】実施例１２９ ２−（２−ベンジルスルフ
ァニル−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸 ａ）２−ベンジルスルファニル−１−フェニルエタノン 臭化フェナシル（3.98g）、ベンジルイソチオウレア
塩酸塩（4.05g）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブ
ロミド（64mg）のベンゼン（35ml）懸濁液に、３０％水
酸化ナトリウム水溶液（35ml）を加え、室温下で１６時
間攪拌した。反応液を分液後、水層をベンゼンで抽出し
た。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより
表題化合物（3.90g）を得た。 ｂ）２−ベンジルスルファニル−１−フェニルエチルア
ミン 実施例１２９のａ）で得られた２−ベンジルスルファニ
ル−１−フェニルエタノン（3.80g）のメタノール（80m
l）溶液に、室温下でモレキュラーシーブ３Ａ（8g）、
酢酸アンモニウム（12.1g）、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（1.18g）を順次加え、１６時間攪拌した。反応
液をセライト濾過後、減圧濃縮した。残渣に１Ｎ水酸化
ナトリウムを加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機
層を１０％塩酸で抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性にした後、ジエチルエーテルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し表題化合物（0.
57g）を得た。 ｃ）２−（２−ベンジルスルファニル−１−フェニルエ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
イソインドール−５−カルボン酸 実施例１２９のｂ）で得られた２−ベンジルスルファニ
ル−１−フェニルエチルアミン（243mg）より実施例１
のｂ）と同様にして表題化合物（244mg）を得た。物性
値を表３３に示す。

【００６９】実施例１３０ ２−（（Ｓ）−２−シクロ
ヘキサンカルボニルオキシ−１−フェニルエチル）−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−カルボン酸 ａ） Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−フ
ェニルグリシノール フェニルグリシノール（1.37g）の塩化メチレン（50m
l）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（2.4
0g）を加え、室温下で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮後、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた個体を酢酸エチル：ヘキサンより再結晶し
表題化合物（1.93g）を得た。 ｂ）Ｎ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−２−シクロヘキ
サンカルボニルオキシ−１−フェニルエチルアミン 実施例１３０のａ）で得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−（Ｓ）−フェニルグリシノール（1.0g）の
ピリジン（20ml）溶液に、シクロヘキサンカルボニルク
ロリド（679mg）を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を５％クエン酸水溶液、水、飽和重
曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（820m
g）を得た。 ｃ）（Ｓ）−２−シクロヘキサンカルボニルオキシ−１
−フェニルエチルアミン 実施例１３０のｂ）で得られたＮ−ブトキシカルボニル
−（Ｓ）−２−シクロヘキサンカルボニルオキシ−１−
フェニルエチルアミン（1.49g）に、４Ｎ塩化水素−ジ
オキサン溶液（20ml）を加え、室温下で１時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝６：４）にて精製し表題化合物（820m
g）を得た。 ｄ）２−［（Ｓ）−２−シクロヘキサンカルボニルオキ
シ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 実施例１３０のｃ）で得られた（Ｓ）−２−シクロヘキ
サンカルボニルオキシ−１−フェニルエチルアミン（49
5mg）より実施例１のｂ）と同様にして表題化合物（620
mg）を得た。物性値を表３３に示す。 実施例１３１ 実施例１３０と同様にして実施例１３１
の化合物を得た。物性値を表３３に示す。

【００７０】実施例１３２ ２−［（Ｓ）−（２−シク
ロヘキサンカルバモイルオキシ）−１−フェニルエチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−カルボン酸 ａ）Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルグリシノール フタロイル化の常法に従い、無水フタル酸（4.44g）、
（Ｓ）−フェニルグリシノール（4.12g）のトルエン（1
20ml）懸濁液を２時間加熱還流した。反応液を１Ｎ塩
酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（7.69
g）を得た。 ｂ）２−［（Ｓ）−２−（シクロヘキシルカルバモイル
オキシ）−１−フェニルエチル］−イソインドール−
１，３−ジオン 実施例１３２のａ）で得られたＮ−フタロイル−（Ｓ）
−フェニルグリシノール（500mg）のＴＨＦ（15ml）溶
液に、シクロヘキシルイソシアナート（516mg）、４Ｎ
塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（0.2ml）を順次加
え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：４）にて精製することにより表題化
合物（712mg）を得た。 ｃ）（Ｓ）−２−（シクロヘキシルカルバモイルオキ
シ）−１−フェニルエチルアミン 実施例１３２のｂ）で得られた２−［（Ｓ）−２−（シ
クロヘキシルカルバモイルオキシ）−１−フェニルエチ
ル）−イソインドール−１，３−ジオン（700mg）より
実施例１１６のｃ）と同様にして表題化合物（454mg）
を得た。 ｄ）２−［（Ｓ）−２−（シクロヘキシルカルバモイル
オキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸 実施例１３２のｃ）で得られた（Ｓ）−２−（シクロヘ
キシルカルバモイルオキシ）−１−フェニルエチルアミ
ン（158mg）より実施例１のｂ）と同様にして表題化合
物（178mg）を得た。物性値を表３３に示す。 実施例１３３ 実施例１３２と同様にして実施例１３３
の化合物を得た。物性値を表３４に示す。

