JPH1149718A - 新規なシクロペンテノン誘導体及びその用途 - Google Patents

新規なシクロペンテノン誘導体及びその用途

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JPH1149718A
JPH1149718A JP9218371A JP21837197A JPH1149718A JP H1149718 A JPH1149718 A JP H1149718A JP 9218371 A JP9218371 A JP 9218371A JP 21837197 A JP21837197 A JP 21837197A JP H1149718 A JPH1149718 A JP H1149718A
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unsubstituted
substituted
hydrogen atom
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JP9218371A
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Seiichi Saito
清一 斎藤
Tomio Morino
富夫 森野
Masashi Nagai
昌史 永井
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Nippon Kayaku Co Ltd
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Nippon Kayaku Co Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】神経細胞分化促進作用を有する低毒性の低分子
化合物を提供すること。 【解決手段】一般式［１］ 【化１】 （式中、Ａ環はオキソ基に共役した２重結合を１個有す
ることを示し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２またはＮＨを
示し、Ｙは置換または無置換の炭素数１〜６の脂肪族炭
化水素基、または置換または非置換の炭素数３〜６の芳
香族炭化水素基または複素芳香単環を示し、Ｚ１，Ｚ２
及びＺ３は同一かまたは各々独立してカルボキシル基ま
たはそれから誘導される基、水酸基またはそれから誘導
される基、アミノ基またはそれから誘導される基、炭素
数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアルケ
ニル基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子
を示す。但し、Ｚ１が水素原子である場合は、ＸはＳま
たはＳＯに限る）で表わされるシクロペンテノン誘導体
またはその薬理的に許容し得る塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬の技術分野に
属し、特に神経細胞分化促進剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】神経栄養因子はニューロンの分化誘導、
生存維持に関与する一群の蛋白質性化合物であり、その
代表的な物質として神経成長因子（以下ＮＧＦと略す
る）が知られている（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ．、１０巻、
４９９〜５０３項（１９８１））。ＮＧＦは中枢神経、
末梢神経のいずれにおいてもニューロンの分化、生存維
持、修復に深く関与していることが明らかになってきて
いる。
【０００３】加齢、内的要因、外的要因によりニューロ
ンが障害を受けると病的症状が発現する。たとえば中枢
神経ではアルツハイマー病による痴呆、脳挫傷等による
意識障害、パーキンソン病による振戦や筋硬直等が、ま
た末梢神経では筋萎縮性側索硬化症や脊髄損傷による運
動障害、制癌剤投与や糖尿病による知覚異常がよく知ら
れている（臨床検査、４０巻、７６０〜７６６項（１９
９６）））。またニューロンは再生できないので、障害
を受けると回復は困難と考えられてきた。そこで前述の
神経栄養因子のニューロンに対する作用に注目し、神経
障害の治療薬としての可能性が示唆されている（Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ、２６４巻、７７２〜７７４項（１９９
４））。たとえばＮＧＦはアルツハイマー病、末梢神経
障害、または脊髄損傷に対して臨床応用が試みられてい
る。
【０００４】しかしＮＧＦは分子量約５万の蛋白質であ
り、神経障害の治療には長期間を有することから投与法
や製剤化の開発は容易ではない。またその遺伝子を導入
することによる遺伝子治療も検討されているが、効果は
未知数である。
【０００５】ところで、ラット副腎髄質褐色細胞腫より
クローン化された株細胞であるＰＣ１２細胞はＮＧＦを
添加することにより細胞の増殖を停止し、神経突起を有
する神経様細胞へ分化することが知られている。この方
法により、ＮＧＦ様の神経細胞分化促進作用を有する物
質のスクリーニングが可能になり、例えば、抗生物質ス
タウロスポリンもＰＣ１２細胞の分化促進作用を有する
ことが示されている（神経化学、２６巻、２００〜２２
０項（１９８７））。また最近、微生物ストレプトミセ
スＳＰ．ＮＫ１７５２０３株ＦＥＲＭＢＰ−４３７２に
より生産される生理活性物質ＮＫ１７５２０３（以下シ
スタサイクリンという）に同様の分化促進作用が見いだ
された（ＷＯ９５／３１９９２）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前述の
スタウロスポリンは毒性や体内動態などから医薬品とし
ての応用は難しく、神経細胞分化促進作用を有しかつ低
毒性、また製造容易な合成低分子化合物の提供が強く期
待されている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らはシスタサイ
クリンの誘導体につき鋭意検討の結果、新たに後述一般
式［１］で表されるシクロペンタノン誘導体またはその
薬理的に許容し得る塩を見い出し本発明を完成した。す
なわち、本発明は以下の発明に関するものである。
【０００８】（１）本発明は、一般式［１］
【０００９】
【化２】 （式中、Ａ環はオキソ基に共役した２重結合を１個有す
ることを示し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２またはＮＨを
示し、Ｙは置換または無置換の炭素数１〜６の脂肪族炭
化水素基、または置換または非置換の炭素数３〜６の芳
香族炭化水素基または複素芳香単環を示し、Ｚ１，Ｚ２
及びＺ３は同一かまたは各々独立してカルボキシル基ま
たはそれから誘導される基、水酸基またはそれから誘導
される基、アミノ基またはそれから誘導される基、炭素
数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアルケ
ニル基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子
を示す。但し、Ｚ１が水素原子である場合は、ＸはＳま
たはＳＯに限る）で表わされるシクロペンテノン誘導体
またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１０】（２）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含んで形成することを示
し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の
脂肪族炭化水素基（カルボキシル基またはそれから誘導
される基、アミノ基から誘導される基、または水酸基ま
たはそれから誘導される基で１個以上の水素原子が置換
される）を示し、Ｚ１，Ｚ２及びＺ３が同一かまたは各
々独立してカルボキシル基またはそれから誘導される
基、水酸基またはそれから誘導される基、アミノ基また
はそれから誘導される基、炭素数１〜４の置換または無
置換のアルキル基またはアルケニル基、複素芳香単環、
ハロゲン原子、または水素原子を示す）を示す前記
（１）記載のシクロペンテノン誘導体またはその薬理的
に許容し得る塩。
【００１１】（３）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含んで形成することを示
し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の
脂肪族炭化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ
１は炭素数１〜４の置換または無置換のアルキル基また
はアルケニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、
Ｒ３は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１
〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ
（式中Ｗは無置換、カルボキシ基またはそれから誘導さ
