JPH1149678A - ピリジン系のテロメラーゼ阻害剤 - Google Patents
ピリジン系のテロメラーゼ阻害剤Info
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- JPH1149678A JPH1149678A JP20584697A JP20584697A JPH1149678A JP H1149678 A JPH1149678 A JP H1149678A JP 20584697 A JP20584697 A JP 20584697A JP 20584697 A JP20584697 A JP 20584697A JP H1149678 A JPH1149678 A JP H1149678A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 癌その他テロメラーゼ活性が異常に存在する
疾患を治療するのに有用なテロメラーゼ阻害剤の提供。 【解決手段】 構造式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩。化合
物の具体的一例を示すと、
疾患を治療するのに有用なテロメラーゼ阻害剤の提供。 【解決手段】 構造式： で示される化合物またはその医薬上許容される塩。化合
物の具体的一例を示すと、
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト・テロメアＤ
ＮＡ合成に関与するリボ核蛋白質酵素であるヒト・テロ
メラーゼ、およびテロメラーゼ活性を阻害する化合物に
関する。本発明は、分子生物学、化学、薬理学、腫瘍学
および医薬および診断技術の分野に関連する方法、化合
物および組成物に関する。
ＮＡ合成に関与するリボ核蛋白質酵素であるヒト・テロ
メラーゼ、およびテロメラーゼ活性を阻害する化合物に
関する。本発明は、分子生物学、化学、薬理学、腫瘍学
および医薬および診断技術の分野に関連する方法、化合
物および組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】染色体の末端は「テロメア」と呼ばれる
オリゴヌクレオチド配列からなる。細胞分裂の間に、テ
ロメアは、有糸分裂の間における染色体ＤＮＡの不完全
な複製のために短くなる。テロメアがある臨界的長さに
達すると、残存するＤＮＡは不安定になり；短くなった
ＤＮＡを含む細胞は、典型的には老化に入り、結局は死
滅する。老化および細胞死滅のこのパターンは酵素テロ
メラーゼを含有する細胞では観察されない。テロメラー
ゼは、該酵素のＲＮＡ成分内に含有される配列を鋳型と
して用いて、テロメリックＤＮＡの一方の鎖を合成する
リボ核蛋白質酵素である。かくして、テロメラーゼ活性
を有する細胞は、典型的には、老化を受けず、従って、
不死のままでいることができる。テメロラーゼ活性は、
皮膚、結合組織、蓄積脂肪、乳房、肺、胃、膵臓、卵
巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、中枢神経
系（ＣＮＳ）、網膜および血液腫瘍細胞系を含めた、全
ての悪性腫瘍のうち８５％を超えるもので見出されてい
る。テロメラーゼ活性を検出する方法、ならびにテロメ
ラーゼ活性を調節するまたはそれに影響する化合物を同
定する方法が、テロメラーゼの長さおよびテロメラーゼ
活性を制御することによって細胞の老化および不滅化を
治療および診断する方法と共に記載されている。Feng
ら, 1995, Science, 269:1236-1241; Kimら, 1994, Sci
ence, 266:2011-2014;および1993年11月25日に公開され
たＰＣＴ出願93/23572参照。
オリゴヌクレオチド配列からなる。細胞分裂の間に、テ
ロメアは、有糸分裂の間における染色体ＤＮＡの不完全
な複製のために短くなる。テロメアがある臨界的長さに
達すると、残存するＤＮＡは不安定になり；短くなった
ＤＮＡを含む細胞は、典型的には老化に入り、結局は死
滅する。老化および細胞死滅のこのパターンは酵素テロ
メラーゼを含有する細胞では観察されない。テロメラー
ゼは、該酵素のＲＮＡ成分内に含有される配列を鋳型と
して用いて、テロメリックＤＮＡの一方の鎖を合成する
リボ核蛋白質酵素である。かくして、テロメラーゼ活性
を有する細胞は、典型的には、老化を受けず、従って、
不死のままでいることができる。テメロラーゼ活性は、
皮膚、結合組織、蓄積脂肪、乳房、肺、胃、膵臓、卵
巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、中枢神経
系（ＣＮＳ）、網膜および血液腫瘍細胞系を含めた、全
ての悪性腫瘍のうち８５％を超えるもので見出されてい
る。テロメラーゼ活性を検出する方法、ならびにテロメ
ラーゼ活性を調節するまたはそれに影響する化合物を同
定する方法が、テロメラーゼの長さおよびテロメラーゼ
活性を制御することによって細胞の老化および不滅化を
治療および診断する方法と共に記載されている。Feng
ら, 1995, Science, 269:1236-1241; Kimら, 1994, Sci
ence, 266:2011-2014;および1993年11月25日に公開され
たＰＣＴ出願93/23572参照。
【０００３】テロメラーゼ活性を阻害する化合物の同定
は、ヒトの疾患を治療する努力に対して重要な利益を供
する。癌細胞はテロメラーゼ活性を発現し、正常ヒト体
細胞は生物学的に重要なレベルにて（すなわち、何回も
の細胞分裂にわたってテロメアの長さを維持するのに十
分なレベルにて）テロメラーゼ活性を発現しないので、
テロメラーゼ活性を阻害する化合物は癌を治療するのに
使用できる。不運なことに、かかる化合物はほとんど同
定され特徴付けされていない。
は、ヒトの疾患を治療する努力に対して重要な利益を供
する。癌細胞はテロメラーゼ活性を発現し、正常ヒト体
細胞は生物学的に重要なレベルにて（すなわち、何回も
の細胞分裂にわたってテロメアの長さを維持するのに十
分なレベルにて）テロメラーゼ活性を発現しないので、
テロメラーゼ活性を阻害する化合物は癌を治療するのに
使用できる。不運なことに、かかる化合物はほとんど同
定され特徴付けされていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、テロメラーゼ
阻害剤として作用する化合物、および癌その他テロメラ
ーゼ活性が異常に存在する疾患を治療するための組成物
および方法に対する要望が存在する。本発明はこれらの
要望および他の要望を満足するものである。
阻害剤として作用する化合物、および癌その他テロメラ
ーゼ活性が異常に存在する疾患を治療するための組成物
および方法に対する要望が存在する。本発明はこれらの
要望および他の要望を満足するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、テロメラーゼ
活性を有する細胞を標的化することによって悪性疾患を
治療するための高度にユニークで、特異的かつ効果的な
方法、化合物および組成物を提供する。本発明の方法、
化合物および組成物は非常に広範な悪性細胞タイプに適
用でき、非特異的であって毒性である現行の癌治療方法
に固有の問題を回避できる。
活性を有する細胞を標的化することによって悪性疾患を
治療するための高度にユニークで、特異的かつ効果的な
方法、化合物および組成物を提供する。本発明の方法、
化合物および組成物は非常に広範な悪性細胞タイプに適
用でき、非特異的であって毒性である現行の癌治療方法
に固有の問題を回避できる。
【０００６】第１の態様において、本発明は、ピリジン
の誘導体または類似体であるテロメラーゼ阻害剤のクラ
スに関連する新規な方法、組成物および化合物を提供す
る。これらのテロメラーゼ阻害性化合物は、以下に示す
一般構造式を有する（化合物Ｉ）：
の誘導体または類似体であるテロメラーゼ阻害剤のクラ
スに関連する新規な方法、組成物および化合物を提供す
る。これらのテロメラーゼ阻害性化合物は、以下に示す
一般構造式を有する（化合物Ｉ）：
【化９】
【０００７】化合物Ｉにおいて、Ｘ1は酸素、硫黄、ス
ルホン、スルフィニルおよび−ＮＲ−よりなる群から選
択され、ここに、Ｒは水素、アルキル、アリールまたは
アラルキルである。
ルホン、スルフィニルおよび−ＮＲ−よりなる群から選
択され、ここに、Ｒは水素、アルキル、アリールまたは
アラルキルである。
【０００８】Ｒ1は−ＹnＲ6であり、ここに、ｎは０お
よび１０の間の整数であり、０を超えるｎについての各
Ｙnは、独立して、メチレン、メチンまたは第四級炭素
である。すべてのｎの値（すなわち、ゼロまたはゼロで
ない値）の場合に、Ｒ6はアルキル、アリール、ヘテロ
サイクル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボ
ニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アラルキルカルボ
ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルア
ミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、アルデヒド、スル
ホ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ア
ルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。ま
た、Ｒ6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサ
イクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選
択されるリンカーＬであり得、そのリンカーには前記化
合物Ｉとして示した構造式を有する１ないし３個のさら
なる化合物が結合して、それにより、後記にてさらに詳
しく説明するように、同種または異種のポリピリジンア
ルデヒド、アセタールまたはチオアセタールを形成す
る。
よび１０の間の整数であり、０を超えるｎについての各
Ｙnは、独立して、メチレン、メチンまたは第四級炭素
である。すべてのｎの値（すなわち、ゼロまたはゼロで
ない値）の場合に、Ｒ6はアルキル、アリール、ヘテロ
サイクル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカ
ルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボ
ニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アラルキルカルボ
ニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、
アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニ
ル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルア
ミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオ
キシ、アリールカルボニルオキシ、アルデヒド、スル
ホ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ア
ルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。ま
た、Ｒ6はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサ
イクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選
択されるリンカーＬであり得、そのリンカーには前記化
合物Ｉとして示した構造式を有する１ないし３個のさら
なる化合物が結合して、それにより、後記にてさらに詳
しく説明するように、同種または異種のポリピリジンア
ルデヒド、アセタールまたはチオアセタールを形成す
る。
【０００９】Ｒ2は水素、アルキル、アリール、ヒドロ
キシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲン、
シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ
アルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキル
アミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキ
ルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ、アルデヒド、スル
ホ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ア
ルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。
キシル、アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲン、
シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジ
アルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキル
アミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキ
ルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ、アルデヒド、スル
ホ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ア
ルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。
【００１０】Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘ
テロアラルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノお
よびアリールアルキルアミノよりなる群から選択され
る。
ン、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、
低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
リールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘ
テロアラルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノお
よびアリールアルキルアミノよりなる群から選択され
る。
【００１１】最後に、Ｒ5は、ビス（アルコキシ）メチ
ル、ビス（アルキルチオ）メチル、および−ＨＣ＝Ｘ2
よりなる群から選択され、ここに、Ｘ2は酸素または硫
黄である。
ル、ビス（アルキルチオ）メチル、および−ＨＣ＝Ｘ2
よりなる群から選択され、ここに、Ｘ2は酸素または硫
黄である。
【００１２】１つの具体例において、本発明は、Ｒ5が
アルデヒドであり、Ｒ2がシアノであり、Ｘ1が硫黄であ
り、ｎが１であり、Ｙがメチレンまたはメチルメチン
（−ＣＨ（ＣＨ3）−）であって、Ｒ6がアリールまたは
ヘテロアリールである前記で示した一般構造式の誘導体
を含む。より詳しくは、本発明によって提供される有用
な化合物はＲ6がアリールであるものを含む。これらの
化合物は、以下に示す一般構造式を有する：
アルデヒドであり、Ｒ2がシアノであり、Ｘ1が硫黄であ
り、ｎが１であり、Ｙがメチレンまたはメチルメチン
（−ＣＨ（ＣＨ3）−）であって、Ｒ6がアリールまたは
ヘテロアリールである前記で示した一般構造式の誘導体
を含む。より詳しくは、本発明によって提供される有用
な化合物はＲ6がアリールであるものを含む。これらの
化合物は、以下に示す一般構造式を有する：
【化１０】
【００１３】この化合物において、Ｒ7−Ｒ11は、独立
して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
ン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシ
ル、ヘテロサイクルおよびニトロよりなる群から選択さ
れる。加えて、隣接するフェニル環置換基は一緒になっ
て、当該化合物のベンジルチオエーテル部位のフェニル
環に縮合した５−もしくは６−員の環状アルキルエーテ
ルまたは炭素環を形成できる。この一般構造式を有する
有用な化合物は、Ｒ3およびＲ4が水素であって、Ｒ7−
Ｒ11が、独立して、水素、メチル、エチル、２−フェニ
ルエテニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、フェニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメト
キシ、イソプロピルおよびニトロよりなる群から選択さ
れるもの、ならびに、隣接する置換基が一緒になって、
基−Ｚ1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−または−Ｏ−（ＣＨ2）p−
Ｏ−（ここに、Ｚ1−Ｚ3は独立して酸素、メチレンおよ
びジメチルメチレンよりなる群から選択され、ｐは１ま
たは２である）に対する結合点として機能できるもので
ある。
して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
ン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシ
ル、ヘテロサイクルおよびニトロよりなる群から選択さ
れる。加えて、隣接するフェニル環置換基は一緒になっ
て、当該化合物のベンジルチオエーテル部位のフェニル
環に縮合した５−もしくは６−員の環状アルキルエーテ
ルまたは炭素環を形成できる。この一般構造式を有する
有用な化合物は、Ｒ3およびＲ4が水素であって、Ｒ7−
Ｒ11が、独立して、水素、メチル、エチル、２−フェニ
ルエテニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、フェニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメト
キシ、イソプロピルおよびニトロよりなる群から選択さ
れるもの、ならびに、隣接する置換基が一緒になって、
基−Ｚ1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−または−Ｏ−（ＣＨ2）p−
Ｏ−（ここに、Ｚ1−Ｚ3は独立して酸素、メチレンおよ
びジメチルメチレンよりなる群から選択され、ｐは１ま
たは２である）に対する結合点として機能できるもので
ある。
【００１４】もう１つの態様において、本発明は、ｎが
１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ6がアリールおよ
びアルキルよりなる群から選択されるリンカーＬである
化合物Ｉの誘導体を含む。この化合物は以下に示す構造
式を有する：
１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ6がアリールおよ
びアルキルよりなる群から選択されるリンカーＬである
化合物Ｉの誘導体を含む。この化合物は以下に示す構造
式を有する：
【化１１】
【００１５】添字ｍは２および４の間の整数である。１
つの特別の具体例はＸ1が硫黄であってＲ2がシアノであ
るものである。より特別の具体例は、以下に示すごとく
Ｒ5がアルデヒドであってＬがフェニレンまたは置換さ
れたフェニレンであるものを含む：
つの特別の具体例はＸ1が硫黄であってＲ2がシアノであ
るものである。より特別の具体例は、以下に示すごとく
Ｒ5がアルデヒドであってＬがフェニレンまたは置換さ
れたフェニレンであるものを含む：
【化１２】
【００１６】さらなる他の有用な具体例は、ｍが２であ
り、Ｒ2−Ｒ5が前記定義に同じであり、Ｘ1が硫黄であ
り、Ｒ5がアルデヒドであって、Ｌがアルキルであるも
の、特にＬがエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、エテニレ
ン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびエチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）
よりなる群から選択されるものである。
り、Ｒ2−Ｒ5が前記定義に同じであり、Ｘ1が硫黄であ
り、Ｒ5がアルデヒドであって、Ｌがアルキルであるも
の、特にＬがエチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）、エテニレ
ン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびエチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）
よりなる群から選択されるものである。
【００１７】本発明によって提供される化合物は、有害
なテロメラーゼ活性の阻害剤として多くの価値ある用
途、最も重要には、ヒトにおいて癌を治療するための用
途を有する。本発明の医薬組成物は、エクス・ビボで癌
細胞を殺す本発明のテロメラーゼ阻害剤の使用によって
証明されるごとく、癌細胞がイン・ビボで殺される治療
方法で使用できる。かくして、本発明は、ヒトおよび他
の哺乳動物（例えば、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、雄ウシ、
ブタならびにネコおよびイヌのごとき獣医的興味のある
動物）において癌を治療するための治療用組成物、およ
び癌を治療する方法を提供する。本発明のこれらのおよ
び他の特徴は、添付の図面と共に関連する構造式および
表を参照して以下に詳細に記載する。
なテロメラーゼ活性の阻害剤として多くの価値ある用
途、最も重要には、ヒトにおいて癌を治療するための用
途を有する。本発明の医薬組成物は、エクス・ビボで癌
細胞を殺す本発明のテロメラーゼ阻害剤の使用によって
証明されるごとく、癌細胞がイン・ビボで殺される治療
方法で使用できる。かくして、本発明は、ヒトおよび他
の哺乳動物（例えば、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、雄ウシ、
ブタならびにネコおよびイヌのごとき獣医的興味のある
動物）において癌を治療するための治療用組成物、およ
び癌を治療する方法を提供する。本発明のこれらのおよ
び他の特徴は、添付の図面と共に関連する構造式および
表を参照して以下に詳細に記載する。
【００１８】
【発明の実施の形態】 Ｉ．定義 本明細書で用いる「アルキル」なる語は、約１個および
約２０個の間の炭素原子、より好ましくは約１個および
約１０個の間の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、または環
状の炭化水素鎖のフラグメントまたは基（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロ
ブチル、アダマンチル、ノルアダマンチル等）をいう。
また、８個またはそれよりも少ない炭素原子を有する直
鎖、分岐鎖または環状の炭化水素鎖を本明細書では「低
級アルキル」ともいう。炭化水素鎖は、さらに、１以上
の不飽和度、すなわち、１以上の二重もしくは三重結合
を含んでもよい（例えば、ビニル、プロパルギル、アリ
ル、２−ブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−
イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、３−シ
クロヘキセン−１−イル等）。また、前記したごとき二
重結合を含むアルキル基を本明細書では「アルケン」と
もいう。同様に、三重結合を有するアルキル基を本明細
書では「アルキン」ともいう。しかしながら、環状アル
キル基に関して使用するごとく、二重および／または三
重結合の組合せは、環状炭化水素鎖を芳香族とする結合
配置を含まない。
約２０個の間の炭素原子、より好ましくは約１個および
約１０個の間の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、または環
状の炭化水素鎖のフラグメントまたは基（例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロ
ブチル、アダマンチル、ノルアダマンチル等）をいう。
また、８個またはそれよりも少ない炭素原子を有する直
鎖、分岐鎖または環状の炭化水素鎖を本明細書では「低
級アルキル」ともいう。炭化水素鎖は、さらに、１以上
の不飽和度、すなわち、１以上の二重もしくは三重結合
を含んでもよい（例えば、ビニル、プロパルギル、アリ
ル、２−ブテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−
イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、３−シ
クロヘキセン−１−イル等）。また、前記したごとき二
