JPH1135593A - ２−フルオロフコシル−ｎ−アロイルグルコサミン誘導体及びその中間物、並びにそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 炎症や炎症に伴う疾患の治療、改善及び予防
等に有用な医薬組成物である２−フルオロフコシル−Ｎ
−アロイルグルコサミン誘導体及びその中間物、並びに
これらの製造方法を提供すること。 【解決手段】 Ｎ−アロイルグルコサミンの３位又は４
位の水酸基を２−フルオロフコースで置換した２−フル
オロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体及びそ
の中間体、並びにこれらの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、炎症や炎症に伴う
血栓形成、炎症性細胞の浸潤による組織障害、喘息、リ
ウマチ、自己免疫疾患、或いは癌転移などの原因物質と
して知られるルイスＸ、ルイスａ、シアリルルイスＸ或
いはシアリルルイスａ糖鎖の誘導体である、フコシル−
α−（１→３又は１→４）−Ｎ−アロイルグルコサミン
のＬ−フコースの２位の水酸基をフッ素原子で置換した
２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導
体及びその中間物、並びにそれらの製造方法に関するも
のである（但し、アロイル基とは、アリールカルボニル
基と同意語である）。

【０００２】かかる誘導体は、上述の疾患の治療、改善
及び予防を目的とする医薬組成物として有用である。

【０００３】

【従来の技術】フコースを含むオリゴ糖であるシアリル
ルイスＸ糖鎖は、炎症時に白血球が血管内皮細胞上の接
着因子セレクチンと相互作用し、血管外に出るホーミン
グ現象に関わる分子として近年注目を集めている。

【０００４】また、セレクチンのもう１つのリガンド
（配位子）であるシアリルルイスａ糖鎖〔下記の構造式
（IV）〕は、大腸癌の肝転移に大きな関わりがあること
も分かってきた〔伊藤勝基、医学のあゆみ 179，223
（1996）参照〕。

【０００５】前記ホーミング現象のうちのいくつかは、
セレクチンと呼ばれるレクチン様細胞接着分子とシアリ
ルルイスＸオリゴ糖との相互作用によって始まる。従っ
て、シアリルルイスＸオリゴ糖をセレクチン阻害剤とし
て用いることができれば、好中球（白血球の一種）依存
性かつセレクチン依存性の急性炎症を抑制できると期待
されている。

【０００６】その例として、ミシガン大学のグループ
は、コブラ毒因子を用いてラットで実験的に起こした肺
の急性炎症が、シアリルルイスＸ糖鎖〔下記構造式（II
I ）〕の投与で軽減されていることを示しており〔M.S.
Mulligan他、Nature 364,149(1993)〕、林らも肺障害モ
デルにおけるシアリルルイスＸ誘導体の有効性を報告し
ている〔東條伸一郎他、細胞 29(2),17(1997)〕。

【０００７】また、「細胞接着の阻害」という全く新し
い薬剤の開発の観点から、種々のシアリルルイスＸ誘導
体が合成されている。それらのうち、長谷川、木曾らに
より、構造と活性相関が検討された結果、必須の部分構
造は、(I) シアル酸のカルボン酸、(II)フコース残基、
(III) ガラクトースの４，６位の水酸基であることが報
告されている〔A.Hasegawa他 Carbohydrate Research 2
57, 67(1994)〕。

【０００８】また、還元末端の１位をデオキシ化した糖
鎖〔下記構造式（Ｖ）〕がセレクチンの一種であるＰセ
レクチンに対して、構造式（III ）で示したシアリルル
イスＸ糖鎖の約２０倍の接着阻害活性を持つことが報告
されている〔H.Kondo 他 Journal of Medicinal Chemi
stry 39, 1339(1996) 〕。

【０００９】さらに、シアリルルイスＸのシアル酸部分
を、硫酸残基、リン酸残基、カルボン酸等の酸性官能基
に変えたルイスＸ誘導体〔下記構造式（VI）〕を合成
し、セレクチンとの接着阻害活性を検討することで、強
力なセレクチンブロッカーとしてのＧＳＣ−１５０が見
出されている〔H.Kondo 他 Journal Medicinal Chemist
ry 39, 2055 (1996) ; US 5589465 、特開平8-99989 号
公報参照〕。

【００１０】

【化１８】

【化１９】

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】ルイスＸ又はルイスａ
誘導体は、細胞接着分子としての作用を有するＰセレク
チン又はＬセレクチンのリガンド部分として知られてお
り、これらセレクチンを特異的に発現する細胞の認識素
子としての機能を有する重要な化合物であるが、Ｌ−フ
コシル−α−（１→３又は１→４）−グルコース骨格を
有しており、ヒトの体内に存在するα−フコシターゼに
より容易に失活することが予想される〔C.H.Wong他 Jo
urnal of Organic Chemistry, 60, 3100(1995)〕。

【００１２】また、セレクチン接着阻害活性や代謝安定
性を目的として、次の１〜３のようの検討がなされてい
る。

【００１３】１．本発明者による先願（特開平９−５２
９０２号）によれば、α−フコシターゼに対する代謝安
定性を期待して、フコースの２位の水酸基をフッ素原子
で置換したシアリルルイスＸガングリオシドを合成し、
天然型シアリルルイスＸガングリオシドと同等のセレク
チン接着阻害活性を有する事を見出した。以下の化合物
は、その代表化合物である。

【化２０】

【００１４】２．林ら〔M.Hyashi他, Journal of Organ
ic Chemistry 61, 2938(1996) ; WO96/20204〕は、シア
リルルイスＸのアセチルアミド部分をナフトイルアミド
に変換することによって、セレクチン接着阻害活性が上
昇することを報告している。以下の化合物は、その代表
化合物である。

【化２１】 M.Hayashi 他, Journal of Organic Chemistry 61, 293
8(1996)

【化２２】 M.Hayashi 他, WO96/20204

【００１５】３．S.A.DeFrees らは、シアリルルイスＸ
のＮ−アセチルグルコサミン部分のアセチルアミドをア
ロイルアミドに変えることでセレクチン接着阻害活性が
向上することを報告している〔S.A.DeFrees 他, Journa
l of Medicinal Chemistry, 39, 1357(1996), WO94/267
60, USP 5604207 〕。さらに、アロイル基に PEG-DSPE
を組み込んだシアリルルイスＸのリボソームを調製する
ことで飛躍的に接着阻害活性を増強したと報告している
〔S.A.DeFrees 他, Journal of American Chemical Soc
iety, 118, 6101(1996) 〕。以下、その代表例を示す。

【化２３】 S. A. DeFrees 他, Journal of Medicinal Chemistry,
39, 1357(1996) S. A. DeFrees 他, WO94/26760、S. A. DeFrees 他, US
5604207

【化２４】 S.A.DeFrees 他, Journal of American Chemistry, Soc
iety, 118, 6101(1996)

【００１６】このように、シアリルルイスＸの誘導体は
実用的であると考えられており、その提供は極めて意義
のあるものである。

【００１７】しかしながら、Ｎ−アロイルグルコサミン
誘導体の３位又は４位を位置選択的にα−２−フルオロ
フコシル化する方法は存在しておらず、また、このよう
に、３位又は４位が位置選択的にα−２−フルオロフコ
シル化されたＮ−アロイルグルコサミン誘導体は、セレ
クチン接着阻害活性及び代謝安定性に一層優れたもので
あると考えられる。

【００１８】そこで、本発明者は、より強力なセレクチ
ン接着阻害活性と代謝安定性とを有する糖鎖として、３
位又は４位が位置選択的にα−２−フルオロフコシル化
されたＮ−アロイルグルコサミン誘導体（フコシルグル
コサミンアナログ）を創製することを試みた。

【００１９】即ち、本発明の目的は、セレクチン接着阻
害活性と代謝安定性とが一層優れた２−フルオロフコシ
ル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体及びその中間物、
並びにそれらの製造方法を提供することにある。

【００２０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上述した従
来の実情に鑑みて鋭意検討を重ねた結果、セレクチンと
好中球との接着を強力に阻害し、さらに優れた代謝安定
性を有する、Ｎ−アロイルグルコサミンの３位又は４位
の水酸基を２−フルオロフコースで置換したルイスＸ及
びルイスａ類縁体の合成に成功した。

【００２１】即ち、本発明は、下記の一般式（１）で表
される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
ン誘導体（以下、本発明の誘導体と称することがあ
る。）に係るものである。

【化２５】 〔但し、前記一般式（１）において、Ｘ、Ｙは、下記一
般式（Ａ）または（Ｂ）で表される基であって、Ｘ＝一
般式（Ａ）の場合は、Ｙ＝一般式（Ｂ）であり、Ｘ＝一
般式（Ｂ）の場合は、Ｙ＝一般式（Ａ）である。

【化２６】 ここで、前記一般式（Ａ）において、Ｒは、水素原子、
水酸基の保護基、リン酸残基、硫酸残基、又は下記一般
式（ａ）で表されるシアリル基である。

【化２７】 （但し、前記一般式（ａ）において、Ｒ⁶ は、水素原
子、ナトリウム原子又は炭素原子数１〜１０のアルキル
基を示し、Ｒ⁷ は、水素原子、炭素原子数１〜１０のア
ルカノイル基又は炭素原子数７〜１５のアロイル基を示
し、Ｒ⁸ は、アセチル基、ヒドロキシアセチル基又は炭
素原子数１〜１０のアルカノイルオキシアセチル基を示
す。） また、前記一般式（１）において、Ｒ¹ は水素原子、水
酸基、無置換の若しくは置換基を１個以上有する炭素原
子数１〜１０のアルカノイルオキシ基、炭素原子数７〜
１５のアロイルオキシ基、無置換の若しくは置換基を１
個以上有するアリールチオ基、炭素原子数１〜１８のア
ルコキシ基、分岐状長鎖アルコキシ基、無置換の若しく
は置換基を１個以上有するアリールメトキシ基、炭素原
子数１〜４のアルキル基又はフェニル基を有する２−ト
リシリルエトキシ基、又は下記の一般式（ｂ）又は
（ｃ）で表される基である。

【化２８】 ｛但し、前記一般式（ｂ）及び（ｃ）において、Ｒ
⁹ は、水素原子、炭素原子数１〜１０のアルカノイル
基、炭素原子数７〜１５のアロイル基、又は無置換の若
しくは置換基を有するフェニルメトキシ基を示し、Ｒ¹⁰
は、水素原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基
又はフェニル基を有する２−トリシリルエトキシ基、炭
素原子数１〜３０のアルコキシ基、又は下記一般式
（ｄ）で表される基、Ｒ¹¹は、水素原子、又は−Ｏ−Ｃ
（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃ を示す。

【化２９】 （但し、前記一般式（ｄ）において、Ｒ¹²は、水素原子
又はベンゾイル基を示し、Ｒ¹³はアジド、アミン、又は
ＮＨＣＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は炭素原子数１５〜２５のアルキル
基）で表されるスフィンゴシンを示し、Ｒ¹¹は、水素原
子、又は−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃ を示す）｝。ま
た、前記一般式（１）、（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｒ
² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、水素原子、炭素原子数１〜１０の
アルカノイル基、炭素原子数７〜１５のアロイル基、又
は無置換の若しくは置換基を有するフェニルメチル基
（但し、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は少なくとも２つが互いに
同一であってよいし、或いは異なっていてもよい）を示
し、Ｒ⁵ は無置換の若しくは置換基を有するアロイル基
を示す。〕

【００２２】また、本発明は、本発明の誘導体を再現性
良く製造する方法として、下記一般式（Ａ’）及び下記
一般式（Ｂ’）で表される化合物と、下記一般式
（Ｃ’）で表されるアロイルグルコサミン誘導体とを用
いる、２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
ン誘導体の製造方法（以下、本発明の誘導体の製造方法
と称することがある。）を提供するものである。

【化３０】 （但し、前記一般式（Ａ’）、（Ｂ’）及び（Ｃ’）に
おいて、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記し
たものと同じであり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、そ
れぞれ反応性を示す基であって、Ｒ¹⁷はＲ¹⁹又はＲ²⁰と
の反応性を示し、Ｒ¹⁸はＲ¹⁹又はＲ²⁰との反応性を示
す）。

【００２３】また、本発明は、前記一般式（１）で表さ
れる２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
誘導体（即ち、ルイスＸ誘導体、本発明の誘導体）の有
用な合成中間体として、下記一般式（４）で表される２
−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体
の中間体（以下、本発明の第１の中間体と称することが
ある。）も提供するものである。

【化３１】 （但し、前記一般式（４）において、Ｒ¹ 及びＲ² は、
請求項１に記載したものと同じであり、Ｒ¹⁵は、無置換
び若しくは置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ¹⁶は無
置換の若しくは置換基を有するアロイル基を示す。）

【００２４】さらに、本発明は、前記一般式（１）で表
される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
ン誘導体（即ち、ルイスＸ誘導体、本発明の誘導体）の
有用な合成中間体として、下記一般式（５）で表される
２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導
体の中間体（以下、本発明の第２の中間体と称すること
がある。）も提供するものである。

【化３２】 （但し、前記一般式（５）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ
⁴ は請求項１に記載したものと同じ、Ｒ¹⁶は請求項１５
に記載したものと同じである。）

【００２５】また、本発明は、前記一般式（４）で表さ
れる２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
誘導体の中間体（本発明の第１の中間体）を再現性良く
製造する方法として、下記一般式（ｉ）で表されるアロ
イルグルコサミン誘導体と、前記一般式（Ｂ’）で表さ
れる化合物とを反応させる、２−フルオロフコシル−Ｎ
−アロイルグルコサミン誘導体の中間体の製造方法（以
下、本発明の第１の中間体の製造方法と称することがあ
る。）を提供するものである。

【化３３】 （但し、前記一般式（ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁵及びＲ
¹⁶請求項１５に記載したものと同じであり、Ｒ²⁰は、請
求項８に記載したものと同じである。）

【００２６】さらに、本発明は、前記一般式（５）で表
される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
ン誘導体の中間体（即ち、本発明の第２の中間体）を再
現性良く製造する方法として、前記一般式（４）で表さ
れる２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
誘導体の中間体のベンジリデン環基を開裂させる、２−
フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の
中間体の製造方法（以下、本発明の第２の中間体の製造
方法と称することがある。）も提供するものである。

【００２７】但し、上述した本発明の誘導体及びその中
間体（本発明の第１の中間体及び本発明の第２の中間
体）、更にはこれらの製造方法（本発明の誘導体の製造
方法、本発明の第１の中間体の製造方法及び本発明の第
２の中間体の製造方法；以下、これらを総称して単に
「本発明」と称することがある。）において、「誘導
体」とはその塩も含む概念である。

【００２８】

【発明の実施の形態】本発明の誘導体は、特に、下記一
般式（２）で表される２−フルオロフコシル−α−（１
→３）−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体（又はその
塩）であることが望ましい。

【化３４】 〔但し、前記一般式（２）において、Ｒは、水素原子、
水酸基の保護基、リン酸残基、硫酸残基、又は下記一般
式（ａ’）で表されるシアリル基である。

【化３５】 （但し、前記一般式（ａ’）において、Ｒ⁸ は脂肪族ア
シル基を示す。） また、前記一般式（２）において、Ｒ¹ は、水素原子、
水酸基、無置換の若しくは以下に挙げる置換基を少なく
とも１個有する炭素原子数１〜１８のアルカノイルオキ
シ基、炭素原子数７〜１５のアロイルオキシ基、炭素原
子数１〜１０のアルキルチオ基、無置換の若しくは前記
置換基を１個以上有するアリールチオ基、炭素原子数１
〜１８のアルコキシ基、分岐状長鎖アルコキシ基、無置
換の若しくは前記置換基を１個以上有するアリールメト
キシ基、炭素原子数１〜４のアルキル基又はフェニル基
を有する２−トリシリルエトキシ基、更に、下記一般式
（ｂ’）又は下記一般式（ｃ’）で表される基である。

