JPH1149668A - 徐放性カプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】胃における分解や失活を防止して、生理活性物
質を小腸から大腸に至る部位において徐々に放出させる
ことにより、生理活性物質を効果的に生物体に利用させ
る。 【解決手段】多価アルコール、糖アルコール、単糖類、
二糖類、三糖類及びオリゴ糖から選ばれた少なくとも１
種の系の中で、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸
塩、アルギン酸誘導体、寒天、ローカストビーンガム、
グアーガム、ペクチン、キサンタンガム、グルコマンナ
ン、キチン質及びプルランから選ばれた少なくとも１種
の天然多糖類を均一に混練して得られた天然多糖類・多
価アルコール組成物からなるフィルム素材で、生理活性
物質が封入されたゼラチンを主成分とするハードカプセ
ルの外表面が均等に被覆されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、胃における分解や
失活を防止して、生理活性物質を小腸から大腸に至る部
位において徐々に放出させる徐放性カプセルに関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、人体に生理活性物質を投与する場
合には経口投与、肛門投与、注射等の手段が採用されて
いる。経口投与のためには、カプセル、錠剤、顆粒剤、
液剤、散剤等が使用されている。しかしながら、経口的
に投与された物質は小腸に至る迄の間に胃において強酸
や酵素の作用を受けて分解或いは非活性化しがちであっ
た。

【０００３】胃は、摂取した食物を消化する臓器であ
る。食物中の炭水化物はデキストリン、オリゴ糖、麦芽
糖を経てグルコースに分解される。蛋白質はポリペプチ
ドを経てアミノ酸に分解される。脂肪はグリセリンと脂
肪酸に分解される。胃において上記分解反応の全てが行
われる訳ではないが、胃の物理的、化学的、酵素的分解
作用は激しく、食物を半流動性の粥状にする。その結
果、十二指腸における消化及び小腸における消化吸収が
容易に行われる。特に、胃の蠕動による物理的分解作用
と強塩酸酸性による化学的分解作用は非選択的であり、
且つかなり激しいものである。

【０００４】多くの経口投与された生理活性物質にとっ
て、この非選択的、物理化学的分解作用は負の要因であ
る。すなわち、多くの医薬品や生理活性物質は胃におい
て分解され、失活し、効力を激減させられる。更に、消
化された物質は小腸において吸収される。経口投与され
た生理活性物質も胃で消化され高濃度で小腸に運ばれ、
小腸で速やかに吸収され、急激に血中濃度が上昇する。
しかしながら、生理活性物質の目的に応じて小腸に至っ
てもカプセルからの放出速度を調節することが好まし
い。すなわち、大腸癌に対する化学療法剤のように大腸
に直接作用させたい薬物は小腸においてはほとんど吸収
させずに大腸に到達させ、小腸における速やかな吸収が
望ましい生理活性物質は小腸において速やかに放出され
るように調節する。

【０００５】ゼラチンからなるハードカプセルに生理活
性物質を封入し、外皮を胃液による消化抵抗性の特殊蛋
白質で被覆する技術も提案されている。この技術によっ
てもカプセルは胃内で消化されていた。本出願人は特開
平３−２３２８１５号公報において、天然多糖類・多価
アルコール組成物を水に溶解して得られた粘稠な溶液を
用いて多数の穿孔を穿設したカプセルを製造し、このカ
プセルに腸に作用する生理活性物質を封入し、この皮膜
を融点３５℃以上の食用硬化油脂で被覆する技術を開示
した。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、天然多
糖類・多価アルコール組成物からなる皮膜は柔軟性を有
するが剛性が不足し、胃腸の激しい蠕動により物理的に
破損する傾向がある上、多数の穿孔を穿設したカプセル
は工業的生産がきわめて困難であった。そこで、小腸か
ら大腸において有効に作用させたい生理活性物質を、経
口投与して、胃においてその効力の減少を極力防止して
胃を無事に通過させる生理活性物質の保護手段が求めら
れていた。すなわち、胃では溶解し難く、小腸から大腸
を通過する過程で生理活性物質が徐々に放出するカプセ
ルが求められていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、多価アルコー
ル、糖アルコール、単糖類、二糖類、三糖類及びオリゴ
糖から選ばれた少なくとも１種の系の中で、カラギーナ
ン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸誘導体、寒
天、ローカストビーンガム、グアーガム、ペクチン、ア
ミロペクチン、キサンタンガム、グルコマンナン、キチ
ン質及びプルランから選ばれた少なくとも１種の天然多
糖類を均一に混練して得られた天然多糖類・多価アルコ
ール組成物からなるフィルム素材で、生理活性物質が封
入されたゼラチンを主成分とするハードカプセルの外表
面が均等に被覆するものである。カプセル内の生理活性
物質の大部分が胃通過後のカプセル内に残存し、残余の
大部分が小腸から大腸において徐々に放出されるカプセ
ルである。