【００７１】実施例１３４ ２，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２［（Ｓ）−２−ジフェニルメチルアミノ
−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−５−
カルボン酸 ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェ
ニルグリシンベンズヒドリルアミド Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
グリシン（3.02g）、ベンズヒドリルアミン（2.20g）の
ＤＭＦ（60ml）溶液に、氷冷下でＨＯＢＴ・Ｈ₂Ｏ（1.7
8g）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（2.53g）を順次加え、室温下
で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１
０％クエン酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：７）にて精製し表題化合物（5.24
g）を得た。 ｂ）Ｌ−フェニルグリシンベンズヒドリルアミド 塩酸
塩 実施例１３４のａ）で得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−フェニルグリシンベンズヒドリル
アミド（5.2g）より実施例１３０のｃ）と同様にして表
題化合物（4.54g）を得た。 ｃ）（Ｓ）−２−ジフェニルメチルアミノ−１−フェニ
ルエチルアミン 実施例１３４のｂ）で得られたＬ−フェニルグリシンベ
ンズヒドリルアミド塩酸塩（3.41g）のＴＨＦ（45ml）
懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（1.03g）を氷
冷下で加え、４時間加熱還流した。反応液に水（1m
l）、１５％水酸化ナトリウム（1ml）、水（3ml）を氷
冷下で順次加えた。反応液に炭酸カリウムを加え乾燥
後、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９
６：４）にて精製し、表題化合物（2.39g）を得た。 ｄ）２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２［（Ｓ）
−２−ジフェニルメチルアミノ−１−フェニルエチル］
−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 実施例１３４のｃ）で得られた（Ｓ）−２−ジフェニル
メチル−１−フェニルエチルアミン（605mg）より実施
例１のｂ）と同様にして表題化合物（436mg）を得た。
物性値を表３４に示す。 実施例１３５〜１４２ 実施例１３４と同様にして実施
例１３５〜１４２の化合物を得た。物性値を表３４〜３
６に示す。

【００７２】実施例１４３ ２−［（Ｓ）−（１，４−
ジフェニルブチル）］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 ａ）（Ｓ）−１，４−ジフェニルブチルアミン １，４−ジフェニルブチルアミン（2.25g、ラセミ体）
及びＬ−りんご酸（1.34g）の混合物を、エタノール：
２−プロパノール（１：１）にて３回再結晶した。得ら
れた結晶（1.03g）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮することにより表題化合物（618mg、光学純度99％
以上）を得た。 ｂ）２−［（Ｓ）−１，４−ジフェニルブチル］−２，
３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−カルボン酸 実施例１４３のａ）で得られた（Ｓ）−１，４−ジフェ
ニルブチルアミン（501mg）より実施例１のｂ）と同様
にして表題化合物（822mg）を得た。物性値を表３６に
示す。

【００７３】実施例１５１ ２−［（Ｒ）−３−シクロ
ヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸 ａ）３−シクロヘキシル−１−フェニルプロパン−１−
オン ３−シクロヘキサンプロピオン酸（312g）の酢酸エチル
（2L）溶液に塩化チオニル（219ml）、ＤＭＦ（3ml）を
順次加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
ベンゼンで共沸溜去した。残渣を氷冷下、塩化アルミニ
ウム（307g）のベンゼン（2L）懸濁液に滴下し、室温下
で１２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎトルエンで抽
出した。有機層を水、５％炭酸カリウム、水で順次洗浄
し、減圧の濃縮した。残渣をエタノール−水（5：1）で
再結晶し表題化合物（393g）を得た。 ｂ）３−シクロヘキシル−１−フェニルプロパン−１−
オン オキシム 実施例１５１のａ）で得られた３−シクロヘキシル−１
−フェニルプロパン−１−オン（392g）のエタノール
（1.44L）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（139
g）、酢酸ナトリウム（164g）、水（360ml）を順次加
え、１.５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した
後、残渣に水を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗
後、減圧濃縮し表題化合物（446g）を得た。 ｃ）３−シクロヘキシル−１−フェニルプロピルアミン ７.５％パラジウム炭素（wet、水分50％）（40.7g）の
メタノール懸濁液に実施例１５１のｂ）で得られた３−
シクロヘキシル−１−フェニルプロパン−１−オン オ
キシム（407g）を加え、室温で３時間中圧水素添加（3.
0kgf／cm²）した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮
した。残渣にトルエンを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄後減圧濃縮して表題化合物（372g）
を得た。 ｄ）（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−フェニルプロピ
ルアミン 実施例１５１のｃ）で得られたシクロヘキシル−１−フ
ェニルプロピルアミン（371g、ラセミ体）のメタノール
−水（2：1、8.5L）溶液に室温下、Ｎ−アセチル−Ｌ−
ロイシン（296g）を加え、１時間加熱還流した。放冷
後、析出した結晶をろ取し、得られた結晶（254g）をメ
タノール−水（2：1、3.8L）にて再結晶した。得られた
結晶（191g）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（510ml）
を加えトルエンで抽出した。有機層を水洗後、減圧濃縮
して表題化合物（103g、光学純度99％以上）を得た。 ｅ）２−［（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−フェニル
プロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１
Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 実施例１５１のｄ）で得られた（Ｒ）−３−シクロヘキ
シル−１−フェニルプロピルアミン（95.0g）の酢酸（4
50ml）溶液にトリメリト酸無水物（84.0g）を加え、１
２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に
酢酸エチルを加え、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、
１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物
（171g）を得た。物性値を表３８に示す。 実施例１４４〜１５７ 実施例１４３又は実施例１５１
と同様にして実施例１４４〜１５７の化合物を得た。物
性値を表３６〜４０に示す。