【化３６】 ｛但し、前記一般式（ｂ’）及び（ｃ’）において、Ｒ
¹⁰は水素原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基
又はフェニル基を有する２−トリシリルエトキシ基、炭
素原子数１〜３０のアルコキシ基、又は下記一般式
（ｄ’）で表されるスフィンゴシンであり、Ｒ¹¹は、水
素原子である。

【化３７】 （但し、前記一般式（ｄ’）において、Ｒ¹³はアジド、
アミン又はＮＨＣＯＲ¹⁴を示し、前記Ｒ¹⁴は炭素原子数
１５〜２５のアルキル基を示す）｝ ここで、前記一般式（２）において、前記Ｒ¹ が前記置
換基を２個以上有する場合、この置換基は互いに異なっ
ていてもよい。また、この置換基は、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、水酸基、炭素原子数１〜１８のア
ルコキシ基、アリールオキシ基、炭素原子数１〜１０の
アルキルオキシ基を有するアリール基、アミノ基、炭素
原子数１〜１０のアルキルアミノ基を有するアリール
基、炭素原子数１〜１８のアルキル基を有するモノアミ
ノ基、炭素原子数１〜１８のアルキル基を有するジアミ
ノ基、炭素原子数１〜１８のアルキル基及び炭素原子数
１〜１０のアリールアルキル基を有するアミノ基、炭素
原子数１〜１８のアルカノイルアミノ基、炭素原子数７
〜１５のアロイルアミノ基、炭素原子数１〜１８のアル
キル基を有するモノカルバモイル基、炭素原子数１〜１
８のアルキル基を有するジカルバモイル基、炭素原子数
１〜１０のアルキル基を有するアリールカルバモイル
基、炭素原子数１〜１８のアルキル基及び炭素原子数１
〜１０のアリールアルキル基を有するカルバモイル基、
アリールカルバモイル基、炭素原子数１〜１８のアルカ
ノイル基、炭素原子数７〜１５のアロイル基、炭素原子
数１〜１８のアルキルチオ基、アリールチオ基、炭素原
子数１〜１８のアルキルスルホニル基、アリールスルホ
ニル基、シアノ基及びニトロ基からななる群より選ばれ
た少なくとも１種の基である。なお、前記置換基のアル
キル鎖上或いはアリール環上に、さらに１回若しくは２
回、上述の置換基が置換した基もまた、前記置換基に含
まれる。また、Ｒ⁵ は無置換の若しくは置換基を有する
アロイル基である。〕

【００２９】また、本発明の誘導体は、特に、下記一般
式（３）で表される２−フルオロフコシル−α−（１→
３）−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体（又はその塩）
であってもよい。

【化３８】 〔但し、前記一般式（３）において、Ｒ及びＲ⁵ は前述
したものと同じであり、Ｒ¹ は、水素原子、水酸基、無
置換の若しくは前記置換基を少なくとも１個有する炭素
原子数１〜１０のアルカノイルオキシ基、炭素原子数７
〜１５のアロイル基、炭素原子数１〜１０のアルキルチ
オ基、無置換の若しくは前記置換基を１個以上有するア
リールチオ基、炭素原子数１〜１８のアルコキシ基、分
岐状長鎖アルコキシ基、無置換の若しくは前記置換基を
１個以上有するアリールメトキシ基、炭素原子数１〜４
のアルキル基又はフェニル基を有する２−トリシリルエ
トキシ基、更に、下記一般式（ｂ’）又は下記一般式
（ｃ’）で表される基である。

【化３９】 ｛但し、前記一般式（ｂ’）及び（ｃ’）において、Ｒ
¹⁰は水素原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基
又はフェニル基を有する２−トリシリルエトキシ基、炭
素原子数１〜３０のアルコキシ基、又は下記一般式
（ｄ’）で表されるスフィンゴシンであり、Ｒ¹¹は、水
素原子である。

【化４０】 （但し、前記一般式（ｄ’）において、Ｒ¹³はアジド、
アミン又はＮＨＣＯＲ¹⁴を示し、前記Ｒ¹⁴は炭素原子数
１５〜２５のアルキル基を示す）｝ ここで、前記一般式（３）において、前記Ｒ¹ が前記置
換基を２個以上有する場合、この置換基は互いに異なっ
ていてもよい。また、前記置換基は前述したものと同じ
であり、この置換基のアルキル鎖上或いはアリール環上
に、さらに１回又は２回、上述の置換基が置換した基も
また、前記置換基に含まれる。〕

【００３０】また、本発明の第２の中間体としては、下
記一般式（５’）で表される化合物であることが望まし
い。

【化４１】 〔但し、前記一般式（５’）において、Ｒ² 及びＲ
⁴ は、互いに同一若しくは異なっていてよく、水素原
子、炭素原子数１〜１８のアルカノイル基、炭素原子数
７〜１５のアロイル基、または無置換の若しくは置換基
を有するフェニルメチル基を表す。また、Ｒ⁵ は上記と
同じものを示す。また、Ｒ¹ は、水素原子、水酸基、無
置換の若しくは前記置換基を少なくとも１個有する炭素
原子数１〜１８のアルカノイル基、炭素原子数７〜１５
のアロイル基、炭素原子数１〜１０のアルキルチオ基、
無置換の若しくは前記置換基を１個以上有するアリール
チオ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ基、分岐状長
鎖アルコキシ基、無置換の若しくは前記置換基を１個以
上有するアリールメトキシ基、炭素原子数１〜４のアル
キル基又はフェニル基を有する２−トリシリルエトキシ
基、更に、下記一般式（ｂ）又は下記一般式（ｃ）で表
される基である。

【化４２】 ｛但し、前記一般式（ｂ）及び（ｃ）において、Ｒ
⁹ は、水素原子、炭素原子数１〜１８のアルカノイル
基、炭素原子数７〜１５のアロイル基、無置換の若しく
は置換基を有するフェニルメトキシ基を示し、Ｒ¹⁰は水
素原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基又はフ
ェニル基を有する２−トリシリルエトキシ基、炭素原子
数１〜３０のアルコキシ基、又は下記一般式（ｄ）で表
されるスフィンゴシンであり、Ｒ¹¹は、水素原子であ
る。

【化４３】 （但し、前記一般式（ｄ）において、Ｒ¹²は水素原子又
はベンゾイル基を示し、Ｒ¹³はアジド、アミン又はＮＨ
ＣＯＲ¹⁴を示し、前記Ｒ¹⁴は炭素原子数１５〜２５のア
ルキル基を示す）｝ ここで、前記一般式（５’）において、前記Ｒ¹ が前記
置換基を２個以上有する場合、この置換基は互いに異な
っていてもよい。また、前記置換基は上述したものと同
じである。〕

【００３１】また、本発明の第１の中間体としては、特
に、下記一般式（４’）で表される化合物であることが
望ましい。

【化４４】 〔但し、前記一般式（４’）において、Ｒ¹⁵は、無置換
の若しくは置換基を有するフェニル基を示し、Ｚは、水
素原子又はハロゲン原子（少なくとも２つが同一であっ
てもよいし、すべて異なっていてもよい。）また、Ｒ¹
及びＲ² は前述したものと同じである。〕

【００３２】ここで、本発明の第１の中間体〔前記一般
式（４）〕及び第２の中間体〔前記一般式（５）〕にお
いては、前記Ｒ¹⁶が、フタルイミド環基（以下、フタル
イミド基又はフタルイミドと称することがある。）、２
−ナフトイルアミド基及び４−ｔ−ブチルベンゾイルア
ミド基からなる群より選ばれた１種の基であってもよ
い。従って、本発明の第１の中間体の前駆体である前記
一般式（ｉ）で表される化合物における前記Ｒ¹⁶も、前
述した基と同じ基であることが望ましい。なお、これら
の基においては、環部分が水素還元されたものであって
もよい。

【００３３】次に、本発明における置換基を以下に説明
する。

【００３４】前記Ｒ¹ や前記置換基における炭素原子数
１〜１８のアルキル基とは、直鎖状若しくは分岐状のア
ルキル基であり、さらには、シクロアルキル基、（シク
ロアルキル）アルキル基又は（シクロアルキル）シクロ
アルキル基等である。

【００３５】具体的には、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、２−
ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、３−ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、４−ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、５
−ノニル基、デシル基、ウンデシル基、６−ウンデシル
基、ドデシル基、トリデシル基、７−トリデシル基、テ
トラデシル基、ペンタデシル基、８−ペンタデシル基、
ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、９−ヘプタデシル
基、オクタデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロヘキシルメチル基、（４−シクロヘキシル）シク
ロヘキシル基などが挙げられる。

【００３６】また、前記Ｒ¹ や前記置換基における炭素
原子数１〜１０のアルキル基を有するアリール基とは、
例えば、フェニル−炭素原子数１〜１０のアルキル基、
即ち、末端にフェニル基を有する炭素原子数１〜１０か
らなる直鎖状若しくは分岐状のアルキル基であり、具体
的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル
基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニル
ヘキシル基などを挙げることができる。

【００３７】また、前記置換基や前記Ｚにおけるハロゲ
ン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子又はヨウ素原子を挙げることができる。

【００３８】また、前記Ｒ¹ 及び前記置換基における炭
素原子数１〜１８のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐状
若しくは環状のアルコキシ基であって、具体的には、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、
ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ
基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオ
キシ基、トリデシルオキシ基、テトラデシルオキシ基、
ペンタデシルオキシ基、ヘキサデシリオキシ基、ヘプタ
デシルオキシ基、オクタデシルオキシ基などが挙げられ
る。

【００３９】また、前記Ｒ¹ 及び前記置換基におけるア
リールとは、炭化水素、酸素原子を１つ含む炭化水素、
硫黄原子を１つ含む炭化水素、窒素原子を１つ含む炭化
水素、或いは窒素原子を２つ含む炭化水素のいずれか
が、環をなすことにより形成される。この環は、例え
ば、五員単環式、六員単環式、六員環と五員環とが縮合
した縮合多環式、或いは六員環同士が縮合した縮合多環
式の芳香環基を意味する。

【００４０】即ち、例えば、フェニル基等の単環式芳香
族炭化水素基、例えば、ナフチル基、アントラセニル基
（アンスリル基）、フェナンスレニル基等の縮合多環式
芳香族炭化水素基、例えば、フリル基、チエニル基、ピ
リジル基、ピラジニル基、ベンゾフラニル（ベンゾ
〔ｂ〕フラニル）基、イソベンゾフラニル（ベンゾ
〔ｃ〕フラニル）基、ベンゾチエニル（ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル）基、イソベンゾチエニル（ベンゾ〔ｃ〕チエニ
ル）基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、キノリニル
基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジ
ニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基等の酸素原
子、硫黄原子、或いは１ないし２個の窒素原子を含む芳
香族複素環式基等が挙げられる。

【００４１】このような基を形成するにあったての結合
枝の位置は、取り得る全ての位置より任意に選択するこ
とができる。なお、前記Ｒ¹ におけるアリール基として
は、フェニル基が好ましい。

【００４２】また、前記Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁹ 及び前
記置換基における炭素原子数１〜１８のアルカノイル基
又は炭素原子数１〜１８のアルカノイルとは、直鎖状又
は分岐状のアリキルカルボニル基、若しくはシクロアル
キルカルボニル基である。

【００４３】具体的には、ホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、
イソペンタノイル基、ネオペンタノイル基、ヘキサノイ
ル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノニル基、デ
カノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基、ヘキ
サデカノイル基、ヘプタデカノイル基、オクタデカノイ
ル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカ
ルボニル基等が挙げられる。

【００４４】また、前記置換基における炭素原子数１〜
１８のアルカノイルアミノ基とは、炭素原子数１〜１８
のアルキルカルボキサミド基と同義語であり、例えば、
炭素原子数１〜１８の直鎖状若しくは分岐状のアルカノ
イル或いはシクロアルキルカルボニルが置換したアミノ
基である。

【００４５】具体的には、アセチルアミノ基、プロピオ
ニルアミノ基、ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、
ペンタノイルアミノ基、シクロペンチルカルボキサミド
基、シクロヘキシルカルボキサミド基、ヘプタノイルア
ミノ基、オクタノイルアミノ基、ノナノイルアミノ基、
デカノイルアミノ基、ウンデカノイルアミノ基、ドデカ
ノイルアミノ基、トリデカノイルアミノ基、テトラデカ
ノイルアミノ基、ペンタデカノイルアミノ基、ヘキサデ
カノイルアミノ基、ヘプタデカノイルアミノ基、オクタ
デカノイルアミノ基等が挙げられる。

【００４６】また、前記置換基は、炭素原子数１〜１８
のアルキル基を有するモノカルバモイル基であってよ
く、これは、炭素原子数１〜１８のアルキル基を有する
モノアミノカルボニル基と同意義であり、直鎖状若しく
は分岐状のアルキルアミノ或いはシクロアルキルアミノ
が置換したカルボニル基である。

【００４７】具体的には、メチルカルバモイル基、エチ
ルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカ
ルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、シクロペンチ
ルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、シクロヘ
キシルカルバモイル基、ヘプチルカルバモイル基、オク
チルカルバモイル基、ノニルカルバモイル基、デシルカ
ルバモイル基、ウンデシルカルバモイル基、ドデシルカ
ルバモイル基、トリデシルカルバモイル基、テトラデシ
ルカルバモイル基、ペンタデシルカルバモイル基、ヘキ
サデシルカルバモイル基、ヘプタデシルカルバモイル
基、オクタデシルカルバモイル基等が挙げられる。

【００４８】さらに、前記置換基における炭素原子数１
〜１８のアルキル基を有するジカルバモイル基とは、炭
素原子数１〜１８のアルキル基を有するジアミノカルボ
ニル基と同意義であって、例えば、ジメチルカルバモイ
ル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。

【００４９】また、前記置換基のアルキル鎖上或いはア
リール環上に、さらに１回又は２回、上述の置換基が置
換した基もまた前記置換基に含まれる。即ち、具体的に
は、２−（２−エトキシエトキシ）−３−オキサペンチ
ルオキシ基、３，６−ジオキサオクチルオキシ基、３，
６，９−トリオキサウンデシルオキシ基、３，４，５−
トリメトキシベンジルオキシ基、２−ベンジルオキシエ
トキシ基、２−（３，４，５−トリメトキシベンジルオ
キシ）エトキシ基、７−フェニル−３，６−ジオキサヘ
プチルオキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−（２
−ヒドロキシエトキシ）−８−ヒドロキシ−３，６−ジ
オキサオクチルオキシ基、１，１−ヒドロキシ−３，
６，９−トリオキサウンデシルオキシ基等も前記置換基
に含まれるものである。

【００５０】上述した置換基のアルキル鎖上或いはアリ
ール環上における置換位置としては、糖鎖還元末端の酸
素原子と直接結合する炭素原子を除く、全ての炭素原子
上が可能である。