重結合を含むアルキル基を本明細書では「アルケン」と
もいう。同様に、三重結合を有するアルキル基を本明細
書では「アルキン」ともいう。しかしながら、環状アル
キル基に関して使用するごとく、二重および／または三
重結合の組合せは、環状炭化水素鎖を芳香族とする結合
配置を含まない。
【００１９】加えて、本明細書で用いる「アルキル」な
る語は、さらに、炭化水素のフラグメントまたは基の１
以上の炭素原子において１以上の置換を含む。かかる置
換は、限定されるものではないが、アリール；ヘテロサ
イクル；ハロゲン（例えば、トリフルオロメチル、−Ｃ
Ｆ3）；ニトロ（−ＮＯ2）；シアノ（−ＣＮ）；（本明
細書で「ヒドロキシ」ともいう）ヒドロキシル、（本明
細書で「アルコキシ」ともいう）アルコキシルまたは
（本明細書で「アリールオキシ」ともいう、−ＯＲ）ア
リールオキシル；チオまたはメルカプト、アルキル、ま
たはアリールチオ（−ＳＲ）；アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアルキル−もしくはジアリール
アミノ、またはアリールアルキルアミノ（−ＮＲ
Ｒ’）；アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはアリールア
ルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’）；カル
ボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキシカ
ルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）；アルデヒド：アリールも
しくはアルキルカルボニル（ＲＣ（Ｏ）−）；イミニ
ル、またはアリール−もしくはアルキルイミニル（−Ｃ
（＝ＮＲ）Ｒ’）；スルホ（−ＳＯ2ＯＲ）；アルキル
−もしくはアリールスルホニル（−ＳＯ2Ｒ）；ヒドロ
キシイミニル、またはアリール−もしくはアルコキシイ
ミニル（−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ’）を含み、ここに、Ｒお
よびＲ’は、独立して、水素、前記定義のアルキルまた
は後記定義のアリールである。複素環基を含む置換基
（例えば、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、およびヘ
テロアラルキル）は前記用語と同様にして定義される。
例えば、「ヘテロサイクルオキシ」は基−ＯＲ（Ｒは後
記定義のヘテロサイクルである）をいう。「メチレン」
なる語は、基−ＣＨ2−をいう。「メチン」なる語は、
１つの水素原子が前記した置換基によって置き換えられ
たメチレン基をいう。また、「メチン」なる語は、１つ
の水素原子がｓｐ2−混成炭素中心を形成するための結
合によって置き換えられたメチレン基（すなわち、−Ｃ
Ｈ＝）をいうこともできる。「第四級炭素」なる語は、
両水素原子が前記した２つの独立した置換基によって
か、または（例えば、本明細書で定義するカルボニル
（−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）
−）、またはイミニル（−Ｃ（＝ＮＲ）−）を形成する
ための）単一の置換基に対する二重結合によって置き換
えられたメチレン基をいう。また、「第四級炭素」なる
語は、１つの水素原子がｓｐ2−混成炭素中心を形成す
るための結合によって置き換えられ、他の水素原子が前
記した置換基によって置き換えられたメチレン基（すな
わち、−ＣＲ＝）、または両水素原子がｓｐ−混成炭素
中心を形成するための結合によって置き換えられたメチ
レン基（すなわち、−Ｃ≡）をいうこともできる。
る語は、さらに、炭化水素のフラグメントまたは基の１
以上の炭素原子において１以上の置換を含む。かかる置
換は、限定されるものではないが、アリール；ヘテロサ
イクル；ハロゲン（例えば、トリフルオロメチル、−Ｃ
Ｆ3）；ニトロ（−ＮＯ2）；シアノ（−ＣＮ）；（本明
細書で「ヒドロキシ」ともいう）ヒドロキシル、（本明
細書で「アルコキシ」ともいう）アルコキシルまたは
（本明細書で「アリールオキシ」ともいう、−ＯＲ）ア
リールオキシル；チオまたはメルカプト、アルキル、ま
たはアリールチオ（−ＳＲ）；アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアルキル−もしくはジアリール
アミノ、またはアリールアルキルアミノ（−ＮＲ
Ｒ’）；アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル
ボニル、ジアリールアミノカルボニルまたはアリールア
ルキルアミノカルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’）；カル
ボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキシカ
ルボニル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）；アルデヒド：アリールも
しくはアルキルカルボニル（ＲＣ（Ｏ）−）；イミニ
ル、またはアリール−もしくはアルキルイミニル（−Ｃ
（＝ＮＲ）Ｒ’）；スルホ（−ＳＯ2ＯＲ）；アルキル
−もしくはアリールスルホニル（−ＳＯ2Ｒ）；ヒドロ
キシイミニル、またはアリール−もしくはアルコキシイ
ミニル（−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ’）を含み、ここに、Ｒお
よびＲ’は、独立して、水素、前記定義のアルキルまた
は後記定義のアリールである。複素環基を含む置換基
（例えば、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、およびヘ
テロアラルキル）は前記用語と同様にして定義される。
例えば、「ヘテロサイクルオキシ」は基−ＯＲ（Ｒは後
記定義のヘテロサイクルである）をいう。「メチレン」
なる語は、基−ＣＨ2−をいう。「メチン」なる語は、
１つの水素原子が前記した置換基によって置き換えられ
たメチレン基をいう。また、「メチン」なる語は、１つ
の水素原子がｓｐ2−混成炭素中心を形成するための結
合によって置き換えられたメチレン基（すなわち、−Ｃ
Ｈ＝）をいうこともできる。「第四級炭素」なる語は、
両水素原子が前記した２つの独立した置換基によって
か、または（例えば、本明細書で定義するカルボニル
（−Ｃ（＝Ｏ）−）、チオカルボニル（−Ｃ（＝Ｓ）
−）、またはイミニル（−Ｃ（＝ＮＲ）−）を形成する
ための）単一の置換基に対する二重結合によって置き換
えられたメチレン基をいう。また、「第四級炭素」なる
語は、１つの水素原子がｓｐ2−混成炭素中心を形成す
るための結合によって置き換えられ、他の水素原子が前
記した置換基によって置き換えられたメチレン基（すな
わち、−ＣＲ＝）、または両水素原子がｓｐ−混成炭素
中心を形成するための結合によって置き換えられたメチ
レン基（すなわち、−Ｃ≡）をいうこともできる。
【００２０】「環状イミニル」なる語は、以下に示す一
般構造式：
般構造式：
【化１３】 ［式中、ｎは３または４であって、「Ｃ」は、メチレ
ン、メチン、または第四級炭素といった環構成要素を意
味する］を有する環状基をいう。
ン、メチン、または第四級炭素といった環構成要素を意
味する］を有する環状基をいう。
【００２１】本明細書で使用する「ハロゲン」なる語
は、置換基フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードをい
う。
は、置換基フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードをい
う。
【００２２】本明細書で使用する「カルボニル」なる語
は、官能基−Ｃ（Ｏ）−をいう。しかしながら、この基
は、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）；スルフィニル
（−Ｓ（Ｏ）−）；スルホニル（−ＳＯ2−）、ホスホ
ニル（−ＰＯ2−）、およびメチレン（−Ｃ（ＣＨ2）
−）のごとき、同様の電子的および／または立体的特性
を有するよく知られた基で置き換えられていてもよいこ
とは認識されるであろう。他のカルボニル同等体は医薬
および有機化学分野の当業者が精通しているであろう。
は、官能基−Ｃ（Ｏ）−をいう。しかしながら、この基
は、チオカルボニル（−Ｃ（Ｓ）−）；スルフィニル
（−Ｓ（Ｏ）−）；スルホニル（−ＳＯ2−）、ホスホ
ニル（−ＰＯ2−）、およびメチレン（−Ｃ（ＣＨ2）
−）のごとき、同様の電子的および／または立体的特性
を有するよく知られた基で置き換えられていてもよいこ
とは認識されるであろう。他のカルボニル同等体は医薬
および有機化学分野の当業者が精通しているであろう。
【００２３】本明細書で使用する「アリール」なる語
は、２０またはそれより少ない炭素原子を有する環状芳
香族炭素鎖、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル
およびアントラセニルをいう。また、該アリール基の１
以上の炭素原子は、例えば、アルキル；アリール；ヘテ
ロサイクル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルま
たはアリールオキシル；チオまたはメルカプト、アルキ
ル−もしくはアリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアルキル−もしくはジアリールアミ
ノ、またはアリールアルキルアミノ；アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノ
カルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル；
カルボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキ
シカルボニル；アルデヒド；アリール−もしくはアルキ
ルカルボニル；イミニル、またはアリール−もしくはア
ルキルイミニル；スルホ；アルキル−もしくはアリール
スルホニル；ヒドロキシイミニル、またはアリール−も
しくはアルコキシイミニルで置換されていてもよい。加
えて、アリール基の２以上のアルキルまたはヘテロアル
キル置換基を組み合わせて、縮合したアリール−アルキ
ルまたはアリール−ヘテロアルキル環系（例えば、テト
ラヒドロナフチル）を形成することもできる。複素環基
を含めた置換基（例えば、ヘテロサイクルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、およびヘテロアラルキルチオ）は前
記用語と同様に定義される。
は、２０またはそれより少ない炭素原子を有する環状芳
香族炭素鎖、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル
およびアントラセニルをいう。また、該アリール基の１
以上の炭素原子は、例えば、アルキル；アリール；ヘテ
ロサイクル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルま
たはアリールオキシル；チオまたはメルカプト、アルキ
ル−もしくはアリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、
アリールアミノ、ジアルキル−もしくはジアリールアミ
ノ、またはアリールアルキルアミノ；アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノ
カルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル；
カルボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキ
シカルボニル；アルデヒド；アリール−もしくはアルキ
ルカルボニル；イミニル、またはアリール−もしくはア
ルキルイミニル；スルホ；アルキル−もしくはアリール
スルホニル；ヒドロキシイミニル、またはアリール−も
しくはアルコキシイミニルで置換されていてもよい。加
えて、アリール基の２以上のアルキルまたはヘテロアル
キル置換基を組み合わせて、縮合したアリール−アルキ
ルまたはアリール−ヘテロアルキル環系（例えば、テト
ラヒドロナフチル）を形成することもできる。複素環基
を含めた置換基（例えば、ヘテロサイクルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、およびヘテロアラルキルチオ）は前
記用語と同様に定義される。
【００２４】本明細書で使用する「アラルキル」なる語
は、１以上のアルキル基によって親構造に結合したアリ
ール基、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェ
ネチル等をいう。
は、１以上のアルキル基によって親構造に結合したアリ
ール基、例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェ
ネチル等をいう。
【００２５】本明細書で使用する「ヘテロサイクル」
（「複素環基」）なる語は、１以上の炭素原子が非炭素
原子、特に窒素、酸素、または硫黄によって置き換えら
れた前記定義の環状アルキル基またはアリール基をい
う。また、本明細書では非芳香族ヘテロサイクルは「環
状ヘテロアルキル」ともいう。芳香族ヘテロサイクルは
本明細書では「ヘテロアリール」ともいう。例えば、か
かる基はフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロ
リジニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、ピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニ
ル、ピペラジニル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリ
ニル、インドリジニル、インダゾリル、キノリジニル、
キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、
キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、プリニ
ル、ベンズイミダゾリルおよびベンズチアゾリルを含
む。
（「複素環基」）なる語は、１以上の炭素原子が非炭素
原子、特に窒素、酸素、または硫黄によって置き換えら
れた前記定義の環状アルキル基またはアリール基をい
う。また、本明細書では非芳香族ヘテロサイクルは「環
状ヘテロアルキル」ともいう。芳香族ヘテロサイクルは
本明細書では「ヘテロアリール」ともいう。例えば、か
かる基はフリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピロ
リジニル、チエニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、ピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、ピペ
リジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニ
ル、ピペラジニル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリ
ニル、インドリジニル、インダゾリル、キノリジニル、
キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、
キヌクリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、プリニ
ル、ベンズイミダゾリルおよびベンズチアゾリルを含
む。
【００２６】前記ヘテロサイクルは、さらに、ヘテロサ
イクル基の１以上の炭素および／または非炭素原子にて
１以上の置換基、例えば、アルキル、アリール、ヘテロ
サイクル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまた
はアリールオキシル；チオまたはメルカプト、アルキル
−もしくはアリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ジアルキル−もしくはジアリールアミ
ノ、またはアリールアルキルアミノ；アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノ
カルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル；
カルボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキ
シカルボニル；アルデヒド；アリールもしくはアルキル
カルボニル；イミニル、またはアリール−もしくはアル
キルイミニル；スルホ；アルキル−もしくはアリールス
ルホニル；ヒドロキシイミニル、またはアリール−もし
くはアルコキシイミニルを含んでもよい。加えて、２以
上のアルキル置換基を組み合わせて、縮合したヘテロサ
イクル−アルキル環系を形成することもできる。複素環
基を含む置換基（例えば、ヘテロサイクルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシおよびヘテロアラルキルチオ）は前記
用語と同様に定義される。
イクル基の１以上の炭素および／または非炭素原子にて
１以上の置換基、例えば、アルキル、アリール、ヘテロ
サイクル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシルまた
はアリールオキシル；チオまたはメルカプト、アルキル
−もしくはアリールチオ；アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、ジアルキル−もしくはジアリールアミ
ノ、またはアリールアルキルアミノ；アミノカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノ
カルボニルまたはアリールアルキルアミノカルボニル；
カルボキシル、またはアルキル−もしくはアリールオキ
シカルボニル；アルデヒド；アリールもしくはアルキル
カルボニル；イミニル、またはアリール−もしくはアル
キルイミニル；スルホ；アルキル−もしくはアリールス
ルホニル；ヒドロキシイミニル、またはアリール−もし
くはアルコキシイミニルを含んでもよい。加えて、２以
上のアルキル置換基を組み合わせて、縮合したヘテロサ
イクル−アルキル環系を形成することもできる。複素環
基を含む置換基（例えば、ヘテロサイクルオキシ、ヘテ
ロアリールオキシおよびヘテロアラルキルチオ）は前記
用語と同様に定義される。
【００２７】「ヘテロサイクルアルキル」なる語は、１
以上のアルキル基によって親構造に結合したヘテロサイ
クル基、例えば、２−ピペリジルメチル等をいう。「ヘ
テロアラルキル」なる語は、１以上のアルキル基によっ
て親構造に結合したヘテロアリール基、例えば、２−チ
エニルメチル等をいう。
以上のアルキル基によって親構造に結合したヘテロサイ
クル基、例えば、２−ピペリジルメチル等をいう。「ヘ
テロアラルキル」なる語は、１以上のアルキル基によっ
て親構造に結合したヘテロアリール基、例えば、２−チ
エニルメチル等をいう。
【００２８】ＩＩ．テロメラーゼ阻害剤 １つの態様において、本発明は、以下の化合物Ｉとして
示される一般構造式を有する化合物に関する医薬組成物
および方法を提供する。
示される一般構造式を有する化合物に関する医薬組成物
および方法を提供する。
【化１４】 化合物Ｉにおいて、Ｘ1は酸素、硫黄、スルホン、スル
フィニルおよび−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここ
に、Ｒは水素、アルキル、アリールおよびアラルキルよ
りなる群から選択される。Ｒ1は−ＹnＲ6であり、ここ
に、ｎは０および１０の間の整数であり、０を超えるｎ
についての各Ｙnは、独立して、メチレン、メチンまた
は第四級炭素である。すべてのｎの値（すなわち、ｎは
ゼロまたはゼロでない）の場合に、Ｒ6はアルキル、ア
リール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ア
ラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキル
アミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリ
ールアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルデ
ヒド、スルホ、アルキルスルフィニル、アリールスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニ
ルである。
フィニルおよび−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここ
に、Ｒは水素、アルキル、アリールおよびアラルキルよ
りなる群から選択される。Ｒ1は−ＹnＲ6であり、ここ
に、ｎは０および１０の間の整数であり、０を超えるｎ
についての各Ｙnは、独立して、メチレン、メチンまた
は第四級炭素である。すべてのｎの値（すなわち、ｎは
ゼロまたはゼロでない）の場合に、Ｒ6はアルキル、ア
リール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ア
ラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキル
アミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリ
ールアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルデ
ヒド、スルホ、アルキルスルフィニル、アリールスルフ
ィニル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニ
ルである。
【００２９】Ｒ6はアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる
群から選択されるリンカーＬであり得、そのリンカーに
前記化合物Ｉとして示した構造式を有する１〜３個のさ
らなる化合物が結合して、それにより、後記にてさらに
詳しく説明する同種または異種のポリピリジンアルデヒ
ド、アセタール、またはチオアセタールを形成する。Ｒ
2は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコ
キシル、アリールオキシル、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリ
ールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボ
ニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシ、アルデヒド、スルホ、アルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニルである。Ｒ3およびＲ4は、
独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アリールオ
キシル、アルコキシル、低級アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、ヘテロアラルキル、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、およびアリールアルキルアミノ
よりなる群から選択される。最後に、Ｒ5は、ビス（ア
ルコキシ）メチル、ビス（アルキルチオ）メチル、およ
び−ＨＣ＝Ｘ2よりなる群から選択され、ここに、Ｘ2は
酸素または硫黄である。
ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる
群から選択されるリンカーＬであり得、そのリンカーに
前記化合物Ｉとして示した構造式を有する１〜３個のさ
らなる化合物が結合して、それにより、後記にてさらに
詳しく説明する同種または異種のポリピリジンアルデヒ
ド、アセタール、またはチオアセタールを形成する。Ｒ
2は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコ
キシル、アリールオキシル、ハロゲン、シアノ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールア
ミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリ
ールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボ
ニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシ、アルデヒド、スルホ、アルキルス
ルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニ
ルまたはアリールスルホニルである。Ｒ3およびＲ4は、