【００７４】実施例１５８ ２，３−ジヒドロ−２−
［（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェニルオキシ）−
１−フェニルエチル］−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソ
インドール−５−カルボン酸 ａ）２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１−フェニ
ルエタノン 実施例８９のａ）と同様にして３，５−ジメチルフェノ
ール（6.72g）のＤＭＦ（150ml）溶液と炭酸カリウム
（15.2g）、臭化フェナシル（9.95g）より表題化合物
（9.55g）を得た。 ｂ）（Ｒ）−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１
−フェニルエタノール （−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（2.
94g）のＴＨＦ（30ml）溶液に、実施例１５８のａ）で
得られた２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１−フ
ェニルエタノン（2.0g）のＴＨＦ（10ml）溶液を−２５
℃で加え、同温度を保ち１９時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣にエーテル（30ml）、ジエタノールアミ
ン（1.93g）を加え、室温下で３時間攪拌した。白色固
体を濾去後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
９）にて精製し表題化合物（1.76g）を得た。 ｃ）２−［（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェノキ
シ）−１−フェニルエチル］−イソインドール−１，３
−ジオン 実施例１５８のｂ）で得られた（Ｒ）−２−（３，５−
ジメチルフェノキシ）−１−フェニルエタノール（727m
g）、フタルイミド（486mg）、トリフェニルホスフィン
（866mg）のＴＨＦ（15ml）溶液に、氷冷下でアゾジカ
ルボン酸ジエチル（575mg）を加え、室温下で１２時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：９）にて精製し表題化合物（925mg）を得た。 ｄ）（Ｓ）−２−（３，５−ジメチルフェノキシ）−１
−フェニルエチルアミン 実施例１５８のｃ）で得られた２−［（Ｓ）−２−
（３，５−ジメチルフェノキシ）−１−フェニルエチ
ル］−イソインドール−１，３−ジオン（918mg）より
実施例１１６のｃ）と同様にして表題化合物（624mg）
を得た。 ｅ）２，３−ジヒドロ−２−［（Ｓ）−２−（３，５−
ジメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
ン酸 実施例１５８のｄ）で得られた（Ｓ）−２−（３，５−
ジメチルフェノキシ）−１−フェニルエチルアミン（48
3mg）より実施例１のｂ）と同様にして表題化合物（731
mg）を得た。物性値を表４０に示す。 実施例１５９〜１６１ 実施例１５８と同様にして実施
例１５９〜１６１の化合物を得た。物性値を表４０〜４
１に示す。

【００７５】実施例１６２ ２−［（Ｓ）−２−ベンジ
ルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−Ｎ−メチル
−５−カルボキサミド 実施例１と同様にして得られた２−［（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
ボン酸（300mg）のＤＭＦ（5ml）溶液に、氷冷下でＨＯ
ＢＴ・Ｈ₂Ｏ（111mg）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（158mg）、ト
リエチルアミン（83mg）、メチルアミン塩酸塩（56mg）
を順次加え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製
し表題化合物（266mg）を得た。物性値を表４１に示
す。 実施例１６３〜１６８ 実施例１６２と同様にして実施
例１６３〜１６８の化合物を得た。物性値を表４１〜４
２に示す。

【００７６】実施例１６９ ピバロイルオキシメチル
２−［（Ｓ）−シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
イソインドール−５−カルボキシラート 実施例７５と同様にして得られた２−［（Ｓ）−２−シ
クロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−カルボン酸（300mg）のＤＭＦ（2ml）溶液に、氷冷
下でトリエチルアミン（93mg）、ピバリン酸クロロメチ
ル（138mg）を順次加え、室温下で１２時間攪拌した。
反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
９）にて精製し表題化合物（309mg）を得た。物性値を
表４３に示す。

【００７７】実施例１７０ ［２−｛（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシ−１−フェニルエチル｝−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−４−イル
オキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１と同様にして得られた２−［（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシ−１−フェニルエチル］−４−ヒドロキシ−
イソインドール−１，３−ジオン（373mg）及びブロモ
酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（390mg）のＤＭＦ（5
ml）溶液に、氷冷下で６０％油性水素化ナトリウム（48
mg）を加え、室温下で１４時間攪拌した。反応液を１０
％クエン酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）に
て精製し表題化合物（481mg）を得た。物性値を表４３
に示す。 実施例１７１〜１７７ 実施例１７０と同様にして実施
例１７１〜１７７の化合物を得た。物性値を表４３〜４
５に示す。

【００７８】実施例１７８ ４−（２−アミノエトキ
シ）−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニ
ルエチル］イソインドール−１，３−ジオン 塩酸塩 ａ）［２−｛２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−
フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキシ｝エチル］
カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１６２と同様にして、（２−ヒドロキシエチル）
カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（177mg）、
トリフェニルホスフィン（289mg）及び実施例１と同様
にして得られた２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１
−フェニルエチル］−４−ヒドロキシ−イソインドール
−１，３−ジオン（373mg）のＴＨＦ（3ml）溶液に、氷
冷下でアゾジカルボン酸ジエチル（192mg）のＴＨＦ（3
ml）溶液を加え、室温下で１４時間攪拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：３：
２）にて精製し表題化合物（460mg）を得た。 ｂ）４−（２−アミノエトキシ）−２−［（Ｓ）−２−
ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］イソインドール
−１，３−ジオン 塩酸塩 実施例１７８のａ）により得られた［２−｛２−
（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル）
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
ンドール−４−イルオキシ｝エチル］カルバミン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（451mg）に４Ｎ塩化水素−ジ
オキサン溶液（6ml）を加え、室温下で２時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え結晶化
させることにより表題化合物（354mg）を得た。物性値
を表４５に示す。 実施例１７９〜１８１ 実施例１７８と同様にして実施
例１７９〜１８１の化合物を得た。物性値を表４５〜４
６に示す。