【００５１】これらの置換基は、そのアルキル鎖上或い
はアリール環上に、単に一つだけでなく、複数個（特に
２〜５個）置換することもできる。さらに、この場合の
置換基の種類は、少なくとも２種が同種のものであって
もよいし、全て異なるものであってもよい。

【００５２】また、前記Ｒ⁵ における置換基を有するア
ロイル基とは、以下に記する置換基のうち、１種又は複
数種の置換基を、１個又は複数個、芳香環上に有するア
ロイル基（アリールカルボニル基）を意味する。

【００５３】このような置換基としては、ハロゲン原
子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、３−ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチ
ル基、４−ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、５−ノ
ニル基、デシル基、ウンデシル基、６−ウンデシル基、
ドデシル基、トリデシル基、７−トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、８−ペンタデシル基、ヘキ
サデシル基、ヘプタデシル基、９−ヘプタデシル基、オ
クタデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、シクロオクチル基、シクロペンチルメチル基、シク
ロヘキシルメチル基、（４−シクロヘキシル）シクロヘ
キシル基等の炭素原子数１〜１８個のアルキル基又はフ
ェニル基が挙げられる。

【００５４】このような置換基としては、さらに、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペン
チルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オ
クチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウ
ンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基、トリデシルオキ
シ基、テトラデシルオキシ基、ペンタデシルオキシ基、
ヘキサデシルオキシ基、ヘプタデシルオキシ基、オクタ
デシルオキシ基等の炭素原子数１〜１８のアルコキシ基
が挙げられる。

【００５５】また、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、
置換基を有するベンジルオキシ基、アミノ基、ベンジル
アミノ基、置換基を有するベンジルアミノ基、炭素原子
数１〜１８のモノアルキルアミノ基、各々が炭素原子数
１〜１８のジアルキルアミノ基、アルキル鎖の炭素原子
数が１〜１８のアルキルベンジルアミノ基が挙げられ
る。

【００５６】例えば、アセチルアミノ基、プロピオニル
アミノ基、ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ベン
タノイルアミノ基、シクロペンタンカルボキサミド基、
ヘキサノイルアミノ基、シクロヘキサンカルボキサミド
基、ヘプタノイルアミノ基、オクタノイルアミノ基、ノ
ナノイルアミノ基、デカノイルアミノ基、ウンデカノイ
ルアミノ基、ドデカノイルアミノ基、トリデカノイルア
ミノ基、テトラデカノイルアミノ基、ペンタデカノイル
アミノ基、ヘキサデカノイルアミノ基、ヘプタデカノイ
ルアミノ基、オクタデカノイルアミノ基等の炭素原子数
１〜１８のアルカノイルアミノ基（アルキルカルボサミ
ド基）が挙げられる。

【００５７】また、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルア
ミノ基等の炭素原子数７〜１５のアロイルアミノ基やカ
ルボキシル基が挙げられる。

【００５８】例えば、メチルカルバモイル基、エチルカ
ルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバ
モイル基、ペンチルカルバモイル基、シクロペンチルカ
ルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、シクロヘキシ
ルカルバモイル基、ヘプチルカルバモイル基、オクチル
カルバモイル基、ノニルカルバモイル基、デシルカルバ
モイル基、ウンデシルカルバモイル基、ドデシルカルバ
モイル基、トリデシルカルバモイル基、テトラデシルカ
ルバモイル基、ペンタデシルカルバモイル基、ヘキサデ
シルカルバモイル基、ヘプタデシルカルバモイル基、オ
クタデシルカルバモイル基等のアルキル部分の炭素原子
数が１〜１８のアルキルカルバモイル基（アルキルアミ
ノカルボニル基）、アリールカルバモイル基、炭素原子
数が１〜１８ノアルキルチオ基、アリールチオ基、炭素
原子数が１〜１８のアルキルスルホニル基、アリールス
ルホニル基及びシアノ基等を挙げることができる。

【００５９】また、前記Ｒ⁶ における炭素原子数１〜１
０のアルキル基とは、直鎖状又は分岐状のアルキル基で
あり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基、ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

【００６０】また、前記Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ，Ｒ⁴ 、
Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ における炭素原子数１〜１０のアル
カノイル基又は炭素原子数１〜１０のアルカノイルと
は、炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分岐状のアルキル
カルボニルであり、そのアルキル部分は１個又は複数個
のハロゲン原子等によって置換されていてもよい。

【００６１】具体的には、ホルミル基、アセチル基、ク
ロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、イソペンタ
ノイル基、ネオペンタノイル基等が挙げられ、特に好ま
しくは、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロア
セチル基等である。

【００６２】また、前記Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ，Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 及びＲ⁹ におけるアロイル基又はアロイルと
は、アリールカルボニル基と同意語であり、そのアリー
ル部分は、前記Ｒ¹ や前記置換基におけるアリール基で
述べたような置換基を有するアリール基であってもよ
い。

【００６３】また、前記Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ における置
換基を有するフェニルメチル基とは、フェニル環上にハ
ロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜６のアルコキシ
基等の置換基を有するベンジル基を意味し、具体的に
は、４−フルオロベンジル基、４−ニトロベンジル基、
４−メトキシベンジル基等が挙げられる。特に、４−メ
トキシベンジル基が好ましい。

【００６４】また、前記Ｒ¹ 及びＲ¹⁰における炭素原子
数１〜４のアルキル基又はフェニル基を有する２−トリ
シリルエトキシ基とは、同種又は異種の炭素原子数１〜
４のアルキル基又はフェニル基が、ケイ素原子上に合計
３個置換した２−シリルエトキシ基を意味し、具体的に
は、２−トリメチルシリルエトキシ基、２−トリエチル
シリルエトキシ基、２−（トリイソプロピルシリル）エ
トキシ基、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）エトキシ
基、２−（トリイソプロピルシリル）エトキシ基、２−
トリフェニルシリルエトキシ基、２−（ｔ−ブチルジエ
チルシリル）エトキシ基、２−（ジフェニルメチルシリ
ル）エトキシ基、２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）
エトキシ基等を挙げることができる。

【００６５】また、前記一般式（Ａ’）及び（Ｂ’）に
おいて、前記Ｒ¹⁷及び前記Ｒ¹⁸としては、例えば、ＯＡ
ｃ、ＯＢｚなどのアシルオキシ基やアロイルオキシ基、
ＳＭｅ、ＳＥｔ、ＳＰｈなどのアルキルチオ基やアリー
ルチオ基、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、Ｓ（Ｏ）Ｅｔ、Ｓ（Ｏ）Ｐｈ
などのアルキルスルホキシド基やアリールスルホキシド
基、ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃ で表されるトリクロロアセ
トイミテート基、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉで表されるハロゲ
ン原子、Ｏ−（ＣＨ₂ ）₃ ＣＨ＝ＣＨ₂ で表される４−
ペンテニルオキシ基、ＳｅＰｈで表されるフェニルセレ
ニル基、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）₂ 、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｅｔ）₂ 、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＰｈ）₂ などのジアルキル
ホスファート基やジアリールホスファート基、Ｏ−Ｐ
（ＯＭｅ）₂ 、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）₂ 、Ｏ−Ｐ
（Ｏ）（ＯＰｈ）₂などのジアルキルホスファイト基や
ジアリールホスファイト基、Ｏ−Ｐ（＝ＮＴｓ）（ＮＰ
ｈ₂ ）₂ で表されるジフェニルホスフィンイミテート
基、Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＮＭｅ₂ ）₂ で表されるテトラメチ
ルホスホロアミダート基などが挙げられる。また、前記
Ｒ¹⁹及び前記Ｒ²⁰としては、例えば、水素原子又はＳｉ
Ｍｅ₃ 、ＳｉＥｔ₃ 、ＳｉＰｈ₃ などのトリアルキルシ
ラン基やトリアリールシラン基などが挙げられる。

【００６６】さらに、本発明の誘導体〔２−フルオロフ
コシル−α−（１→３又は１→４）−Ｎ−アロイルグル
コサミン誘導体〕は塩を形成していてもよく、このよう
な塩としては、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられ
る。

【００６７】以上の一般式は、具体的には、例えば、次
の化学構造式（α）、（β）、（γ）及び（δ）で表さ
れる２−フルオロフコシル−α−（１→３又は１→４）
−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体に関するものであ
る。但し、下記の構造式中、「Ａｃ」とはアセチル基を
意味する。なお、これらの化合物は文献未載であり、優
れたセレクチン接着阻害活性や代謝安定性を示す誘導体
として提供できる化合物である。

【化４５】

【００６８】次に、本発明の誘導体やその中間体、並び
にこれらの製造方法に関して、その例を説明する。

【００６９】フッ素置換ルイスＸ誘導体である本発明の
２−フルオロフコシル−α−（１→３又は１→４）−Ｎ
−アロイルグルコサミン誘導体は、前記一般式（１）や
前記構造式（α）、（β）、（γ）及び（δ）から分か
るように、その基本骨格は、ガラクト−ス部分と、２−
フオロフコース部分と、Ｎ−アロイルグルコサミン部分
とから構成されるものである。

【００７０】なお、本発明の誘導体の製造方法におい
て、例えば、保護されたシアリルルイスＸ誘導体をＰｄ
−Ｃ／Ｈ₂ で接触還元して脱ベンジルを行い、最終的に
グルコサミン部分にアロイルアミドを持つ本発明に基づ
くシアリルルイスＸ誘導体へ誘導しているが、このよう
な方法は本発明者によってはじめて見出されたものであ
る。例えば、この接触還元を避けるために、酸素法で骨
格部分を合成する方法が知られているが、これに対し
て、本発明によれば、非酵素的にアロイルグルコサミン
含有シアリルルイスＸ誘導体を得ることが可能である。

【００７１】まず、前記構造式（α）及び（β）で表さ
れる２−フルオロフコシル−α−（１→３）−Ｎ−アロ
イルグルコサミン誘導体について説明する。

【００７２】この誘導体に関して、新規フッ素含有フコ
シルグルコサミンラクトシド誘導体の製造方法として
は、例えば、下記の構造式（10）で表される化合物を始
めに合成し、次いで、下記構造式（11）、（12）で表さ
れる化合物に導いた後、下記構造式（13）で表されるシ
アリルガラクトース部分を反応させることで、シアリル
ルイスＸ糖鎖〔構造式（14）〕を得ることができる。但
し、式中、「Ｂｎ」とは、ベンジル基を意味し、「Ｂ
ｚ」とは、ベンゾイル基を意味する（以下、同様）。

【化４６】

【００７３】さらに、構造式（14）で示される化合物を
接触還元、アセチル化することで、そのナフタレン部分
が還元されたシアリルルイスＸ糖鎖誘導体〔構造式（1
5）〕を得ることができる。

【化４７】

【００７４】次いで、脱アセチル化、アルカリ加水分解
によって本発明に基づく２−フルオロフコシル−Ｎ−ア
ロイルグルコサミン誘導体〔構造式（α）〕を製造する
ことができる。

【化４８】

【００７５】また、シアリルルイスＸ糖鎖誘導体〔構造
式（15）〕からは、例えば、Journal of Carbohydrate
Chemistry, 10 (1991) 549-560 に記載された方法によ
ってセラミドと呼ばれる脂質を導入することで、シアリ
ルルイスＸガングリオシド誘導体へと誘導することも可
能である。

【００７６】また、構造式（10）で表される化合物から
出発して、構造式（16）及び（17）で表される化合物へ
導いたのち、シアリルガラクトース〔構造式（13）〕を
導入することで、シアリルルイスＸ糖鎖〔構造式（1
8）〕を得ることもできる。

【化４９】

【００７７】この構造式（18）で表される化合物をさら
に、接触還元、アセチル化、脱アセチル化、及びアルカ
リ加水分解することで、本発明に基づく２−フルオロフ
コシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体〔構造式
（β）〕を製造することができる。

【化５０】

【００７８】次に、構造式（α）で示される２−フルオ
ロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体〔２−フ
ルオロフコシル−α−（１→３）−Ｎ−アロイルグルコ
サミン誘導体〕の製造方法例を下記の反応スキーム１及
び反応スキーム２を参照に説明する。

【００７９】この反応工程では、２−（トリメチルシリ
ル）エチル Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デ
オキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−
２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド〔前記構造式（ｅ）〕を出発原料に用いることが
できる。この化合物は、Carbohydrate Research, 200(1
990) 269-285 に記載した方法により合成することがで
きる。

【００８０】まず、下記の反応スキーム１に示す如く、
反応促進剤としてジメチル（メチルチオ）スルホニウム
トリフレート（ＤＭＴＳＴ）を用いて、前記構造式
（ｆ）で示されるメチル−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−
２−デオキシ−２−フルオロ−１−チオ−Ｌ−フコピラ
ノシド（この製造方法については、特開平９−０５２９
０２号を参照）を前記構造式（ｅ）で表される化合物と
反応させ、α−グリコシド誘導体〔構造式（10）〕を得
ることができる〔反応工程（ａ）〕。

【００８１】次いで、このα−グリコシドの脱フタルイ
ミド化後、２−ナフトイル化〔構造式（11）〕してから
〔反応工程（ｂ）〕、ベンジリデン基の還元的開裂〔構
造式（12）〕を行い〔反応工程（ｃ）〕、これにシアリ
ルガラクトース部〔構造式（13）〕の導入を行う〔反応
工程（ｄ）〕ことで、シアリルルイスＸ６糖〔構造式
（14）；本発明の一般式（１）に対応する〕を得ること
ができる。但し、前記構造式（13）で表される化合物
は、前記構造式（ｇ）で表される化合物と同じものであ
る（以下、同様）。

【００８２】

【化５１】

【化５２】

【００８３】さらに、下記の反応スキーム２に示す如
く、構造式（14）で表される化合物を接触還元に付し
〔反応工程（ｅ）〕、アセチル化を行うことで、ナフタ
レンが部分還元された誘導体〔構造式（15）〕を得るこ
とができる。

【００８４】最後に、例えば、ナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウム等で処理すること〔反応工程（ｆ）〕
で、構造式（α）で表される本発明の目的化合物の１つ
である化合物を得ることができる。

【００８５】

【化５３】

【００８６】上述の反応では、ナフタレン環の還元が生
じているが、一般式（１）における置換基Ｒ¹ やＲ⁴ 、
更には一般式（Ｂ）で表される基などを適宜変更するこ
とで、ナフタレン部分が部分的に還元されていない化合
物を得ることが可能である。このためには、例えば、前
記Ｒ¹ がエチル−２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−ガラクトシド−３−オキシル基、前記Ｒ⁴ がアセ
チル基、前記一般式（Ｂ）については、前記Ｒ² がＢｎ
となるようにすればよい。

【００８７】次に、反応スキーム１及び反応スキーム２
を更に詳細に説明する。

【００８８】まず、反応工程（ａ）においては、２−
（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−２−デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−
グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−
トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−
（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
−グルコピラノシド〔構造式（ｅ）〕と、メチル−３，
４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−
１−チオ−Ｌ−フコピラノシド〔構造式（ｆ）〕とを、
反応に関与しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒等）中で適当な
グリコシル化触媒（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド
／トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、Ｎ−ヨ
ードスクシンイミド／テトラブチルアンモニウムトリフ
レート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフレ
ート（ＤＭＴＳＴ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド／トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銀／メチルスルフェニルブロマイド等）及び合成フ
ッ石（モレキュラーシーブ）等の存在下、温度５℃〜１
０℃で２時間程度処理することにより、本発明の第１の
中間体である、下記一般式（４’）で表される化合物に
誘導することができる。但し、この一般式（４’）で表
される化合物は、構造式（10）で表される化合物に対応
するものである。