独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アリールオ
キシル、アルコキシル、低級アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、ヘテロアラルキル、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミ
ノ、ジアリールアミノ、およびアリールアルキルアミノ
よりなる群から選択される。最後に、Ｒ5は、ビス（ア
ルコキシ）メチル、ビス（アルキルチオ）メチル、およ
び−ＨＣ＝Ｘ2よりなる群から選択され、ここに、Ｘ2は
酸素または硫黄である。
【００３０】１つの具体例において、本発明は、Ｒ5が
−ＨＣ＝Ｘ2であり、ここに、Ｘ2が硫黄または酸素であ
る化合物Ｉによって包含される構造体、より好ましく
は、Ｘ 2が酸素であって、それにより、アルデヒド部位
を定義するものを提供する。化合物Ｉのより好ましい具
体例において、Ｘ1は酸素または硫黄であり、ピリジン
エーテルまたはピリジンチオエーテルを定義し、Ｒ2は
シアノ（−ＣＮ）である。化合物Ｉのなおより特別の具
体例において、ｎは１および４の間であって、Ｒ6はア
リール、ヘテロアリールまたはアリールカルボニル（−
Ｃ（Ｏ）Ａｒ）である。
−ＨＣ＝Ｘ2であり、ここに、Ｘ2が硫黄または酸素であ
る化合物Ｉによって包含される構造体、より好ましく
は、Ｘ 2が酸素であって、それにより、アルデヒド部位
を定義するものを提供する。化合物Ｉのより好ましい具
体例において、Ｘ1は酸素または硫黄であり、ピリジン
エーテルまたはピリジンチオエーテルを定義し、Ｒ2は
シアノ（−ＣＮ）である。化合物Ｉのなおより特別の具
体例において、ｎは１および４の間であって、Ｒ6はア
リール、ヘテロアリールまたはアリールカルボニル（−
Ｃ（Ｏ）Ａｒ）である。
【００３１】化合物Ｉの１つの有用な具体例において、
Ｘ2およびＲ2は丁度前記したに同じ意味を有し、Ｘ1は
硫黄であり、ｎは１であり、Ｙはメチレンまたはメチル
メチン（−ＣＨ（ＣＨ3）−） であって、Ｒ6はアリー
ルまたはヘテロアリールである。さらに詳しくは、本発
明によって提供される有用な化合物は、Ｒ6がアリール
であるものを含む。これらの化合物は、以下に示す一般
構造式を有する（化合物ＩＩ）：
Ｘ2およびＲ2は丁度前記したに同じ意味を有し、Ｘ1は
硫黄であり、ｎは１であり、Ｙはメチレンまたはメチル
メチン（−ＣＨ（ＣＨ3）−） であって、Ｒ6はアリー
ルまたはヘテロアリールである。さらに詳しくは、本発
明によって提供される有用な化合物は、Ｒ6がアリール
であるものを含む。これらの化合物は、以下に示す一般
構造式を有する（化合物ＩＩ）：
【化１５】
【００３２】化合物ＩＩにおいて、Ｒ7−Ｒ11は、独立
して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
ン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシ
ル、ヘテロサイクル、およびニトロよりなる群から選択
される。加えて、隣接するフェニル環置換基は一緒にな
って、当該化合物のベンジルチオエーテル部位のフェニ
ル環に縮合した５−もしくは６−員の環状アルキルエー
テルまたは炭素環置換基を形成できる。
して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ハロゲ
ン、アルコキシル、アリールオキシル、アラルコキシ
ル、ヘテロサイクル、およびニトロよりなる群から選択
される。加えて、隣接するフェニル環置換基は一緒にな
って、当該化合物のベンジルチオエーテル部位のフェニ
ル環に縮合した５−もしくは６−員の環状アルキルエー
テルまたは炭素環置換基を形成できる。
【００３３】前記化合物ＩＩの一般構造式を有するいく
つかの具体例において、Ｒ3およびＲ4は水素であって、
Ｒ7−Ｒ11は、独立して、水素、メチル、エチル、２−
フェニルエテニル、トリフルオロメチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、フェニル、ベンジルオキシ、トリフルオ
ロメトキシ、イソプロピルおよびニトロよりなる群から
選択される。加えて、隣接する置換基は一緒になって基
−Ｚ1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ
−についての結合点として機能でき、ここに、Ｚ1−Ｚ3
は、独立して、酸素、メチレンおよびジメチルメチレン
よりなる群から選択され、ｐは１または２である。より
特別の具体例は、Ｒ3およびＲ4が水素であって、Ｒ7−
Ｒ11が、独立して、水素、メチル、フェニル、トリフル
オロメチルおよびクロロよりなる群から選択されるもの
を含む。なおさらなる特別の置換は、Ｒ3およびＲ4が水
素であって、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が、独立して、
水素およびクロロよりなる群から選択され、Ｒ9が水
素、トリフルオロメチル、フェニルおよびクロロよりな
る群から選択されるものである。Ｒ3およびＲ4が水素で
ある化合物ＩＩの一般構造式のいくつかの特に有用な化
合物についての置換パターンは、以下の表Ｉに記載する
（化合物ＩＩＩ−ＶＩ）。
つかの具体例において、Ｒ3およびＲ4は水素であって、
Ｒ7−Ｒ11は、独立して、水素、メチル、エチル、２−
フェニルエテニル、トリフルオロメチル、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、フェニル、ベンジルオキシ、トリフルオ
ロメトキシ、イソプロピルおよびニトロよりなる群から
選択される。加えて、隣接する置換基は一緒になって基
−Ｚ1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ
−についての結合点として機能でき、ここに、Ｚ1−Ｚ3
は、独立して、酸素、メチレンおよびジメチルメチレン
よりなる群から選択され、ｐは１または２である。より
特別の具体例は、Ｒ3およびＲ4が水素であって、Ｒ7−
Ｒ11が、独立して、水素、メチル、フェニル、トリフル
オロメチルおよびクロロよりなる群から選択されるもの
を含む。なおさらなる特別の置換は、Ｒ3およびＲ4が水
素であって、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が、独立して、
水素およびクロロよりなる群から選択され、Ｒ9が水
素、トリフルオロメチル、フェニルおよびクロロよりな
る群から選択されるものである。Ｒ3およびＲ4が水素で
ある化合物ＩＩの一般構造式のいくつかの特に有用な化
合物についての置換パターンは、以下の表Ｉに記載する
（化合物ＩＩＩ−ＶＩ）。
【００３４】
【表１】 化合物 Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｒ10 Ｒ11 ＩＩＩ −ＣＨ3 −ＣＨ3 −ＣＨ3 −ＣＨ3 −ＣＨ3 ＩＶ −Ｈ −Ｈ −ＣＦ3 −Ｈ −Ｈ Ｖ −Ｈ −Ｈ −Ｃｌ −Ｃｌ −Ｈ ＶＩ −Ｃｌ −Ｈ −Ｈ −Ｈ −Ｃｌ
【００３５】表１に挙げた化合物のうち、化合物Ｖの構
造式およびＮＭＲ分析値は以下の通りである。 化合物Ｖ：
造式およびＮＭＲ分析値は以下の通りである。 化合物Ｖ：
【化１６】 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)４.５６
（ｓ，２Ｈ），７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０.８Ｈｚ），
７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.８０（ｓ，１
Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０.０１
（ｓ，１Ｈ）
（ｓ，２Ｈ），７.５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝０.８Ｈｚ），
７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.８０（ｓ，１
Ｈ），８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０.０１
（ｓ，１Ｈ）
【００３６】前記化合物ＩＩで示した式を有する注目す
るさらなる化合物は、Ｒ9およびＲ10がベンジルチオエ
ーテル部位のフェニル環に縮合した炭素環に対する結合
点であるものを含む。１つの具体例において、炭素環は
一般式−Ｚ1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−を有し、ここに、Ｚ1
−Ｚ3は、独立して、酸素、メチレンおよびジメチルメ
チレン（−Ｃ（ＣＨ3）2−）よりなる群から選択され
る。かかる縮合環構造を有する２つの具体例は、後記す
るごとく、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｒ11が水素また
はエチルであって、Ｒ9およびＲ10が１，１，４，４−
テトラメチルブチレン基（−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）についての結合点であるもので
ある（化合物ＶＩＩおよびＶＩＩＩ）。
るさらなる化合物は、Ｒ9およびＲ10がベンジルチオエ
ーテル部位のフェニル環に縮合した炭素環に対する結合
点であるものを含む。１つの具体例において、炭素環は
一般式−Ｚ1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−を有し、ここに、Ｚ1
−Ｚ3は、独立して、酸素、メチレンおよびジメチルメ
チレン（−Ｃ（ＣＨ3）2−）よりなる群から選択され
る。かかる縮合環構造を有する２つの具体例は、後記す
るごとく、Ｒ7およびＲ8が水素であり、Ｒ11が水素また
はエチルであって、Ｒ9およびＲ10が１，１，４，４−
テトラメチルブチレン基（−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｃ
Ｈ2−Ｃ（ＣＨ3）2−）についての結合点であるもので
ある（化合物ＶＩＩおよびＶＩＩＩ）。
【化１７】
【００３７】化合物Ｉの一般構造式を有する他の有用な
化合物は、Ｘ1が硫黄であり、ｎが１であり、Ｙがメチ
レンであり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ5がアルデヒドであ
って、Ｒ6がナフチル、置換されたナフチル、またはヘ
テロアリールであるものである。１つの具体例におい
て、Ｒ6はヘテロアリールであり、Ｒ3およびＲ4は水素
である。より特別の具体例において、Ｒ6はチエニル、
チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびベン
ゾ［ｂ］チオフェニルよりなる群から選択される。化合
物の後者の群のうち、特に有用な化合物は、Ｒ6が２−
クロロ−５−チエニルであるものである（化合物Ｉ
Ｘ）。
化合物は、Ｘ1が硫黄であり、ｎが１であり、Ｙがメチ
レンであり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ5がアルデヒドであ
って、Ｒ6がナフチル、置換されたナフチル、またはヘ
テロアリールであるものである。１つの具体例におい
て、Ｒ6はヘテロアリールであり、Ｒ3およびＲ4は水素
である。より特別の具体例において、Ｒ6はチエニル、
チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびベン
ゾ［ｂ］チオフェニルよりなる群から選択される。化合
物の後者の群のうち、特に有用な化合物は、Ｒ6が２−
クロロ−５−チエニルであるものである（化合物Ｉ
Ｘ）。
【化１８】
【００３８】化合物Ｉのさらなる他の具体例において、
Ｘ1は硫黄であり、Ｒ2はシアノであり、Ｒ5はアルデヒ
ドであり、ｎは１または２であり、Ｙはメチレンであっ
て、Ｒ6はアリールカルボニルである。これらの化合物
のより特別の具体例は、ｎが１であり、Ｒ3およびＲ4が
水素であって、Ｒ6がフェニルカルボニルまたは置換さ
れたフェニルカルボニル（すなわち、該フェニル基が１
以上の置換基を担持するフェニルカルボニル基）である
ものを含む。後者の具体例のうち、Ｒ6が（３，４−ジ
クロロフェニル）カルボニル（化合物Ｘ）、（２，４−
ジクロロフェニル）カルボニル（化合物ＸＩ）、および
（４−クロロフェニル）カルボニル（化合物ＸＩＩ）よ
りなる群から選択されるものが特に有用である。
Ｘ1は硫黄であり、Ｒ2はシアノであり、Ｒ5はアルデヒ
ドであり、ｎは１または２であり、Ｙはメチレンであっ
て、Ｒ6はアリールカルボニルである。これらの化合物
のより特別の具体例は、ｎが１であり、Ｒ3およびＲ4が
水素であって、Ｒ6がフェニルカルボニルまたは置換さ
れたフェニルカルボニル（すなわち、該フェニル基が１
以上の置換基を担持するフェニルカルボニル基）である
ものを含む。後者の具体例のうち、Ｒ6が（３，４−ジ
クロロフェニル）カルボニル（化合物Ｘ）、（２，４−
ジクロロフェニル）カルボニル（化合物ＸＩ）、および
（４−クロロフェニル）カルボニル（化合物ＸＩＩ）よ
りなる群から選択されるものが特に有用である。
【００３９】本発明によって提供されるさらに他の有用
な具体例は、Ｒ5がアルデヒドであり、Ｒ2がシアノであ
り、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｘ1が酸素であり、ｎ
が１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ6がフェニルま
たは置換されたフェニルである化合物Ｉの誘導体、特に
Ｒ6が３，４−ジクロロフェニルである誘導体であるも
のを含む（化合物ＸＩＩＩ）。
な具体例は、Ｒ5がアルデヒドであり、Ｒ2がシアノであ
り、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｘ1が酸素であり、ｎ
が１であり、Ｙがメチレンであって、Ｒ6がフェニルま
たは置換されたフェニルである化合物Ｉの誘導体、特に
Ｒ6が３，４−ジクロロフェニルである誘導体であるも
のを含む（化合物ＸＩＩＩ）。
【００４０】また、本発明の化合物Ｉは、Ｒ6がリンカ
ーＬであり、そのリンカーに化合物Ｉの構造式を有する
１〜３個のさらなる部位が結合している構造も包含す
る。リンカーＬは、アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる
群から選択される。なお、リンカーＬは結合する化合物
Ｉの数（ｍ）により命名が異なることに注意すべきであ
る。フェニルを例にとると、ｍが２である場合にはフェ
ニレン、ｍが３である場合にはベンゼントリイル、ｍが
４である場合にはベンゼンテトライルと表記される。こ
れらの命名はＩＵＰＡＣ命名法によりなされる。丁度述
べたリンカーに加えて、Ｌはアルコキシアルキル（例え
ば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、アルキルチオアルキル
（例えば、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−）、またはジアルキル
アミノ（例えば、−ＣＨ2−ＮＲ−ＣＨ2−、ここに、Ｒ
は水素、アリール、またはアラルキルである）でもあり
得る。なおさらなるリンカーは、有機および医薬化学分
野の当業者に明らかであろう。
ーＬであり、そのリンカーに化合物Ｉの構造式を有する
１〜３個のさらなる部位が結合している構造も包含す
る。リンカーＬは、アルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロサイクルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる
群から選択される。なお、リンカーＬは結合する化合物
Ｉの数（ｍ）により命名が異なることに注意すべきであ
る。フェニルを例にとると、ｍが２である場合にはフェ
ニレン、ｍが３である場合にはベンゼントリイル、ｍが
４である場合にはベンゼンテトライルと表記される。こ
れらの命名はＩＵＰＡＣ命名法によりなされる。丁度述
べたリンカーに加えて、Ｌはアルコキシアルキル（例え
ば、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−）、アルキルチオアルキル
（例えば、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−）、またはジアルキル
アミノ（例えば、−ＣＨ2−ＮＲ−ＣＨ2−、ここに、Ｒ
は水素、アリール、またはアラルキルである）でもあり
得る。なおさらなるリンカーは、有機および医薬化学分
野の当業者に明らかであろう。
【００４１】化合物Ｉの１つの具体例において、ｎは１
であり、Ｙはメチレンであって、Ｒ6はアリールおよび
アルキルよりなる群から選択されるリンカーＬである。
この化合物（化合物ＸＩＶ）は以下に示す構造式を有す
る：
であり、Ｙはメチレンであって、Ｒ6はアリールおよび
アルキルよりなる群から選択されるリンカーＬである。
この化合物（化合物ＸＩＶ）は以下に示す構造式を有す
る：
【化１９】
【００４２】添字ｍは２および４の間の整数である。化
合物ＸＩＶの構造式を有する化合物は、ｍが２、３また
は４に依存して、各々、化合物Ｉのビス−、トリス−、
およびテトラキス−誘導体であると認識されるであろ
う。化合物ＸＩＶの１つの特別の具体例は、Ｘ1が硫黄
であって、Ｒ2がシアノであるものである。より特別の
具体例は、Ｒ5がビス（アルコキシ）メチルであるもの
である。
合物ＸＩＶの構造式を有する化合物は、ｍが２、３また
は４に依存して、各々、化合物Ｉのビス−、トリス−、
およびテトラキス−誘導体であると認識されるであろ
う。化合物ＸＩＶの１つの特別の具体例は、Ｘ1が硫黄
であって、Ｒ2がシアノであるものである。より特別の
具体例は、Ｒ5がビス（アルコキシ）メチルであるもの
である。
【００４３】化合物ＸＩＶのなおさらなる具体例は、Ｘ
1が硫黄であり、Ｒ2がシアノであって、Ｒ5がアルデヒ
ドまたはチオアルデヒドであるものである。１つの有用
な具体例は、Ｒ5がアルデヒドであるものである。他の
有用な具体例は、Ｒ5がアルデヒドであって、Ｒ3および
Ｒ4が水素であるもの、Ｘ1が硫黄であり、Ｒ5がアルデ
ヒドであり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ3およびＲ4が水素
であって、Ｌがアリールであるものである。化合物ＸＩ
Ｖの特に有用な具体例は、Ｒ2−Ｒ5が前記したものであ
り、Ｘ1が硫黄であり、ｍが２であって、Ｌがフェニレ
ン、置換されたフェニレン、ナフチレン、置換されたナ
フチレン、アントリレン、または置換されたアントリレ
ンであるものである。これらの化合物のうち、Ｌが２，
４−ジメチル−１，５−フェニレン（化合物ＸＶ）、
２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン（化合物
ＸＶＩ）、１，３−フェニレン（化合物ＸＶＩＩ）、
１，２−フェニレン（化合物ＸＶＩＩＩ）、１，４−フ
ェニレン（化合物ＸＩＶ）、３，４，５，６−テトラメ
チル−１，２−フェニレン（化合物ＸＸ）、２，５−ジ
クロロ−１，４−フェニレン（化合物ＸＸＩ）、２，
３，４，６−テトラメチル−１，５−フェニレン（化合
物ＸＸＩＩ）、２，５−ジメチル−１，４−フェニレン
（化合物ＸＸＩＩＩ）、２，２’−ビフェニレン（化合
物ＸＸＩＶ）、４，４’−ジフロモ−２，２’−ビフェ
ニレン（化合物ＸＸＶ）、２，３−ナフチレン（化合物
ＸＸＶＩ）、１，８−ナフチレン（化合物ＸＸＶＩ
Ｉ）、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−フェニ
レン（化合物ＸＸＶＩＩＩ）、９，１０−アントリレン
（化合物ＸＸＩＸ）、および１，２−ナフチレン（化合
物ＸＸＸ）よりなる群から選択されるものは特に有用な
特性を有する。
1が硫黄であり、Ｒ2がシアノであって、Ｒ5がアルデヒ
ドまたはチオアルデヒドであるものである。１つの有用
な具体例は、Ｒ5がアルデヒドであるものである。他の
有用な具体例は、Ｒ5がアルデヒドであって、Ｒ3および
Ｒ4が水素であるもの、Ｘ1が硫黄であり、Ｒ5がアルデ
ヒドであり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ3およびＲ4が水素
であって、Ｌがアリールであるものである。化合物ＸＩ
Ｖの特に有用な具体例は、Ｒ2−Ｒ5が前記したものであ
り、Ｘ1が硫黄であり、ｍが２であって、Ｌがフェニレ
ン、置換されたフェニレン、ナフチレン、置換されたナ
フチレン、アントリレン、または置換されたアントリレ
ンであるものである。これらの化合物のうち、Ｌが２，
４−ジメチル−１，５−フェニレン（化合物ＸＶ）、
２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレン（化合物
ＸＶＩ）、１，３−フェニレン（化合物ＸＶＩＩ）、
１，２−フェニレン（化合物ＸＶＩＩＩ）、１，４−フ
ェニレン（化合物ＸＩＶ）、３，４，５，６−テトラメ
チル−１，２−フェニレン（化合物ＸＸ）、２，５−ジ
クロロ−１，４−フェニレン（化合物ＸＸＩ）、２，
３，４，６−テトラメチル−１，５−フェニレン（化合
物ＸＸＩＩ）、２，５−ジメチル−１，４−フェニレン
（化合物ＸＸＩＩＩ）、２，２’−ビフェニレン（化合
物ＸＸＩＶ）、４，４’−ジフロモ−２，２’−ビフェ
ニレン（化合物ＸＸＶ）、２，３−ナフチレン（化合物
ＸＸＶＩ）、１，８−ナフチレン（化合物ＸＸＶＩ
Ｉ）、２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−フェニ
レン（化合物ＸＸＶＩＩＩ）、９，１０−アントリレン
（化合物ＸＸＩＸ）、および１，２−ナフチレン（化合
物ＸＸＸ）よりなる群から選択されるものは特に有用な
特性を有する。
【００４４】有要なテロメラーゼ−阻害特性を有する化
合物ＸＩＶのさらに他の具体例は、ｍが３または４であ
って、Ｌが置換もしくは非置換のベンゼントリイルまた
は置換もしくは非置換のベンゼンテトライルであるも
の、特に下記に示す化合物（化合物ＸＸＸＩ−ＸＸＸＩ
ＩＩ）である。 化合物ＸＸＸＩ：
合物ＸＩＶのさらに他の具体例は、ｍが３または４であ
って、Ｌが置換もしくは非置換のベンゼントリイルまた
は置換もしくは非置換のベンゼンテトライルであるも
の、特に下記に示す化合物（化合物ＸＸＸＩ−ＸＸＸＩ
ＩＩ）である。 化合物ＸＸＸＩ：
【化２０】 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）２.４３
（ｓ，９Ｈ），４.７０（ｓ，６Ｈ），７.７４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８.４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１０.００（ｓ，３Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩ：
（ｓ，９Ｈ），４.７０（ｓ，６Ｈ），７.７４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８.４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），１０.００（ｓ，３Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩ：
【化２１】 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）４.５８
（ｓ，４Ｈ），４.６４（ｓ，４Ｈ），７.２７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.３８（ｄ，４Ｈ，８.５Ｈｚ），
８.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８.１６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９.３２（ｓ，２Ｈ），９.６２
（ｓ，２Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩＩ：
（ｓ，４Ｈ），４.６４（ｓ，４Ｈ），７.２７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.３８（ｄ，４Ｈ，８.５Ｈｚ），
８.１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８.１６（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９.３２（ｓ，２Ｈ），９.６２
（ｓ，２Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩＩ：
【化２２】 1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）４.７４
（ｓ，８Ｈ），７.６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７.