【００７９】実施例１８２ ２−［（Ｓ）−２−シクロ
ヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イルメトキシ）イソインドール−
１，３−ジオン ａ）［２−｛（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−
フェニルエチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−イルオキシ）アセトニ
トリル 実施例７５と同様にして得られた２−［（Ｓ）−２−シ
クロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−５−ヒド
ロキシイソインドール−１，３−ジオン（1.0g）を実施
例１６９と同様にして、メチルエチルケトン（30ml）に
溶解させ、ブロムアセトニトリル（0.99g）、炭酸カリ
ウム（0.38g）を加え、２時間加熱還流した。反応液を
１０％クエン酸水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて
精製し表題化合物（1.11g）を得た。 ｂ）２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フ
ェニルエチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
メトキシ）イソインドール−１，３−ジオン 実施例１８２のａ）で得られた［２−｛（Ｓ）−２−シ
クロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル｝−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルオキシ）アセトニトリル（101mg）のＤＭＦ（5
ml）溶液に塩化アンモニウム（40mg）、アジ化ナトリウ
ム（49mg）を加え、８０℃にて２２時間攪拌した。反応
液を１Ｎ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１５
０：１０：１）にて精製し表題化合物（112mg）を得
た。物性値を表４６に示す。

【００８０】実施例１８３ ４−アミノ−２−［（Ｓ）
−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］イソイン
ドール−１，３−ジオン 実施例１と同様にして得られた２−［（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシ−１−フェニルエチル］−４−ニトロイソイ
ンドール−１，３−ジオン（402mg）のエタノール（2m
l）溶液に、塩化スズ（II）二水和物（1.13g）を加え、
３時間加熱還流した。反応液を水に加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：４）にて精製し表題化合物（372mg）を得た。物
性値を表４６に示す。 実施例１８４ 実施例１８３と同様にして実施例１８４
の化合物を得た。物性値を表４６に示す。

【００８１】実施例１８５〜２１９ 市販試薬若しくは
上記製法の組合せにより得られるアミン及び市販試薬若
しくは上記製法の組合せにより得られるフタルイミドよ
り実施例１のｂ）と同様にして実施例１８５〜２１９を
得た。物性値を表４７〜５５に示す。 実施例２２０〜２２１ 実施例１５１と同様にして実施
例２２０〜２２１を得た。物性値を表５５〜５６に示
す。

【００８２】実施例２２２ （＋）−２−［（Ｒ）−３
−シクロヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
５−カルボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン塩 一水和物 実施例１５１と同様にして得られた２−［（Ｒ）−３−
シクロヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
−カルボン酸（170g）の酢酸エチル−エタノール−水
（20：2：1）溶液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（50.1g）を加え、１時間加熱還流した。放冷後
得られた結晶をろ取して表題化合物（194g）を得た。物
性値を表５６に示す。

【００８３】次に、本発明化合物のＩｇＥ産生抑制作用
及びＩＬ−５産生抑制作用について試験した。 試験例［Ｉ］ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩｇＥ産生抑制試
験 Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、７週齢）を断頭により屠殺
し、脾細胞をＦｉｃｏｌｌ分離液上に重層し比重分離を
行った（r.t. 700g,30min）。得られた単核球を２ｍＭ
ＥＤＴＡ−ＰＢＳ（−）溶液で洗浄し、１０％ＦＣＳ、
５０μＭ ２−ＭＥを含むＲＰＭＩ１６４０にて細胞濃
度を1×10⁷cells／mlに調製した。抗-Thy1.2-magnetic
beadsを添加し冷蔵庫で１５分間反応させた。Magnetic
cell separetor（MACS）に細胞をアプライし、非吸着細
胞を回収した。この細胞を1×10⁷cells／mlに調製し、1
×10⁶cells／100μl／wellで播き込み、ＬＰＳ（Salmon
ella typhosa由来 SIGMA；最終濃度20μg／ml）を添加
した。２４時間後に被験物質及びＩＬ−４（Recombinan
t mouse IL-4、GIBCO BRL；最終濃度200U／ml）を添加
し７日間培養した。これら操作はすべて無菌的に行っ
た。７日後の培養上清をＩｇＥ又はＩｇＭ測定用ＥＬＩ
ＳＡプレートに添加し、産生量を求めた。結果を表５７
〜５９に示す。

【００８４】試験例［II］ ｉｎ ｖｉｖｏ ＩｇＥ
産生抑制試験 Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、７週齢）に 2,4-dinitrophen
ilate-Ascaris（10μg）を抗原としてａｌｕｍ（3mg／m
l）とともに腹空内に感作を行った。感作１０日後に採
血を行い血清を分離した。なお、被験物質は感作の３０
分前より投与を開始し、９日後まで１日１回連続経口投
与した。得られた血清中の抗体価をＥＬＩＳＡにて測定
した。対照化合物としてトシル酸スプラタスト（大鵬薬
品）と供に結果を表６０に示す。