【化５４】 （但し、前記一般式（４’）において、Ｒ¹⁵は無置換の
若しくは置換基を有するフェニル基を示し、Ｚは、少な
くとも２つが同一の或いは全て異なる水素原子又はハロ
ゲン原子であり、また、Ｒ¹ 及びＲ² は上述したものと
同じである。）

【００８９】次に、反応工程（ｂ）においては、反応に
関与しない溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、又
はこれらの混合溶媒等）中、フタルイミドの脱保護化剤
（例えば、ヒドラジン、エチレンジアミン等、又はこれ
らの混合物）の存在下、温度３０℃〜１００℃で６時間
〜２４時間処理することで、グルコサミン部分のフタル
イミドを除去して、そのまま又は精製した後、アシル化
の条件で使用される塩基性有機触媒（例えば、ジメチル
アミノピリジン、ジエチルアミノピリジン、１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕７−ウンデセン、１，５−
ジアザビシクロ〔４，３，０〕５−ノネン等、又はこれ
らの混合物）存在下、塩基性有機溶媒（例えば、トリメ
チルアミン、ピリジン、γ−ルチジン、ピペリジン、Ｎ
−メチルモルホリン等、又はこれらの混合溶媒）中、２
−ナフトイルクロライドを温度５℃〜５０℃で反応させ
ることで、ナフトイル化体である構造式（11）で表され
る化合物（本発明の第１の中間体の一つ）へ変換するこ
とができる。

【００９０】次に、反応工程（ｃ）においては、前記構
造式（11）で表される化合物のベンジリデン部分を、反
応に関与しない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等、又はこれらの混
合溶媒）中、還元的に開裂する反応試剤（例えば、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム−塩化水素、ボラン・トリメ
チルアミン錯体−塩化アルミニウム、ボラン・ジメチル
アミン錯体−三フッ化ホウ素・エーテル錯体等）を用い
て開裂して、構造式（12）で表される化合物（本発明の
第２の中間体の一つ）を得ることができる。

【００９１】次に、反応工程（ｄ）において、前記構造
式（12）で表される化合物は、そのグルコサミン部分の
４位の水酸基を除いてすべての水酸基がベンゾイル基等
で保護されているので、前記グリコシル化促進剤の存在
下で、シアリルガラクトース〔構造式（13）〕を導入す
ることで構造式（14）で表される化合物〔これは、一般
式（１）で表される本発明の誘導体に含まれるものであ
る。〕を得ることができる。

【００９２】このシアリルガラクトースの導入は、反応
に関与しない溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、塩化
メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等、又はこれらの混合溶媒）中で、適当な
グルコシル化促進剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド／トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、Ｎ−
ヨードスクシンイミド／テトラブチルアンモニウムトリ
フレート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフ
レート（ＤＭＴＳＴ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド／ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸銀／メチルスルフェニルブロマイド等）及び合成
フッ石（モレキュラーシーブ）の存在下、温度５℃〜３
５℃で１２時間〜２４時間処理することで行うことがで
きる。

【００９３】次に、反応工程（ｅ）においては、このよ
うにして得られたシアリルルイスＸ糖鎖のベンジル基
を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エ
チル、酢酸メチル、酢酸等、又はこれらの混合溶媒）
中、接触還元触媒（例えば、パラジウム−炭素、水酸化
パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム等）の存
在下、水素供与体（例えば、水素ガス、シクロヘキセ
ン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム塩
等）を０℃〜５０℃で１０〜１２０時間作用させること
で除去し、遊離した水酸基を塩基性有機溶媒（例えば、
ピリジン、トリエチルアミン、γ−ルチジン、ピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等、又はこれらの混合溶媒）
中、アセチル化剤（例えば、無水酢酸、塩化アセチル
等）を０℃〜６０℃で２時間〜４０時間反応させること
でアセチル化して、構造式（15）で表される化合物を得
ることができる〔これは、一般式（１）で表される本発
明の誘導体に含まれるものである〕。

【００９４】次に、反応工程（ｆ）においては、水酸基
の保護基であるベンゾイル基（Ｂｎ）及びアセチル基
（Ａｃ）を、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等、又はこれらの
混合溶媒）中、アルカリ金属アルコキシドやアルカリ土
類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、
リチウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシ
ウムメトキシド等）、又は水酸化アルカリ金属や水酸化
アルカリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウム等）を用い、温度０℃〜４０℃で２時間〜
４８時間反応させることにより、本発明に基づく２−フ
ルオロフコシル−α−（１→３）−Ｎ−テトラヒドロナ
フチルグルコサミン誘導体として、構造式（α）で表さ
れる化合物を得ることができる。

【００９５】次に、前記構造式（β）で示される本発明
の誘導体の製造方法例を下記の反応スキーム３及び反応
スキーム４を参照に説明する。

【００９６】この反応工程では、２−（トリメチルシリ
ル）エチル Ｏ−（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−２−フルオロ−α−フコピラノシル）−（１→
３）−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ
−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，
６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド
〔構造式（10）〕を出発原料に使用できる。

【００９７】まず、下記の反応スキーム３に示す如く、
構造式（10）で表される化合物を脱フタルイミド化後、
４−ｔ−ブチルベンゾイル化〔構造式（16）〕してから
〔反応工程（ｇ）〕、ベンジリデン基の還元的開裂〔構
造式（17）〕を行い〔反応工程（ｈ）〕、これにシアリ
ルガラクトース部〔構造式（13）〕の導入を行う〔反応
工程（ｉ）〕ことで、シアリルルイスＸ６糖〔構造式
（18）；本発明の一般式（１）に対応する〕を得ること
ができる。

【００９８】

【化５５】

【化５６】

【００９９】さらに、下記の反応スキーム４に示す如
く、構造式（18）で表される化合物を接触還元に付し
〔反応工程（ｉ）〕、アセチル化を行うことで、ナフタ
レンが部分還元された誘導体〔構造式（19）〕を得るこ
とができる。

【０１００】最後に、例えば、ナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウム等で処理すること〔反応工程（ｋ）〕
で、構造式（β）で表される本発明の目的化合物の１つ
である化合物を得ることができる。

【０１０１】

【化５７】

【０１０２】次に、反応スキーム３及び反応スキーム４
を更に詳細に説明する。

【０１０３】まず、反応工程（ｇ）においては、構造式
（10）で表される化合物を、反応に関与しない溶媒（例
えば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、イソブタノール、又はこれらの混合溶媒
等）中、フタルイミドの脱保護化剤（例えば、ヒドラジ
ン、エチレンジアミン等、又はこれらの混合物）の存在
下、温度３０℃〜１００℃で６時間〜２４時間処理する
ことで、グルコサミン部分のフタルイミドを除去して、
そのまま又は精製した後、アシル化の条件で使用される
有機塩基触媒（例えば、ジメチルアミノピリジン、ジエ
チルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕５−ノネン等、又はこれらの混合物）存
在下、塩基性有機溶媒（例えば、トリメチルアミン、ピ
リジン、γ−ルチジン、ピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン等、又はこれらの混合溶媒）中、４−ｔ−ブチルベ
ンズクロライドを温度５℃〜５０℃で反応させることに
より、４−ｔ−ブチルベンゾイル化体である構造式（1
6）で表される化合物（本発明の第１の中間体の一つ）
へ変換することができる。

【０１０４】次に、反応工程（ｈ）においては、前記構
造式（16）で表される化合物のベンジリデン部分を、反
応に関与しない溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン等、又はこれらの混
合溶媒）中、還元的に開裂する反応試剤（例えば、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム−塩化水素、ボラン・トリメ
チルアミン錯体−塩化アルミニウム、ボラン・ジメチル
アミン錯体−三フッ化ホウ素・エーテル錯体等）を用い
て開裂して、構造式（17）で表される化合物（本発明の
第２の中間体の一つ）を得ることができる。

【０１０５】次に、反応工程（ｉ）において、前記構造
式（17）で表される化合物は、そのグルコサミン部分の
４位の水酸基を除いてすべての水酸基がベンゾイル基等
で保護されているので、前記グリコシル化促進剤の存在
下で、シアリルガラクトース〔構造式（13）〕を導入す
ることで構造式（18）で表される化合物〔これは、一般
式（１）で表される本発明の誘導体に含まれるものであ
る。〕を得ることができる。

【０１０６】このシアリルガラクトースの導入は、反応
に関与しない溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、塩化
メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等、又はこれらの混合溶媒）中で、適当な
グルコシル化促進剤（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド／トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、Ｎ−
ヨードスクシンイミド／テトラブチルアンモニウムトリ
フレート、ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフ
レート（ＤＭＴＳＴ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド／ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸銀／メチルスルフェニルブロマイド等）及び合成
フッ石（モレキュラーシーブ）の存在下、温度５℃〜３
５℃で１２時間〜２４時間処理することで行うことがで
きる。

【０１０７】次に、反応工程（ｊ）においては、このよ
うにして得られたシアリルルイスＸ糖鎖のベンジル基
を、反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エ
チル、酢酸メチル、酢酸等、又はこれらの混合溶媒）
中、接触還元触媒（例えば、パラジウム−炭素、水酸化
パラジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム等）の存
在下、水素供与体（例えば、水素ガス、シクロヘキセ
ン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム塩
等）を０℃〜５０℃で１０〜１２０時間作用させること
で除去し、遊離した水酸基を塩基性有機溶媒（例えば、
ピリジン、トリエチルアミン、γ−ルチジン、ピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等、又はこれらの混合溶媒）
中、アセチル化剤（例えば、無水酢酸、塩化アセチル
等）を０℃〜６０℃で２時間〜４０時間反応させること
でアセチル化して、構造式（19）で表される化合物を得
ることができる〔これは、一般式（１）で表される本発
明の誘導体に含まれるものである〕。

【０１０８】最後に、反応工程（ｋ）においては、水酸
基の保護基であるベンゾイル基（Ｂｎ）及びアセチル基
（Ａｃ）を、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等、又はこれらの
混合溶媒）中、アルカリ金属アルコキシドやアルカリ土
類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、
リチウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシ
ウムメトキシド等）、又は水酸化アルカリ金属や水酸化
アルカリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウム等）を用い、温度０℃〜４０℃で２時間〜
４８時間反応させることにより、本発明の２−フルオロ
フコシル−α−（１→３）−Ｎ−４−ｔ−ブチルベンゾ
イルグルコサミン誘導体として、構造式（β）で表され
る化合物を得ることができる。

【０１０９】次に、前記構造式（γ）及び（δ）に示し
た２−フルオロフコシル−α−（１→４）−Ｎ−アロイ
ルグルコサミン誘導体について説明する。

【０１１０】この誘導体については、例えば、Carbohyd
rate Research, 200, 269-285(1990) に記載された方法
を参考して、構造式（20）で表される化合物から構造式
（21）で表される化合物を合成した後、本発明に基づい
て、前記構造式（γ）で表された化合物、及び前記構造
式（δ）で表された化合物へ誘導することができる。即
ち、Journal of Carbohydrate Chemistry, 13, 641-654
(1994)を参考にして、構造式（21）で表される化合物を
合成した後、本発明の目的化合物である前記構造式
（γ）で表された化合物、及び前記構造式（δ）で表さ
れた化合物を得ることが可能である。

【０１１１】構造式（21）で表される化合物は、既知の
化合物である２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−
（３，４，６−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フタ
ルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−
Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ
−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド〔構造式（2
0）〕を出発原料として、脱アセチル化、脱フタルイミ
ド化及び２−ナフトイル化して得ることができる。

【０１１２】さらに、構造式（22）に示すように、ベン
ジリデン基の導入後、この部分の還元的開裂を行うこと
で構造式（23）で表される化合物を得ることができる。

【化５８】

【０１１３】また、下記構造式（13）で表されるシアリ
ルガラクトース部となる化合物の導入は、例えばトリフ
ルオロメタンスルホン酸銀／メチルスルフェニルブロマ
イドを用いることができる。

【化５９】

【０１１４】さらに、１つしか残っていない水酸基に、
反応促進剤として例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド／
トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、メチル−３，
４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−
１−チオ−Ｌ−フコピラノシドを反応させ、α−グリコ
シド誘導体を得ることができる。

【０１１５】このようにして、下記の構造式（24）で表
されるシアリルルイスａ６糖鎖（これは、本発明の一般
式（１）に対応するものである。）を得ることが可能で
ある。

【０１１６】さらに、前記構造式（24）で表される化合
物を接触還元に付し、アセチル化を行うことで、そのナ
フタレン部分が還元された構造式（25）で表される誘導
体を得ることができる。

【０１１７】最後に、ナトリウムメトキシド、水酸化ナ
トリウム等で処理することで、本発明の目的物の１つで
ある構造式（γ）で表される２−フルオロフコシル−Ｎ
−アロイルグルコサミン誘導体を得ることができる。

【化６０】

【０１１８】また、構造式（25）で表されるシアリルル
イスａ糖鎖からは、Journal of Carbohydrate Chemistr
y, 13, (1994) 641-654 に記載された方法を参照に、セ
ラミドと称される脂質を導入することでシアリルルイス
ａガングリオシド誘導体へ誘導することができる。

【０１１９】また、構造式（20）で表される化合物から
出発して、脱アセチル化、脱フタルイミド化及び４−ｔ
−ブチルベンゾイル化を行うことで得られる構造式（2
6）で表される化合物にベンジリデン基を導入〔構造式
（27）〕後、この部分の還元的開裂を行うことで、構造
式（28）で表される化合物を得ることが可能である。

【化６１】

【０１２０】また、シアリルガラクトース部となる構造
式（13）で表される化合物の導入は、例えば、トリフル
オロメタンスルホン酸銀／メチルスルフェニルブロマイ
ドを用いることができる。

【化６２】

【０１２１】さらに、１つしか残っていない水酸基に、
反応促進剤として例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド／
トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、メチル−３，
４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−
１−チオ−Ｌ−フコピラノシドを反応させ、α−グリコ
シド誘導体を得ることができる。

【０１２２】このようにして、下記の構造式（29）で表
されるシアリルルイスａ６糖（これは、本発明の一般式
（１）に対応するものである。）を得ることが可能であ
る。

【０１２３】さらに、前記構造式（29）で表される化合
物を接触還元に付し、アセチル化を行うことで、そのナ
フタレン部分が還元された構造式（30）で表される誘導
体を得ることができる。

【０１２４】最後に、ナトリウムメトキシド、水酸化ナ
トリウム等で処理することで、本発明の目的物である構
造式（δ）で表される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロ
イルグルコサミン誘導体を得ることができる。

【化６３】

【０１２５】また、構造式（30）で表されるシアリルル
イスａ糖鎖からは、Journal of Carbohydrate Chemistr
y, 13, (1994) 641-654 に記載された方法を参照に、セ
ラミドと称される脂質を導入することでシアリルルイス
ａガングリオシド誘導体を合成することができる。

【０１２６】次に、構造式（γ）で示される２−フルオ
ロフコシル−α−（１→４）−Ｎ−テトラヒドロナフチ
ルグルコサミン誘導体は、下記の反応スキーム５及び反
応スキーム６に示すような反応工程により製造すること
ができる。