６５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７.６７（ｓ，２
Ｈ），８.３７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９.８８
（ｓ，４Ｈ）
（ｓ，８Ｈ），７.６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７.
６５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），７.６７（ｓ，２
Ｈ），８.３７（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９.８８
（ｓ，４Ｈ）
【００４５】化合物ＸＩＶのさらに他の有用な具体例
は、ｍが２であり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ3およびＲ4
が水素であり、Ｘ1が硫黄であり、Ｒ5がアルデヒドであ
って、Ｌがアルキルであるもの、特に、Ｌがエチレン
（−ＣＨ2−ＣＨ2−、化合物ＸＸＸＩＶ）、エテニレン
（−ＣＨ＝ＣＨ−、化合物ＸＸＸＶ）、およびエチニレ
ン（−Ｃ≡Ｃ−、化合物ＸＸＸＶＩ）であるものであ
る。再度、当業者ならば、本発明を逸脱することなくさ
らなる他のリンカーを使用できることを認識するであろ
う。
は、ｍが２であり、Ｒ2がシアノであり、Ｒ3およびＲ4
が水素であり、Ｘ1が硫黄であり、Ｒ5がアルデヒドであ
って、Ｌがアルキルであるもの、特に、Ｌがエチレン
（−ＣＨ2−ＣＨ2−、化合物ＸＸＸＩＶ）、エテニレン
（−ＣＨ＝ＣＨ−、化合物ＸＸＸＶ）、およびエチニレ
ン（−Ｃ≡Ｃ−、化合物ＸＸＸＶＩ）であるものであ
る。再度、当業者ならば、本発明を逸脱することなくさ
らなる他のリンカーを使用できることを認識するであろ
う。
【００４６】ＩＩＩ．テロメラーゼ阻害剤の合成 本発明の化合物は、例えば、ここに参照のために挙げる
MarchのADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第４版（Wiley 199
2)；Carey および SundbergのADVANCED ORGANIC CHEMIS
TRY第３版，第ＡおよびＢ巻（Plenum 1992)、およびGre
enおよびWutsのPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHES
IS第２版（Wiley 1991)に記載されているごとく、当業
者に知られた技術および物質を用いて合成できる。本発
明の化合物のための出発物質は、標準的な技術およびAl
drich Chemical Co.(Milwaukee,WI)、Sigma Chemical C
o. (St. Louise，MO)、Lancaster Synthesis (Windham,
NH)、Apin Chemicals, Ltd. (New Brunswick, NJ)、Rya
n Scientific (Columbia，SC)、Maybridge (Cornwall,
England)およびTrans World Chemicals (Rockville, M
J)から入手可能のもののごとき商業的に入手可能な前駆
体物質を用いて得ることができる。
MarchのADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第４版（Wiley 199
2)；Carey および SundbergのADVANCED ORGANIC CHEMIS
TRY第３版，第ＡおよびＢ巻（Plenum 1992)、およびGre
enおよびWutsのPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHES
IS第２版（Wiley 1991)に記載されているごとく、当業
者に知られた技術および物質を用いて合成できる。本発
明の化合物のための出発物質は、標準的な技術およびAl
drich Chemical Co.(Milwaukee,WI)、Sigma Chemical C
o. (St. Louise，MO)、Lancaster Synthesis (Windham,
NH)、Apin Chemicals, Ltd. (New Brunswick, NJ)、Rya
n Scientific (Columbia，SC)、Maybridge (Cornwall,
England)およびTrans World Chemicals (Rockville, M
J)から入手可能のもののごとき商業的に入手可能な前駆
体物質を用いて得ることができる。
【００４７】本発明の化合物を合成するための本明細書
に記載する手法は、保護および脱保護（例えば、アセタ
ール基の形成および除去）の１以上の工程を含むことが
できる。加えて、以下に開示する合成手法は、カラムク
ロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等のごとき種々の
精製法を含み得る。また、プロトンおよび炭素−１３核
磁気共鳴（1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外
分光分析（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ−線結晶解析、元素分
析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＭＳ）のごとき
化学反応生成物の同定および定量につき化学分野でよく
知られた種々の技術を同様に使用できる。保護および脱
保護、精製および同定および定量の方法は化学分野でよ
く知られている。
に記載する手法は、保護および脱保護（例えば、アセタ
ール基の形成および除去）の１以上の工程を含むことが
できる。加えて、以下に開示する合成手法は、カラムク
ロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、再結晶、蒸留、高圧
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等のごとき種々の
精製法を含み得る。また、プロトンおよび炭素−１３核
磁気共鳴（1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外
分光分析（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ−線結晶解析、元素分
析（ＥＡ）、ＨＰＬＣおよび質量分析（ＭＳ）のごとき
化学反応生成物の同定および定量につき化学分野でよく
知られた種々の技術を同様に使用できる。保護および脱
保護、精製および同定および定量の方法は化学分野でよ
く知られている。
【００４８】化合物Ｉによって表されるクラスの化合物
は、以下の一般的手法（反応図式１）を用いて合成でき
る。置換基同定符号ＲおよびＲ’の使用は、単に、示し
た位置または部位における１以上の置換基の存在を示す
ためである。以下の反応図式１に示したＲおよびＲ’の
具体例は、化合物Ｉの構造に関して前記した具体的部位
を参照することによって決定できる。
は、以下の一般的手法（反応図式１）を用いて合成でき
る。置換基同定符号ＲおよびＲ’の使用は、単に、示し
た位置または部位における１以上の置換基の存在を示す
ためである。以下の反応図式１に示したＲおよびＲ’の
具体例は、化合物Ｉの構造に関して前記した具体的部位
を参照することによって決定できる。
【化２３】
【００４９】商業的に入手可能な２−チオ−３−シアノ
−６−（ジメトキシメチル）ピリジン１の適当に置換さ
れた誘導体に関し、塩基性条件下での適当なアルキル化
剤または他の親電子試薬との反応（例えば、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）中の炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、
続いての、Ｘがハライドまたはトシルのごとき他の適当
な脱離基であるＲ’Ｘの添加）により、所望のジアルコ
キシメチルチオエーテル２を得る。標準的な条件（例え
ば、ベンゼン中のｐ−トルエンスルホン酸）を用いるア
セタール基の除去により所望のアルデヒド３を得る。
−６−（ジメトキシメチル）ピリジン１の適当に置換さ
れた誘導体に関し、塩基性条件下での適当なアルキル化
剤または他の親電子試薬との反応（例えば、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）中の炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、
続いての、Ｘがハライドまたはトシルのごとき他の適当
な脱離基であるＲ’Ｘの添加）により、所望のジアルコ
キシメチルチオエーテル２を得る。標準的な条件（例え
ば、ベンゼン中のｐ−トルエンスルホン酸）を用いるア
セタール基の除去により所望のアルデヒド３を得る。
【００５０】前記したビス−、トリス−、またはテトラ
キスピリジルチオエーテルの形成は、前記反応図式Ｉに
示した反応と同様にして達成され、ここに、Ｒ’は所望
のリンカーＬおよびアルキル鎖Ｙｎに対応する親電子試
薬である。例えば、ｎが１であり、Ｙがメチレンであっ
て、Ｌがフェニルである場合、１当量の出発ジメトキシ
メチルピリジンチオール１を、該リンカー上の利用可能
な各脱離基に対する親電子試薬Ｒ’と合する。リンカー
の出発ジメトキシメチルピリジンチオール１へのカップ
リングに続き、各連結したピリジルチオエーテルのジメ
トキシメチル基を変換して対応するアルデヒド３を得
る。例えば、反応図式１で前記したごとく２当量の１
（Ｒ＝Ｈ）と１当量のα，α’−ジクロロキシレンとの
反応により対応するジアルデヒドを得る。
キスピリジルチオエーテルの形成は、前記反応図式Ｉに
示した反応と同様にして達成され、ここに、Ｒ’は所望
のリンカーＬおよびアルキル鎖Ｙｎに対応する親電子試
薬である。例えば、ｎが１であり、Ｙがメチレンであっ
て、Ｌがフェニルである場合、１当量の出発ジメトキシ
メチルピリジンチオール１を、該リンカー上の利用可能
な各脱離基に対する親電子試薬Ｒ’と合する。リンカー
の出発ジメトキシメチルピリジンチオール１へのカップ
リングに続き、各連結したピリジルチオエーテルのジメ
トキシメチル基を変換して対応するアルデヒド３を得
る。例えば、反応図式１で前記したごとく２当量の１
（Ｒ＝Ｈ）と１当量のα，α’−ジクロロキシレンとの
反応により対応するジアルデヒドを得る。
【００５１】前記した個々の化合物を合成できるプロト
コルは後記実施例で提供する。 ＩＶ．本発明のテロメラーゼ阻害剤の抗−腫瘍活性 本発明の化合物は、後記するごとく証明されまたは証明
できるごとくイン・ビトロおよびイン・ビボでテロメラ
ーゼに対する阻害活性を示す。本明細書で使用する「イ
ン・ビトロ」なる語は、組織培養における生細胞を用い
て行われるテストをいう。かかる手法は「エクス・ビ
ボ」としても知られている。
コルは後記実施例で提供する。 ＩＶ．本発明のテロメラーゼ阻害剤の抗−腫瘍活性 本発明の化合物は、後記するごとく証明されまたは証明
できるごとくイン・ビトロおよびイン・ビボでテロメラ
ーゼに対する阻害活性を示す。本明細書で使用する「イ
ン・ビトロ」なる語は、組織培養における生細胞を用い
て行われるテストをいう。かかる手法は「エクス・ビ
ボ」としても知られている。
【００５２】テロメラーゼ活性を阻害する本発明の化合
物を同定するのに使用される１つの方法は、細胞、組
織、または好ましくは細胞抽出物またはテロメラーゼを
含有する他の調製物を、テロメラーゼ活性に適合する緩
衝液中のいくつかの既知の濃度のテスト化合物と接触さ
せることを含む。各濃度のテスト化合物についてのテロ
メラーゼ活性のレベルを測定し、化合物についてのＩＣ
50（試料調製物で観察された活性がその元の値または対
照値の半分に降下することが観察されたテスト化合物の
濃度）を標準的な技術を用いて測定する。本明細書の開
示に基づいて当業者に明らかなごとく、テロメラーゼに
対する本発明の化合物の阻害濃度を測定する他の方法を
使用することができる。
物を同定するのに使用される１つの方法は、細胞、組
織、または好ましくは細胞抽出物またはテロメラーゼを
含有する他の調製物を、テロメラーゼ活性に適合する緩
衝液中のいくつかの既知の濃度のテスト化合物と接触さ
せることを含む。各濃度のテスト化合物についてのテロ
メラーゼ活性のレベルを測定し、化合物についてのＩＣ
50（試料調製物で観察された活性がその元の値または対
照値の半分に降下することが観察されたテスト化合物の
濃度）を標準的な技術を用いて測定する。本明細書の開
示に基づいて当業者に明らかなごとく、テロメラーゼに
対する本発明の化合物の阻害濃度を測定する他の方法を
使用することができる。
【００５３】公知方法を用い、本発明の化合物のいくつ
かについてＩＣ50値を測定した。以下の表２に報告する
値は近似値に過ぎず；より正確なＩＣ50値は反復テスト
によって得ることができる。
かについてＩＣ50値を測定した。以下の表２に報告する
値は近似値に過ぎず；より正確なＩＣ50値は反復テスト
によって得ることができる。
【００５４】
【表２】
【００５５】表２に示すごとく、化合物の全ては抗−テ
ロメラーゼ活性を有する（すなわち、ＩＣ50＜５０.０
μＭ）。本発明の化合物のいくつか（Ｖ、ＸＩ、ＸＶ−
ＸＶＩＩ、ＸＩＸ−ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸ
ＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩ−ＸＸＸＩＩＩ、およ
びＸＸＸＶＩ）は、約５.０μＭ未満の近似ＩＣ50値を
有する特に優れたテロメラーゼ阻害剤である。加えて、
化合物Ｖは、よく知られた抗腫瘍剤アドリアマイシンお
よびミトキサントロン（後記参照）よりも大きな活性の
レベルを持つトポイソロラーゼＩＩにおいて切断可能な
複合体形成を誘導することも見い出された。
ロメラーゼ活性を有する（すなわち、ＩＣ50＜５０.０
μＭ）。本発明の化合物のいくつか（Ｖ、ＸＩ、ＸＶ−
ＸＶＩＩ、ＸＩＸ−ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸ
ＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩ−ＸＸＸＩＩＩ、およ
びＸＸＸＶＩ）は、約５.０μＭ未満の近似ＩＣ50値を
有する特に優れたテロメラーゼ阻害剤である。加えて、
化合物Ｖは、よく知られた抗腫瘍剤アドリアマイシンお
よびミトキサントロン（後記参照）よりも大きな活性の
レベルを持つトポイソロラーゼＩＩにおいて切断可能な
複合体形成を誘導することも見い出された。
【００５６】また、本発明の化合物はエクス・ビボにて
テロメラーゼ活性につき特異性を示す。１の実験におい
て、化合物ＶをＩＭＲ−９０、ＯＶＣＡＲ−５、および
ＳＫ−ＯＶ−３細胞試料に、テロメラーゼについてのそ
のＩＣ50のそれの１／４の濃度で投与した。次いで、標
準的な方法を用いて、化合物Ｖの、トポイソロラーゼＩ
Ｉ、一本鎖結合蛋白質、およびターミナルトランスフェ
ラーゼに対する活性を測定した。化合物Ｖは、テロメラ
ーゼにつき５のファクターだけより特異的であることが
判明した（後記参照）。
テロメラーゼ活性につき特異性を示す。１の実験におい
て、化合物ＶをＩＭＲ−９０、ＯＶＣＡＲ−５、および
ＳＫ−ＯＶ−３細胞試料に、テロメラーゼについてのそ
のＩＣ50のそれの１／４の濃度で投与した。次いで、標
準的な方法を用いて、化合物Ｖの、トポイソロラーゼＩ
Ｉ、一本鎖結合蛋白質、およびターミナルトランスフェ
ラーゼに対する活性を測定した。化合物Ｖは、テロメラ
ーゼにつき５のファクターだけより特異的であることが
判明した（後記参照）。
【００５７】また、ＯＶＣＡＲ−５腫瘍細胞をヌードマ
ウスに移植したマウス異種移植モデルを用いてイン・ビ
ボ試験を行った。後記するごとく。化合物Ｖで処理した
マウスは、平均して、以下の開始投与量に続く期間に増
大したが、継続的処理で一定となった腫瘍塊を有してい
た。対照的に、対照（ＤＭＯＳ）で処理したマウスは、
継続して増加する腫瘍塊を有することが予期される。従
って、本発明の化合物Ｖは、イン・ビトロおよびイン・
ビボで腫瘍細胞の増殖を停止させるのに高度に効果的で
あることが判明した。
ウスに移植したマウス異種移植モデルを用いてイン・ビ
ボ試験を行った。後記するごとく。化合物Ｖで処理した
マウスは、平均して、以下の開始投与量に続く期間に増
大したが、継続的処理で一定となった腫瘍塊を有してい
た。対照的に、対照（ＤＭＯＳ）で処理したマウスは、
継続して増加する腫瘍塊を有することが予期される。従
って、本発明の化合物Ｖは、イン・ビトロおよびイン・
ビボで腫瘍細胞の増殖を停止させるのに高度に効果的で
あることが判明した。
【００５８】前記したことより、当業者ならば、本発明
は、本発明の化合物の投与を含む治療法を選択する方法
も提供することを認識するであろう。かかる目的では、
テロメリック（Ｔ2ＡＧ3）N配列以外の配列に特異的な
制限酵素での消化によって腫瘍細胞からのＤＮＡを分析
するＴＲＦ分析を行うのが助けとなるであろう。ＤＮＡ
の消化に続き、ゲル電気泳動を行って、サイズに従って
制限断片を分離する。次いで、分離した断片をテロメリ
ック配列につき特異的な核酸プローブで精査して、試料
中の細胞のテロメアの長さを測定する。テロメリックＤ
ＮＡの長さを測定することによって、テロメラーゼ阻害
剤をどれ位の期間投与すべきか、および他の療法（例え
ば、外科処置、化学療法および／または照射）も使用す
べきか否かを見積もることができる。加えて、処理の間
に、進行する細胞分裂にわたってテロメア長の減少が起
こっていて処理効果を示すか否かを判断できる。
は、本発明の化合物の投与を含む治療法を選択する方法
も提供することを認識するであろう。かかる目的では、
テロメリック（Ｔ2ＡＧ3）N配列以外の配列に特異的な
制限酵素での消化によって腫瘍細胞からのＤＮＡを分析
するＴＲＦ分析を行うのが助けとなるであろう。ＤＮＡ
の消化に続き、ゲル電気泳動を行って、サイズに従って
制限断片を分離する。次いで、分離した断片をテロメリ
ック配列につき特異的な核酸プローブで精査して、試料
中の細胞のテロメアの長さを測定する。テロメリックＤ
ＮＡの長さを測定することによって、テロメラーゼ阻害
剤をどれ位の期間投与すべきか、および他の療法（例え
ば、外科処置、化学療法および／または照射）も使用す
べきか否かを見積もることができる。加えて、処理の間
に、進行する細胞分裂にわたってテロメア長の減少が起
こっていて処理効果を示すか否かを判断できる。
【００５９】Ｖ．テロメラーゼ阻害性組成物およびそれ
を用いた疾患の治療方法 また、本発明は、癌その他テロメラーゼの阻害が効果的
な療法である疾患を治療するための医薬組成物も提供す
る。これらの組成物は、医薬上許容される担体または塩
中の本発明のテロメラーゼ阻害性化合物の治療上有効量
を含む。
を用いた疾患の治療方法 また、本発明は、癌その他テロメラーゼの阻害が効果的
な療法である疾患を治療するための医薬組成物も提供す
る。これらの組成物は、医薬上許容される担体または塩
中の本発明のテロメラーゼ阻害性化合物の治療上有効量
を含む。
【００６０】１つの好ましい具体例において、本発明
は、哺乳動物において癌を治療するのに有効な組成物を
提供する。該組成物は、医薬上許容される担体中の化合
物Ｉの構造式を有する化合物の治療上有効量を含む。
は、哺乳動物において癌を治療するのに有効な組成物を
提供する。該組成物は、医薬上許容される担体中の化合
物Ｉの構造式を有する化合物の治療上有効量を含む。
【００６１】本発明の化合物は、テロメラーゼ活性が過
剰増殖細胞で見出されるいずれのタイプの過剰増殖性疾
患を治療するのにも使用できる。かかる疾患は、限定さ
れるものではないが、癌、乾癬、マルファン症候群、良
性過形成等を含む。また、ある場合には、本発明で提供
される化合物のごときテロメラーゼ阻害剤を、他の治療
剤と組み合わせるのが有用であろう。かかる治療剤はい
ずれのクラスまたは他のタイプの化合物からのものであ
ってもよい。癌を治療するには、例えば、本発明のテロ
メラーゼ阻害剤を、酪酸ナトリウムおよびトリコスタチ
ンＡのごときヒストンデアセチラーゼの阻害剤を含め
た、クロマチン構造に影響し得る化合物と組み合わせる
ことができる。加えて、ｍ−ＡＭＳＡ、アムサクリンお
よびアトロポシダのごときトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
はクロマチンに影響すると信じられている。かくして、
化合物Ｖのごとき、トポイソメラーゼＩＩに関する阻害
活性を示す本発明の化合物は、クロマチン構造に影響さ
せるために使用することもできる。かかる組合せの選択
は、限定されるものではないが、疾患のタイプ、患者の
年齢および一般的健康、病気進行の攻撃性、治療すべき
疾患細胞のＴＲＦ長およびテロメラーゼ活性ならびに該
組合せからなる剤を許容する患者の能力を含めた種々の
因子に依存するであろう。加えて、いくつかの場合に
は、本発明のテロメラーゼ阻害剤を、疾患の副作用を治
療するための１以上の剤、例えば、鎮痛剤、または患者
自身の免疫応答を刺激するのに効果的な剤（例えば、コ