【００８５】試験例［III］ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｉ
Ｌ−５産生抑制試験 Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、７週齢）を断頭により屠殺
し、無菌的に脾臓を摘出した。得られた脾細胞を1×10⁷
cells／mlに調製し、1×10⁶cells／100μl／wellで播き
込み、ＣｏｎＡ（最終濃度２μg／ml）を添加し３〜４
日培養する。同じ細胞をＣｏｎＡ（最終濃度２μg／m
l）及びＰＭＡ（Phenylmercuric acetate、最終濃度５n
g／ml）で再刺激した。被験物質は再刺激時に添加し、
２４時間後に培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡにてＩＬ−
５量及びＩＬ−４量を測定した。結果を表６１に示す。

【００８６】以下に製剤例を挙げるが、本発明化合物の
製剤例はこれに限定されるものではない。 製剤例 （ａ）実施例１の化合物 １０ｇ （ｂ）乳糖 ５０ｇ （ｃ）トウモロコシデンプン １５ｇ （ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム ４４ｇ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム １ｇ （ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量及び（ｄ）の３０ｇを水
で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（ｄ）及び1ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有す
る錠剤１０００個を製造する。

【００８７】

【発明の効果】上記試験結果から明らかなように、本発
明の新規化合物はＩｇＥ産生を選択的に抑制し、かつＩ
Ｌ−５産生を選択的に抑制した。これら化合物は、即時
型アレルギー及び慢性型アレルギーに効果を示し、アレ
ルギーの予防及び治療に有用な抗アレルギー剤となる。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【表４０】

【表４１】

【表４２】

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【表６１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０９ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９ 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ 409/06 ２０９ 409/06 ２０９