【０１２７】この反応工程では、２−（トリメチルシリ
ル）エチル Ｏ−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−
２−デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）
−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド〔構造式（20）〕を出発原料に用いることがで
きる。この化合物は、Carbohydrate Research, 200(199
0) 269-285 に記載した方法により合成される。但し、
前記構造式（20）で表される化合物は、前記構造式
（ｈ）で表される化合物に対応するものである。

【０１２８】まず、下記の反応スキーム５に示す如く、
この化合物〔構造式（20）〕を脱アセチル化及び脱フタ
ルイミド化した後、２−ナフトイル化〔構造式（21）〕
し〔反応工程（ｌ）〕、次いで、ベンジリデン基を導入
する〔構造式（22）、反応工程（ｍ）〕。

【０１２９】次いで、このベンジリデン基の還元的開裂
を行い〔構造式（23）、反応工程（ｎ）〕、構造式（1
3）で表されるシアリルガラクトース部を導入し、さら
に反応促進剤として、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミ
ド／トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、メチル−
３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオ
ロ−１−チオ−Ｌ−フコピラノシドを反応させる〔反応
工程（ｏ）〕ことにより、構造式（24）で表されるシア
リルルイスａ６糖（これは、一般式（１）で表される本
発明の誘導体に相当する。）を得ることができる。

【０１３０】

【化６４】

【化６５】

【０１３１】さらに、下記の反応スキーム６に示す如
く、構造式（24）で表される化合物を接触還元に付し
〔反応工程（ｐ）〕、アセチル化を行うことで、ナフタ
レンが部分還元された誘導体〔構造式（25）〕を得るこ
とができる。

【０１３２】最後に、例えば、ナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウム等で処理する〔反応工程（ｑ）〕こと
で、構造式（γ）で表される本発明の目的化合物の１つ
である化合物を得ることができる。

【０１３３】

【化６６】

【０１３４】上述の反応では、ナフタレン環の還元が生
じているが、一般式（１）における置換基Ｒ¹ やＲ⁴ 、
更には一般式（Ｂ）で表される基などを適宜変更するこ
とで、ナフタレン部分が部分的に還元されていない化合
物を得ることが可能である。このためには、上記と同様
に、例えば、前記Ｒ¹ がエチル−２，４，６−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−ガラクトシド−３−オキシル基、
前記Ｒ⁴ がアセチル基、前記一般式（Ｂ）については前
記Ｒ² がＢｎとなるようにすればよい。

【０１３５】次に、反応スキーム５及び反応スキーム６
を更に詳細に説明する。

【０１３６】まず、反応工程（ｌ）においては、２−
（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４，６−トリ
−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フタルイミド−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシド〔構造式（20）〕を出発原
料にして、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノール等、又はこれらの混合溶
媒）中、アルカリ金属アルコキシドやアルカリ土類金属
アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウ
ムメトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムメ
トキシド等）、又は水酸化アルカリ金属や水酸化アルカ
リ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等）を用い、温度０℃〜４０℃で２時間〜４８時
間反応させることにより、アセチル基を除去する。

【０１３７】その後、反応に関与しない溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール等、又はこれらの混合溶媒）
中、フタルイミドの脱保護化剤（例えば、ヒドラジン、
エチレンジアミン等、又はこれらの混合物）の存在下、
温度３０℃〜１００℃で６時間〜２４時間処理すること
で、グルコサミン部分のフタルイミドを除去して、その
まま又は精製した後、反応に関与しない溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール等、又はこれらの混合溶媒）
中、２−ナフトイルクロライドを、温度５℃〜５０℃で
２時間〜２４時間反応させることで、ナフトイル化体で
ある構造式（21）で表される化合物へ変換することがで
きる。

【０１３８】次に、反応工程（ｍ）においては、前記構
造式（21）で表される化合物の４，６位の水酸基に、例
えば、ベンズアルデヒドジメチルアセタール−ｐ−トル
エンスルホン酸、ベンズアルデヒド−無水塩化亜鉛、ベ
ンズアルデヒド−濃硫酸等の存在下、ベンジリデン基を
導入し、構造式（22）で表される化合物を得ることがで
きる。

【０１３９】次に、反応工程（ｎ）においては、前記ベ
ンジリデン基を導入した構造式（22）で表される化合物
を得た後、反応に関与しない溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イ
ソブタノール等、又はこれらの混合溶媒）中、還元的に
開裂する反応試剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム−塩化水素、ボラン・トリメチルアミン錯体−塩化
アルミニウム、ボラン・ジメチルアミン錯体−三フッ化
ホウ素・エーテル錯体等）を用いて前記ベンジリデン基
を開裂させて、構造式（23）で表される化合物を得るこ
とができる。

【０１４０】次に、反応工程（ｏ）において、前記構造
式（23）で表される化合物は、そのグルコサミン部分の
３，４位の２個の水酸基以外がベンジル基等で保護され
ているので、構造式（13）のシアリルガラクトースに次
いで、前記構造式（ｆ）で表されるメチル−３，４−ジ
−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−１−チ
オ−Ｌ−フコピラノシドを順次導入することが可能にな
る。

【０１４１】この反応は、反応に関与しない溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、又はこ
れらの混合溶媒）中で、適当なグルコシル化促進剤（例
えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド／トリフルオロメタン
スルホン酸スカンジウム、Ｎ−ヨードスクシンイミド／
テトラブチルアンモニウムトリフレート、ジメチル（メ
チルチオ）スルホニウムトリフレート（ＤＭＴＳＴ）、
Ｎ−ヨードスクシンイミド／トリフルオロメタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀／メチルスルフ
ェニルブロマイド等）及び合成フッ石（モレキュラーシ
ーブ）等の存在下、温度５℃〜３５℃で１２時間〜２４
時間処理することにより、構造式（24）で表されるシア
リルルイスａ６糖（これは、本発明の一般式（１）に対
応するものである。）を得ることができる。

【０１４２】次に、反応工程（ｐ）においては、得られ
たシアリルルイスａ糖鎖のベンジル基を反応に関与しな
い溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパ
ノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、
酢酸等、又はこれらの混合溶媒）中、接触還元触媒（例
えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、パ
ラジウム−硫酸バリウム等）の存在下、水素供与体（例
えば、水素ガス、シクロヘキセン、シクロヘキサジエ
ン、ギ酸、ギ酸アンモニウム塩等）を０℃〜５０℃で１
０時間〜１２０時間作用させることで除去し、遊離した
水酸基を塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン、トリエチ
ルアミン、γ−ルチジン、ピペリジン、Ｎ−メチルモル
ホリン等、又はこれらの混合溶媒）中、アセチル化剤
（例えば、無水酢酸、塩化アセチル等）を用い、０℃〜
６０℃で２時間〜４０時間反応させることでアセチル化
して、構造式（25）で表される化合物を得ることができ
る。

【０１４３】最後に、反応工程（ｑ）においては、水酸
基の保護基であるベンゾイル基及びアセチル基を、プロ
トン性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
ｔ−ブタノール等、又はこれらの混合溶媒）中、アルカ
リ金属アルコキシドやアルカリ土類金属アルコキシド
（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ド、マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド
等）、又は水酸化アルカリ金属や水酸化アルカリ土類金
属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
等）を用い、温度０℃〜４０℃で２時間〜４８時間反応
させることにより、本発明の２−フルオロフコシル−α
−（１→４）−Ｎ−テトラヒドロナフチルグルコサミン
誘導体として、構造式（γ）で表される化合物を得るこ
とができる。

【０１４４】次に、前記構造式（δ）で表される２−フ
ルオロフコシル−α−（１→４）−Ｎ−４−ｔ−ブチル
ベンゾイルグルコサミン誘導体の製造方法を、下記のス
キーム７及びスキーム８を参照に説明する。

【０１４５】この反応工程では、２−（トリメチルシリ
ル）エチル Ｏ−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−
２−デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）
−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド〔構造式（20）〕を出発原料に用いることがで
きる。

【０１４６】まず、下記の反応スキーム７に示す如く、
この化合物〔構造式（20）〕を脱アセチル化及び脱フタ
ルイミド化した後、４−ｔ−ブチルベンゾイル化し〔構
造式（26）、反応工程（ｒ）〕、次いで、前記構造式
（26）で表される化合物にベンジリデン基を導入する
〔構造式（27）、反応工程（ｓ）〕。

【０１４７】次いで、このベンジリデン基の還元的開裂
を行い〔構造式（28）、反応工程（ｔ）〕、さらに反応
促進剤として、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸
銀／メチルスルフェニルブロマイドを用いて、構造式
（13）で表されるシアリルガラクトース部を導入し、次
に、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド／トリフルオロ
メタンスルホン酸を用いて、メチル−３，４−ジ−Ｏ−
ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−１−チオ−Ｌ
−フコピラノシドを反応させる〔反応工程（ｕ）〕こと
により、構造式（29）で表されるシアリルルイスａ６糖
（これは、一般式（１）で表される本発明の誘導体に相
当する。）を得ることができる。

【０１４８】

【化６７】

【化６８】

【０１４９】さらに、下記の反応スキーム８に示す如
く、構造式（29）で表される化合物を接触還元に付し
〔反応工程（ｖ）〕、アセチル化を行うことで、ナフタ
レンが部分還元された誘導体〔構造式（30）〕を得るこ
とができる。

【０１５０】最後に、例えば、ナトリウムメトキシド、
水酸化ナトリウム等で処理する〔反応工程（ｗ）〕こと
で、構造式（δ）で表される本発明の目的化合物を得る
ことができる。

【０１５１】

【化６９】

【０１５２】次に、反応スキーム７及び反応スキーム８
を更に詳細に説明する。

【０１５３】まず、反応工程（ｒ）においては、２−
（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４，６−トリ
−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フタルイミド−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−グルコピラノシド〔構造式（20）〕を出発原
料にして、プロトン性溶媒（例えば、水、メタノール、
エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ
−ブタノール、ｔ−ブタノール等、又はこれらの混合溶
媒）中、アルカリ金属アルコキシドやアルカリ土類金属
アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウ
ムメトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムメ
トキシド等）、又は水酸化アルカリ金属や水酸化アルカ
リ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等）を用い、温度０℃〜４０℃で２時間〜４８時
間反応させることにより、アセチル基を除去する。

【０１５４】その後、反応に関与しない溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール等、又はこれらの混合溶媒）
中、フタルイミドの脱保護化剤（例えば、ヒドラジン、
エチレンジアミン等、又はこれらの混合物）の存在下、
温度３０℃〜１００℃で６時間〜２４時間処理すること
で、グルコサミン部分のフタルイミドを除去して、その
まま又は精製した後、反応に関与しない溶媒（例えば、
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタ
ノール、イソブタノール等、又はこれらの混合溶媒）
中、４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライドを、温度５℃
〜５０℃で２時間〜２４時間反応させることで、４−ｔ
−ブチルベンゾイル化体である構造式（26）で表される
化合物へ変換することができる。

【０１５５】次に、反応工程（ｓ）においては、前記構
造式（26）で表される化合物の４，６位の水酸基に、例
えば、ベンズアルデヒドジメチルアセタール−ｐ−トル
エンスルホン酸、ベンズアルデヒド−無水塩化亜鉛、ベ
ンズアルデヒド−濃硫酸等の存在下、ベンジリデン基を
導入し、構造式（27）で表される化合物を得ることがで
きる。

【０１５６】次に、反応工程（ｔ）においては、前記ベ
ンジリデン基を導入した構造式（27）で表される化合物
を得た後、反応に関与しない溶媒（例えば、ベンゼン、
トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イ
ソブタノール等、又はこれらの混合溶媒）中、還元的に
開裂する反応試剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム−塩化水素、ボラン・トリメチルアミン錯体−塩化
アルミニウム、ボラン・ジメチルアミン錯体−三フッ化
ホウ素・エーテル錯体等）を用いて前記ベンジリデン基
を開裂させて、構造式（28）で表される化合物を得るこ
とができる。

【０１５７】次に、反応工程（ｕ）において、前記構造
式（28）で表される化合物は、そのグルコサミン部分の
３，４位の２個の水酸基以外がベンジル基等で保護され
ているので、構造式（13）のシアリルガラクトースに次
いで、前記構造式（ｆ）で表されるメチル−３，４−ジ
−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−１−チ
オ−Ｌ−フコピラノシドを順次導入することが可能にな
る。

【０１５８】この反応は、反応に関与しない溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等、又はこ
れらの混合溶媒）中で、適当なグルコシル化促進剤（例
えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド／トリフルオロメタン
スルホン酸スカンジウム、Ｎ−ヨードスクシンイミド／
テトラブチルアンモニウムトリフレート、ジメチル（メ
チルチオ）スルホニウムトリフレート（ＤＭＴＳＴ）、
Ｎ−ヨードスクシンイミド／トリフルオロメタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀／メチルスルフ
ェニルブロマイド等）及び合成フッ石（モレキュラーシ
ーブ）等の存在下、温度５℃〜３５℃で１２時間〜２４
時間処理することにより、構造式（29）で表されるシア
リルルイスａ６糖（これは、本発明の一般式（１）に対
応するものである。）を得ることができる。

【０１５９】次に、反応工程（ｖ）においては、このよ
うにして得られたシアリルルイスａ糖鎖のベンジル基を
反応に関与しない溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、酢酸等、又はこれらの混合溶媒）中、
接触還元触媒（例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラ
ジウム−炭素、パラジウム−硫酸バリウム等）の存在
下、水素供与体（例えば、水素ガス、シクロヘキセン、
シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム塩等）を
０℃〜５０℃で１０時間〜１２０時間作用させることで
除去し、次いで、遊離した水酸基を塩基性有機溶媒（例
えば、ピリジン、トリエチルアミン、γ−ルチジン、ピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等、又はこれらの混合
溶媒）中、アセチル化剤（例えば、無水酢酸、塩化アセ
チル等）を用い、０℃〜６０℃で２時間〜４０時間反応
させることでアセチル化して、構造式（30）で表される
化合物を得ることができる。

【０１６０】最後に、反応工程（ｗ）においては、水酸
基の保護基であるベンゾイル基及びアセチル基を、プロ
トン性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、
ｔ−ブタノール等、又はこれらの混合溶媒）中、アルカ
リ金属アルコキシドやアルカリ土類金属アルコキシド
（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ド、マグネシウムメトキシド、カルシウムメトキシド
等）、又は水酸化アルカリ金属や水酸化アルカリ土類金
属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
等）を用い、温度０℃〜４０℃で２時間〜４８時間反応
させることにより、本発明に基づく２−フルオロフコシ
ル−α−（１→４）−Ｎ−４−ｔ−ブチルベンゾイルグ
ルコサミン誘導体として、構造式（δ）で表される化合
物を得ることができる。

【０１６１】

【実施例】以下、本発明を具体的な実施例について説明
するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではな
い。

【０１６２】参考例 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（４，６
−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フタルイミド
−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−
（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−β−グルコピラノシド〔前記構造式（ｅ）：以
下、化合物（ｅ）と略す〕の合成

【０１６３】２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−
（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２
−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→
３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−ト
リ−Ｏ−ベンジル−β−グルコピラノシド０．５１５ｇ
（０．３６８ｍｍｏｌ）を無水メタノール２．２ｍＬに
溶かし、アルゴン雰囲気下、ナトリウムメトキシド１６
ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌
した。

