JPH1143432A - 脳の老化抑制及び治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 従来技術の難点を解消し、アルツハイマー病
等の脳の老化を抑制し、且つ、治療をすることのできる
薬剤を提供する。 【解決手段】 本発明は、式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁乃至Ｒ₃は水素原子又は同一或いは異なるメ
チル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは
無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル
基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙはナトリウム、
カリウム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の
塩基性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す）で表
される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを
特徴とする脳の老化抑制及び治療剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は脳の老化抑制及び治
療剤に関するものであり、更に詳しくは、特定の有機ゲ
ルマニウム化合物を有効成分とし、アルツハイマー病等
の脳の老化に対し優れた効果を示す脳の老化抑制及び治
療剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】日本人の平均寿命は男女共に７５才を超
え、高齢者人口が増大すると共に痴呆性老人も又、急激
に増加していて、１９９５年現在、痴呆性老人は約１２
６万人であるが、２０００年には１５６万人、２０１０
年には２２６万人に達すると予測され、老年期痴呆の診
断と治療、痴呆性老人への介護、医療供給システムの確
立は、医学界のみならず、社会的にも取り組まなければ
ならない重要課題となっている。

【０００３】痴呆は、成人に起こる記憶及び知能の障害
と定義されるが、その本質は神経細胞の変性並びに死に
よる情報伝達障害である。痴呆の原因疾患は７０に及ぶ
といわれているが、高齢者に多いのは脳血管性痴呆とア
ルツハイマー病で、両者によって老年期痴呆の８、９割
が占めらていて、両者の比率は、男性では前者が５５
％、後者が２２％、女性では前者が３５％、後者が３９
％である。

【０００４】上記脳血管性痴呆は、老年者に高発する脳
梗塞に起因して起こる状態で、即ち、脳血管性痴呆は血
管の病的な老化を介して起こる、二次的な痴呆であると
されている。

【０００５】これに対しアルツハイマー型痴呆は、脳の
一時的老化と関係する退行変性疾患である。アルツハイ
マー型痴呆の内、６５才未満の早期に発症するタイプが
アルツハイマー病、それ以降の老年期に発症するタイプ
がアルツハイマー型痴呆と呼ばれているが、両者は病理
学的には同じ特徴を有することから、アルツハイマー病
という名称が、広くアルツハイマー型痴呆の同義語とし
て用いられている。

【０００６】アルツハイマー病における病理学的特徴
は、老人斑とアルツハイマー神経原線維変化（以下、神
経原線維変化という）であり、老人斑は主としてβアミ
ロイド蛋白の細胞外沈着によるもので、典型老人斑の構
造は、βアミロイド蛋白のアミロイド核とそれを取り囲
む変性神経突起からできている。

【０００７】脳のアミロイド沈着に蛋白糖化反応後期段
階生成物（以下、ＡＧＥという）が関与していることを
Vitekらが最初に示唆（Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,
91:4766, 1994）して以来、多くの研究者らによってＡ
ＧＥやＡＧＥの一種でその構造が明らかにされているペ
ントシジンに対する抗体の免疫反応がアミロイド沈着部
位のみならず、老人斑や神経原線維変化に認められるこ
とが報告された。これらの結果からＡＧＥが老人斑だけ
でなく神経原線維変化の形成にも関与している可能性が
指摘され、ＡＧＥがアルツハイマー病の病体形成に関与
していることが明らかにされた。

【０００８】アルツハイマー病に対しては、コリン作動
薬、神経伝達改善薬、神経ペプチド系薬、脳細胞保護薬
等が開発されているが、根本的な治療薬は市販されてい
ない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な従来技術の難点を解消し、アルツハイマー病等の脳の
老化を抑制し、且つ、治療をすることのできる薬剤を提
供することを目的としてなされた。

【００１０】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に本発明が採用した脳の老化抑制及び治療剤の構成は、
式（１）

【化２】 （式中、Ｒ₁乃至Ｒ₃は水素原子又は同一或いは異なるメ
チル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは
無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル
基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙはナトリウム、
カリウム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の
塩基性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す）で表
される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを
特徴とするものである。

【００１１】而して、アルツハイマー病を特徴づける構
造物は、老人斑と神経原線維変化であるが、特に老人斑
は、アミロイドβ蛋白沈着物であり、アルツハイマー病
の本質的異常を示すと考えられていて、更に沈着アミロ
イドにＡＧＥが存在していることが免疫組織学的に証明
され、ＡＧＥのアルツハイマー病の病態形成への関与の
機序として、ＡＧＥにより生成された活性酸素による神
経細胞障害と、ＡＧＥにより生成された活性化した各種
サイトカインによる細胞障害の二つが提唱されている。