ロニー刺激因子）と組み合わせるのが有利であろう。
剰増殖細胞で見出されるいずれのタイプの過剰増殖性疾
患を治療するのにも使用できる。かかる疾患は、限定さ
れるものではないが、癌、乾癬、マルファン症候群、良
性過形成等を含む。また、ある場合には、本発明で提供
される化合物のごときテロメラーゼ阻害剤を、他の治療
剤と組み合わせるのが有用であろう。かかる治療剤はい
ずれのクラスまたは他のタイプの化合物からのものであ
ってもよい。癌を治療するには、例えば、本発明のテロ
メラーゼ阻害剤を、酪酸ナトリウムおよびトリコスタチ
ンＡのごときヒストンデアセチラーゼの阻害剤を含め
た、クロマチン構造に影響し得る化合物と組み合わせる
ことができる。加えて、ｍ−ＡＭＳＡ、アムサクリンお
よびアトロポシダのごときトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
はクロマチンに影響すると信じられている。かくして、
化合物Ｖのごとき、トポイソメラーゼＩＩに関する阻害
活性を示す本発明の化合物は、クロマチン構造に影響さ
せるために使用することもできる。かかる組合せの選択
は、限定されるものではないが、疾患のタイプ、患者の
年齢および一般的健康、病気進行の攻撃性、治療すべき
疾患細胞のＴＲＦ長およびテロメラーゼ活性ならびに該
組合せからなる剤を許容する患者の能力を含めた種々の
因子に依存するであろう。加えて、いくつかの場合に
は、本発明のテロメラーゼ阻害剤を、疾患の副作用を治
療するための１以上の剤、例えば、鎮痛剤、または患者
自身の免疫応答を刺激するのに効果的な剤（例えば、コ
ロニー刺激因子）と組み合わせるのが有利であろう。
【００６２】１つのかかる治療組合せの例として、医薬
処方は、本発明のテロメラーゼ阻害剤、およびフマギリ
ン、フマギリン誘導体、またはＡＧＭ−１４７０のごと
き抗−脈管形成剤よりなる。後者の化合物は武田薬品工
業（株）から入手可能であり、他方、前者の化合物はIn
gberら（1990年12月6日、「Synthetic analogues of fum
agillin that inhibit angiogenesis and suppress tum
or growth」, Nature 348:555-557）に記載されており、
該文献を参照のために挙げる。他の組合せは、限定され
るものではないが、１種以上の抗悪性腫瘍剤または補助
剤（例えば、ホリニン酸またはＭＥＳＮＡ）に加えて本
発明のテロメラーゼ阻害剤を含むことができる。
処方は、本発明のテロメラーゼ阻害剤、およびフマギリ
ン、フマギリン誘導体、またはＡＧＭ−１４７０のごと
き抗−脈管形成剤よりなる。後者の化合物は武田薬品工
業（株）から入手可能であり、他方、前者の化合物はIn
gberら（1990年12月6日、「Synthetic analogues of fum
agillin that inhibit angiogenesis and suppress tum
or growth」, Nature 348:555-557）に記載されており、
該文献を参照のために挙げる。他の組合せは、限定され
るものではないが、１種以上の抗悪性腫瘍剤または補助
剤（例えば、ホリニン酸またはＭＥＳＮＡ）に加えて本
発明のテロメラーゼ阻害剤を含むことができる。
【００６３】本発明の化合物との組合せに適した抗悪性
腫瘍剤は、限定されるものではないが、ブスルファン、
イムプロスルファンおよびピポスルファンのごときスル
ホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデ
パおよびウレデパのごときアジリジン；アルトレタミ
ン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミ
ド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロ
ールメラミンのごときエチレンイミンおよびメチルメラ
ミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホス
ファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロ
レタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラ
ン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチ
ン、トロホスファミドおよびウラシルマスタードのごと
きナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾ
トシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよ
びラニムスチンのごときニトロソ尿素を含めたアルキル
化剤を含む。さらなる剤はダカルバジン、マンノムスチ
ン、ミトブロニトール、ミトラクトールおよびピポブロ
マンを含む。さらに他のクラスの関連剤は抗生物質、ホ
ルモン抗悪性腫瘍剤および抗代謝剤を含む。なおさらに
他の組合せは当業者に明らかであろう。
腫瘍剤は、限定されるものではないが、ブスルファン、
イムプロスルファンおよびピポスルファンのごときスル
ホン酸アルキル；ベンゾジゼパ、カルボコン、メツレデ
パおよびウレデパのごときアジリジン；アルトレタミ
ン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミ
ド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロ
ールメラミンのごときエチレンイミンおよびメチルメラ
ミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホス
ファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロ
レタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラ
ン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチ
ン、トロホスファミドおよびウラシルマスタードのごと
きナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾ
トシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよ
びラニムスチンのごときニトロソ尿素を含めたアルキル
化剤を含む。さらなる剤はダカルバジン、マンノムスチ
ン、ミトブロニトール、ミトラクトールおよびピポブロ
マンを含む。さらに他のクラスの関連剤は抗生物質、ホ
ルモン抗悪性腫瘍剤および抗代謝剤を含む。なおさらに
他の組合せは当業者に明らかであろう。
【００６４】本発明の化合物との組合せに適したさらな
る剤は、アブリン、オーリントリカルボン酸、クロラム
フェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフ
テリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシ
ン、エチオニン、フルオライド、５−フルオロトリプト
ファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホネー
トおよびグアニリルイミドジホスフェート、カナマイシ
ン、カスガマイシン、キロマイシンおよびＯ−メチルト
レオニンのごとき蛋白質合成阻害剤を含む。さらなる蛋
白質合成阻害剤は、モデクシン、ネオマイシン、ノルバ
リン、パクタマイシン、パロモマイシン、プロマイシ
ン、リシン、α−サルシン、赤痢毒素、ショウドマイシ
ン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプ
トマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトンおよ
びトリメトプリムを含む。硫酸ジメチル、マイトマイシ
ンＣ、ナイトロジェンおよびサルファマスタード、ＭＮ
ＮＧおよびＮＭＳのごときアルキル化剤；アクリジン色
素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセ
ン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジ
ウム−インタートワイニング（intertwining)のごとき
インターカレーティング剤、およびジスタマイシンおよ
びネトロプシンのごとき剤を含めたＤＮＡ合成の阻害剤
を医薬組成物中にて本発明の化合物と組み合わせること
もできる。アシクビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノ
シド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプ
リン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリ
ン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシ
ヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシン
β−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシ
ン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシ
チジン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロ
ウラシル、ヒドロキシ尿素および６−メルカプトプリン
のごときＤＮＡ塩基アナログを本発明の化合物と共に組
合せ治療で使用することもできる。クメルマイシン、ナ
リジクス酸、ノボビオシンおよびオキソリニン酸のごと
きトポイソメラーゼ阻害剤、コルセミド、コルヒチン、
ビンブラスチンおよびビンクリスチンを含めた細胞分裂
の阻害剤；およびアクチノマイシンＤ、α−アマニチン
および他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３’−デ
オキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイ
ミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシンおよ
びストレプトリジギンを含めたＲＮＡ合成阻害剤も本発
明の化合物と組み合わせて医薬組成物を供することがで
きる。
る剤は、アブリン、オーリントリカルボン酸、クロラム
フェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフ
テリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシ
ン、エチオニン、フルオライド、５−フルオロトリプト
ファン、フシジン酸、グアニリルメチレンジホスホネー
トおよびグアニリルイミドジホスフェート、カナマイシ
ン、カスガマイシン、キロマイシンおよびＯ−メチルト
レオニンのごとき蛋白質合成阻害剤を含む。さらなる蛋
白質合成阻害剤は、モデクシン、ネオマイシン、ノルバ
リン、パクタマイシン、パロモマイシン、プロマイシ
ン、リシン、α−サルシン、赤痢毒素、ショウドマイシ
ン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプ
トマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトンおよ
びトリメトプリムを含む。硫酸ジメチル、マイトマイシ
ンＣ、ナイトロジェンおよびサルファマスタード、ＭＮ
ＮＧおよびＮＭＳのごときアルキル化剤；アクリジン色
素、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アントラセ
ン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジ
ウム−インタートワイニング（intertwining)のごとき
インターカレーティング剤、およびジスタマイシンおよ
びネトロプシンのごとき剤を含めたＤＮＡ合成の阻害剤
を医薬組成物中にて本発明の化合物と組み合わせること
もできる。アシクビル、アデニンβ−１−Ｄ−アラビノ
シド、アメトプテリン、アミノプテリン、２−アミノプ
リン、アフィジコリン、８−アザグアニン、アザセリ
ン、６−アザウラシル、２’−アジド−２’−デオキシ
ヌクレオシド、５−ブロモデオキシシチジン、シトシン
β−１−Ｄ−アラビノシド、ジアゾオキシノルロイシ
ン、ジデオキシヌクレオシド、５−フルオロデオキシシ
チジン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロ
ウラシル、ヒドロキシ尿素および６−メルカプトプリン
のごときＤＮＡ塩基アナログを本発明の化合物と共に組
合せ治療で使用することもできる。クメルマイシン、ナ
リジクス酸、ノボビオシンおよびオキソリニン酸のごと
きトポイソメラーゼ阻害剤、コルセミド、コルヒチン、
ビンブラスチンおよびビンクリスチンを含めた細胞分裂
の阻害剤；およびアクチノマイシンＤ、α−アマニチン
および他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３’−デ
オキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイ
ミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシンおよ
びストレプトリジギンを含めたＲＮＡ合成阻害剤も本発
明の化合物と組み合わせて医薬組成物を供することがで
きる。
【００６５】もう１つの具体例において、本発明は、テ
ロメラーゼ阻害剤を、モノクローナル抗体（例えば、ネ
ズミまたはヒト化モノクローナル抗体）のごとき標的化
剤に結合した細胞毒剤と組み合わせるかまたはそれに共
有結合させた化合物および組成物を含む。後者の組合せ
は、細胞毒剤を大きな特異性でもって癌細胞に導入する
のを可能とできることは認識されるであろう。かくし
て、細胞毒剤の活性形態（すなわち、遊離形態）は、抗
体によって標的化される細胞でのみ存在するであろう。
勿論、本発明のテロメラーゼ阻害剤は、癌に対する治療
活性を有するモノクローナル抗体と組み合わせることも
できる。
ロメラーゼ阻害剤を、モノクローナル抗体（例えば、ネ
ズミまたはヒト化モノクローナル抗体）のごとき標的化
剤に結合した細胞毒剤と組み合わせるかまたはそれに共
有結合させた化合物および組成物を含む。後者の組合せ
は、細胞毒剤を大きな特異性でもって癌細胞に導入する
のを可能とできることは認識されるであろう。かくし
て、細胞毒剤の活性形態（すなわち、遊離形態）は、抗
体によって標的化される細胞でのみ存在するであろう。
勿論、本発明のテロメラーゼ阻害剤は、癌に対する治療
活性を有するモノクローナル抗体と組み合わせることも
できる。
【００６６】本発明のテロメラーゼ阻害剤の、テロメラ
ーゼ活性によって特徴付けられる哺乳動物疾患の治療へ
の適用に加えて、本明細書に開示されたもののごときテ
ロメラーゼ阻害剤を、テロメラーゼ活性によって特徴付
けられる農業植物病理学的生物に適用することができ
る。これらの生物は、テロメラーゼ活性が見出されてい
るCeanorhabditis elegansのごとき線虫、および真菌Us
tilago maydisのＤＮＡが、テロメラーゼによって維持
されるタンデムＴＴＡＧＧＧ反復を有するテロメアを示
すという判断に基づいてテロメラーゼ活性を有すること
が期待される真菌を含む。本発明のテロメラーゼ−阻害
性化合物は、単独、あるいは他のテロメラーゼ−阻害剤
および／または植物病を防除するのに使用されている他
の剤と組み合わせて、テロメラーゼ活性を有する植物病
理学的生物に感染した植物および土壌に投与することが
できる。かかる植物病理学的生物を防除するのに使用さ
れる組成物の測定、およびかかる組成物を送達する適当
な方法は、農業分野における当業者によく知られてい
る。
ーゼ活性によって特徴付けられる哺乳動物疾患の治療へ
の適用に加えて、本明細書に開示されたもののごときテ
ロメラーゼ阻害剤を、テロメラーゼ活性によって特徴付
けられる農業植物病理学的生物に適用することができ
る。これらの生物は、テロメラーゼ活性が見出されてい
るCeanorhabditis elegansのごとき線虫、および真菌Us
tilago maydisのＤＮＡが、テロメラーゼによって維持
されるタンデムＴＴＡＧＧＧ反復を有するテロメアを示
すという判断に基づいてテロメラーゼ活性を有すること
が期待される真菌を含む。本発明のテロメラーゼ−阻害
性化合物は、単独、あるいは他のテロメラーゼ−阻害剤
および／または植物病を防除するのに使用されている他
の剤と組み合わせて、テロメラーゼ活性を有する植物病
理学的生物に感染した植物および土壌に投与することが
できる。かかる植物病理学的生物を防除するのに使用さ
れる組成物の測定、およびかかる組成物を送達する適当
な方法は、農業分野における当業者によく知られてい
る。
【００６７】また、線虫および恐らくは真菌はテロメラ
ーゼ活性を有するという判断は、本発明によって提供さ
れるテロメラーゼ阻害剤を用いて、イヌおよびネコのご
とき獣医学的に興味があるヒトおよび動物において線虫
感染を治療することができることを示す。ヒトおよび動
物における線虫感染は、しばしば、鉤虫または回虫感染
の形態であり、髄膜炎、心筋炎、および種々の神経学的
疾患のごとき致死的二次病の宿主に導く。かくして、本
発明のテロメラーゼ阻害性化合物のごとき化合物の、単
独での、あるいは他のテロメラーゼ阻害剤および／また
は他の治療剤と組み合わせての投与を用いて、ヒトおよ
び動物における線虫および真菌感染を防除することがで
きることは認識されるであろう。
ーゼ活性を有するという判断は、本発明によって提供さ
れるテロメラーゼ阻害剤を用いて、イヌおよびネコのご
とき獣医学的に興味があるヒトおよび動物において線虫
感染を治療することができることを示す。ヒトおよび動
物における線虫感染は、しばしば、鉤虫または回虫感染
の形態であり、髄膜炎、心筋炎、および種々の神経学的
疾患のごとき致死的二次病の宿主に導く。かくして、本
発明のテロメラーゼ阻害性化合物のごとき化合物の、単
独での、あるいは他のテロメラーゼ阻害剤および／また
は他の治療剤と組み合わせての投与を用いて、ヒトおよ
び動物における線虫および真菌感染を防除することがで
きることは認識されるであろう。
【００６８】一般に、本発明の化合物の適当に効果的な
用量は、１日当たり受容者の体重１ｋｇにつき０.００
１ないし１０００ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり体
重１ｋｇにつき０.００１ないし１００ｍｇの範囲、よ
り好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０.１およ
び１００ｍｇの間、なおより好ましくは１日当たり体重
１ｋｇにつき０.１ないし１０ｍｇの範囲となろう。望
ましい投与量は、好ましくは、１日の間に適当な間隔で
投与する１、２、３、４またはそれ以上のサブ用量とす
る。これらのサブ用量は、例えば、単位投与形態当たり
５ないし１００００ｍｇ、好ましくは１０ないし１００
０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与するこ
とができる。好ましくは、投与量は少なくともＴＩＤに
等しい用量で１日当たり１回で供する。
用量は、１日当たり受容者の体重１ｋｇにつき０.００
１ないし１０００ｍｇの範囲、好ましくは１日当たり体
重１ｋｇにつき０.００１ないし１００ｍｇの範囲、よ
り好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０.１およ
び１００ｍｇの間、なおより好ましくは１日当たり体重
１ｋｇにつき０.１ないし１０ｍｇの範囲となろう。望
ましい投与量は、好ましくは、１日の間に適当な間隔で
投与する１、２、３、４またはそれ以上のサブ用量とす
る。これらのサブ用量は、例えば、単位投与形態当たり
５ないし１００００ｍｇ、好ましくは１０ないし１００
０ｍｇの有効成分を含有する単位投与形態で投与するこ
とができる。好ましくは、投与量は少なくともＴＩＤに
等しい用量で１日当たり１回で供する。
【００６９】これらの療法で使用する組成物は種々の形
態とできる。これらは、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液
剤または懸濁剤、リポソーム、および注射および注入溶
液のごとき固体、半固体、および液体投与形態を含む。
好ましい形態は、意図する投与様式および療法適用に依
存する。当業者によく知られているように、組成物は、
好ましくは、通常の医薬上許容される担体およびアジュ
バントも含む。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL S
CIENCES, Mark Publishing Co.: Easton, PA,17th Ed.