れる基、またはアミノ基またはそれから誘導される基で
置換された複素環を示す）、ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ
５は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜
５の無置換または置換のアシル基を示す）、またはＯＲ
６（式中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換または
置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または
置換のアシル基を示す）で少なくとも１個以上の水素原
子が置換される］を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボキ
シ基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換ま
たは置換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中
Ｒ８、Ｒ９は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭
素数１〜４の置換または無置換のアルキル基を示す）、
シアノ基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原子、炭
素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭
素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示すを示
す）、水酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜
４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２
Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立
して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシ
ル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素
原子、または水素原子を示す前記（２）記載のシクロペ
ンテノン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１２】（４）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含んで形成することを示
し、ＸがＳを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素
基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数
１〜４のアルキル基またはアルケニル基を示す）、ＮＨ
ＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水素原
子がフッ素原子に置換されてもよいアルキル基を示
す）、水酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素
数１〜４のアルキル基を示す）で少なくとも２個以上の
水素原子が置換される｝を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカ
ルボキシ基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４
のアルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中
Ｒ１０’は水素原子、または炭素数１〜５のアシル基を
示す）を示す前記（３）記載のシクロペンテノン誘導体
またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１３】（５）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含んで形成することを示
し、ＸがＳを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２ーカル
ボキシルエチル基を示し、Ｚ１またはＺ２がどちらかが
ヒドロキシ基を示し、他のＺ１、Ｚ２、Ｚ３が水素原子
を示す前記（４）記載のシクロペンテノン誘導体または
その薬理的に許容し得る塩。
【００１４】（６）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含まずに形成することを
示し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６
の脂肪族炭化水素基（カルボキシ基またはそれから誘導
される基、アミノ基またはそれから誘導される基、また
は水酸基またはそれから誘導される基で１個以上の水素
原子が置換される）を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボ
キシ基またはそれから誘導される基、無置換または置換
の炭素数１〜４のアルキル基またはアルケニル基、水酸
基またはそれから誘導される基、アミノ基またはそれか
ら誘導される基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または
水素原子を示す前記（１）記載のシクロペンテノン誘導
体またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１５】（７）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含まずに形成することを
示し、ＸがＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６
の脂肪族炭化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中
Ｒ１は炭素数１〜４の置換または無置換のアルキル基ま
たはアルケニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ
２、Ｒ３は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、Ｃ
ＯＷ（式中Ｗは無置換、カルボキシ基またはそれから誘
導される基、またはアミノ基またはそれから誘導される
基で置換された複素環を示す）ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、
Ｒ５は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１
〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１
〜５の無置換または置換のアシル基を示す）、またはＯ
Ｒ６（式中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換また
は置換のアシル基を示す）で少なくとも１個以上の水素
原子が置換される］を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボ
キシ基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換
または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式
中Ｒ８、Ｒ９は同一かあるいは各々独立して水素原子、
炭素数１〜４の置換または無置換のアルキル基を示
す）、シアノ基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原
子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル基、ま
たは炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基を示す
を示す）、水酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数
１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ
１２Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々
独立して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換の
アルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換の
アシル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フ
ッ素原子、または水素原子を示す前記（６）記載のシク
ロペンテノン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１６】（８）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含まずに形成することを