【０００８】すなわち、本発明は既存のゼラチンを主成
分とするハードカプセルの外表面に、天然多糖類、多価
アルコール組成物からなるフィルム素材を均等に被覆す
ることにより徐放性カプセルを製造するものである。人
体の消化管内には天然高分子多糖類を消化する酵素が存
在しない。更に本発明の天然多糖類、多価アルコール組
成物からなるフィルム素材は半透性を有するため、カプ
セル内に収納された生理活性物質を分解或いは失活され
ることなく小腸から大腸に至る部位で徐々に放出させる
ことが可能になり、生理活性物質をきわめて効果的に小
腸から大腸の任意の部位に作用させることができる。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明における生理活性物質と
は、生体に有用に作用する食品又は医薬品をはじめ広義
の生理活性を有する物質である。医薬品に分類されるも
のとしては、心臓血管、血圧等の循環器疾患、呼吸器系
疾患、消化器系疾患、癌を代表とする悪性腫瘍、糖尿病
を代表とする内分泌代謝異常疾患等、多種類の疾患に有
効な薬剤が対象となる。その他、広義の生理活性物質と
しては、例えば自然界に存在する海洋生物由来の物質と
して、脳下垂体ホルモン、インシュリン、グルカゴン、
メラトニン、サイトカイニン等各種のホルモン及びプロ
スタグランディン、カロペプチド、キニン等のホルモン
様物質、カテコールアミン、インドールアミン、アセチ
ルコリン等の神経伝達物質がある。また、各種ビタミ
ン、ミネラルの他、ビフィズス菌、乳酸菌等の腸内有用
細菌、ローヤルゼリー、朝鮮人参、キト酸、ナンパオ、
タウリン、レシチン、フラボノイド、クロレラ、納豆キ
ナーゼ、コンドロイチン等の栄養補助食品が挙げられ
る。

【００１０】天然多糖類・多価アルコール組成物とは、
グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ジグリセリン等の狭義の多価アルコール、糖アルコ
ール、単糖類、二糖類、三糖類及びオリゴ糖から選ばれ
た少なくとも１種の系の中でカラギーナン、アルギン
酸、アルギン酸塩、アルギン酸誘導体、寒天、ローカス
トビーンガム、グアーガム、ペクチン、アミロペクチ
ン、キサンタンガム、グルコマンナン、キチン質及びプ
ルランから選ばれた少なくとも１種の天然多糖類を均一
に混練することにより得られる。多価アルコールの系の
中でとは、液状の場合はそのまま或いは７０％以上の濃
厚溶液として、固形の場合には６５〜９５％、好ましく
は７０〜９０％の水溶液として使用することができる。
上記天然多糖類・多価アルコール組成物を所定の水溶液
濃度に調整し、加温することによって粘稠な水溶液が得
られる。また、調整時において、アルカリを添加するこ
とによって被覆膜強度を高めることができる。

【００１１】ハードカプセルは通常市販されているゼラ
チン製の或いはゼラチンを主成分とする保形性のあるカ
プセルを使用することができる。本発明による徐放性カ
プセルは、このハードカプセルに所定量の生理活性物質
を封入した後、上記天然多糖類・多価アルコール組成物
の粘稠な溶液を付着させて乾燥させることにより得られ
る。天然多糖類・多価アルコール組成物の粘稠な溶液を
付着させるにあたっては、浸漬、塗布その他の手段を使
用できる。ハードカプセルの外表面に施される天然多糖
類・多価アルコール組成物の量はカプセルの種類や内容
生理活性物質の種類によって異なるが、一般にはゼラチ
ン１００重量部に対し、天然多糖類・多価アルコール組
成物５０〜１０００重量部、好ましくは１００〜５００
重量部である。