【００１２】本発明の発明者らは、多年にわたり有機ゲ
ルマニウム化合物の生理活性作用について研究を行って
おり、その結果、有機ゲルマニウム化合物は効果的に蛋
白糖化反応を抑制或いは改善することができ、しかも長
期間投与に際しても安全性の高い薬剤であることを発見
し、すでに特許出願をしている（特願平４−９１６８５
号）が、本発明の発明者らは更に有機ゲルマニウム化合
物の有する蛋白糖化反応阻害作用に着目して更に研究を
進めたところ、特定の有機ゲルマニウムを投与すること
が、脳の老人斑の発症を顕著に抑制することを発見し、
本発明を完成させるに至ったものである。

【００１３】

【発明の実施の態様】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１４】本発明の脳の老化抑制及び治療剤は、上記
の式（１）で表わされる特定の有機ゲルマニウム化合物
を有効成分としているので、まずこの化合物について説
明すると、これは置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃と酸素官能基ＯＸと
を有するプロピオン酸誘導体とゲルマニウム原子とが結
合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、当該基本
骨格におけるゲルマニウム原子と酸素原子とが２：３の
割合で結合したものである。

【００１５】上記置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃は、同一或いは異な
っており、それぞれ水素原子や、メチル基，エチル基，
プロピル基，ブチル基等のいわゆる低級アルキル基、置
換され若しくは置換されていないフェニル基を、置換基
Ｘは水酸基，Ｏ−低級アルキル基，アミノ基又はＯＹで
表わされるカルボン酸の塩をそれぞれ示している。尚、
Ｙはナトリウム、カリウム等の金属（但し、一価のもの
に限られない）、又は、リゾチーム、或いはリジン等の
塩基性アミノ酸に代表される塩基性を有する化合物を示
している。

【００１６】而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合
物はすでに公知の化合物であり、様々な方法により製造
することができるが、その一例を置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃が水
素原子、置換基Ｘは水酸基の化合物について示せば、下
記反応式に示すように、トリクロルゲルミルプロピオン
酸等のトリハロゲルミルプロピオン酸を加水分解すれば
良いのである。

【化３】

【００１７】尚、上記有機ゲルマニウム化合物を表わす
式（１）は、それを結晶として単離した状態に相当する
もので、水溶液中ではゲルマニウム−酸素結合が加水分
解を受け、例えば置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原子、置換基
Ｘは水酸基の化合物では、

【化４】 なる構造をとることがわかっており、更に、上記有機ゲ
ルマニウム化合物は以下の式で表すこともできる。

【化５】

【００１８】本発明の脳の老化抑制及び治療剤は、上記
有機ゲルマニウム化合物を有効成分としているものであ
るが、その投与方法については特に制限を受けることは
なく、経口的、非経口的或いは局所的に投与することが
できる。

【００１９】剤形についても特に制限を受けることはな
く、必要に応じ公知の担体等を併用して、錠剤、散剤或
いはカプセル剤等の経口投与剤、又は、注射剤等の非経
口剤、ローション又は軟膏等の局所適用剤に製剤される
ものである。

【００２０】又、本発明の脳の老化抑制及び治療剤にお
ける有機ゲルマニウム化合物の含有量は必要に応じ、例
えば５〜５００ｍｇ／ｌ投与単位程度とすればよく、投
与量としては、症状等に応じ、例えば１〜１００ｍｇ／
Ｋｇ／日程度とすればよい。

【００２１】而して、本発明の脳の老化抑制及び治療剤
の効果は、以下のような実験を通して確認されたもので
ある。

【００２２】即ち、ヒト血清アルブミン又はウシ血清ア
ルブミンにグルコースを添加したinvitroの系におい
て、 ＡＧＥの特徴である褐変化、蛍光物質産生並びに
ＡＧＥの一つであるペントシジンの産生を、後述する実
施例のように、本発明の脳の老化抑制及び治療剤は有意
に阻害したのである。