示し、ＸがＳを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水
素基｛カルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素
数１〜４のアルキル基またはアルケニル基を示す）、ま
たはＮＨＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、そ
の水素原子がフッ素原子に置換されてもよいアルキル基
を示す）、水酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は
炭素数１〜４のアルキル基を示す）で少なくとも２個以
上の水素原子が置換される｝を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３
がカルボキシ基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１
〜４のアルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’
（式中Ｒ１０’は水素原子、または炭素数１〜５のアシ
ル基を示す）を示す前記（７）記載のシクロペンテノン
誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１７】（９）前記（１）記載の一般式［１］にお
いて、Ａ環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ
−Ｙが結合している炭素原子を含まずに形成することを
示し、ＸがＳを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２ーカ
ルボキシルエチル基を示し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がすべ
て水素原子を示す前記（８）記載のシクロペンテノン誘
導体またはその薬理的に許容し得る塩。
【００１８】（１０）前記（１）〜（９）のいずれかに
記載のシクロペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子
の場合、ＸがＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含
む。）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とす
る医薬。
【００１９】（１１）前記（１）〜（９）のいずれかに
記載のシクロペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子
の場合、ＸがＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含
む。）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とす
る中枢神経治療薬。
【００２０】（１２）前記（１）〜（９）のいずれかに
記載のシクロペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子
の場合、ＸがＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含
む。）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とす
る末梢神経治療薬。
【００２１】（１３）請求項１〜９のいずれかに記載の
シクロペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子の場
合、ＸがＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含む。）ま
たはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする神経細
胞分化促進剤。
【００２２】本発明における神経分化促進剤は、中枢神
経障害または末梢神経障害の治療薬として患者に用いる
ことができる。
【００２３】
【発明の実施の形態】本発明において、一般式［１］の
Ａ環は２−シクロペンテン−１−オン環を示し、Ｙ−Ｘ
−ＣＨ２基が２重結合のある炭素に結合する場合と、単
結合の炭素に結合する場合とがある。
【００２４】一般式［１］におけるＸの中ではＳ、Ｏま
たはＳＯが好ましく、Ｓが最も好ましい。
【００２５】一般式［１］のＹにおける炭素数１〜６の
脂肪族炭化水素基とは、炭素数１〜６のアルキル基また
はアルケニル基を示す。アルキル基としては、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等があげられる。またアルケニル基とし
ては、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペ
ニル基、２−ブテニル基があげられる。好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基、さらに好ましくはエチル基であ
る。この炭化水素基は無置換または置換のいずれでもよ
い。置換基を有する場合は例えば１〜６個、好ましくは
１〜４個の置換基を有してよい。置換基の種類として
は、カルボキシ基またはそれから誘導される基、アミノ
基またはそれから誘導される基、または水酸基またはそ
れから誘導される基があげられる。炭素数３〜６の芳香
族炭化水素基または複素芳香単環とは、芳香族炭化水素
基としては、たとえばベンゼン環を示し、複素環芳香単
環としては、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む
５員環または６員環を示す。置換基を有する場合の置換
基については脂肪族炭化水素基の場合と同様である。
【００２６】カルボキシ基から誘導される基としては、
例えばカルボキシ基がエステル化またはアミド化された
官能基、シアノ基、またはこれらの官能基が還元された
ヒドロキシルメチル基、アミノメチル基、さらにはこれ
らの還元した官能基にアシル化またはアルキル化等の修
飾を施した官能基があげられる。好ましくはカルボキシ
基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基またはアルケニル基を示す）、ＣＯ
ＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同一かまたは各々独立し
て水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基を示す）、ＣＯＷ（Ｗは無置換または置換の複素環
を示す）である。ここでＲ１におけるアルキル基は鎖
状、分鎖状、環状のいずれであってもよい。アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはシクロブ
チル基等があげられる。好ましいアルキル基としてはメ
チル基、エチル基、またはｎ−プロピル基であり、さら
に好ましくはメチル基である。またアルケニル基として
は、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペニ
ル基、２−ブテニル基があげられる。また置換基を有す
る場合は、例えば１〜６個、好ましくは１〜３個の置換
基を有してよい。置換基の種類としては、例えばハロゲ
ン原子、水酸基、チオール基、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、アセチルオキシ基、アセチルチオ基、シ
アノ基、またはアセチルアミノ基があげられる。ハロゲ
ン原子としては、臭素原子、塩素原子、またはフッ素原
子があげられる。好ましいＲ１の置換基は無置換であ
る。
【００２７】また、Ｒ２、Ｒ３におけるアルキル基及び
置換基を有する場合の置換基については、Ｒ１の場合と
同様である。Ｗにおいては、好ましくは複素飽和環、さ
らに好ましくはアゼチジン環、ピペリジン環、ピロリジ
ン環、ピペラジン環、ピペラジン環、またはモルホリン
環である。またこれらの環はカルボニル基と炭素原子ま
たは窒素原子で結合可能であり、好ましくは窒素原子で
カルボニル基と結合し、アミド結合を形成する場合であ
る。置換基を有する場合は１〜４個好ましくは１〜２個
の置換基を有してもよく、置換基の種類としては、カル
ボキシ基またはそれから誘導される基、またはアミノ基
またはそれから誘導される基があげられる。それぞれに
ついては本願明細書に記載されている通りである。
【００２８】アミノ基から誘導される基としては、例え
ばアミノ基がアルキル化またはアシル化された官能基、
ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、イミノ基、アミノ基の
窒素原子を含んだ複素環があげられる。好ましくはＮＲ
４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ５は同一かまたは各々独立して水
素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基