【００１２】ゼラチンカプセルに天然多糖類・多価アル
コール組成物を被覆するに先立ち、ゼラチンカプセルの
外表面に硬化油のような融点４０℃以上の油脂の薄い皮
膜を形成すると胃における内容物の放出や失活が一層抑
制される。硬化油の薄い皮膜を形成するには、油脂にレ
シチン等の乳化剤と水或いは低級アルコール溶液等を添
加して乳化してハードカプセルに塗布、スプレー噴射等
の方法で被覆し、溶媒を乾燥させるか、油脂に直接浸漬
することもできる。或いは、油脂層を天然多糖類・多価
アルコール組成物の層の外側に設けることも有効であ
る。

【００１３】場合によっては天然多糖類・多価アルコー
ル組成物の皮膜を有するカプセルの外表面に更に、特殊
な蛋白質の皮膜を設けて保護することも可能である。特
殊な蛋白質としては、とうもろこし蛋白質、グルテンを
多く含有する小麦蛋白等を挙げることができる。蛋白質
の皮膜を設けることによりカプセルの胃における消化抵
抗性が向上するばかりでなく、表面処理効果により商品
価値を高める。

【００１４】本発明における用語「均等に被覆する」と
は、カプセルの表面の多少の凹凸は差支えないが、穿孔
やひび割れ部位等が存在しないことを意味する。天然多
糖類・多価アルコール組成物の皮膜は、内部のゼラチン
を胃液や膵液などの消化液により徐々に消化させる目的
から素材の浸透性を利用しているため、穿孔やひび割れ
部位等の存在は内容物の速やかな溶出を招くので好まし
くない。

【００１５】本発明の天然多糖類・多価アルコール組成
物は消化されないが、半透性を有する。胃において天然
多糖類・多価アルコール組成物は充分な水分存在下に膨
潤し、その半透性と相まって胃液を通過させ、胃液とカ
プセルのゼラチンとが接触する。その結果、天然多糖類
・多価アルコール組成物の層が薄かったり、充分に緻密
でない場合には、胃においてゼラチンが消化され内容物
が放出される。ゼラチン製のハードカプセルは単に天然
多糖類・多価アルコール組成物の支持体に過ぎず、胃や
腸を通過する過程において天然多糖類・多価アルコール
組成物層より生理活性物質を外部に放出し、最終的には
カプセル素材は薄く潰れた皮膜片になっている。

【００１６】

【実施例】実施例１〜２及び比較例１〜２ （１）天然多糖類・多価アルコール組成物からなる被覆
液の製造 カラギーナン ６０重量部 グルコマンナン ２０重量部 グアーガム １０重量部 アルギン酸 １０重量部 を均等に混合
し、グリセリン３０重量部を加えて室温（２０℃±１０
℃）で混練したところ多少湿り気のある粉状の天然多糖
類・多価アルコール組成物が得られた。この組成物３重
量部を９７重量部の水に溶解して粘稠な水溶液を得た。

【００１７】（２）徐放性カプセルの製造 ビフィズス菌を封入したゼラチン製カプセルに（１）で
得られた天然多糖類・多価アルコール組成物の粘稠な水
溶液を被覆し、乾燥させて本発明徐放性カプセルを得
た。ゼラチン製カプセルは、ワーナーランバード社製Ｎ
ｏ．１号ゼラチン製カプセルを用いた。ビフィズス菌は
天野製薬社製、ビフィズス「１００」ロンガム（生菌数
２００×１０⁸ 個／ｇ）を用い、１カプセルあたり０．
６±０.0５ｇ封入した。被覆するにあたっては全自動フ
ィルムコーティング装置（フロイント社製、ニューハイ
コーター ＨＣＴ−４８Ｎ）を用いて、ゼラチン１００
ｇ当たり天然多糖類・多価アルコール組成物１３０ｇを
被覆した。（実施例１品）実施例１品の表面に、とうも
ろこし蛋白質を、ゼラチン１００ｇ当たり３０ｇの割合
で被覆し、実施例２品とした。