(1985)参照。好ましくは、投与は経口または（皮下、筋
肉内、静脈内、および皮膚内を含めた）非経口経路によ
る。より好ましくは、投与経路は経口である。本発明の
治療方法および治療剤は、勿論、特定の病気または病気
状態を治療するための他の方法および剤に付随してまた
はそれと組み合わせて使用できる。
態とできる。これらは、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液
剤または懸濁剤、リポソーム、および注射および注入溶
液のごとき固体、半固体、および液体投与形態を含む。
好ましい形態は、意図する投与様式および療法適用に依
存する。当業者によく知られているように、組成物は、
好ましくは、通常の医薬上許容される担体およびアジュ
バントも含む。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL S
CIENCES, Mark Publishing Co.: Easton, PA,17th Ed.
(1985)参照。好ましくは、投与は経口または（皮下、筋
肉内、静脈内、および皮膚内を含めた）非経口経路によ
る。より好ましくは、投与経路は経口である。本発明の
治療方法および治療剤は、勿論、特定の病気または病気
状態を治療するための他の方法および剤に付随してまた
はそれと組み合わせて使用できる。
【００７０】本発明の有効成分を単独で投与することが
できるが、治療剤を医薬処方または組成物の一部として
供するのが好ましい。本発明の処方は、１種以上の医薬
上または治療上許容される担体および所望により他の治
療成分と共に、治療上または医薬上有効量の少なくとも
１種の本発明のテロメラーゼ活性阻害性化合物よりな
る。かかる処方を調製するための種々の考慮が、例え
ば、ここに参照のために挙げるGilmanら(編), GOODMAN
AND GILMAN'S; THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERAPE
UTICS, 第8版, Pergamon Press (1990)；およびREMINGT
ON'S（前掲）に記載されている。例えば、経口、静脈
内、腹腔内、筋肉内、および他の投与形態のための投与
方法がそれらで議論されている。典型的には、予防およ
び／または治療的処置のための医薬組成物を投与する方
法は、局所、非経口、または経口方法である。経口投与
が好ましい。医薬組成物は、投与方法に応じて、種々の
単位投与形態で投与できる。前記したごとく、経口投与
に適した単位投与形態は散剤、錠剤、丸剤およびカプセ
ル剤を含む。
できるが、治療剤を医薬処方または組成物の一部として
供するのが好ましい。本発明の処方は、１種以上の医薬
上または治療上許容される担体および所望により他の治
療成分と共に、治療上または医薬上有効量の少なくとも
１種の本発明のテロメラーゼ活性阻害性化合物よりな
る。かかる処方を調製するための種々の考慮が、例え
ば、ここに参照のために挙げるGilmanら(編), GOODMAN
AND GILMAN'S; THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERAPE
UTICS, 第8版, Pergamon Press (1990)；およびREMINGT
ON'S（前掲）に記載されている。例えば、経口、静脈
内、腹腔内、筋肉内、および他の投与形態のための投与
方法がそれらで議論されている。典型的には、予防およ
び／または治療的処置のための医薬組成物を投与する方
法は、局所、非経口、または経口方法である。経口投与
が好ましい。医薬組成物は、投与方法に応じて、種々の
単位投与形態で投与できる。前記したごとく、経口投与
に適した単位投与形態は散剤、錠剤、丸剤およびカプセ
ル剤を含む。
【００７１】薬物の経皮経路により本発明の化合物を患
者の全身循環に送達するために局所投与を使用できる。
皮膚部位は、前腕、腹、胸、背中、臀部、および乳様突
起領域のごとき、薬物を経皮投与するための解剖学的領
域を含む。化合物は、当該化合物よりなる局所処方また
は当該化合物を投与する経皮薬物送達デバイスいずれか
を皮膚上に置くことによって皮膚に投与される。いずれ
の具体例においても、送達ビヒクルは、皮膚上に容易に
置け、皮膚に快適に保持されるように設計し、そのよう
な形状、サイズとし、そのように適合するようにする。
者の全身循環に送達するために局所投与を使用できる。
皮膚部位は、前腕、腹、胸、背中、臀部、および乳様突
起領域のごとき、薬物を経皮投与するための解剖学的領
域を含む。化合物は、当該化合物よりなる局所処方また
は当該化合物を投与する経皮薬物送達デバイスいずれか
を皮膚上に置くことによって皮膚に投与される。いずれ
の具体例においても、送達ビヒクルは、皮膚上に容易に
置け、皮膚に快適に保持されるように設計し、そのよう
な形状、サイズとし、そのように適合するようにする。
【００７２】本発明の化合物に関して、種々の経皮薬物
送達デバイスを使用できる。例えば、裏打材およびアク
リレート系接着剤からなる簡便な接着性パッチを調製す
ることができる。薬物およびいずれかの浸透促進剤を接
着性キャスティング溶液に処方することができる。該接
着性キャスティング溶液は裏打材上に直接流布すること
ができるか、あるいは皮膚に適用して粘着性コーティン
グを形成することができる。米国特許第４,３１０,５０
９号；第４,５６０,５５５号；および第４,５４２,０１
２号参照。
送達デバイスを使用できる。例えば、裏打材およびアク
リレート系接着剤からなる簡便な接着性パッチを調製す
ることができる。薬物およびいずれかの浸透促進剤を接
着性キャスティング溶液に処方することができる。該接
着性キャスティング溶液は裏打材上に直接流布すること
ができるか、あるいは皮膚に適用して粘着性コーティン
グを形成することができる。米国特許第４,３１０,５０
９号；第４,５６０,５５５号；および第４,５４２,０１
２号参照。
【００７３】他の具体例において、本発明の化合物は、
液体貯蔵器系薬物送達デバイスを用いて送達される。こ
れらの系は、典型的には、裏打材、膜、アクリレートベ
ースの接着剤、および離型ライナーよりなる。膜を裏打
材にシールして貯蔵器を形成させる。次いで、薬物また
は化合物およびいずれかのビヒクル、促進剤、安定化
剤、ゲル化剤等を該貯蔵器に取り込ませる。例えば、米
国特許第４,５９７,９６１号；第４,４８５,０９７号；
第４,６０８,２４９号；第４,５０５,８９１号；第３,
８４３,４８０号；第３,９４８,２５４号；第３,９４
８,２６２号；第３,０５３,２５５号；および第３,９９
３,０７３号参照。
液体貯蔵器系薬物送達デバイスを用いて送達される。こ
れらの系は、典型的には、裏打材、膜、アクリレートベ
ースの接着剤、および離型ライナーよりなる。膜を裏打
材にシールして貯蔵器を形成させる。次いで、薬物また
は化合物およびいずれかのビヒクル、促進剤、安定化
剤、ゲル化剤等を該貯蔵器に取り込ませる。例えば、米
国特許第４,５９７,９６１号；第４,４８５,０９７号；
第４,６０８,２４９号；第４,５０５,８９１号；第３,
８４３,４８０号；第３,９４８,２５４号；第３,９４
８,２６２号；第３,０５３,２５５号；および第３,９９
３,０７３号参照。
【００７４】裏打材、薬物／浸透促進剤マトリックス、
膜、および接着剤よりなるマトリックスパッチを使用し
て本発明の化合物を経皮送達することもできる。該マト
リックス材は、典型的には、ポリウレタン発泡体よりな
る。薬物、いずれかの促進剤、ビヒクル、安定化剤等を
発泡体前駆体と組み合わせる。該発泡体を硬化させて、
粘着性エラストマーマトリックスが得られ、これは裏打
材に直接付着させることができる。例えば、米国特許第
４,５４２,０１３号；第４,４６０,５６２号；第４,４
６６,９５３号；第４,４８２,５３４号；および第４,５
３３,５４０号参照。
膜、および接着剤よりなるマトリックスパッチを使用し
て本発明の化合物を経皮送達することもできる。該マト
リックス材は、典型的には、ポリウレタン発泡体よりな
る。薬物、いずれかの促進剤、ビヒクル、安定化剤等を
発泡体前駆体と組み合わせる。該発泡体を硬化させて、
粘着性エラストマーマトリックスが得られ、これは裏打
材に直接付着させることができる。例えば、米国特許第
４,５４２,０１３号；第４,４６０,５６２号；第４,４
６６,９５３号；第４,４８２,５３４号；および第４,５
３３,５４０号参照。
【００７５】また、本発明には、典型的には、非毒性の
医薬上許容される局所用担体と共に、約０.００１％な
いし１０％の範囲の濃度の本発明の化合物よりなる皮膚
への局所適用のための製剤が含まれる。これらの局所製
剤は、本発明による有効成分を、局所用の乾燥処方、液
状処方およびクリーム処方で常用される通常の医薬希釈
剤および担体と組み合わせることによって調製できる。
軟膏およびクリームは、例えば、適当な粘稠化剤および
／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤で処
方できる。かかる基剤は、水および／または流動パラフ
ィンまたは落花生油もしくはヒマシ油のごとき植物油の
ような油を含むことができる。基剤の性質に応じて使用
できる粘稠化剤はソフトパラフィン、ステアリン酸アル
ミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノ
リン、蜜蝋等を含む。
医薬上許容される局所用担体と共に、約０.００１％な
いし１０％の範囲の濃度の本発明の化合物よりなる皮膚
への局所適用のための製剤が含まれる。これらの局所製
剤は、本発明による有効成分を、局所用の乾燥処方、液
状処方およびクリーム処方で常用される通常の医薬希釈
剤および担体と組み合わせることによって調製できる。
軟膏およびクリームは、例えば、適当な粘稠化剤および
／またはゲル化剤を添加して、水性または油性基剤で処
方できる。かかる基剤は、水および／または流動パラフ
ィンまたは落花生油もしくはヒマシ油のごとき植物油の
ような油を含むことができる。基剤の性質に応じて使用
できる粘稠化剤はソフトパラフィン、ステアリン酸アル
ミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水素化ラノ
リン、蜜蝋等を含む。
【００７６】ローションは、水性または油性基剤で処方
することができ、一般に、以下の：安定化剤、乳化剤、
分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、香料等のうち１
種以上も含む。散剤は、いずれかの適当な粉末基剤、例
えば、タルク、ラクトース、スターチ等の助けを借りて
処方できる。滴剤は、１種以上の分散剤、懸濁化剤、安
定化剤等も含む水性基剤または非水性基剤で処方でき
る。本発明の化合物の局所投与は、皮膚癌および皮膚の
真菌感染（典型的には、テロメラーゼ活性を発現する病
原真菌）のごとき疾患を治療するのにも好ましい。
することができ、一般に、以下の：安定化剤、乳化剤、
分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、着色剤、香料等のうち１
種以上も含む。散剤は、いずれかの適当な粉末基剤、例
えば、タルク、ラクトース、スターチ等の助けを借りて
処方できる。滴剤は、１種以上の分散剤、懸濁化剤、安
定化剤等も含む水性基剤または非水性基剤で処方でき
る。本発明の化合物の局所投与は、皮膚癌および皮膚の
真菌感染（典型的には、テロメラーゼ活性を発現する病
原真菌）のごとき疾患を治療するのにも好ましい。
【００７７】本発明の局所医薬組成物は、１種以上の保
存剤または静菌剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレオソー
ル、塩化ベンザルコニウム等も含むことができる。ま
た、局所医薬組成物は、抗微生物剤、特に抗生物質、麻
酔剤、鎮痛剤、および鎮痒剤のごとき他の有効成分を含
有することもできる。
存剤または静菌剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチ
ル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレオソー
ル、塩化ベンザルコニウム等も含むことができる。ま
た、局所医薬組成物は、抗微生物剤、特に抗生物質、麻
酔剤、鎮痛剤、および鎮痒剤のごとき他の有効成分を含
有することもできる。
【００７８】本発明の化合物は、粘膜を介して送達する
こともできる。経粘膜（すなわち、舌下、口腔、および
膣）薬物送達は、全身循環への活性物質の効果的な侵入
を提供し、肝臓および腸壁叢による直後の代謝を低下さ
せる。経粘膜薬物投与形態（例えば、錠剤、坐薬、軟
膏、ペッサリー、膜、および粉末）は、典型的には、粘
膜との接触を保持され、崩壊しおよび／または迅速に溶
解して直ちに全身吸収される。ある種のかかる経路は、
患者が治療組成物を経口摂取できない場合でさえ使用で
きることに注意されたい。本発明のテロメラーゼ阻害剤
の送達が増強される場合、粘膜への送達用の組成物を選
択でき、例えば、結腸癌の場合、テロメラーゼ阻害剤を
送達するために坐薬を用いることができることに注意さ
れたい。
こともできる。経粘膜（すなわち、舌下、口腔、および
膣）薬物送達は、全身循環への活性物質の効果的な侵入
を提供し、肝臓および腸壁叢による直後の代謝を低下さ
せる。経粘膜薬物投与形態（例えば、錠剤、坐薬、軟
膏、ペッサリー、膜、および粉末）は、典型的には、粘
膜との接触を保持され、崩壊しおよび／または迅速に溶
解して直ちに全身吸収される。ある種のかかる経路は、
患者が治療組成物を経口摂取できない場合でさえ使用で
きることに注意されたい。本発明のテロメラーゼ阻害剤
の送達が増強される場合、粘膜への送達用の組成物を選
択でき、例えば、結腸癌の場合、テロメラーゼ阻害剤を
送達するために坐薬を用いることができることに注意さ
れたい。
【００７９】口腔膜または舌下膜への送達には、典型的
には、ロゼンジ、錠剤、またはカプセル剤のごとき経口
処方を使用する。限定されるものではないが、予備製造
錠剤への薬理剤の添加；不活性充填剤、結合剤、および
（米国特許第４,８０６,３５６号に記載された）薬理剤
または該剤を含有する物質の冷圧縮；およびカプセル化
を含めたこれらの処方の製造方法は当該分野で公知であ
る。もう１つの経口処方は、米国特許第４,９４０,５８
７号に記載されているように、セルロース誘導体のヒド
ロキシプロピルセルロースのごとき接着剤を用いて経口
粘膜に適用できる。この口腔接着性組成物は、口腔粘膜
に投与した場合、薬理剤の口へのおよび口腔粘膜を通し
ての制御放出を可能とする。
には、ロゼンジ、錠剤、またはカプセル剤のごとき経口
処方を使用する。限定されるものではないが、予備製造
錠剤への薬理剤の添加；不活性充填剤、結合剤、および
（米国特許第４,８０６,３５６号に記載された）薬理剤
または該剤を含有する物質の冷圧縮；およびカプセル化
を含めたこれらの処方の製造方法は当該分野で公知であ
る。もう１つの経口処方は、米国特許第４,９４０,５８
７号に記載されているように、セルロース誘導体のヒド
ロキシプロピルセルロースのごとき接着剤を用いて経口
粘膜に適用できる。この口腔接着性組成物は、口腔粘膜
に投与した場合、薬理剤の口へのおよび口腔粘膜を通し
ての制御放出を可能とする。
【００８０】非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内また
は静脈内いずれかでの注射によって特徴付けられる。か
くして、本発明は、許容される担体に溶解または懸濁さ
せた本発明の化合物の溶液からなる静脈内投与用組成物
を提供する。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液とし
て、注射に先立っての液体中の溶液または懸濁液に適し
た固体形態として、または乳剤として、通常の形態で調
製できる。適当な賦形剤は、例えば、水、緩衝化水、生
理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール
等である。これらの組成物は、滅菌濾過のごとき通常の
よく知られた滅菌技術によって滅菌される。得られた溶
液はそのまま使用するために包装し、あるいは凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤は投与に先立って滅菌溶液と合するこ
とができる。加えて、所望ならば、投与すべき医薬組成
物は、湿潤剤または乳化剤、例えば、酢酸ナトリウム、
ソルビタンモノスレアレート、トリエタノールアミンオ
レエート等のごときｐＨ調整剤等のような非毒性補助物
質の少量を含有することもできる。かかる処方は卵巣癌
を治療するのに有用である。
は静脈内いずれかでの注射によって特徴付けられる。か
くして、本発明は、許容される担体に溶解または懸濁さ
せた本発明の化合物の溶液からなる静脈内投与用組成物
を提供する。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液とし
て、注射に先立っての液体中の溶液または懸濁液に適し
た固体形態として、または乳剤として、通常の形態で調
製できる。適当な賦形剤は、例えば、水、緩衝化水、生
理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール
等である。これらの組成物は、滅菌濾過のごとき通常の
よく知られた滅菌技術によって滅菌される。得られた溶
液はそのまま使用するために包装し、あるいは凍結乾燥
し、凍結乾燥製剤は投与に先立って滅菌溶液と合するこ
とができる。加えて、所望ならば、投与すべき医薬組成
物は、湿潤剤または乳化剤、例えば、酢酸ナトリウム、
ソルビタンモノスレアレート、トリエタノールアミンオ
レエート等のごときｐＨ調整剤等のような非毒性補助物
質の少量を含有することもできる。かかる処方は卵巣癌
を治療するのに有用である。
【００８１】非経口投与のもう１つの方法は、投与量の
一定レベルが維持されるように、徐放または持続放出系
の移植を使用する。例えば、ここに参照のために挙げる
米国特許第３,７１０,７９５号参照。
一定レベルが維持されるように、徐放または持続放出系
の移植を使用する。例えば、ここに参照のために挙げる
米国特許第３,７１０,７９５号参照。
【００８２】例えば、液状の医薬上投与可能な組成物
は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グ
リセロール、エタノール、オリーブ油、および他の親油
性溶媒等のごとき賦形剤に前記定義の活性化合物および
任意の医薬アジュバントを溶解、分散等させて、溶液ま
たは懸濁液を形成させることによって調製できる。所望
ならば、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤または乳化
剤、ｐＨ調整剤等、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタ
ンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウ
ム、トリエタノールアミンオレエート等のごとき非毒性
補助物質の少量を含有することもできる。かかる投与形
態を調製する実際の方法は、当業者に知られており、ま
た当業者に明らかであろう。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ’Ｓ PHARMACEUTICALSCIENCES，前掲参照。投与すべ
き組成物または処方は有効量の本発明の活性化合物を含
有する。
は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グ
リセロール、エタノール、オリーブ油、および他の親油
性溶媒等のごとき賦形剤に前記定義の活性化合物および