【０１６４】得られた反応溶液を直接に、アンバーライ
トＩＲ１２０Ｂ（Ｈ⁺ ）のカラムにより中和した（溶出
溶媒：メタノール）。次に、溶出液を合わせて減圧濃縮
して得た残渣を無水ジメチルホルミアミド４．７ｍＬに
溶かし、アルゴン雰囲気下、ベンズアルデヒドジメチル
アセタール０．３５ｍＬ（２．３３ｍｍｏｌ）とｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物９ｍｇ（０．０４７ｍｍｏ
ｌ）とを加え、室温で１６時間攪拌した。

【０１６５】得られた反応液をアンバーライトＩＲＡ−
４１０（ＯＨ^- ）の層を通した（溶出液：メタノー
ル）。次に、溶出した液を合わせて、減圧下で濃縮した
後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製して、２
−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−２−デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ
−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６
−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）
−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−
グルコピラノシド〔上記化合物（ｅ）〕を２５９ｍｇ
（収率５３％）得た。

【０１６６】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₈₀H₈₇NO₁₇Si（分子量1362.7） ＩＲ^KBr _max cm^-1：3475(OH), 1715（イミド）, 1090
（エーテル）,860, 840 (Me₃Si) , 735, 700(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 7.6-6.8(m, 39H, Phthal + 7P
h),5.59(s, 1H, PhCH), 0.98(m, 2H, CH₂SiMe₃). 質量分析 : m/z C₈₀H₈₇NO₁₇Siについての計算値 1362.
5821(M+H); 理論値 1362.5850

【０１６７】実施例１ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−フコピラノシル−（１→３）−Ｏ−（４，６−Ｏ
−ベンジリデン−２−デオキシ−２−フタルイミド−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル
−β−グルコピラノシド〔前記構造式（10）：以下、化
合物（10）と略す〕の合成

【０１６８】前記構造式（ｆ）で表されるメチル ３，
４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−
１−チオ−β−Ｌ−フコピラノース３．５ｍｇ（０．０
７５ｍｍｏｌ）と、上記参照例で得た化合物（ｅ）７５
ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン２．３ｍＬ
に溶解し、アルゴン雰囲気下、活性化したモレキュラー
シーブ（粒径４Å）０．４ｇを加えた。

【０１６９】室温で１６時間攪拌後、約７℃に冷却し、
ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフレート（Ｄ
ＭＴＳＴ）１２０ｍｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、
同温度で２時間攪拌した。さらに、４℃に冷却したメタ
ノール１．２ｍＬ、次いでトリエチルアミン０．４ｍＬ
を加え、同温度で３０分間攪拌した。

【０１７０】次いで、不溶部を吸引濾別し、ジクロロメ
タンで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせて水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

【０１７１】残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に供し、前記化合物
（10）を７５ｍｇ（収率８０．６％）得た。

【０１７２】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₀H₁₀₈NO₂₀FSi （分子量1691.1） [α] _D ²³= -41.6 °(c 1.025, クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3470(NH), 1715（イミド）, 1100
（エーテル）,860, 835 (Me₃Si) , 735, 700(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 7.8-6.8(m, 49H, Phthal + 9P
h),5.57(s, 1H, PhCH),4.89(d, 1H, J_1,2=4.1Hz, H-1,
フコース部),0.98(m, 2H, CH₂SiMe₃),0.79(d, 3H, J_5,6
=6.5Hz, H-6, フコース部).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-207(ddd,J_F,3H=9.4Hz,J_F,1H
=3.3Hz,2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₀H₁₀₈NO₂₀FSi についての計算値 1
690.7296(M+H); 理論値 １６９０．７３０８

【０１７３】実施例２ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−フコピラノシル−（１→３）−Ｏ−（４，６−Ｏ
−ベンジリデン−２−デオキシ−２−ナフタミド−β−
Ｄ−グルコピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，
６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
β−グルコピラノシド〔前記構造式（１１）：以下、化
合物（11）と略す〕の合成

【０１７４】実施例１で得た化合物（10）２８５ｍｇ
（０．１６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でｎ−ブタ
ノール２６ｍＬに溶かし、エチレンジアミン８．８ｍＬ
を加え、温度８２℃で２０時間攪拌加熱した。

【０１７５】次いで、温度６０℃以下での減圧濃縮後の
残渣にピリジン４８ｍＬ、２−ナフトイルクロライド７
５０ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）、さらに、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン２５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）を
加えた後、１２時間、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌し
た。

【０１７６】次いで、温度０℃に冷却後、メタノール９
ｍＬを加え、同温度で２時間攪拌した。

【０１７７】再度、減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）
により精製して、前記化合物（11）を２３６ｍｇ（収率
８１．７％）得た。

【０１７８】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₃H₁₁₂NO₁₉FSi （分子量1715.1） [α] _D ²³= -41.2 °(c 1.04,クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3415(NH), 1685, 1520（アミド）,
1095（エーテル）,860, 835 (Me₃Si) , 735, 695(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.0-6.8(m, 52H, 2-Naphth +
9Ph),5.49(s, 1H, PhCH),5.05(d, 1H, J_1,2=3.8Hz, H-
1, フコース部),0.90(m, 2H, CH₂SiMe₃),0.73(d, J_5,6=
6.4Hz, H-6, フコース部).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-207（幅広ddd, J_F,2H =50H
z, J _F,3H =8.9Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₃H₁₁₂NO₁₉FSi についての計算値 1
714.7660(M+H); 理論値 1714.7686

【０１７９】実施例３ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−フコピラノシル−（１→３）−Ｏ−（６−Ｏ−ベ
ンジル−２−デオキシ−２−ナフタミド−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１
→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−グルコ
ピラノシド〔前記構造式（12）：以下、化合物（12）と
略す〕の合成

【０１８０】実施例２で得た化合物（11）４６ｍｇ
（０．０２６８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン
１．２ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下で活性化したモ
レキュラーシーブ（粒径４Å）１８０ｍｇを加えた。

【０１８１】次いで、室温で１時間攪拌後、同温度でシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム１４０ｍｇ（２．２２ｍｍ
ｏｌ）を加えてから、温度０℃に冷却し、１モル／塩酸
−エーテル溶液２．８ｍＬ（２．８ｍｍｏｌ）をアルゴ
ン雰囲気下で滴下した。

【０１８２】次いで、室温へ昇温してから、１５分間攪
拌し、ジクロロメタン５ｍＬと水１ｍＬとを加えて不溶
部を濾別後、ジクロロメタンで洗浄した。

【０１８３】この濾液及び洗浄液とを合わせて、２モル
／塩酸水溶液、５％重曹水、次いで、飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。

【０１８４】次いで、減圧濃縮処理を施し、この残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）に供して、化合物（12）を２
３ｍｇ（収率５０．０％）得た。

【０１８５】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₃H₁₁₄NO₁₉FSi （分子量1717.1） [α] _D ²³= -19.0 °(c 0.51,クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3700-3200(OH,NH), 1670, 1495（ア
ミド）,1070（エーテル）, 860, 840(Me₃Si) ,735, 695
(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.1-6.8(m, 52H, 2-Naphth +
9Ph),5.81(d, 1H, J=8.9Hz, OH),1.16(d, 3H, J_5,6=6.5
Hz, H-6, フコース部),0.97(m, 2H, CH₂SiMe₃).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-207(ddd, J _F,2H =51Hz, J
_F,3H =8.9Hz, J_F,1H=2.8Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₃H₁₁₄NO₁₉FSi についての計算値 1
716.7817(M+H); 理論値 1716.7661

【０１８６】実施例４ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル
５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ヌノロピラノシロネート）−（２→３）−
Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−〔（３，４−ジ−
Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−
フコピラノシル−（１→３）〕−Ｏ−（６−Ｏ−ベンジ
ル−２−デオキシ−２−ナフタミド−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ
−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→
４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−グルコピ
ラノシド〔前記構造式（14）：以下、化合物（14）と略
す〕の合成

【０１８７】実施例３で得た化合物（12）８２．３ｍｇ
（０．０４８ｍｍｏｌ）及びＯ−（メチル ５−アセタ
ミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５
−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−
ヌノロピラノシロネート）−（２→３）−Ｏ−（２，
４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−チオ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド〔前記構造式（13）＝前記構造式
（ｇ）〕を無水ジクロロメタン３．６ｍＬに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下で活性化したモレキュラーシーブ（粒径
４Å）５００ｍｇを加えた。

【０１８８】次いで、室温で２．５時間攪拌後、同温度
でジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフレート
（ＤＭＴＳＴ）７２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、
アルゴン雰囲気下、同温度で２０時間攪拌した。

【０１８９】次いで、これを氷冷してから、メタノール
０．４ｍＬ、及びトリメチルアミン０．２ｍＬを加え、
同温度で３０分間攪拌した。

【０１９０】次いで、ジクロロメタンで希釈後、濾過及
び洗浄を行い、得られた濾液と洗浄液とを合わせて、水
で洗浄した。さらに、これを硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧濃縮で得られる残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）
に供して、化合物（14）を７２．７ｍｇ（収率５６．９
％）得た。

【０１９１】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₅₀H₁₆₃N₂O₃₉FSi（分子量2665.0） [α] _D ²³= -12.9 °(c 0.52,クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3400(NH), 1740, 1260（エステ
ル）,1690, 1500（アミド）, 1070（エーテル）,860, 8
05 (Me₃Si) , 735, 715(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.3-7.0(m, 67H, 2-Naphth +
12Ph),5.67(m, 1H, H-8, シアル酸部),5.56(dd, 1H, J
_1,2=8.3Hz, J_2,3=9.6Hz, H-2, ガラクトース部),5.35
(幅広 d, 1H, J_3,4=J_4,5=3.5Hz,H-2, ガラクトース
部),5.28(dd, 1H, J_7,8=9.6Hz, J_6,7=2.6Hz, H-7, シ
アル酸部),3.81(s, 3H, OCH₃),2.51(dd, 1H, J_3e,3a=1
2.5Hz, J_3e,4=4.5Hz, H-3e, シアル酸部),2.18, 2.00,
1.97, 1.84(4s, 12H, 4AcO),1.56(s, 3H, AcN),1.11(d,
3H, J_5,6=6.4Hz, H-6, シアル酸部),1.01(m, 2H, Me₃S
iCH₂CH₂O).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-208(幅広ddd, J_F,2H =49Hz,
J _F,3H =7.50Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₅₀H₁₆₃N₂O₃₉FSiについての計算値 2
665.0698(M+H); 理論値 2665.0736

【０１９２】実施例５ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル
５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ヌノロピラノシロネート）−（２→３）−
Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−〔（３，４−ジ−
Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−
フコピラノシル−（１→３）〕−Ｏ−〔６−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタミド）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−（１→
３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−ト
リ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド〔前記構
造式（15）：以下、化合物（15）と略す〕の合成

【０１９３】実施例４で得た化合物（14）２５ｍｇ
（０．００９３ｍｍｏｌ）を、エタノール４．２ｍＬ及
び酢酸１．３ｍＬに溶かし、１０％パラジウム−炭素２
８ｍｇの存在下、４５℃に加温しながら、常圧水素圧で
４日間接触還元した。

【０１９４】次いで、これを濾過した後、溶媒を減圧濃
縮し、得られた残渣にピリジン４ｍＬ、無水酢酸２ｍＬ
を加えて、室温で２０時間攪拌した。

【０１９５】これを減圧濃縮し、得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：６）に供して、化合物（15）を１２ｍｇ
（収率５７．２％）得た。

【０１９６】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₅H₁₃₁N₂O₄₈FSi（分子量2236.2） [α] _D ²³= -20.0 °(c 0.43,クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3380(NH), 1750, 1230（エステ
ル）,1700, 1540（アミド）, 1070（エーテル）,860, 8
40 (Me₃Si) , 720(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.3-7.0(m, 18H, 4HNaph + 3P
h),5.66(m, 1H, H-8, シアル酸部),4.46(d, 1H, J_1,2=
7.9Hz, H-1, グルコース部),3.80(s, 3H, OCH₃),2.83
(幅広 s, 4H, テトラヒドロナフタレン部),2.41(dd, 1
H, J_3a,3e=12.6Hz, J_3e,4=4.5Hz, H-3e, シアル酸部),
2.14, 2.13, 2.09 ×2, 2.09, 2.08, 2.07, 2.05, 2.0
2, 2.01,1.98, 1.91, 1.90(13s, 39H, 13AcO),1.56(s,
3H, AcN),1.08(d, 3H, J_5,6=6.5Hz, H-6, フコース部),
0.89(m, 2H, Me₃SiCH₂).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-208(幅広 dd, J_F,2H=50Hz,
J_F,3H=9.9Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₅H₁₃₁N₂O₄₈FSiについての計算値 2
236.7736(M+H); 理論値 2236.7709

【０１９７】実施例６ 目的：２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（５−アセ
タミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−
ガラクト−２−ヌノロピラノシロン酸）−（２→３）−
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−
〔（２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−フコピラノ
シル）−（１→３）〕−Ｏ−〔（２−デオキシ−２−
（５，６，７，８−テトラヒドロナフタミド）−β−Ｄ
−グルコピラノシル〕−（１→３）〕−Ｏ−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル）−（１→４）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド〔前記構造式（α）：以下、化合物（α）と略
す〕の合成

【０１９８】実施例５で得た化合物（15）１２ｍｇ
（０．００５３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１．０ｍ
Ｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温でナトリウムメト
キシド１０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、温度
４０℃で２１時間攪拌した。

【０１９９】次いで、室温に放冷後、水０．８ｍＬを加
え、８時間攪拌した。さらに、アンバーライトＩＲ１２
０（Ｈ⁺ ）の層を通し（溶出液；メタノール）、減圧濃
縮した残渣をセファデックスＬＨ２０（１５ｇ）による
ゲル濾過カラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノー
ル）に供して、化合物（α）を６．２ｍｇ（収率８５．
０％）を得た。

【０２００】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₅₇H₉₁N₂O₃₂FSi（分子量1363.4） [α] _D ²³= -30.0 °(c 0.50,メタノール) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3700-3200(OH,NH), 2930, 2850（メ
チル、メチレン),1740 (カルボン酸), 1635, 1555（ア
ミド）,1070（エーテル）.¹ H-NMR (CD₃OD;TMS): δ 7.6-7.0(m, 3H, 4HNaph),5.26
(d, 1H, H-8, J_1,2=3.8Hz, H-1, フコース部),2.88(d
d, 1H, J_3a,3e=12.7Hz, J_3e,4=2.5Hz, H-3e, シアル酸
部),2.80(幅広 s, 4H, テトラヒドロナフタレン部),2.0
2(s, 3H, AcN),1.17(d, 3H, J_5,6=6.5Hz, H-6, フコー
ス部),1.00(m, 2H, Me₃SiCH₂).¹⁹ F-NMR (CD₃OD;CFCl₃):δ-163(幅広 dd, J_F,2H=50Hz,
J_F,3H=10.8Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₅₇H₉₁N₂O₃₂FSiについての計算値 136
3.5837(M+H); 理論値 1363.5392

【０２０１】実施例７ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−フコピラノシル−（１→３）−Ｏ−〔４，６−Ｏ
−ベンジリデン−２−デオキシ−２−（４−ｔ−ブチル
ベンズアミド）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−（１→
３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，６−ト
リ−Ｏ−ベンジル−β−グルコピラノシド〔前記構造式
（16）：以下、化合物（16）と略す〕の合成

【０２０２】実施例１で得た化合物（10）２９１ｍｇ
（０．１７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でｎ−ブタ
ノール２４ｍＬに溶かし、エチレンジアミン６ｍＬを加
え、温度８℃で２０時間攪拌加熱した。