【００１８】（３）溶出試験液（酵素添加） 溶出試験液は日局、第１３改正、一般試験法１５９〜１
６２に準じ、第１液は胃の、第２液は腸のｐＨにそれぞ
れ近似させ、更に実際の胃内及び腸内の状態に近似させ
るため、第１液に胃内分泌消化酵素ペプシン（和光純薬
社製、ｐｅｐｓｉｎ 1：10,000) を加えた。 第１液……ＮａＣｌ……２．０ｇ と、濃ＨＣｌ……
７．０ｍｌ と、ペプシン……１．０ｇに水を加えて全
量を１０００ｍｌとした。第２液は「薬学大辞典」（日
本工業技術連盟）の人工腸液処方を用い、パンクレアチ
ン（和光純薬社製、ｐａｎｃｒｅａｔｉｎ) を加えた。
すなわち、 第２液……パンクレアチン……２．８ｇ と、ＮａＨＣ
Ｏ₃ ……１５.0ｇに水を加えて全量を１０00ｍｌとし
た。

【００１９】（４）溶出験験方法 第１液１００ｍｌを注入したビーカーを、浴温３７±２
℃の温浴中に置き、このビーカーに、（２）で製造した
カプセル１０個を入れ、２時間（一般的胃内滞留時間）
振盪を続けた。第２液４００ｍｌを注入したビーカー
を、浴温３７±２℃の温浴中に置き、このビーカーに、
第１液で試験後のカプセル５個を入れ、１６時間（食物
の平均的消化管内滞留時間である１８時間から２時間を
差し引いた）振盪を続けた。

【００２０】（５）試験結果 溶出試験液の第１液による試験終了後及び第２液による
通算溶出時間１６時間後の、カプセルの乾燥重量を秤量
し、残存率を算出したところ、第１液溶出試験後は実施
例１及び実施例２共に９２〜９４重量％であり、第２液
溶出試験後は実施例１及び実施例２共に１２〜１５重量
％であった。

【００２１】比較例１として、ゼラチンカプセルの表面
に何も被覆しない以外は本発明の実施例１と同様のビフ
ィズス菌入りカプセルを用い、比較例２として、天然多
糖類・多価アルコール組成物に代えて、とうもろこし蛋
白質と小麦蛋白質との等量混合物を、ゼラチン１００ｇ
当たり７０ｇの割合で被覆した以外は本発明の実施例１
と同様のビフィズス菌入りカプセルを用い、同様の試験
を行ったところ、比較例１及び比較例２共に第１液で直
ちに溶解し、カプセルの残骸を止めなかった。溶出試験
液の第１液による試験終了後、第２液による通算溶出時
間８時間（２時間＋６時間）後及び第２液による通算溶
出時間１８時間（２時間＋１６時間）後の、カプセル内
容物を秤量し、残存率を算出し表１に示した。本発明カ
プセルは胃液に対する抵抗性が大きく、腸液に対する抵
抗性も大きいことが理解される。

【００２２】

【表１】

【００２３】実施例３及び実施例４ （１）徐放性カプセルの製造 カラギーナン ２０重量部 グルコマンナン ３０重量部 プルラン ２０重量部 アルギン酸 ２０重量部 グアーガム １０重量部 を用いた以外
は実施例１と同様にして実施例３のビフィズス菌入りの
徐放性カプセルを得た。このカプセル１個当たりのゼラ
チンの平均重量は０．０７９ｇ、天然多糖類・多価アル
コール組成物の平均重量は０．１８８ｇ、膜厚は約４０
０μｍであった。又、実施例４としてカプセル表面を硬
化油の皮膜で被覆した後、実施例３と同様にして天然多
糖類・多価アルコール組成物で被覆したビフィズス菌入
りの徐放性カプセルを得た。硬化油としては硬化油ＭＲ
−６０（ミヨシ油脂社製、融点６０℃）をレシチンを用
いて乳化し、スプレーで吹き付けた後、水分を乾燥し
た。油脂層の厚みは５０〜７０μｍと推定した。実施例
３及び実施例４のカプセルについてビフィズス菌の菌数
の測定を行った。第１液の場合には２時間後にカプセル
内の生菌数を測定した。第２液の場合には振盪液内に溶
出した生菌数を測定した。