任意の医薬アジュバントを溶解、分散等させて、溶液ま
たは懸濁液を形成させることによって調製できる。所望
ならば、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤または乳化
剤、ｐＨ調整剤等、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタ
ンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウ
ム、トリエタノールアミンオレエート等のごとき非毒性
補助物質の少量を含有することもできる。かかる投与形
態を調製する実際の方法は、当業者に知られており、ま
た当業者に明らかであろう。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ’Ｓ PHARMACEUTICALSCIENCES，前掲参照。投与すべ
き組成物または処方は有効量の本発明の活性化合物を含
有する。
【００８３】固体組成物には、通常の非毒性固体担体を
使用でき、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラク
トース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカ
リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ス
クロース、炭酸マグネシウム等を含む。経口投与には、
医薬上許容される非毒性組成物は、従前にリストされて
いるもののごとき通常使用されるいずれかの賦形剤およ
び一般に０.１−９５％の有効成分、好ましくは約２０
％の有効成分を配合することによって形成される。
使用でき、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラク
トース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカ
リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ス
クロース、炭酸マグネシウム等を含む。経口投与には、
医薬上許容される非毒性組成物は、従前にリストされて
いるもののごとき通常使用されるいずれかの賦形剤およ
び一般に０.１−９５％の有効成分、好ましくは約２０
％の有効成分を配合することによって形成される。
【００８４】本発明の化合物を含有する組成物は予防お
よび／または治療処置のために投与できる。治療適用で
は、組成物を、疾患およびその合併症の徴候を治癒させ
るかあるいは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量
にて、前記した疾患に既に罹った患者に投与する。これ
を達成するための適量は、「治療上有効量もしくは用
量」と定義される。この用途に効果的な量は、疾患の重
症度ならびに患者の体重および一般的状態に依存する。
よび／または治療処置のために投与できる。治療適用で
は、組成物を、疾患およびその合併症の徴候を治癒させ
るかあるいは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量
にて、前記した疾患に既に罹った患者に投与する。これ
を達成するための適量は、「治療上有効量もしくは用
量」と定義される。この用途に効果的な量は、疾患の重
症度ならびに患者の体重および一般的状態に依存する。
【００８５】内部（イン・ビボ）投与に加えて、本発明
の化合物および組成物は、例えば、白血病に罹った患者
の場合、エクス・ビボで適用して治療効果を達成するこ
とができる。かかる適用において、治療すべき細胞、例
えば、血液細胞または骨髄細胞を患者から取り出し、本
発明の化合物の医薬上有効量で処理する。処理に続き、
細胞を患者に戻す。かかる手法は、細胞を、利用できる
他のものよりも長時間または高濃にて治療剤の濃度に暴
露することを可能とする。
の化合物および組成物は、例えば、白血病に罹った患者
の場合、エクス・ビボで適用して治療効果を達成するこ
とができる。かかる適用において、治療すべき細胞、例
えば、血液細胞または骨髄細胞を患者から取り出し、本
発明の化合物の医薬上有効量で処理する。処理に続き、
細胞を患者に戻す。かかる手法は、細胞を、利用できる
他のものよりも長時間または高濃にて治療剤の濃度に暴
露することを可能とする。
【００８６】癌患者の場合、例えば緩解の発生によって
一旦患者の状態の改善が起これば、要すれば維持用量を
投与する。引き続いて、投与量または投与頻度、あるい
は双方を、系の関数として、改良された状態が保持され
るレベルまで低下させる。徴候が所望のレベルまで軽減
されれば、治療を終了することができる。しかしなが
ら、患者は疾患徴候のいずれかの再発に際してさらに治
療を要する可能性がある。
一旦患者の状態の改善が起これば、要すれば維持用量を
投与する。引き続いて、投与量または投与頻度、あるい
は双方を、系の関数として、改良された状態が保持され
るレベルまで低下させる。徴候が所望のレベルまで軽減
されれば、治療を終了することができる。しかしなが
ら、患者は疾患徴候のいずれかの再発に際してさらに治
療を要する可能性がある。
【００８７】予防適用（例えば、化学予防）において
は、本発明の化合物を含有する組成物を、特定の疾患に
対して感受性のまたはその危険がある患者に投与する。
かかる量は「予防上有効量もしくは用量」と定義され
る。この用途では、正確な量は、再度、健康および体重
の患者状態に依存する。
は、本発明の化合物を含有する組成物を、特定の疾患に
対して感受性のまたはその危険がある患者に投与する。
かかる量は「予防上有効量もしくは用量」と定義され
る。この用途では、正確な量は、再度、健康および体重
の患者状態に依存する。
【００８８】本開示を読んだ当業者に明らかなごとく、
本発明は、ヒトテロメラーゼに関する価値ある試薬を提
供する。必要な前記記載は、特定化合物の限定的かつ例
示的にすぎないサンプルを提供し、本発明の範囲を限定
するものと解釈されるべきではない。本発明の他の特徴
および利点は以下の実施例から明らかであろう。
本発明は、ヒトテロメラーゼに関する価値ある試薬を提
供する。必要な前記記載は、特定化合物の限定的かつ例
示的にすぎないサンプルを提供し、本発明の範囲を限定
するものと解釈されるべきではない。本発明の他の特徴
および利点は以下の実施例から明らかであろう。
【００８９】
【実施例】以下の実施例は、本発明を理解し実施するに
おいて当業者を助力するために、本発明の特別の態様を
記載して、本発明を説明し、また、テロメラーゼ活性を
阻害する化合物を同定しテストするのに使用する方法の
記載を提供する。実施例は断じて本発明を限定するもの
と解釈されるべきではない。
おいて当業者を助力するために、本発明の特別の態様を
記載して、本発明を説明し、また、テロメラーゼ活性を
阻害する化合物を同定しテストするのに使用する方法の
記載を提供する。実施例は断じて本発明を限定するもの
と解釈されるべきではない。
【００９０】Ａ．化学合成 以下の一般的手法は化合物Ｉの構造式によって定義され
るクラスにおける化合物の合成を説明する。 一般的手法Ａ：６−ジメトキシメチル−３−シアノ−２
−チオエーテルピリジンの合成 以下に反応図式１の化合物２の合成を示す。正圧の窒素
下で、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３−シアノ
−２−メルカプトピリジン−６−カルボキシアルデヒド
ジメチルアセタール（１.０５１３ｇ、５.０ミリモ
ル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.７６０２ｇ、
５.５ミリモル）、および対応するアルキル化剤（５.２
ミリモル）を仕込んだ。均一でない混合物を室温で３時
間撹拌した。反応混合物を氷／水（５０ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。合した有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、ブライン）
で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥
し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって溶媒
を除去して、カップリングした生成物を得た。単離収率
は８７−９６％の範囲である。生成物を1Ｈ ＮＭＲお
よびＴＬＣによって分析した。
るクラスにおける化合物の合成を説明する。 一般的手法Ａ：６−ジメトキシメチル−３−シアノ−２
−チオエーテルピリジンの合成 以下に反応図式１の化合物２の合成を示す。正圧の窒素
下で、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、３−シアノ
−２−メルカプトピリジン−６−カルボキシアルデヒド
ジメチルアセタール（１.０５１３ｇ、５.０ミリモ
ル）、ＤＭＦ（５ｍｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.７６０２ｇ、
５.５ミリモル）、および対応するアルキル化剤（５.２
ミリモル）を仕込んだ。均一でない混合物を室温で３時
間撹拌した。反応混合物を氷／水（５０ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で２回抽出した。合した有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、ブライン）
で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥
し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって溶媒
を除去して、カップリングした生成物を得た。単離収率
は８７−９６％の範囲である。生成物を1Ｈ ＮＭＲお
よびＴＬＣによって分析した。
【００９１】一般的手法Ｂ：６−ジメトキシメチル−３
−シアノ−２−チオエーテルピリジンのアセタール脱保
護 以下のものは、反応図式１の化合物２の同反応図式の化
合物３への変換を示す。正圧の窒素下、磁気撹拌棒、温
度計および還流冷却器を装備した三首丸底フラスコに対
応するジメチルアセタール（５.０ミリモル）、ベンゼ
ン（６０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１.９
９７５ｇ，１０.５ミリモル）を導入した。７３−７８
℃で混合物を４８時間還流した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ3）に注ぐことによ
って反応をクエンチし、次いで、塩化メチレンで２回抽
出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（ブライ
ン）で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を
ロータリーエバポレーションによって除去して所望のア
ルデヒドを得た。生成物は1Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣに
よって分析した。
−シアノ−２−チオエーテルピリジンのアセタール脱保
護 以下のものは、反応図式１の化合物２の同反応図式の化
合物３への変換を示す。正圧の窒素下、磁気撹拌棒、温
度計および還流冷却器を装備した三首丸底フラスコに対
応するジメチルアセタール（５.０ミリモル）、ベンゼ
ン（６０ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１.９
９７５ｇ，１０.５ミリモル）を導入した。７３−７８
℃で混合物を４８時間還流した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ3）に注ぐことによ
って反応をクエンチし、次いで、塩化メチレンで２回抽
出した。合した有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（ブライ
ン）で洗浄し、Ｍｇ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を
ロータリーエバポレーションによって除去して所望のア
ルデヒドを得た。生成物は1Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣに
よって分析した。
【００９２】一般的手法Ｃ：ジメトキシアセタールピリ
ジンチオエーテルの脱保護 この手法は反応図式１の化合物２のその反応図式の化合
物３への変換を説明する。窒素の正圧下、磁気撹拌棒お
よび温度計を装備した三首丸底フラスコに対応するアセ
タール（７.０ミリモル）およびクロロホルム（ＣＨＣ
ｌ3、６３ｍｌ）を導入した。この混合物にトリフルオ
ロ酢酸水溶液（ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、３１ｍＬ／３１ｍｌ）
を０℃で添加した。混合物を、ＴＬＣ分析によって判断
して完了するまで３５℃で激しく撹拌した（３−７８時
間）。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、溶
液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液（ブライン）で洗浄し、次いで、硫酸ナト
リウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濾過した。溶媒をロ
ータリーエバポレーションによって除去し、生成物を1
Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。以下に本明
細書に記載した代表的な化合物についてのＮＭＲデータ
を示す。 化合物Ｖ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４.５６
（ｓ,２Ｈ），７.５０（ｓ,２Ｈ,Ｊ＝０.８Ｈｚ），７.
７２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），７.８０（ｓ,１Ｈ），
８.４１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），１０.０１（ｓ,１
Ｈ） 化合物ＸＸＸＩ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２.４３
（ｓ,９Ｈ），４.７０（ｓ,６Ｈ），７.７４（ｄ,３Ｈ,
Ｊ＝８Ｈｚ），８.４４（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），１０.
００（ｓ,３Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４.５８
（ｓ,４Ｈ），４.６４（ｓ,４Ｈ），７.２７（ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８Ｈｚ），７.３８（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ），
８.１２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），８.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８Ｈｚ），９.３２（ｓ,２Ｈ），９.６２（ｓ,２Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩＩ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４.７４
（ｓ,８Ｈ），７.６３（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝１Ｈｚ），７.６
５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝１Ｈｚ），７.６７（ｓ,２Ｈ），８.
３７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），９.８８（ｓ,４Ｈ）
ジンチオエーテルの脱保護 この手法は反応図式１の化合物２のその反応図式の化合
物３への変換を説明する。窒素の正圧下、磁気撹拌棒お
よび温度計を装備した三首丸底フラスコに対応するアセ
タール（７.０ミリモル）およびクロロホルム（ＣＨＣ
ｌ3、６３ｍｌ）を導入した。この混合物にトリフルオ
ロ酢酸水溶液（ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、３１ｍＬ／３１ｍｌ）
を０℃で添加した。混合物を、ＴＬＣ分析によって判断
して完了するまで３５℃で激しく撹拌した（３−７８時
間）。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、溶
液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機層を飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液（ブライン）で洗浄し、次いで、硫酸ナト
リウム（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥し、濾過した。溶媒をロ
ータリーエバポレーションによって除去し、生成物を1
Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣによって分析した。以下に本明
細書に記載した代表的な化合物についてのＮＭＲデータ
を示す。 化合物Ｖ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４.５６
（ｓ,２Ｈ），７.５０（ｓ,２Ｈ,Ｊ＝０.８Ｈｚ），７.
７２（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），７.８０（ｓ,１Ｈ），
８.４１（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），１０.０１（ｓ,１
Ｈ） 化合物ＸＸＸＩ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２.４３
（ｓ,９Ｈ），４.７０（ｓ,６Ｈ），７.７４（ｄ,３Ｈ,
Ｊ＝８Ｈｚ），８.４４（ｄ,３Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），１０.
００（ｓ,３Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４.５８
（ｓ,４Ｈ），４.６４（ｓ,４Ｈ），７.２７（ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８Ｈｚ），７.３８（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８.５Ｈｚ），
８.１２（ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），８.１６（ｄ,２Ｈ,Ｊ
＝８Ｈｚ），９.３２（ｓ,２Ｈ），９.６２（ｓ,２Ｈ） 化合物ＸＸＸＩＩＩ：1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４.７４
（ｓ,８Ｈ），７.６３（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝１Ｈｚ），７.６
５（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝１Ｈｚ），７.６７（ｓ,２Ｈ），８.