を示す）があげられる。ここでＲ４、Ｒ５におけるアル
キル基、及び置換基を有する場合の置換基についてはＲ
１の場合と同様である。またアシル基は鎖状、分鎖状、
環状、飽和または不飽和のいずれであってもよい。アシ
ル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ア
クロイル基、プロピオロイル基、ｎ−ブチリル基、イソ
ブチリル基、クロトノイル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、ピバロイル基等があげられる。また置換基を有す
る場合の置換基についてはＲ１の場合と同様である。好
ましくはＮＨＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４
の、その水素原子がフッ素原子に置換されてもよいアル
キル基を示し、アルキル基についてはＲ１の場合と同様
である）である。置換されてもよいフッ素原子の数は１
〜９個であり、好ましくは１〜７個である。最も好まし
いＲ１４はがメチル基である。
【００２９】水酸基から誘導される基としては、例えば
水酸基がアルキル化またはアシル化された官能基、ケト
基、ハロゲン原子があげられる。好ましくはＯＣＯＲ１
５（式中Ｒ１５は炭素数１〜４のアルキル基を示し、ア
ルキル基についてはＲ１の場合と同様である）である。
【００３０】またこの誘導体におけるＺ１、Ｚ２、及び
Ｚ３はカルボキシ基またはそれから誘導される基、炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基またはアルケ
ニル基、水酸基またはそれから誘導される基、アミノ基
またはそれから誘導される基、複素芳香単環、ハロゲン
原子、または水素原子を示す。カルボキシ基、アミノ
基、水酸基から誘導される基としては、前記と同様であ
る。またアルキル基、アルケニル基及びそれらが置換基
を有する場合の置換基については、Ａの場合と同様であ
る。好ましいＺ１、Ｚ２、Ｚ３としては、カルボキシ
基、ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換また
は置換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ
８、Ｒ９は同一かまたは各々独立して水素原子あるいは
各々独立して炭素数１〜４の無置換または置換のアルキ
ル基を示す）、シアノ基、水酸基、ＣＨ２ＯＲ１０（式
中Ｒ１０は水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換
のアルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換
のアシル基を示す）、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素
数１〜４の無置換または置換のアルキル基を示す）、Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３（式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かまたは独立
して水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアル
キル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシ
ル基を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、、フッ
素原子、または水素原子があげられる。ここで、Ｒ７、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３のアル
キル基、及び置換基を有する場合の置換基についてはＲ
１の場合と同様である。さらにＲ１０、Ｒ１２及びＲ１
３におけるアシル基、またそれらが置換基を有する場合
の置換基についてはＲ４の場合と同様である。Ｒ１２、
Ｒ１３において好ましい組み合わせは、Ｒ１２が水素原
子、Ｒ１３がアセチル基の場合である。ハロゲン原子と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３として好ましい置換基は、全て水素原
子である場合、または一つまたは二つが水素原子以外の
置換基である場合である。水素原子以外でさらに好まし
いＺ１、Ｚ２、Ｚ３としては、カルボキシ基、ＣＯＯＲ
７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキル基を示
す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’は水素原
子または炭素数１〜５のアシル基を示す）があげられ
る。ここで、Ｒ７’のアルキル基についてはＲ１の場合
と同様である。さらにＲ１０’におけるアシル基につい
てはＲ４の場合と同様である。特に好ましくはカルボキ
シ基、メトキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、ま
たはアセチルオキシメチル基等があげられる。
【００３１】本発明の具体的なシクロペンタノン誘導体
としては、 （１）５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ］メチル−２−シクロペンテン−
１−オン （２）（４Ｒ）−２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミ
ノ−２−カルボキシ）エチルチオ］メチル−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテン−１−オン （３）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ］メチル−３−ヒドロキシ−２−
シクロペンテン−１−オン （４）５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ］メチル−４−カルボキシ−２−
シクロペンテン−１−オン （５）５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ］メチル−４−メトキシカルボニ
ル−２−シクロペンテン−１−オン （６）５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ］メチル−４−ヒドロキシメチル
−２−シクロペンテン−１−オン （７）５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カ
ルボキシ）エチルチオ］メチル−４−アセトキシメチル
−２−シクロペンテン−１−オン
【００３２】（８）５−［（２Ｒ）−（２−アセチルア
ミノ−２−メトキシカルボニル）エチルチオ］メチル−
４−カルボキシ−２−シクロペンテン−１−オン （９）５−［（２−アセチルアミノ）エチルチオ］メチ
ル−４−カルボキシ−２−シクロペンテン−１−オン （１０）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ］メチル−３−カルボキシ−２
−シクロペンテン−１−オン （１１）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ］メチル−３−メトキシカルボ
ニル−２−シクロペンテン−１−オン （１２）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ］メチル−３−ヒドロキシメチ
ル−２−シクロペンテン−１−オン （１３）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオ］メチル−３−アセトキシメチ
ル−２−シクロペンテン−１−オン （１４）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−
メトキシカルボニル）エチルチオ］メチル−３−カルボ
キシ−２−シクロペンテン−１−オン （１５）２−［（２−メトキシカルボニル）エチルチ
オ］メチル−３−カルボキシ−２−シクロペンテン−１
−オン （１６）２−［（２−アセチルアミノ）エチルチオ］メ
チル−３−カルボキシ−２−シクロペンテン−１−オン 等があげられる。
【００３３】尚、本発明で用いられるシクロペンテノン
誘導体には立体異性体または光学異性体が存在するが、
本発明はこれらの異性体すべてを包含する。例えば、幾
何異性体及びその混合物、ジアステレオマー異性体及び
その混合物、光学活性体及びラセミ体はすべて本発明に
含まれる。
【００３４】本願化合物は酸または塩基と塩を形成し、
酸との塩としては例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無機塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機塩があげら
れる。塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属塩、カルシウム等とのアルカリ土類金属
塩、メチルアミン等の有機塩等があげられる。これらは
常法により作成される。
【００３５】本発明のシクロペンテノン誘導体の代表的