【０２０３】次いで、温度６０℃以下での減圧濃縮後の
残渣にピリジン４８ｍＬ、４−ｔ−ブチルベンゾイルク
ロライド０．８ｍＬ（４．１９ｍｍｏｌ）、さらにＮ，
Ｎ−ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ（０．２４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた後、１６時間、アルゴン雰囲気下、室温
で攪拌した。

【０２０４】次いで、温度０℃に冷却後、メタノール９
ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。

【０２０５】再度、減圧濃縮後の残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）により精製して、化合物（16）を２８０ｍｇ
（収率９４．６％）得た。

【０２０６】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₃H₁₁₈NO₁₉FSi （分子量1715.1） [α] _D ²³= -39.1 °(c 0.97,クロロホルム)¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 7.6-6.8(m, 49H, t-BuBz + 9P
h),5.56(s, 1H, PhCH),5.07(d, 1H, J_1,2=3.8Hz, H-1,
フコース部),1.25(s, 9H, t-Bu),1.00(m, 2H, CH₂SiM
e₃),0.79(d, J_5,6=6.4Hz, H-6, フコース部).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-207（ddd, J_F,2H=50Hz, J
_F,3H=9.4Hz, J _F,1H=2.7Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₃H₁₁₈NO₁₉FSi についての計算値 1
721.8163(M+H); 理論値 1721.8177

【０２０７】実施例８ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（３，４
−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−フコピラノシル−（１→３）−Ｏ−〔６−Ｏ−ベ
ンジル−２−デオキシ−２−（４−ｔ−ブチルベンズア
ミド）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−（１→３）−Ｏ
−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラク
トピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−
ベンジル−β−グルコピラノシド〔前記構造式（17）：
以下、化合物（17）と略す〕の合成

【０２０８】実施例７で得た化合物（16）２１４ｍｇ
（０．１２４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１０
ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、活性化したモレキュ
ラーシーブ（粒径４Å）９００ｍｇを加えた。

【０２０９】次いで、室温で１時間攪拌後、同温度でシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム７００ｍｇ（１１．１ｍｍ
ｏｌ）を加えてから、温度０℃に冷却し、１モル／塩酸
−エーテル溶液１３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰
囲気下で滴下した。

【０２１０】次いで、室温へ昇温してから、２０分間攪
拌し、ジクロロメタン２０ｍＬと水１５ｍＬとを加えて
不溶部を濾別後、ジクロロメタンで洗浄した。

【０２１１】得られた濾液及び洗浄液とを合わせて、２
モル／塩酸水溶液、５％重曹水、次いで、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。

【０２１２】次いで、減圧濃縮処理を施し、この残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）に供して、化合物（17）を１
８６ｍｇ（収率８６．８％）得た。

【０２１３】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₃H₁₂₀NO₁₉FSi （分子量1723.1） [α] _D ²³= -14.2 °(c 1.05,クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3430(OH,NH), 1675, 1495 （アミ
ド）,1070（エーテル）, 860, 840(Me₃Si) ,735, 700(P
h) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.1-6.8(m, 49H, t-BuBz + 9P
h),5.71(d, 1H, J=8.8Hz, OH),5.05(d, J_1,2=3.7Hz, H-
1, フコース部),1.29(s, 9H, t-Bu),1.17(d, 3H, J_5,6=
6.5Hz, H-6, フコース部),1.00(m, 2H, CH₂SiMe₃).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-207(ddd, J _F,2H=51Hz, J
_F,3H=8.9Hz, J _F,1H=2.8Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₃H₁₂₀NO₁₉FSi についての計算値 1
723.8320(M+H); 理論値 1723.8343

【０２１４】実施例９ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル
５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ヌノロピラノシロネート）−（２→３）−
Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−〔（３，４−ジ−
Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−
フコピラノシル−（１→３）〕−Ｏ−〔６−Ｏ−ベンジ
ル−２−デオキシ−２−（４−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−（１→３）−Ｏ−
（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−β−グルコピラノシド〔前記構造式（18）：以
下、化合物（18）と略す〕の合成

【０２１５】実施例８で得た化合物（17）１９６ｍｇ
（０．１１４ｍｍｏｌ）及びメチルＯ−（メチル ５−
アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−
３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト
−２−ヌノロピラノシロネート）−（２→３）−Ｏ−
（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−チオ−β−
Ｄ−ガラクトピラノシド〔前記構造式（13）〕を無水ジ
クロロメタン６ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、活性
化したモレキュラーシーブ（粒径４Å）５００ｍｇを加
えた。

【０２１６】次いで、室温で１２時間攪拌後、同温度で
ジメチル（メチルチオ）スルホニウムトリフレート（Ｄ
ＭＴＳＴ）１６５ｍｇ（０．６３９ｍｍｏｌ）を加え、
アルゴン雰囲気下、同温度で２４時間攪拌した。

【０２１７】次いで、これを氷冷してから、メタノール
０．６ｍＬ、及びトリメチルアミン０．３ｍＬを加え、
同温度で３０分間攪拌した。

【０２１８】次いで、ジクロロメタンで希釈後、濾過及
び洗浄を行い、得られた濾液と洗浄液とを合わせて、炭
酸ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した。さら
に、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮で得ら
れた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に供して、化合物
（18）を１４１ｍｇ（収率４６．４％）得た。

【０２１９】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₅₀H₁₆₉N₂O₃₉FSi（分子量2671.0） [α] _D ²³= -16.3 °(c 0.895, クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3400(NH), 1740, 1270（エステ
ル）,1670, 1500（アミド）, 1100（エーテル）,860, 8
40 (Me₃Si) , 735, 715(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.3-6.8(m, 64H, t-BuBz + 12
Ph),5.70(m, 1H, H-8, シアル酸部),5.51(dd, 1H, J_1,2
=8.1Hz, J_2,3=9.8Hz, H-2, ガラクトース部),5.39(幅
広 d, 1H, J_3,4=J_4,5=3.8Hz,H-2, ガラクトース部),5.
26(dd, 1H, J_7,8=9.6Hz, J_6,7=2.6Hz, H-7, シアル酸
部),3.81(s, 3H, OCH₃),2.47(dd, 1H, J_3e,3a=12.8Hz,
J_3e,4=4.5Hz, H-3e, シアル酸部),2.17, 1.98, 1.95,
1.83(4s, 12H, 4AcO),1.56(s, 3H, AcN),1.25(s, 9H, t
-Bu),1.14(d, 3H, J_5,6=6.4Hz, H-6, シアル酸部),1.02
(m, 2H, Me₃SiCH₂CH₂O).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-208(幅広 dd, J_F,2H=50Hz,
J_F,3H=7.1Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₅₀H₁₆₉N₂O₃₉FSiについての計算値 2
671.1168(M+H); 理論値 2671.1107

【０２２０】実施例１０ 目的：２−（トリメチルシリル）エチル Ｏ−（メチル
５−アセタミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ヌノロピラノシロネート）−（２→３）−
Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−〔（３，４−ジ−
Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−
フコピラノシル−（１→３）〕−Ｏ−〔６−Ｏ−アセチ
ル−２−デオキシ−２−（４−ｔ−ブツルベンズアミ
ド）−β−Ｄ−グルコピラノシル〕−（１→３）−Ｏ−
（２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノシド〔前記構造式（1
9）：以下、化合物（19）と略す〕の合成

【０２２１】実施例９で得た化合物（18）１３８ｍｇ
（０．０５１６ｍｍｏｌ）を、エタノール１８．３ｍＬ
及び酢酸６．７ｍＬに溶かし、１０％パラジウム−炭素
１４０ｍｇを加え、４５℃に加温しながら、常圧水素圧
で４日間接触還元した。

【０２２２】次いで、これを濾過した後、溶媒を減圧濃
縮し、得られた残渣にピリジン６ｍＬ、無水酢酸４ｍＬ
を加えて、室温で１３時間攪拌した。

【０２２３】これを減圧濃縮し、得られた残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：６）に供して、化合物（19）を９５．５ｍ
ｇ（収率８２．７％）得た。

【０２２４】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₁₀₅H₁₃₃N₂O₄₈FSi（分子量2238.2） [α] _D ²⁴= -23.4 °(c 0.88,クロロホルム) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3400(NH), 1750, 1230（エステ
ル）,1670, 1535（アミド）, 1070（エーテル）,860, 8
40 (Me₃Si) , 715(Ph) .¹ H-NMR (CDCl₃;TMS): δ 8.3-7.3(m, 19H, t-BuBz + 3P
h),5.68(m, 1H, H-8, シアル酸部),4.42(d, 1H, J_1,2=
7.9Hz, H-1, グルコース部),3.80(s, 3H, OCH₃),2.42(d
d, 1H, J_3a,3e=12.6Hz, J_3e,4=4.5Hz, H-3e, シアル酸
部),2.14, 2.10, 2.10 ×2, 2.09, 2.08, 2.06, 2.02,
2.01,1.99, 1.92, 1.91, 1.79 (13s, 39H, 13AcO),1.58
(s, 3H, AcN),1.34(s, 9H, t-Bu),1.09(d, 3H, J_5,6=6.
5Hz, H-6, フコース部),0.89(m, 2H, Me₃SiCH₂).¹⁹ F-NMR (CDCl₃;CFCl₃):δ-208(幅広 dd, J_F,2H=50Hz,
J_F,3H=9.4Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₁₀₅H₁₃₃N₂O₄₈FSiについての計算値 2
238.7893(M+H); 理論値 2238.7841

【０２２５】実施例１１ 目的：２−（トリメチルシリル）エチルＯ−（５−アセ
タミド−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−
ガラクト−２−ヌノロピラノシロン酸）−（２→３）−
Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｏ−
〔（２−デオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−フコピラノ
シル）−（１→３）〕−Ｏ−〔（２−デオキシ−２−
（４−ｔ−ブチルベンズアミド）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル〕−（１→３）〕−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）−（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド〔前記
構造式（β）：以下、化合物（β）と略す〕の合成

【０２２６】実施例１０で得た化合物（19）９５．５ｍ
ｇ（０．０４２６ｍｍｏｌ）を、無水エタノール６．５
ｍＬに溶解し、アルゴン雰囲気下、室温でナトリウムメ
トキシド４０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を加えた後、温
度４０℃で２４時間攪拌した。

【０２２７】次いで、室温に放冷後、水０．９ｍＬを加
えて８時間攪拌した。さらに、アンバーライトＩＲ１２
０（Ｈ⁺ ）の層を通し（溶出液；メタノール）、減圧濃
縮した残渣をセファデックスＬＨ２０（２５ｇ）による
ゲル濾過カラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノー
ル）に供して、化合物（β）を５６．２ｍｇ（収率９
６．６％）を得た。

【０２２８】この化合物の分析結果は次の通りである。 C₅₇H₉₇N₂O₃₂FSi（分子量1365.4） [α] _D ²³= -30.4 °(c 0.50,メタノール) ＩＲ^KBr _max cm^-1：3700-3200(OH,NH), 2950（メチル),
1740 (カルボン酸), 1630, 1550（アミド）,1070（エ
ーテル）.¹ H-NMR (CD₃OD;TMS): δ 7.8-7.4(dd, 4H, t-BuBz),5.2
6(d, 1H, H-8, J_1,2=4.0Hz, H-1, フコース部),4.27
(d, 1H, J_1,2=7.8Hz, H-1, グルコース部),2.88(dd, 1
H, J_3a,3e=12.7Hz, J_3e,4=2.9Hz, H-3e, シアル酸部),
2.01(s, 3H, AcN),1.35(s, 9H, t-Bu),1.16(d, 3H, J
_5,6=6.5Hz, H-6, フコース部),1.00(m, 2H, Me₃SiCH₂).¹⁹ F-NMR (CD₃OD;CFCl₃):δ-162(幅広 dd, J_F,2H=51Hz,
J_F,3H=10.8Hz, 2-F). 質量分析 : m/z C₅₇H₉₇N₂O₃₂FSiについての計算値 136
5.5543(M+H); 理論値 1365.5560 計算値 1387.5363(M+Na); 理論値 1387.5384

【０２２９】代謝安定性の評価 各種シアリルルイスＸ誘導体のα−フコシターゼに対す
る代謝安定性を評価した。

【０２３０】なお、実施例（(2F-Fuc-t-Bu) SLcXOSE
）、比較例１（SLeX Ganglioside）及び比較例２（(2F
-Fuc) SLeX Ganglioside ）で使用した各種シアリルル
イスＸ誘導体の構造式を次に示す。但し、本実施例で用
いた化合物は、前記実施例１１で得られた前記構造式
（β）で表される化合物である。

【化７０】

【０２３１】各シアリルルイスＸ誘導体３０ｍｍｏｌを
蒸留水０．１ｍＬに溶解してから、２８℃でα−フコシ
ターゼの硫酸アンモニウム懸濁液（和光純薬社製：２un
its/mg protein以上）０．１ｍＬを加え、反応経過時間
毎に、反応水溶液をシリカゲルＴＬＣプレート（メルク
社製５７１５）にチャージした。

【０２３２】２ｃｍ展開（展開溶媒；ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝８：５：４の混合溶液）し、リン酸モリブデ
ン・リン酸・硫酸混合水溶液に浸潤後、加熱して発色さ
せた。

【０２３３】なお、各シアリルルイスＸ誘導体（基質）
及びα−フコシターゼによる分解物のＴＬＣプレートに
おける移動率（Ｒｆ）は次の通りであった。 比較例１ 基質（SLeX Ganglioside）：Ｒｆ＝０．７５ 分解物 ：Ｒｆ＝０．２０ 比較例２ 基質（(2F-Fuc) SLeX Ganglioside ）：Ｒｆ＝０．７５ 分解物 ：Ｒｆ＝０．２０ 実施例 基質（(2-Fuc-t-bu) SIcXOSE）：Ｒｆ＝０．７０ 分解物 ：Ｒｆ＝０．２０

【０２３４】すなわち、各分解物のＲｆ（移動率）が全
て０．２０と同一の値を示すことが分かった。

【０２３５】また、各シアリルルイスＸ誘導体がα−フ
コシターゼにより分解され、フコース部分の取れた対応
する誘導体が、それぞれの分解物として生成しているこ
とが質量分析計によって確認された。

【０２３６】さらに、下記の表１に示す各反応時間経過
後の各スポット面積（以下、単に面積と称することがあ
る。）から各シアリルルイスＸ誘導体の残存率を次のよ
うにして求めた。なお、各面積は、デンシトメータ（ソ
フトウエア：VILBER LOURMATBIOID V 6.31a）を用いて
測定した。 シアリルルイスＸ誘導体残存率＝（原料の面積）／（原
料の面積と分解物の面積との合計）

【０２３７】得られた各シアリルルイスＸ誘導体の各時
間毎のスポット面積を下記の表１にに示す。また、この
スポット面積から導いた各シアリルルイスＸ誘導体の残
存率をグラフ化したものを図１に示す。

【０２３８】 但し、＊はＴＬＣに基づく発色が完全に消失したもので
ある。

【０２３９】図１より、本実施例の化合物は、α−フコ
シターゼに対する安定性が優れていることが明らかとな
った。

【０２４０】天然型シアリルルイスＸガングリオシド
（比較例１：SLeX Ganglioside）は、α−フコシターゼ
により速やかに分解されており、また、フコースの２位
の水酸基がフッ素原子で置換されたシアリルルイスＸガ
ングリオシド（比較例２：(2F-Fuc) SLeX Ganglioside
）は、α−フコシターゼによる分解にやや抵抗性を示
しており、より代謝安定性に優れていることがわかる。