【００２４】（２）生菌数の測定方法 培地はＢＬ寒天培地（栄研化学社製）を用い、ベクトン
・デイキンソン社製、ガスパック１５０ＴＭを用いて測
定した。

【００２５】（３）試験結果 第１液による２時間の試験後のカプセル内の生菌数を測
定した。更にカプセル１個を第２液に移して試験を行
い、通算試験時間６時間（２時間＋４時間）後及び１８
時間（２時間＋１６時間）後の溶出試験液、第２液中に
放出された生菌数を測定した。通算試験時間６時間後の
生菌数を測定した後は新たな試験液、第２液に通算試験
時間６時間後のカプセルを移して試験を続行し、通算１
８時間後の試験液中に放出された生菌数を測定した。
これらの結果を表１に示した。消化液中で通算１８時間
撹拌後の実施例３及び４のカプセルは扁平且つ不定型の
浮遊物となっていた。比較例１品及び比較例２品はカプ
セルの痕跡も残っていなかった。表１より本発明徐放性
カプセルはパンクレアチンにも抵抗性があり、小腸にお
いて徐々に放出する理想的な徐放性カプセルであること
が判明した。本実施例においては、生理活性物質を代表
する意味でビフィズス菌を選んだが、これはビフィズス
菌が生命体であり、かつ、温度、ｐＨ、水分にきわめて
鋭敏であるためである。したがって、ビフィズス菌につ
いて有効性が確認されれば他の非生命体である生理活性
物質としての食品及び医薬品については当然に有効であ
ると予測することができる。

【００２６】実施例５〜実施例７ 天然多糖類・多価アルコール組成物の膜厚の影響 天然多糖類・多価アルコール組成物の膜厚を２００μｍ
（実施例５）、５００μｍ（実施例６）及び８００μｍ
（実施例７）とした以外は実施例４と同様にして異なる
膜厚の徐放性カプセルを製造した。このカプセルを実施
例３及び４と同一条件で第１液中で２時間振盪し、次い
で第２液中で１６時間振盪した。すなわち、実験開始
時、第１液中で２時間振盪後、第２液中で４時間振盪後
及び第２液中で１６時間振盪後の各カプセルの乾燥重量
を測定し、第２表に示した。第２表より、天然多糖類・
多価アルコール組成物の膜厚を調節することによりカプ
セル内容物の放出時間を調節することができることが判
明した。

【００２７】

【表２】

【００２８】実施例８ ヒトインシュリン（和光純薬社製）と増量剤として親水
性セルローズを混合し、１カプセル当たりヒトインシュ
リン２５ｉｕを含有するようにカプセルに充填し、実施
例６と同様にして硬化油及び天然多糖類・多価アルコー
ル組成物で被覆して実施例６と同様の試験を行った。第
１液による試験終了後のカプセル１個の乾燥重量は最初
の重量の約９０％であり、第２液による４時間振盪後の
乾燥重量は最初の重量の約４０％であった。第２液によ
る１６時間振盪後のカプセルは扁平且つ不定型の浮遊物
となっていた。

【００２９】

【発明の効果】本発明はにより、胃における分解や失活
を防止して、生理活性物質を小腸から大腸に至る部位に
おいて徐々に放出させることにより、生理活性物質を効
果的に生物体に利用させることができる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 多価アルコール、糖アルコール、単糖
   類、二糖類、三糖類及びオリゴ糖から選ばれた少なくと
   も１種の系の中で、カラギーナン、アルギン酸、アルギ
   ン酸塩、アルギン酸誘導体、寒天、ローカストビーンガ
   ム、グアーガム、アミロペクチン、ペクチン、キサンタ
   ンガム、グルコマンナン、キチン質及びプルランから選
   ばれた少なくとも１種の天然多糖類を均一に混練して得
   られた天然多糖類・多価アルコール組成物からなるフィ
   ルム素材で、ゼラチンを主成分とするハードカプセルの
   外表面が均等に被覆されていることを特徴とする徐放性
   カプセル。
2. 【請求項２】 ゼラチンを主成分とするハードカプセル
   の外表面と天然多糖類・多価アルコール組成物の層との
   間に、融点４０℃以上の油脂層が介在することを特徴と
   する請求項１記載の徐放性カプセル。
3. 【請求項３】 天然多糖類・多価アルコール組成物の外
   表面に、融点４０℃以上の油脂層が存在することを特徴
   とする請求項１記載の徐放性カプセル。
4. 【請求項４】 天然多糖類・多価アルコール組成物から
   なるフィルム素材で被覆された表面が、更に蛋白質から
   なる皮膜で被覆されていることを特徴とする請求項１な
   いし３記載の徐放性カプセル。