な製造方法を以下に示す。なお、本発明のシクロペンテ
ノン誘導体の合成法は以下の方法に限定されるものでは
ない。また、ここで示される本発明化合物及びその中間
体は、抽出、再結晶、あるいはクロマトグラフィー等の
通常の単離方法によって単離される。
【００３６】本発明の一般式［１］において、ＸがＳ、
ＯまたはＮＨを示す化合物は、一般式［２］
【００３７】
【化３】
【００３８】（式中Ｕは脱離基を示し、Ｚ１’、Ｚ２’
及びＺ３’はＺ１、Ｚ２及びＺ３と同じ意味を示すが、
官能基がある場合にはその官能基は必要に応じて保護さ
れていてもよい）で示されるシクロペンテノン誘導体
（１位のカルボニル基は必要に応じて保護されていても
よい）（以下単に反応性誘導体という）に、下記一般式
［３］
【化４】ＨＸ２−Ｙ’ ［３］ （式中Ｘ２はＳ、ＯまたはＮＨを示し、Ｙ’はＹと同じ
意味を示すが、官能基のある場合はその官能基は必要に
応じて保護されてもよい）で表わされる化合物を反応さ
せ、必要に応じて保護基を除去することにより得ること
ができる。前記の反応性誘導体の好ましいものとしては
例えば下記一般式［４］、［５］、［６］［７］、
［８］の化合物があげられる。
【００３９】
【化５】
【００４０】（式中、Ｒ１６は炭素数１〜１０の炭化水
素基を示し、例えばアルキル基、アルケニル基、アリ−
ル基などを示し、これらの基は置換または非置換いずれ
でもよい。置換基が官能基である場合には必要に応じて
保護基で保護されていてもよい。Ｒ１７及びＲ１８は水
素原子または炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、例え
ばアルキル基、アルケニル基、アリ−ル基などを示し、
これらの基は置換または非置換いずれでもよい。置換基
が官能基である場合には必要に応じて保護基で保護され
ていてもよい。またＺ１’、Ｚ２’及びＺ３’は前記と
同じ意味を示す。
【００４１】一般式［４］、［５］、［６］、［７］及
び［８］で表される化合物としては、例えば、以下のよ
うな化合物があげられる。 （ａ）２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−メ
トキシカルボニル）エチルスルホニル］メチル−４−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンタン
−１−オン （ｂ）２−メチリデン−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−シクロペンタン−１−オン （ｃ）２−ジエチルアミノメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−２−シクロペンテン−１−オン （ｄ）３−アセトキシ−２−ベンゼンスルフォニルメチ
ル−２−シクロペンテン−１−オン
【００４２】一般式［３］において、ＸがＳである場
合、一般式［３］で表される化合物としては、例えば以
下のような化合物があげられる。 （ｅ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−カルボキシ
エタンチオール （ｆ）（２Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−メトキシカ
ルボニルエタンチオール
【００４３】この反応は一般式［２］の化合物と一般式
［３］の化合物とを縮合させることが出来ればいかなる
方法も使用できる。通常は有機溶媒中、水中またはその
混合溶媒中で行う。有機溶媒としては、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等
のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハ
ロゲン系炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等
のケトン類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等の極性非プロトン性溶媒類等が使用されるが、好
ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系
炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の
極性非プロトン性溶媒類、またはこれらの溶媒と水との
混合溶媒が用いられる。反応は一般に、酸、塩基の存在
下、または無触媒で進行するが、好ましくは塩基条件下
で行う。反応剤としては、例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム水素化ナ
トリウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン、１、
８−ジアザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エ
ン等の有機塩基があげられる。これらの反応剤は０．１
〜２０倍モル程度使用し、好ましくは０．５〜５倍モル
程度を使用する。反応温度としては特に限定せず、冷
却、常温、加熱下のいずれでもよいが、好ましくは０℃
〜１００℃がよい。一般式［２］の化合物と一般式
［３］の化合物は等量反応させればよいが、実際の反応
においては、一般式［３］の化合物を過剰に（例えば１
〜２倍モル）使用してもよい。反応は０．１〜２００時
間で行われ、好ましくは０．１〜７２時間である。
【００４４】一般式［２］の化合物として化合物（ａ）
及び（ｂ）を用いる場合、縮合した化合物は、さらにそ
の水酸基の保護基を除去の後脱水反応を行うことによ
り、目的のシクロペンテノン誘導体に導くことができ
る。脱保護及び脱水反応の反応剤として酸、酸性樹脂、
ルイス酸、またはフッ素試薬を用いることができる。酸
としては塩酸、硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸等の有機酸を用いることができる。酸性樹脂と
してはＤｏｗｅｘ５０が好ましい。ルイス酸としてはフ
ッ化ホウ素エーテレート等が使用できる。フッ素試薬と
しては、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、フ
ッ化水素等があげられる。
【００４５】また、一般式［２］においてＸがＮの場
合、つまり一般式［７］の化合物と一般式［３］の化合
物を縮合させる場合は、一般式［７］の窒素原子をメチ
ル化または酸化した後に一般式［３］の化合物を作用さ
せることにより、目的の縮合体を製造できる。メチル化
剤としてはハロゲン化メチル、ジメチル硫酸等のメチル
化剤が用いられる。好ましくはヨウ化メチルである。酸
化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、過
酸化水素、有機過酸化物等が用いられる。好ましくはｍ
−クロロ過安息香酸等の有機過酸、または過酸化水素で
ある。
【００４６】一般式［１］において、ＸがＳＯ２を示す
化合物は、一般式［１］においてＸがＳを示す化合物を
酸化することにより製造することができる。酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、過マンガン
酸塩、クロム酸、四酸化ルテニウム等の無機系酸化剤、
過酸化水素、有機過酸化物等が用いられる。好ましくは
ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸である。
【００４７】また一般式［１］において、ＸがＳＯを示
す化合物は、一般式［１］においてＸがＳを示す化合物
を酸化することにより製造することができる。酸化剤と
しては、ｍ−クロロ過安息香酸等の有機過酸、二酸化マ
ンガン、クロム酸、四酸化ルテニウム等の無機系酸化
剤、過酸化水素、有機過酸化物、過ヨウ素酸等のハロゲ
ン系酸化剤等が用いられる。
【００４８】たとえば、前記の化合物（ａ）、（ｂ）は
以下のようにして製造できる。
【００４９】
【化６】
【００５０】出発原料の化合物（ｃ）は公知化合物であ
り、例えば日産化学（株）より購入可能である。化合物
（ｃ）から化合物（ａ−１）への変換は、上記一般式
［２］においてＸがＮである場合の縮合反応に準じて行
うことができる。次の化合物（ａ−２）の製造は、上記
ＳＯ２への酸化法に準じて行うことができる。化合物
（ａ−２）の炭素ー炭素２重結合の還元反応は、常法の
還元剤を用いることにより、化合物（ａ）を得ることが
できる。還元剤としてはアルカリ金属還元剤、有機スズ
還元剤、有機ケイ素還元剤、接触水素添加還元剤等が用
いられる。好ましくはパラジウムー炭素等接触水素添加
還元剤である。さらに、化合物（ａ）を塩基性条件に供
することにより、化合物（ｂ）を得ることができる。反
応剤としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム水素化ナトリウム等の無機
塩基、トリエチルアミン、１、８−ジアザビシクロ
［５、４、０］−ウンデカ−７−エン等の有機塩基があ
げられる。好ましくはトリエチルアミン、１、８−ジア
ザビシクロ［５、４、０］−ウンデカ−７−エン等の有
機塩基を用いることができる。
【００５１】
【化７】