３７（ｄ,４Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ），９.８８（ｓ,４Ｈ）
【００９３】Ｂ．エクス・ビボ実験 ａ．腫瘍細胞におけるテロメラーゼ長の減少 卵巣腫瘍細胞系ＯＶＣＡＲ−５、ＳＫ−ＯＶ−３および
ＩＭＲ−９０細胞のコロニーを、標準的な方法および材
料を用いて調製した。１のテストにおいて、該コロニー
は、各皿につき約１０6細胞を１５−ｃｍ皿に撒くこと
によって調製した。該皿をインキュベートして、細胞コ
ロニーを約８０％密集まで増殖させ、その時点で、各コ
ロニーを２つの群に分割た。１の群を、分割に続き平板
培養した４−８時間後に化合物Ｖの亜急性用量（５μ
Ｍ）に暴露し；他の群はＤＭＳＯ対照に暴露した。次い
で、各群を分割し続け、該群を均等に再度分割した（密
集近く）。同数の細胞を継続的増殖のために撒いた。化
合物または対照を、最初の送達されたのと同濃度（５μ
Ｍ）で、２日毎に、試料に添加した。化合物Ｖは、ＤＭ
ＳＯ対照で処理した細胞よりも約５周期の倍加だけ早
く、ＩＭＲ−９０細胞における老化を誘導することが判
明した。ＯＶＣＡＲ−５細胞増殖で小さな効果が認めら
れた。ＳＫ−ＯＶ−３細胞では効果は認められなかっ
た。
ＩＭＲ−９０細胞のコロニーを、標準的な方法および材
料を用いて調製した。１のテストにおいて、該コロニー
は、各皿につき約１０6細胞を１５−ｃｍ皿に撒くこと
によって調製した。該皿をインキュベートして、細胞コ
ロニーを約８０％密集まで増殖させ、その時点で、各コ
ロニーを２つの群に分割た。１の群を、分割に続き平板
培養した４−８時間後に化合物Ｖの亜急性用量（５μ
Ｍ）に暴露し；他の群はＤＭＳＯ対照に暴露した。次い
で、各群を分割し続け、該群を均等に再度分割した（密
集近く）。同数の細胞を継続的増殖のために撒いた。化
合物または対照を、最初の送達されたのと同濃度（５μ
Ｍ）で、２日毎に、試料に添加した。化合物Ｖは、ＤＭ
ＳＯ対照で処理した細胞よりも約５周期の倍加だけ早
く、ＩＭＲ−９０細胞における老化を誘導することが判
明した。ＯＶＣＡＲ−５細胞増殖で小さな効果が認めら
れた。ＳＫ−ＯＶ−３細胞では効果は認められなかっ
た。
【００９４】ｂ．トポイソメラーゼＩＩ阻害 化合物Ｖは、標準的な酵素−媒介ＤＮＡ切断アッセイに
て、トポイソメラーゼＩＩを標的化する能力につきテス
トした。よく知られた抗腫瘍剤ＶＰ−１６を陽性対照と
して使用した。アッセイの結果は、アガロースゲル中で
線状ＤＮＡの検出によってトポイソメラーゼＩＩ−媒介
ＤＮＡ切断の検出により示されるごとく、化合物Ｖはト
ポイソメラーゼＩＩを標的としたことを示した。線状Ｄ
ＮＡの量は実験で使用した化合物Ｖの濃度に比例した。
これらの結果は、化合物ＶはＶＰ−１６の活性の１／５
を有するが、公知のトポイソメラーゼＩＩ−標的化剤ア
ドリアマイシンおよびミトキサントロンよりも強力なト
ポイソメラーゼＩＩ−標的化抗腫瘍剤であることを示し
た。
て、トポイソメラーゼＩＩを標的化する能力につきテス
トした。よく知られた抗腫瘍剤ＶＰ−１６を陽性対照と
して使用した。アッセイの結果は、アガロースゲル中で
線状ＤＮＡの検出によってトポイソメラーゼＩＩ−媒介
ＤＮＡ切断の検出により示されるごとく、化合物Ｖはト
ポイソメラーゼＩＩを標的としたことを示した。線状Ｄ
ＮＡの量は実験で使用した化合物Ｖの濃度に比例した。
これらの結果は、化合物ＶはＶＰ−１６の活性の１／５
を有するが、公知のトポイソメラーゼＩＩ−標的化剤ア
ドリアマイシンおよびミトキサントロンよりも強力なト
ポイソメラーゼＩＩ−標的化抗腫瘍剤であることを示し
た。
【００９５】ｃ．特異性 化合物Ｖは、標準的な技術を用い、テロメラーゼまたは
テロメラーゼに関する核酸結合性または修飾性活性を有
するいくつかの酵素に対する活性（ＩＣ50）につきスク
リーニングした。スクリーニングした酵素はテロメラー
ゼ、トポイソメラーゼＩＩ、ターミナルトランスフェラ
ーゼおよび一本鎖ＤＮＡ結合蛋白質（ＳＳＢ）を含むも
のであった。テスト化合物は、テロメラーゼと比較し
て、トポイソメラーゼＩＩ、ターミナルトランスフェラ
ーゼおよび一本鎖ＤＮＡ結合蛋白質（ＳＳＢ）につき少
なくとも５−倍低い特異性を有することが判明した。か
くして、化合物Ｖはテロメラーゼにつき高い特異性を示
した。
テロメラーゼに関する核酸結合性または修飾性活性を有
するいくつかの酵素に対する活性（ＩＣ50）につきスク
リーニングした。スクリーニングした酵素はテロメラー
ゼ、トポイソメラーゼＩＩ、ターミナルトランスフェラ
ーゼおよび一本鎖ＤＮＡ結合蛋白質（ＳＳＢ）を含むも
のであった。テスト化合物は、テロメラーゼと比較し
て、トポイソメラーゼＩＩ、ターミナルトランスフェラ
ーゼおよび一本鎖ＤＮＡ結合蛋白質（ＳＳＢ）につき少
なくとも５−倍低い特異性を有することが判明した。か
くして、化合物Ｖはテロメラーゼにつき高い特異性を示
した。
【００９６】ｄ．細胞毒性 細胞毒性についてのＸＴＴアッセイは、卵巣腫瘍細胞系
ＩＭＲ−９０、ＯＶＣＡＲ−５およびＳＫ−ＯＶ−３を
用いて行った。正常ヒト細胞系ＢＪからの細胞を対照と
して使用した。該アッセイで使用した細胞系は、３μＭ
ないし１,０００μＭの範囲の濃度で、本発明の化合物
Ｖに７２時間暴露した。この期間に、試料の光学密度
（ＯＤ）を５４０ナノメーター（ｎｍ）の光で測定し
た。テストした細胞系の各々についてのＬＤ50（試料集
団の半分が死滅するテスト化合物の濃度）は、各々、５
μＭ、１５μＭおよび１０μＭであった。
ＩＭＲ−９０、ＯＶＣＡＲ−５およびＳＫ−ＯＶ−３を
用いて行った。正常ヒト細胞系ＢＪからの細胞を対照と
して使用した。該アッセイで使用した細胞系は、３μＭ
ないし１,０００μＭの範囲の濃度で、本発明の化合物
Ｖに７２時間暴露した。この期間に、試料の光学密度
（ＯＤ）を５４０ナノメーター（ｎｍ）の光で測定し
た。テストした細胞系の各々についてのＬＤ50（試料集
団の半分が死滅するテスト化合物の濃度）は、各々、５
μＭ、１５μＭおよび１０μＭであった。
【００９７】２．イン・ビボ実験 標準的な技術および材料を用い、ＯＶＣＡＲ−５腫瘍細
胞をヌードマウスに移植するヒト腫瘍異種移植モデルを
行った。マウスを２の群に分割した。１の群は化合物Ｖ
で腹腔内処理した。他の群はＤＭＳＯおよびリン酸緩衝
溶液（ＰＢＳ）からなる対照で処理した。標準的な方法
および材料を用い、異種移植に続いて、各群におけるマ
ウスについての平均腫瘍塊を測定した。化合物Ｖは、ビ
ヒクル単独と比較して、腫瘍増殖の統計学的に有意な遅
延を引き起こすことが判明した（ｐ＜０.０５、不対ｔ
−検定）。これらの結果を図１に示すが、そこでは、ビ
ヒクル単独または１０ｍｇ／（ｋｇ・日）の用量の化合
物Ｖで処理したマウスにおける腫瘍は影響されなかった
のに対し、２５ｍｇ／（ｋｇ・日）の用量の化合物Ｖで
処理したマウスにおける腫瘍重量の増加は５０日後に事
実上停止したことが示される。
胞をヌードマウスに移植するヒト腫瘍異種移植モデルを
行った。マウスを２の群に分割した。１の群は化合物Ｖ
で腹腔内処理した。他の群はＤＭＳＯおよびリン酸緩衝
溶液（ＰＢＳ）からなる対照で処理した。標準的な方法
および材料を用い、異種移植に続いて、各群におけるマ
ウスについての平均腫瘍塊を測定した。化合物Ｖは、ビ
ヒクル単独と比較して、腫瘍増殖の統計学的に有意な遅
延を引き起こすことが判明した（ｐ＜０.０５、不対ｔ
−検定）。これらの結果を図１に示すが、そこでは、ビ
ヒクル単独または１０ｍｇ／（ｋｇ・日）の用量の化合
物Ｖで処理したマウスにおける腫瘍は影響されなかった
のに対し、２５ｍｇ／（ｋｇ・日）の用量の化合物Ｖで
処理したマウスにおける腫瘍重量の増加は５０日後に事
実上停止したことが示される。
【００９８】
【発明の効果】かくして、本発明は、テロメラーゼ活性
を阻害し、またテロメラーゼ活性が有害効果、特に癌を
有する病気状態を治療するための新規な化合物、組成物
および方法を提供する。本発明の化合物は、非悪性細胞
に影響することなく、不滅のままでいるのにテロメラー
ゼ活性を要する悪性細胞に対して高度に選択的で効果的
な治療を提供する。
を阻害し、またテロメラーゼ活性が有害効果、特に癌を
有する病気状態を治療するための新規な化合物、組成物
および方法を提供する。本発明の化合物は、非悪性細胞
に影響することなく、不滅のままでいるのにテロメラー
ゼ活性を要する悪性細胞に対して高度に選択的で効果的
な治療を提供する。
【図１】 １０ｍｇ／（ｋｇ・日）および２５ｍｇ／
（ｋｇ・日）の用量の化合物Ｖ、および対照に暴露した
マウスから摘出した腫瘍についての腫瘍質量−対−時間
のグラフである。
（ｋｇ・日）の用量の化合物Ｖ、および対照に暴露した
マウスから摘出した腫瘍についての腫瘍質量−対−時間
のグラフである。
Claims (47)
- 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、Ｘ1は酸素、硫黄、スルホン、スルフィニルお
よび−ＮＲ−よりなる群から選択され、ここに、Ｒは水
素、アルキル、アリールおよびアラルキルよりなる群か
ら選択され；Ｒ1は−ＹnＲ6であり、ここに、ｎは０お
よび１０の間の整数であり、０を超えるｎについての各
Ｙnは、独立して、メチレン、メチンまたは第四級炭素
であり、すべてのｎの値の場合に、Ｒ6はアルキル、ア
リール、ヘテロサイクル、アラルキル、ヘテロアラルキ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、ア
ラルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキル
アミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリ
ールアルキルアミノカルボニル、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキル
カルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルデ
ヒド、スルホ、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、あ
るいはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロサイク
ルおよびヘテロサイクルアルキルよりなる群から選択さ
れるリンカーＬであり、そのリンカーには上記で示した
構造式を有する１〜３個のさらなる化合物が結合してい
る；Ｒ2は水素、アルキル、アリール、ヒドロキシル、
アルコキシル、アリールオキシル、ハロゲン、シアノ、
アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキル
アミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、
アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリー
ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジ
アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカ
ルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ア
リールカルボニルオキシ、アルデヒド、スルホ、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスル
ホニル、またはアリールスルホニルであり；Ｒ3および
Ｒ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ア
リールオキシル、アルコキシル、低級アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アラルキル、シアノ、カルボキシ
ル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキル、ニト
ロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアル
キルアミノ、ジアリールアミノおよびアリールアルキル
アミノよりなる群から選択され；Ｒ5は、ビス（アルコ
キシ）メチル、ビス（アルキルチオ）メチル、および−
ＨＣ＝Ｘ2よりなる群から選択され、ここに、Ｘ2は酸素
または硫黄を意味する］で示される化合物またはその医
薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ5が−ＨＣ＝Ｘ2である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項３】 Ｘ2が酸素である請求項２記載の化合
物。 - 【請求項４】 Ｘ1が酸素または硫黄である請求項３記
載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2がシアノである請求項４記載の化合
物。 - 【請求項６】 ｎが１および４の間であって、Ｒ6がア
リール、ヘテロアリールおよびアリールカルボニルより
なる群から選択される請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｘ1が硫黄であり、ｎが１であり、Ｙが
メチレンまたはメチルメチンであって、Ｒ6がアリール
およびヘテロアリールよりなる群から選択される請求項
６記載の化合物。 - 【請求項８】 構造式： 【化２】 ［式中、Ｒ7−Ｒ11は、独立して、水素、アルキル、ア
リール、アラルキル、ハロゲン、アルコキシル、アリー
ルオキシル、アラルコキシル、ヘテロサイクルおよびニ
トロよりなる群から選択され、また、隣接するフェニル
環置換基は一緒になって５−もしくは６−員の環状アル
キルエーテルまたは炭素環を形成できる］を有する請求
項７記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ3およびＲ4が水素であって、Ｒ7−Ｒ
11が、独立して、水素、メチル、エチル、２−フェニル
エチレニル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、フェニル、ベンジルオキシ、トリフルオロメト
キシ、イソプロピルおよびニトロよりなる群から選択さ
れるかまたは、隣接する置換基が一緒になって、基−Ｚ
1−ＣＨ2−Ｚ2−Ｚ3−または−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−の
ための結合点を形成し、ここに、Ｚ1−Ｚ3は、独立し
て、酸素、メチレンおよびジメチルメチレンよりなる群
から選択され、ｐが１または２である請求項８記載の化
合物。 - 【請求項１０】 Ｒ7−Ｒ11が、独立して、水素、メチ
ル、トリフルオロメチル、フェニルおよびクロロよりな
る群から選択される請求項９記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ7−Ｒ11がメチルである請求項１０
記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11が、独立し
て、水素およびクロロよりなる群から選択され、Ｒ9が
水素、フェニル、トリフルオロメチルおよびクロロより
なる群から選択される請求項１０記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ7およびＲ11がクロロであって、Ｒ8
−Ｒ10が水素である請求項１２記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ7、Ｒ8およびＲ11が水素であり、Ｒ
10が水素またはクロロであって、Ｒ9がクロロ、フェニ
ルまたはトリフルオロメチルである請求項１２記載の化
合物。 - 【請求項１５】 Ｒ9およびＲ10がクロロである請求項
１４記載の化合物。 - 【請求項１６】 Ｒ9がトリフルオロメチルであってＲ
10が水素である請求項１４記載の化合物。 - 【請求項１７】 構造式： 【化３】 を有する請求項９記載の化合物。
- 【請求項１８】 構造式： 【化４】 を有する請求項９記載の化合物。
- 【請求項１９】 Ｒ6がナフチルまたは置換されたナフ
チルである請求項７記載の化合物。 - 【請求項２０】 Ｒ6がヘテロアリールである請求項７
記載の化合物。 - 【請求項２１】 Ｒ3およびＲ4が水素である請求項２０
記載の化合物。 - 【請求項２２】 Ｒ6がチエニル、チアゾリル、１，
２，４−オキサジアゾリルまたはベンゾ［ｂ］チオフェ
ニルである請求項２１記載の化合物。 - 【請求項２３】 Ｒ6が５−クロロ−２−チエニルであ
る請求項２２記載の化合物。 - 【請求項２４】 ｎが１または２であり、Ｘ1が硫黄で
あり、Ｙがメチレンであって、Ｒ6がアリールカルボニ
ルである請求項６記載の化合物。 - 【請求項２５】 ｎが１であり、Ｒ3およびＲ4が水素で
あって、Ｒ6がフェニルカルボニルまたは置換されたフ
ェニルカルボニルである請求項２４記載の化合物。 - 【請求項２６】 Ｒ6が（３，４−ジクロロフェニル）
カルボニル、（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル
および（４−クロロフェニル）カルボニルよりなる群か
ら選択される請求項２５記載の化合物。 - 【請求項２７】 Ｘ1が酸素であり、ｎが１であり、Ｙ
がメチレンであって、Ｒ6がフェニルまたは置換された
フェニルである請求項６記載の化合物。 - 【請求項２８】 Ｒ3およびＲ4が水素であって、Ｒ6が
３，４−ジクロロフェニルである請求項２７記載の化合
物。 - 【請求項２９】 ｎが１であり、Ｙがメチレンであっ
て、Ｒ6がアリールおよびアルキルよりなる群から選択
されるリンカーＬであり、当該化合物は構造式： 【化５】 を有し、ここにｍは２および４の間の整数である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３０】 Ｘ1が硫黄であって、Ｒ2がシアノであ
る請求項２９記載の化合物。 - 【請求項３１】 Ｒ5がビス（アルコキシ）メチルであ
る請求項３０記載の化合物。 - 【請求項３２】 Ｒ5が−ＨＣ＝Ｘ2であり、ここに、Ｘ
2が酸素または硫黄である請求項３０記載の化合物。 - 【請求項３３】 Ｘ2が酸素である請求項３２記載の化
合物。 - 【請求項３４】 Ｒ3およびＲ4が水素である請求項３３
記載の化合物。 - 【請求項３５】 Ｌがアリールである請求項３４記載の
化合物。 - 【請求項３６】 ｍが２であって、Ｌがフェニレン、置
換されたフェニレン、ナフチレン、置換されたナフチレ
ン、アントリレンまたは置換されたアントリレン、ビア
リールまたは置換されたビアリールである請求項３５記
載の化合物。 - 【請求項３７】 Ｌが２，４−ジメチル−１，５−フェ
ニレン、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレ
ン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４
−フェニレン、３，４，５，６−テトラメチル−１，６
−フェニレン、２，５−ジクロロ−１，４−フェニレ
ン、２，３，４，６−テトラメチル−１，５−フェニレ
ン、２，５−ジメチル−１，４−フェニレン、２，２’
−ビフェニレン、４，４’−ジブロモ−２，２’−ビフ
ェニレン、２，３−ナフチレン、１，８−ナフチレン、
２，３，５，６−テトラクロロ−１，４−フェニレン、
９，１０−アントリレンおよび１，２−ナフチレンより
なる群から選択される請求項３６記載の化合物。 - 【請求項３８】 ｍが３または４であって、Ｌが置換も
しくは非置換のベンゼントリイルまたは置換もしくは非
置換のベンゼンテトライルである請求項３５記載の化合
物。 - 【請求項３９】 構造式： 【化６】 を有する請求項３８記載の化合物。
- 【請求項４０】 構造式： 【化７】 を有する請求項３９記載の化合物。
- 【請求項４１】 構造式： 【化８】 を有する請求項３８記載の化合物。
- 【請求項４２】 Ｌがアルキルである請求項３４記載の
化合物。 - 【請求項４３】 ｍが２であって、Ｌがエチレン、エテ
ニレンおよびエチニレンよりなる群から選択される請求
項４２記載の化合物。 - 【請求項４４】 癌細胞のテロメアが連続的細胞分裂に
わたって長さが減少するように哺乳動物における癌細胞
においてテロメラーゼ活性を阻害する請求項１記載の化
合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とする癌
治療剤。 - 【請求項４５】 医薬上許容される担体中の治療上有効
量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
塩を含有してなる癌治療用組成物。 - 【請求項４６】 請求項１記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を有効成分とする癌治療剤。 - 【請求項４７】 請求項１記載の化合物またはその医薬
上許容される塩を有効成分とするテロメラーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20584697A JPH1149678A (ja) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | ピリジン系のテロメラーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20584697A JPH1149678A (ja) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | ピリジン系のテロメラーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1149678A true JPH1149678A (ja) | 1999-02-23 |
Family
ID=16513688
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20584697A Pending JPH1149678A (ja) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | ピリジン系のテロメラーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1149678A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037808A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 2 - substituted heterocyclic compounds and antitumor composition comprising the same |
-
1997
- 1997-07-31 JP JP20584697A patent/JPH1149678A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004037808A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | 2 - substituted heterocyclic compounds and antitumor composition comprising the same |
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