【００２３】又、７２週令まで飼育したOLET-Fラット
（Otsuka Long Evance Tokushima Fatty rat：自然発症
肥満糖尿病ラット）並びに正常ラット（LETOラット）の
脳の縦断面標本をコンゴレッドで染色し、これを偏光顕
微鏡で観察して、緑色に輝く複屈析を示す部分をアミロ
イド（老人斑）として観察したところ、老齢OLET-Fラッ
トの脳の縦断面標本で、中脳〜延髄部の神経線維中に老
人斑が、本発明の脳の老化抑制及び治療剤非投与対照群
では２７匹中１１匹（４０．７％）に認められたが、本
発明の脳の老化抑制及び治療剤投与群では２２匹中３匹
（１３．６％）にのみ認められた。尚、正常対照群では
１８匹中老人斑が観察されたのは０匹（０％）であっ
た。

【００２４】以上の結果から、本発明の脳の老化抑制及
び治療剤は、アルツハイマー病等の脳の老化において痴
呆の程度と高い相関性が認められている老人斑の発現
を、顕著に抑制することが明らかになったのである。

【００２５】

【実施例】以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明
するが、これは本発明をなんら制限するものではない。

【００２６】実施例１ ２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミン又はウシ血清アル
ブミンに２５０ｍＭグルコースを添加した反応液に、本
発明の脳の老化抑制及び治療剤（置換基Ｒ₁乃至Ｒ₃が水
素原子、置換基Ｘは水酸基の化合物を有効成分とするも
の［以下、実施例において同じ］）を、有効成分である
有機ゲルマニウム化合物の濃度が５０ｍＭとなるように
溶解し、６週間、３７℃で培養し、蛍光強度（励起波長
３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍ）を測定した。結果を
表１に示した。

【００２７】

【表１】 表１に明らかなように、本発明の脳の老化抑制及び治療
剤は、血清アルブミンとグルコースの反応により産生す
る蛍光物資の生産を顕著に抑制した。

【００２８】実施例２ ２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンに２５０ｍＭグル
コースを添加した反応液に、本発明の脳の老化抑制及び
治療剤を、有効成分である有機ゲルマニウム化合物の濃
度が５０ｍＭとなるように溶解し、６週間、３７℃で培
養し、マイクロプレートリーダーで褐変化（二波長：４
１５ｎｍ／６１０ｎｍ）を測定し、吸光度をもって比較
検討した。結果を表２に示した。

【００２９】

【表２】 表２に明らかなように、本発明の脳の老化抑制及び治療
剤は、３週目以降の反応液の褐変化を阻害した。

【００３０】実施例３ ２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミン又はウシ血清アル
ブミンに２５０ｍＭグルコースを添加した反応液に、本
発明の脳の老化抑制及び治療剤を、有効成分である有機
ゲルマニウム化合物の濃度が５０ｍＭとなるように溶解
し、３７℃、６週間培養した。培養液は６Ｎ塩酸で加水
分解し、生成したペントシジンを高速液体クロマトグラ
フィー法（励起波長３３５ｎｍ、蛍光波長３８５ｎｍ）
で測定した。結果を表３に示した。

【００３１】

【表３】 表３に明らかなように、本発明の脳の老化抑制及び治療
剤は、ペントシジンの産生を完全に抑制した。

【００３２】実施例４ OLET-Fラット並びにLETOラットを７２週令まで飼育し、
本発明の脳の老化抑制及び治療剤を２５週令から７２週
令まで、１００ｍｇ／ｋｇ（体重）投与した。屠殺した
ラット脳の縦断面標本をコンゴーレットで染色し、偏光
顕微鏡で観察し、老人斑の発現範囲を−、±、＋、＋
＋、＋＋＋の５段階で評価すると共に、発現頻度を発現
動物数／動物数（％）で表示した。結果を表４に示し
た。

【００３３】

【表４】 表４に明らかなように、本発明の脳の老化抑制及び治療
剤の投与によって、老人斑の発現したラット数は、非投
与群の４０．７％に比較して１３．６％と有意の減少が
認められ、本発明の脳の老化抑制及び治療剤の老人斑の
発現を顕著に抑制する効果が示された。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁乃至Ｒ₃は水素原子又は同一或いは異なるメ
   チル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは
   無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル
   基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙはナトリウム、
   カリウム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の
   塩基性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す）で表
   される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを
   特徴とする脳の老化抑制及び治療剤。
2. 【請求項２】 式（１）において、Ｒ₁乃至Ｒ₃が水素原
   子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニウム化合物を有効成
   分とする請求項１に記載の脳の老化抑制及び治療剤。
3. 【請求項３】 請求項１に記載の式（１）で表される有
   機ゲルマニウム化合物を有効成分とするアルツハイマー
   病の抑制及び治療剤。