【００５２】化合物（ｄ−１）は公知化合物であり、例
えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８巻、３９５３〜３９
５９項（１９９３）に記載の方法により製造できる。こ
の化合物（ｄ−１）を常法通りアセチル化することによ
り、化合物（ｄ）を得ることができる。上記（ａ）〜
（ｄ）以外の一般式［４］〜一般式［８］の化合物は適
宜上記（ａ）〜（ｄ）の化合物の製法に準じて製造する
ことができる。
【００５３】化合物（ｅ）は市販品（例えば東京化成
（株））として入手容易であり、化合物（ｆ）は、化合
物（ｅ）をメタノール中酸触媒存在下加熱することによ
り容易に製造できる。酸触媒としては塩酸、硫酸等の無
機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、またはフッ
化ホウ素エーテラート等のルイス酸等が用いられるが、
好ましくはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸である。
【００５４】本発明のシクロペンテノン誘導体またはそ
の製薬上許容し得る塩が神経分化促進剤として用いられ
る場合は、単独または担体、賦形剤、稀釈剤、溶解補助
剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して注射剤、点滴
剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、吸入
剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプレー剤等の製
剤形態で用いることができ、投与経路としては経口投
与、または非経口的投与（全身投与、局所投与等）が選
択できる。
【００５５】製剤中のシクロペンテノン誘導体またはそ
の製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なる
が、通常０．１〜１００重量％であることが好ましい。
投与量は患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等に
より決定されるが、投与量は一般に０．００１〜５００
０ｍｇ／ｋｇ／日程度である。
【００５６】
【実施例】次に、本発明のシクロペンテノン誘導体また
はその製薬上許容し得る塩の神経分化促進作用及び製造
法について具体的に説明する。
【００５７】試験例 化合物のＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長作用 グリーンらの方法（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．、３巻、３５３項（１９８０年）に準じて行い、細
胞の形態変化の有無及び程度により効果を判定した。す
なわち、１０％牛胎児血清と１０％馬血清を添加したダ
ルベッコ変法イーグル培地にＰＣ１２細胞を約１０万個
／ｍｌになるように加え、コラーゲンコート９６穴マル
チプレートで３７度、５％ＣＯ２下に一晩培養した。こ
の状態において試験物質を添加し、１日後の形態変化を
顕微鏡で観察した。その結果、各試験物質のＰＣ１２細
胞に対する神経様突起伸長作用を引き起こす最小有効濃
度（ＭＥＤ、μｇ／ｍｌ）は以下に示す通りである。
【００５８】ＰＣ１２細胞に対する神経様突起伸長を引
き起こす最小有効濃度
【００５９】実施例１ ５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カルボキ
シ）エチルチオ］メチル−２−シクロペンテン−１−オ
ン［化合物（１）］の製造 その１ （４Ｒ）−２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２
−メトキシカルボニル）エチルチオ］メチル−４−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペンテン−
１−オン［化合物（ａ）］の製造法 化合物（ｃ）（３７０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（４ｍｌ）に溶かし、これにヨードメタン（０，
１６ｍｌ，２，４８ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪
拌する。反応液を濃縮後、残渣にメタノール（３ｍ
ｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン メチルエステル
（２２０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下１．
５時間攪拌する。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（６０ｍｌ，ジクロロメタン：
メタノール＝４０：１）で精製し、化合物（ａ−１）
（３７８ｍｇ，收率７５．７％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１
２（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．９２（９
Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１８．３１Ｈｚ）２，８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９９Ｈｚ，１８．３１Ｈｚ），２．
９９（２Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３，７８
（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｍ），４．９２（１
Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），
７．２９（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６０】その２ （４Ｒ）−２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２
−メトキシカルボニル）エチルスルホニル］メチル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペン
テン−１−オン［化合物（ａ−２）］の製造法 化合物（ａ−１）（３７８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし、氷冷下ｍ−クロ
ロ過安息香酸（４０６ｍｇ，８０％純度，１．８８ｍｍ
ｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌する。反応液に水
（１５ｍｌ）、２０％亜硫酸水素ナトリウム（３ｍｌ）
を加え、水層がｐＨ７．０になるまで飽和炭酸水素ナト
リウムを加える。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄
後濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５０ｍｌ，ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）
で精製し、化合物（ａ−２）（３５５ｍｇ，收率８７．
３％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１
３（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．９６（９
Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ．ｄ
ｄ．Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１８．５２Ｈｚ），２．８６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１８．５２Ｈｚ），
３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ），３．８０
（３Ｈ，ｓ），３．８１〜４．１６（２Ｈ，ｍ），４．
８９〜５，０９（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ．ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ），ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６１】その３ （４Ｒ）−２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２
−メトキシカルボニル）エチルスルホニル〕メチル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペン
タン−１−オン［化合物（ａ）］の製造法 化合物（ａ−２）（３５５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を
エタノール（２０ｍｌ）に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ（８