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって水素
   原子、水酸基、低級アルキル基、置換されてもよい低級
   アルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、アルキルアミノカルボニル基、カ
   ルボキシ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示
   し；Ａは−ＣＢ¹−（式中、Ｂ¹は水素原子、置換されて
   もよい低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されて
   もよいアリール基、アラルキル基、複素環基、カルボキ
   シ基又はアラルキルオキシアルキル基を示す。）又は窒
   素原子を示し；Ｂは水素原子、置換されてもよい低級ア
   ルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアリー
   ル基、アラルキル基、複素環基、カルボキシ基又はアラ
   ルキルオキシアルキル基を示し、Ｂ、Ｂ¹及びＡが一緒
   になってシクロアルキル又は置換されてもよい複素環を
   形成してもよく；Ｘは炭素数１乃至４のアルキレン又は
   −（ＣＯＮＨ）_p−（ＣＨＲ⁵）_q−（式中、Ｒ⁵は水素原
   子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基を示
   し、ｐは０又は１の整数、ｑは０又は１乃至２の整数で
   ある。）を示し；Ｙは酸素原子、−ＮＲ⁶−（式中、Ｒ⁶
   は水素原子又は低級アルキル基である。）又は硫黄原子
   を示し；Ｚは炭素数１乃至４のアルキレン、炭素数２乃
   至４のアルケニレン、−ＣＨＲ⁷−（式中、Ｒ⁷はフェニ
   ル基である。）、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−又は−ＳＯ₂
   −を示し；ｌ、ｍ及びｎはそれぞれ独立して０又は１を
   示し、Ｃｙは置換されてもよいアリール基、置換されて
   もよいシクロアルキル基又は置換されてもよい複素環基
   を示す。］で表されるフタルイミド誘導体又はその製薬
   上許容される塩を有効成分として含有するＩｇＥ産生抑
   制剤。
2. 【請求項２】 一般式［Ｉ］で表されるフタルイミド誘
   導体又はそれら化合物の製薬上許容される塩を有効成分
   として含有するＩＬ−５産生抑制剤。
3. 【請求項３】 一般式［II］ 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は水素原子、水酸基、低
   級アルキル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置
   換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、アルキルアミノカルボニル基、カルボキシ基、アミ
   ノ基、ニトロ基又はハロゲン原子を示し、但し、Ｒ¹、
   Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも１つは水素原子以外の置
   換基であり；Ａは炭素原子又は窒素原子を示し；Ｂ²は
   シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、アラ
   ルキル基又は複素環基を示し；Ｙ¹は酸素原子、−ＮＨ
   −又は硫黄原子を示し；Ｚ¹は炭素数１乃至４のアルキ
   レン又は−ＣＨＲ⁷−（式中、Ｒ⁷はフェニル基であ
   る。）を示し；ｔは０又は１乃至４の整数を示し；ｍ及
   びｎはそれぞれ独立して０又は１を示し；Ｃｙは置換さ
   れてもよいアリール基、置換されてもよいシクロアルキ
   ル基又は置換されてもよい複素環基を示す。）で表され
   るフタルイミド誘導体又はその製薬上許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴が水素原子であり；Ｒ²
   が置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルバモ
   イル基、アルキルアミノカルボニル基又はカルボキシ基
   であり；Ａが炭素原子であり；Ｂ²がシクロアルキル
   基、置換されてもよいアリール基又は複素環基である請
   求項３記載のフタルイミド誘導体又はその製薬上許容さ
   れる塩。
5. 【請求項５】 Ｒ²がカルボキシ基であり；Ｂ²がシクロ
   アルキル基又は置換されてもよいアリール基であり；Ｚ
   ¹が炭素数１乃至４のアルキレンであり；Ｃｙが置換さ
   れてもよいアリール基又は置換されてもよいシクロアル
   キル基である請求項４記載のフタルイミド誘導体又はそ
   の製薬上許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｃｙが置換されてもよいシクロアルキル
   基である請求項４又は５記載のフタルイミド誘導体又は
   その製薬上許容される塩。
7. 【請求項７】 Ｙ¹が−ＮＨ−又は硫黄原子であり、ｍ
   が１であり、Ｃｙが置換されてもよいアリール基である
   請求項４又は５記載のフタルイミド誘導体又はその製薬
   上許容される塩。
8. 【請求項８】 Ｚ¹が炭素数２乃至４のアルキレンであ
   り、ｍが１である請求項４又は５記載のフタルイミド誘
   導体又はその製薬上許容される塩。
9. 【請求項９】 ｍが０である請求項６記載のフタルイミ
   ド誘導体又はその製薬上許容される塩。
10. 【請求項１０】 ２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−
    １−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
    オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
    ［（Ｒ）−２−シクロヘキシルメチルオキシ−１−フェ
    ニルエチル］イソインドール−１，３−ジオン、２−
    ［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］
    −４−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン、２
    −［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチ
    ル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
    ソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−ベ
    ンジルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒド
    ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カ
    ルボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン
    塩、２−［（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニル
    エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸 トリス（ヒドロキ
    シメチル）メチルアミン塩、２−［（Ｓ）−１−ベンジ
    ル−２−ベンジルオキシエチル］−２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
    ン酸、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニ
    ルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１
    Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸、２−［（Ｓ）−
    ２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］−５−ヒド
    ロキシイソインドール−１，３−ジオン、２，３−ジヒ
    ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｒ）−１−フ
    ェニル−２−（２−ピリジルオキシ）エチル］イソイン
    ドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−
    ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−１−フェニル−２−ピ
    コリルオキシエチル］イソインドール−５−カルボン
    酸、２−［（Ｓ）−１−フェニル−２−ピコリルオキシ
    エチル］イソインドール−１，３−ジオン 塩酸塩、２
    −［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチ
    ル］−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドール
    −１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
    −１−フェニルエチル］−４−メトキシイソインドール
    −１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−（４−メトキシ
    ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジ
    ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
    −カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチ
    ルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
    ン酸、２−［（Ｓ）−１−フェニル−２−（３−フェニ
    ルプロピルオキシ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
    酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
    ［（Ｓ）−２−（４−メチルスルホニルベンジルオキ
    シ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カル
    ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
    ２−［（Ｓ）−２−（４−メチルベンジルオキシ）−１
    −フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、
    ２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
    ［（Ｓ）−２−（３−メチルベンジルオキシ）−１−フ
    ェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）
    −２−（２−メチルベンジルオキシ）−１−フェニルエ
    チル］イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）
    −２−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−フェ
    ニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
    １Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）
    −２−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−１−フェ
    ニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
    １Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−（２−ベ
    ンジルオキシ−１−シクロヘキシルエチル）−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロペンチルオ
    キシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
    酸、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチルオキシ−
    １−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
    オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 トリ
    ス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、２−［（Ｓ）
    −ジフェニルメトキシ−１−フェニルエチル］−２，３
    −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
    −５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
    ソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−１−ナフチルメトキシ−１−
    フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、
    ２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−
    ［（Ｓ）−２−ナフチルメトキシ−１−フェニルエチ
    ル］イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒド
    ロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２
    −メトキシベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イ
    ソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−
    （２−クロロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］
    −２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
    ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
    −ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２，６−ジメ
    チルベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］−イソイ
    ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
    −ジオキソ−２−［（Ｓ）−２−ジフェニルメトキシ−
    １−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール−５−カ
    ルボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン
    塩、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
    ［（Ｓ）−２−ジフェニルメトキシ−１−フェニルエチ