【０２４１】本実施例の化合物（構造式（β）：(2F-Fu
c-t-Bu) SLcXOSE ）では、α−フコシターゼによる分解
反応に対してより強く抵抗することがわかった。すなわ
ち、本実施例の化合物は、他の誘導体より、α−フコシ
ターゼに対して分解されにくく、代謝安定性に著しく優
れていることがわかる。この結果、セレクチン接着阻害
活性も十分に保持することができると思われる。

【０２４２】

【発明の作用効果】本発明の誘導体は、Ｎ−アロイルグ
ルコサミンの３位又は４位の水酸基を２−フルオロフコ
ースで置換した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグ
ルコサミン誘導体であって、特に、２−フルオロフコー
ス部分を有しているので、フコシターゼ等の分解酵素に
対する代謝安定性が優れ、さらに、Ｎ−アロイルグルコ
サミン部分にアロイル基を有しているので、セレクチン
接着阻害活性に優れたものとなり、例えば白血球がセレ
クチンに接着する過程を極めて選択的に阻害すると同時
に、代謝安定性に優れた誘導体を提供することができ
る。

【０２４３】これらのことにより、白血球の一種である
好中球依存性、かつセレクチン依存性の急性炎症等を抑
制でき、さらに、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）など
の再開通療法時の心筋虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症
候群（ＡＲＤＳ）、炎症や炎症に伴う血栓形成、多発性
硬化症、気管支喘息、リウマチ、自己免疫疾患、アレル
ギー性疾患などの慢性疾患、糖尿病、眼疾患、乾癬及び
癌の治療、改善及び予防を目的とする医薬組成物等とし
て有用である。

【０２４４】また、本発明の誘導体の製造方法によれ
ば、本発明の誘導体を再現性よく、かつ優れた収率で製
造することができる。

【０２４５】さらに、本発明の誘導体の中間体は、本発
明の誘導体及びその製造方法における有用な合成中間体
であって、本発明の中間体の製造方法によれば、本発明
の誘導体の中間体を再現性良くかつ優れた収率で得るこ
とができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】α−フコシターゼ添加後の経過時間によるシア
リルルイスＸ誘導体残存率を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（１）で表される２−フル
   オロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体。 【化１】 〔但し、前記一般式（１）において、Ｘ、Ｙは、下記一
   般式（Ａ）または（Ｂ）で表される基であって、Ｘ＝一
   般式（Ａ）の場合は、Ｙ＝一般式（Ｂ）であり、Ｘ＝一
   般式（Ｂ）の場合は、Ｙ＝一般式（Ａ）である。 【化２】 ここで、前記一般式（Ａ）において、Ｒは、水素原子、
   水酸基の保護基、リン酸残基、硫酸残基、又は下記一般
   式（ａ）で表されるシアリル基である。 【化３】 （但し、前記一般式（ａ）において、Ｒ⁶ は、水素原
   子、ナトリウム原子又は炭素原子数１〜１０のアルキル
   基を示し、Ｒ⁷ は、水素原子、炭素原子数１〜１０のア
   ルカノイル基又は炭素原子数７〜１５のアロイル基を示
   し、Ｒ⁸ は、アセチル基、ヒドロキシアセチル基又は炭
   素原子数１〜１０のアルカノイルオキシアセチル基を示
   す。） また、前記一般式（１）において、Ｒ¹ は水素原子、水
   酸基、無置換の若しくは置換基を１個以上有する炭素原
   子数１〜１０のアルカノイルオキシ基、炭素原子数７〜
   １５のアロイルオキシ基、無置換の若しくは置換基を１
   個以上有するアリールチオ基、炭素原子数１〜１８のア
   ルコキシ基、分岐状長鎖アルコキシ基、無置換の若しく
   は置換基を１個以上有するアリールメトキシ基、炭素原
   子数１〜４のアルキル基又はフェニル基を有する２−ト
   リシリルエトキシ基、又は下記の一般式（ｂ）又は
   （ｃ）で表される基である。 【化４】 ｛但し、前記一般式（ｂ）及び（ｃ）において、Ｒ
   ⁹ は、水素原子、炭素原子数１〜１０のアルカノイル
   基、炭素原子数７〜１５のアロイル基、又は無置換の若
   しくは置換基を有するフェニルメトキシ基を示し、Ｒ¹⁰
   は、水素原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基
   又はフェニル基を有する２−トリシリルエトキシ基、炭
   素原子数１〜３０のアルコキシ基、又は下記一般式
   （ｄ）で表される基、Ｒ¹¹は、水素原子、又は−Ｏ−Ｃ
   （＝ＮＨ）ＣＣｌ₃ を示す。 【化５】 （但し、前記一般式（ｄ）において、Ｒ¹²は、水素原子
   又はベンゾイル基を示し、Ｒ¹³はアジド、アミン、又は
   ＮＨＣＯＲ¹⁴（Ｒ¹⁴は炭素原子数１５〜２５のアルキル
   基）で表されるスフィンゴシンを示し、Ｒ¹¹は、水素原
   子、又は−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃ を示す）｝。ま
   た、前記一般式（１）、（Ａ）及び（Ｂ）において、Ｒ
   ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、水素原子、炭素原子数１〜１０の
   アルカノイル基、炭素原子数７〜１５のアロイル基、又
   は無置換の若しくは置換基を有するフェニルメチル基
   （但し、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は少なくとも２つが互いに
   同一であってよいし、或いは異なっていてもよい）を示
   し、Ｒ⁵ は無置換の若しくは置換基を有するアロイル基
   を示す。〕
2. 【請求項２】 下記一般式（２）で表される、請求項１
   に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
   サミン誘導体。 【化６】 （但し、前記一般式（２）において、Ｒ、Ｒ¹ 及びＲ⁵
   は上記したものと同じである。）
3. 【請求項３】 下記一般式（３）で表される、請求項１
   に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
   サミン誘導体。 【化７】 （但し、前記一般式（３）において、Ｒ、Ｒ¹ 及びＲ⁵
   は上記したものと同じである。）
4. 【請求項４】 下記構造式（α）で表される、請求項１
   に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
   サミン誘導体。 【化８】
5. 【請求項５】 下記構造式（β）で表される、請求項１
   に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
   サミン誘導体。 【化９】
6. 【請求項６】 下記構造式（γ）で表される、請求項１
   に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
   サミン誘導体。 【化１０】
7. 【請求項７】 下記構造式（δ）で表される、請求項１
   に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
   サミン誘導体。 【化１１】
8. 【請求項８】 請求項１に記載した一般式（１）で表さ
   れる２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
   誘導体を製造するに際し、下記一般式（Ａ’）及び下記
   一般式（Ｂ’）で表される化合物と、下記一般式
   （Ｃ’）で表されるアロイルグルコサミン誘導体とを用
   いる、２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
   ン誘導体の製造方法。 【化１２】 （但し、前記一般式（Ａ’）、（Ｂ’）及び（Ｃ’）に
   おいて、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記し
   たものと同じであり、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は、そ
   れぞれ反応性を示す基であって、Ｒ¹⁷はＲ¹⁹又はＲ²⁰と
   の反応性を示し、Ｒ¹⁸はＲ¹⁹又はＲ²⁰との反応性を示
   す）。
9. 【請求項９】 請求項２に記載した一般式（２）で表さ
   れる２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
   誘導体を製造するに際し、 前記一般式（Ｃ’）のアロイルグルコサミン誘導体と前
   記一般式（Ｂ’）の２−フルオロフコースとの反応を経
   て２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘
   導体の中間体を合成し、次いで、この中間体と前記一般
   式（Ａ’）のガラクトース誘導体とを反応させた後、水
   素化を行う工程を含む、 請求項８に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイ
   ルグルコサミン誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 請求項３に記載した一般式（３）で表
    される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
    ン誘導体を製造するに際し、 前記一般式（Ｃ’）のアロイルグルコサミン誘導体と前
    記一般式（Ａ’）のガラクトース誘導体との反応を経て
    ２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導
    体の中間体を合成し、次いで、この中間体と上記一般式
    （Ｂ’）の２−フルオロフコースとを反応させた後、水
    素化を行う工程を含む、請求項８に記載した２−フルオ
    ロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の製造方
    法。
11. 【請求項１１】 請求項４に記載した構造式（α）で表
    される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
    ン誘導体を製造するに際し、 下記構造式（ｅ）で表される２−（トリメチルシリル）
    エチル−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
    シ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
    （１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
    β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，
    ６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド
    と、 下記構造式（ｆ）で表されるメチル−３，４−ジ−Ｏ−
    ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−１−チオ−Ｌ
    −フコピラノシドとを反応させた後、前記フタルイミド
    基に代えて２−ナフタミド基を置換導入し、次いで、前
    記ベンジリデン基を開裂させた後、得られた２−フルオ
    ロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中間体
    と、下記構造式（ｇ）で表されるシアリルガラクトース
    誘導体とを反応させて前記開裂部分に置換導入し、しか
    る後に、水素還元及びアセチル化、加水分解を経る、請
    求項８に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイル
    グルコサミン誘導体の製造方法。 【化１３】
12. 【請求項１２】 請求項５に記載した構造式（β）で表
    される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
    ン誘導体を製造するに際し、 前記構造式（ｅ）で表される２−（トリメチルシリル）
    エチル−Ｏ−（４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキ
    シ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシル）−
    （１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベンジル−
    β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３，
    ６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシド
    と、 前記構造式（ｆ）で表されるメチル−３，４−ジ−Ｏ−
    ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−１−チオ−Ｌ
    −フコピラノシドとを反応させた後、前記フタルイミド
    基に代えて４−ｔ−ブチルベンズアミド基を置換導入
    し、次いで、前記ベンジリデン基を開裂させた後、得ら
    れた２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
    誘導体の中間体と、下記構造式（ｇ）で表されるシアリ
    ルガラクトース誘導体とを反応させて前記開裂部分に置
    換導入し、しかる後に、水素還元及びアセチル化、加水
    分解を経る、請求項８に記載した２−フルオロフコシル
    −Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の製造方法。
13. 【請求項１３】 請求項６に記載した構造式（γ）で表
    される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
    ン誘導体を製造するに際し、 下記構造式（ｈ）で表される２−（トリメチルシリル）
    エチル−Ｏ−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−
    デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシ
    ル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベン
    ジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−
    ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラ
    ノシドの前記フタルイミド基に、２−ナフタミド基を置
    換導入すると共に、前記Ｏ−アセチル基を加水分解で水
    酸基化し、 次いで、この水酸基の脱水縮合化によってベンジリデン
    基を形成した後、このベンジリデン基を開裂させ、得ら
    れた２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
    誘導体の中間体に、前記構造式（ｇ）で表されるシアリ
    ルガラクトース誘導体を反応させて前記開裂部分に置換
    導入した後、前記構造式（ｆ）で表されるメチル−３，
    ４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−
    １−チオ−Ｌ−フコピラノシドを反応させ、しかる後
    に、水素還元及びアセチル化、加水分解を経る、請求項
    ８に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグル
    コサミン誘導体の製造方法。 【化１４】
14. 【請求項１４】 請求項７に記載した構造式（δ）で表
    される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミ
    ン誘導体を製造するに際し、 前記構造式（ｈ）で表される２−（トリメチルシリル）
    エチル−Ｏ−（３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−
    デオキシ−２−フタルイミド−β−Ｄ−グルコピラノシ
    ル）−（１→３）−Ｏ−（２，４，６−トリ−Ｏ−ベン
    ジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−
    ２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラ
    ノシドの前記フタルイミド基に、４−ｔ−ブチルベンズ
    アミド基を置換導入すると共に、前記Ｏ−アセチル基を
    加水分解で水酸基化し、 次いで、この水酸基の脱水縮合化によってベンジリデン
    基を形成した後、このベンジリデン基を開裂させ、得ら
    れた２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン
    誘導体の中間体に、前記構造式（ｇ）で表されるシアリ
    ルガラクトース誘導体を反応させて前記開裂部分に置換
    導入した後、前記構造式（ｆ）で表されるメチル−３，
    ４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−２−フルオロ−
    １−チオ−Ｌ−フコピラノシドを反応させ、しかる後
    に、水素還元及びアセチル化、加水分解を経る、請求項
    ８に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグル
    コサミン誘導体の製造方法。
15. 【請求項１５】 下記一般式（４）で表される２−フル
    オロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中間
    体。 【化１５】 （但し、前記一般式（４）において、Ｒ¹ 及びＲ² は、
    請求項１に記載したものと同じであり、Ｒ¹⁵は、無置換
    び若しくは置換基を有するフェニル基を示し、Ｒ¹⁶は無
    置換の若しくは置換基を有するアロイル基を示す。）
16. 【請求項１６】 前記Ｒ¹⁶がフタルイミド環基、２−ナ
    フトイルアミド基及び４−ｔ−ブチルベンゾイルアミド
    基からなる群より選ばれた１種の基である、請求項１５
    に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコ
    サミン誘導体の中間体。
17. 【請求項１７】 下記一般式（５）で表される２−フル
    オロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中間
    体。 【化１６】 （但し、前記一般式（５）において、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ
    ⁴ は請求項１に記載したものと同じ、Ｒ¹⁶は請求項１５
    に記載したものと同じである。）
18. 【請求項１８】 前記Ｒ¹⁶が、フタルイミド環基、２−
    ナフトイルアミド基及び４−ｔ−ブチルベンゾイルアミ
    ド基からなる群より選ばれた１種の基である、請求項１
    ７に記載した２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグル
    コサミン誘導体の中間体。
19. 【請求項１９】 請求項１５に記載した一般式（４）で
    表される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサ
    ミン誘導体の中間体を製造するに際し、 下記一般式（ｉ）で表されるアロイルグルコサミン誘導
    体と、請求項８に記載した一般式（Ｂ’）で表される化
    合物とを反応させる、２−フルオロフコシル−Ｎ−アロ
    イルグルコサミン誘導体の中間体の製造方法。 【化１７】 （但し、前記一般式（ｉ）において、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁵及びＲ
    ¹⁶は、請求項１５に記載したものと同じであり、Ｒ²⁰は
    請求項８に記載したものと同じである。）
20. 【請求項２０】 前記一般式（４）における前記Ｒ¹⁶と
    して、フタルイミド環基、２−ナフトイルアミド基及び
    ４−ｔ−ブチルベンゾイルアミド基からなる群より選ば
    れた１種の基を用いる、請求項１９に記載した２−フル
    オロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中間
    体の製造方法。
21. 【請求項２１】 請求項１７に記載した一般式（５）で
    表される２−フルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサ
    ミン誘導体の中間体を製造するに際し、 請求項８に記載した前記一般式（４）で表される２−フ
    ルオロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中
    間体のベンジリデン環基を開裂させる、２−フルオロフ
    コシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中間体の製
    造方法。
22. 【請求項２２】 前記一般式（５）における前記Ｒ¹⁶と
    して、フタルイミド環基、２−ナフトイルアミド基及び
    ４−ｔ−ブチルベンゾイルアミド基からなる群より選ば
    れた１種の基を用いる、請求項２１記載した２−フルオ
    ロフコシル−Ｎ−アロイルグルコサミン誘導体の中間体
    の製造方法。