    ル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 Ｎ−メ
    チル−Ｄ−グルコン酸塩、２，３−ジヒドロ−１，３−
    ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ
    ベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドー
    ル−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
    キソ−２−［（Ｒ）−２−ジフェニルメトキシ−１−フ
    ェニルエチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
    酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
    ［（Ｓ）−２−（９−フルオレニル）−１−フェニルエ
    チル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［（Ｓ）−２−
    ジフェニルメトキシ−１−ベンジルエチル］−１Ｈ−イ
    ソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−
    （２−クロロベンジルオキシ）−１−フェニルエチル］
    −２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
    ンドール−５−カルボン酸 トリス（ヒドロキシメチ
    ル）メチルアミン塩、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
    キソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロベンジ
    ルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５
    −カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
    １Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２−フェニルベンジルオキ
    シ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カル
    ボン酸、２−［（Ｓ）−２−（３−クロロベンジルオキ
    シ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
    酸、２−［（Ｓ）−２−（４−クロロベンジルオキシ）
    −１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−
    ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２
    −［（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）
    −１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−
    ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２
    −［（Ｓ）−２−（２−ブロモベンジルオキシ）−１−
    フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキ
    ソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２
    −（２−ニトロベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
    ル］イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−
    ２−（２−シアノベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
    ル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
    ソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［（Ｓ）−２−（２−ト
    リフルオロメチルベンジルオキシ）−１−フェニルエチ
    ル］イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−
    ２−シクロヘキシルメチルオキシ−１−フェニルエチ
    ル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
    ソインドール−５−カルボン酸、２−［２−ベンジルオ
    キシ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボン酸、２−［２−ベンジルオキシ−１−（２
    −チエニル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
    オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［（Ｓ）−２−
    ジフェニルメチルオキシ−１−フェニルエチル］−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸 ナトリウム塩、２
    −［（Ｓ）−２−シクロヘキシルメチルオキシ−１−フ
    ェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
    −１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸 ナトリウム
    塩、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニル
    エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸 ナトリウム塩、２
    −［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル
    エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−１
    −ベンジル−２−シクロヘキシルオキシエチル］イソイ
    ンドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−シクロ
    ヘキシル−１−フェニルオキシエチル］−５−ヒドロキ
    シイソインドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−１
    −ベンジル−２−シクロヘキシルオキシエチル］−２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
    ル−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシ
    ルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
    ン酸 トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、２
    −［（Ｒ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニル
    エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２
    −シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
    ル−５−カルボン酸 ナトリウム塩、２−［（Ｓ）−２
    −シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
    ル−５−カルボン酸 １／２カルシウム塩、２−
    ［（Ｓ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエ
    チル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
    イソインドール−５−カルボン酸 カリウム塩、２−
    ［（Ｒ）−２−シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエ
    チル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
    イソインドール−５−カルボン酸 ナトリウム塩、２−
    （１−フェニル−２−フェニルオキシエチル）−２，３
    −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
    −５−カルボン酸、２−ジベンジルメチル−２，３−ジ
    ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
    −カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
    １Ｈ−２−［２−（４−メトキシフェニルオキシ）−１
    −フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、
    ２−［２−（４−ベンジルオキシフェニルオキシ）−１
    −フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
    キソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３
    −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（４
    −ヒドロキシフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］
    イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（２−メチルフェ
    ニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインドール−
    ５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
    −１Ｈ−２−［２−（３−メチルフェニルオキシ）−１
    −フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、
    ２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２
    −（４−メチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチ
    ル］イソインドール−５−カルボン酸、２−［２−（４
    −クロロフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−
    ２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
    ドール−５−カルボン酸、２−［２−（３，５−ジメチ
    ルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−（３−ｔｅｒｔ−
    ブチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
    ル−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
    キソ−２−［２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
    ニルオキシ）−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イソイン
    ドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−
    ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３−メトキシフェニルオ
    キシ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カ
    ルボン酸、２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
    オキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
    ン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２
    −［２−（３−イソプロピルフェニルオキシ）−１−フ
    ェニルエチル］イソインドール−５−カルボン酸、２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−
    （４−イソプロピルフェニルオキシ）−１−フェニルエ
    チル］イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒ
    ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４−
    メチレンジオキシフェニルオキシ）−１−フェニルエチ
    ル］イソインドール−５−カルボン酸、２−［２−
    （３，５−ジメトキシフェニルオキシ）−１−フェニル
    エチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ
    −１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４，５−
    トリメトキシオキシ）−１−フェニルエチル］イソイン
    ドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−
    ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４−ジメトキシオキ
    シ）−１−フェニルエチル］イソインドール−５−カル
    ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
    ［２−（４−エチルフェニルオキシ）−１−フェニルエ
    チル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−
    （１−ナフチルオキシ）−１−フェニルエチル］イソイ
    ンドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３
    −ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（２−ナフチルオキシ）
    −１−フェニルエチル］イソインドール−５−カルボン
    酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−［２−
    （３−エチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］
    −１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−［２−
    （３，４−ジメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエ
    チル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
    イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−２−［２−（３，４，５−ト
    リメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソ
    インドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−２−（１，４−ジフェニルブチル）−１
    Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−（２−シク
    ロヘキシル−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ
    −１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
    ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
    ２−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）アニリノ］−イソ
    インドール−５−カルボン酸、２−［Ｎ−（２−シクロ
    ヘキシルエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
    酸、２−（２−ベンジルスルファニル−１−フェニルエ
    チル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−
    イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−２［（Ｓ）−２−ジフェニルメチル
    アミノ−１−フェニルエチル］−１Ｈ−イソインドール
    −５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−
    モルホリノエチル］イソインドール−１，３−ジオン、
    ２−［（Ｒ）−１−ベンジル−２−モルホリノエチル］
    −４−ヒドロキシイソインドール−１，３−ジオン、２
    −［（Ｓ）−２−アニリノ−１−フェニルエチル］−
    ２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイン
    ドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−（ベンジルカ
    ルバモイル）フェニルメチル］−２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
    ン酸、２−［（Ｓ）−フェニル（フェニルカルバモイ
    ル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
    １Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒ
    ドロ−１，３−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（１，４−ジ
    フェニルブチル）］−１Ｈ−イソインドール−５−カル
    ボン酸、２−［（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−フェ
    ニルプロピル］イソインドール−１，３−ジオン 、２
    −［（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−フェニルブチ
    ル］イソインドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−
    ３−シクロヘキシル−１−フェニルプロピル］イソイン
    ドール−１，３−ジオン、２−［（Ｒ）−１，４−ジフ
    ェニルブチル］イソインドール−１，３−ジオン、２−
    ［（Ｓ）−１，４−ジフェニルブチル］イソインドール
    −１，３−ジオン、２−［（Ｒ）−１，４−ジフェニル
    ブチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
    −イソインドール−５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−
    １，４−ジフェニルブチル］−２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
    ナトリウム塩、２−［（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１
    −フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
    オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
    ［（Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−フェニルブチル］
    −２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
    ンドール−５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−シクロ
    ヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ
    −１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
    ボン酸、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−
    ［（Ｒ）−１，３−ジフェニルプロピル］−１Ｈ−イソ
    インドール−５−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−２−［（Ｓ）−１，３−ジフェニルプロ
    ピル］−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸、２−
    ［（Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−フェニルプロピ
    ル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
    ソインドール−５−カルボン酸 トリス（ヒドロキシメ
    チル）メチルアミン塩、２−［（Ｒ）−３−シクロヘキ
    シル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ−
    １，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボ
    ン酸 コリン塩、２−［（Ｓ）−２−（３，５−ジメチ
    ルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボン酸、２−［（Ｒ）−２−（３，５−ジメチ
    ルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボン酸、２−［（Ｓ）−２−（３，５−ジメチ
    ルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソインド
    ール−１，３−ジオン、２−［（Ｒ）−２−（３，５−
    ジメチルフェニルオキシ）−１−フェニルエチル］イソ
    インドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベン
    ジルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ
    −１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−Ｎ−メチ
    ル−５−カルボキサミド、メチル ２−［（Ｓ）−２−
    ベンジル−１−フェニルオキシエチル］−２，３−ジヒ
    ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
    カルボキシラート、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ
    −１−フェニルエチル］−５−カルバモイルイソインド
    ール−１，３−ジオン、エトキシエチル ２−［（Ｓ）
    −シクロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，
    ３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドー
    ル−５−カルボキシラート、エチル ２−［（Ｓ）−シ
    クロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボキシラート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
    ノ）エチル ２−［（Ｓ）−シクロヘキシルオキシ−１
    −フェニルエチル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
    キソ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキシラート
    塩酸塩、ピバロイルオキシメチル ２−［（Ｓ）−シク
    ロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル）−２，３−ジ
    ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
    −カルボキシラート、［２−｛（Ｓ）−２−ベンジルオ
    キシ−１−フェニルエチル｝−２，３−ジヒドロ−１，
    ３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−４−イルオキ
    シ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、［２−｛（Ｓ）
    −２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル｝−２，３
    −ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール
    −５−イルオキシ］酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
    ノ）エチルオキシ］−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキ
    シ−１−フェニルエチル］イソインドール−１，３−ジ
    オン、５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
    アミノ）エチルオキシ］−２−［（Ｓ）−２−ベンジル
    オキシ−１−フェニルエチル］イソインドール−１，３
    −ジオン、５−シアノメトキシ−２−［（Ｓ）−２−シ
    クロヘキシルオキシ−１−フェニルエチル］イソインド
    ール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオ
    キシ−１−フェニルエチル］−５−メトキシイソインド
    ール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベンジルオ
    キシ−１−フェニルエチル］−４−ペンチルオキシイソ
    インドール−１，３−ジオン、２−［（Ｓ）−２−ベン
    ジルオキシ−１−フェニルエチル］−５−ペンチルオキ
    シイソインドール−１，３−ジオン、４−（２−アミノ
    エチルオキシ）−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−
    １−フェニルエチル］イソインドール−１，３−ジオン
    塩酸塩、５−（２−アミノエチルオキシ）−２−
    ［（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル］
    イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩、［２−
    ｛（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−フェニルエチル｝
    −２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソイ
    ンドール−４−イルオキシ］酢酸、［２−｛（Ｓ）−２
    −ベンジルオキシ−１−フェニルエチル｝−２，３−ジ
    ヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５
    −イルオキシ］酢酸、２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシ
    ルオキシ−１−フェニルエチル］−５−（１Ｈ−テトラ
    ゾール−５−イルメトキシ）イソインドール−１，３−
    ジオン、２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）イソインド
    ール−１，３−ジオン、２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
    ノ）−４−ヒドロキシ−イソインドール−１，３−ジオ
    ン、２−ジフェニルメチルイソインドール−１，３−ジ
    オン、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−ジフ
    ェニルメチル−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン
    酸、２−［（Ｒ）−３−（トランス−４−ヒドロキシシ
    クロヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒ
    ドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−
    カルボン酸、２−［（Ｒ）−３−（シス−４−ヒドロキ
    シシクロヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−
    ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−
    ５−カルボン酸及び（＋）−２−［（Ｒ）−３−シクロ
    ヘキシル−１−フェニルプロピル］−２，３−ジヒドロ
    −１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−カル
    ボン酸 トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
    一水和物からなる群より選ばれる化合物又はその製薬上
    許容される塩。
11. 【請求項１１】 請求項３乃至１０のいずれかに記載の
    化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含
    有してなる医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項３乃至１０のいづれかに記載の
    フタルイミド誘導体又はその製薬上許容される塩を有効
    成分として含有するＩｇＥ産生抑制剤。
13. 【請求項１３】 請求項３乃至１０のいづれかに記載の
    フタルイミド誘導体又はその製薬上許容される塩を有効
    成分として含有するＩＬ−５産生抑制剤。
14. 【請求項１４】 請求項１又は３乃至１０のいずれかに
    記載の化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分と
    して含有してなる抗アレルギー剤。 【０００１】