０ｍｇ，５０％含水）を加え、水素雰囲気下、室温で５
時間攪拌する。反応液を濾過し、濾液を濃縮することに
より化合物（ａ）（３３０ｍｇ，收率９２．９％）を得
る。 ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６２】その４ （４Ｒ）−２−〔（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２
−カルボニル）エチルチオ〕メチル−４−ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−シクロペンタン−１−オン
［化合物（ａ−３）］の製造 化合物（ａ）（３３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）にアセ
トン（２ｍｌ）、メタノール〔８ｍｌ）、Ｎ−アセチル
−Ｌ−システイン（１２３．９ｍｇ，０．７６ｍｍｏ
ｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（１．５２ｍｌ）を加
え、室温下２時間攪拌する。反応液を濃縮後、Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘＬＨ−２０（２００ｍｌ，８０％，含水メタノ
ール）で精製し、化合物（ａ−３）（２９９ｍｇ）を得
る。この化合物はこれ以上精製することなく次の反応に
供する。
【００６３】その５ ５−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カルボキ
シ）エチルチオ〕メチル−２−シクロペンテン−１−オ
ン［化合物（１）］の製造法 化合物（ａ−３）（２９９ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）に
メタノール（１５ｍｌ）、水（１ｍｌ）及びＤｏｗｅｘ
５０（Ｈ型，３００ｍｇ）を加え、室温下２０時間攪拌
する。濾過後、濾液にシリカゲル（１ｇ）を加え濃縮す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０
ｍｌ，ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝５：１：
０．１）で精製し、化合物（１）（８３ｍｇ，收率３９
％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．００
（３Ｈ，ｓ），２．４５〜３．１６（７Ｈ，ｍ），４．
５２（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），７，９８
（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ＰＯＳ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６４】実施例２ （４Ｒ）−２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２
−カルボキシ）エチルチオ］メチル−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテン−１−オン［化合物（２）］の製造 （４Ｒ）−２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２
−メトキシカルボニル）エチルスルホニル〕メチル−４
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−シクロペン
テン−１−オン（１６５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）にア
セトン（２ｍｌ）、メタノール〔４ｍｌ）、Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−システイン（６１．９ｍｇ，０．３９ｍｍｏ
ｌ）及び１規定水酸化ナトリウム（０．７６ｍｌ）を加
え、室温下２時間攪拌する。反応液を濃縮後，残渣にメ
タノール（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）、Ｄｏｗｅｘ５０
（Ｈ型，７００ｍｇ）を加え、室温下１６時間攪拌す
る。反応液を濾過後、シリカゲル（５００ｍｇ）を加え
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（８０ｍｌ，ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝５：
１：０．１）で精製し、濃縮後残渣を水（１０ｍｌ）に
溶かし、１規定水酸化ナトリウムを加えｐＨ６．９に調
整し、化合物（２）のナトリウム塩（６１ｍｇ，收率５
４．４％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２０）δ：２．００
（３Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８３Ｈ
ｚ，１８．８３Ｈｚ），２．７５〜３．０７（３Ｈ，
ｍ），３．３２（２Ｈ，ｓ），４，４８（１，ｄｄ，Ｊ
＝４．７６Ｈｚ，８．０１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，
ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＳＩ，ＮＥＧ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ−Ｎａ）−
【００６５】実施例３ ２−［（２Ｒ）−（２−アセチルアミノ−２−カルボキ
シ）エチルチオ］メチル−３−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オン［化合物（３）］の製造法 化合物（ｄ）（３４７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）にＮ−
アセチル−Ｌ−システイン（１９３ｍｇ，１．１８ｍｍ
ｏｌ）、メタノール（２ｍｌ）、アセトン（４ｍｌ）及
び１規定水酸化ナトリウム（２．３６ｍｌ）を加え、室
温下攪拌する。反応液が中性になるまで１規定水酸化ナ
トリウムを少量ずつ添加する（４時間）。反応液にシリ
カゲル（１．２ｇ）を加え濃縮する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（１００ｍｌ，ジクロロメタ
ン：メタノール：酢酸＝５：１：０．１〜２．５：１：
０．１）で精製し化合物（３）（３０８ｍｇ，收率９
５．６％）を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：２．００
（１Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｓ），２．７２〜２．
９９（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），４．３８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，８．２６Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ＮＥＧ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ−Ｈ）−
【００６６】
【発明の効果】本発明より、シクロペンテノン誘導体ま
たはその製薬上許容し得る塩が、強力な神経分化促進作
用を有することが見いだされた。よって、本発明記載の
シクロペンテノン誘導体またはその製薬上許容し得る塩
を有効成分として含有する薬剤組成物は神経細胞分化促
進剤として有用であり、医薬、例えば中枢神経治療剤ま
たは末梢神経治療剤への用途が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 62/24 Ｃ０７Ｃ 62/24 62/38 62/38 69/757 69/757 Ｚ 225/14 225/14 225/20 225/20 317/24 317/24 317/28 317/28 317/44 317/44 323/22 323/22 323/24 323/24 323/51 323/51

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 （式中、Ａ環はオキソ基に共役した２重結合を１個有す
    ることを示し、ＸはＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２またはＮＨを
    示し、Ｙは置換または無置換の炭素数１〜６の脂肪族炭
    化水素基、または置換または非置換の炭素数３〜６の芳
    香族炭化水素基または複素芳香単環を示し、Ｚ１，Ｚ２
    及びＺ３は同一かまたは各々独立してカルボキシル基ま
    たはそれから誘導される基、水酸基またはそれから誘導
    される基、アミノ基またはそれから誘導される基、炭素
    数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアルケ
    ニル基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原子
    を示す。但し、Ｚ１が水素原子である場合は、ＸはＳま
    たはＳＯに限る）で表わされるシクロペンテノン誘導体
    またはその薬理的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含んで形成することを示し、Ｘが
    Ｓ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭
    化水素基（カルボキシル基またはそれから誘導される
    基、アミノ基から誘導される基、または水酸基またはそ
    れから誘導される基で１個以上の水素原子が置換され
    る）を示し、Ｚ１，Ｚ２及びＺ３が同一かまたは各々独
    立してカルボキシル基またはそれから誘導される基、水
    酸基またはそれから誘導される基、アミノ基またはそれ
    から誘導される基、炭素数１〜４の置換または無置換の
    アルキル基またはアルケニル基、複素芳香単環、ハロゲ
    ン原子、または水素原子を示す）を示す請求項１記載の
    シクロペンテノン誘導体またはその薬理的に許容し得る
    塩。
  3. 【請求項３】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含んで形成することを示し、Ｘが
    Ｓ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭
    化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭素
    数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアルケ
    ニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は同
    一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
    置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ（式中Ｗ
    は無置換、カルボキシ基またはそれから誘導される基、
    またはアミノ基またはそれから誘導される基で置換され
    た複素環を示す）、ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ５は同一
    かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無置
    換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無置
    換または置換のアシル基を示す）、またはＯＲ６（式中
    Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のア
    ルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換のア
    シル基を示す）で少なくとも１個以上の水素原子が置換
    される］を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボキシ基、Ｃ
    ＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換または置換
    のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８、Ｒ
    ９は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜
    ４の置換または無置換のアルキル基を示す）、シアノ
    基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原子、炭素数１
    〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１
    〜５の無置換または置換のアシル基を示すを示す）、水
    酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜４の無置
    換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２Ｒ１３
    （式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立して水
    素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
    基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基
    を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素原
    子、または水素原子を示す請求項２記載のシクロペンテ
    ノン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含んで形成することを示し、Ｘが
    Ｓを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛カル
    ボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４の
    アルキル基またはアルケニル基を示す）、ＮＨＣＯＲ１
    ４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水素原子がフッ
    素原子に置換されてもよいアルキル基を示す）、水酸
    基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素数１〜４の
    アルキル基を示す）で少なくとも２個以上の水素原子が
    置換される｝を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボキシ
    基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４のアルキ
    ル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中Ｒ１０’
    は水素原子、または炭素数１〜５のアシル基を示す）を
    示す請求項３記載のシクロペンテノン誘導体またはその
    薬理的に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含んで形成することを示し、Ｘが
    Ｓを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２ーカルボキシル
    エチル基を示し、Ｚ１またはＺ２がどちらかがヒドロキ
    シ基を示し、他のＺ１、Ｚ２、Ｚ３が水素原子を示す請
    求項４記載のシクロペンテノン誘導体またはその薬理的
    に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含まずに形成することを示し、Ｘ
    がＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族
    炭化水素基（カルボキシ基またはそれから誘導される
    基、アミノ基またはそれから誘導される基、または水酸
    基またはそれから誘導される基で１個以上の水素原子が
    置換される）を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボキシ基
    またはそれから誘導される基、無置換または置換の炭素
    数１〜４のアルキル基またはアルケニル基、水酸基また
    はそれから誘導される基、アミノ基またはそれから誘導
    される基、複素芳香単環、ハロゲン原子、または水素原
    子を示す請求項１記載のシクロペンテノン誘導体または
    その薬理的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含まずに形成することを示し、Ｘ
    がＳ、ＯまたはＳＯを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族
    炭化水素基［カルボキシ基、ＣＯＯＲ１（式中Ｒ１は炭
    素数１〜４の置換または無置換のアルキル基またはアル
    ケニル基を示す）、ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中Ｒ２、Ｒ３は
    同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の
    無置換または置換のアルキル基を示す）、ＣＯＷ（式中
    Ｗは無置換、カルボキシ基またはそれから誘導される
    基、またはアミノ基またはそれから誘導される基で置換
    された複素環を示す）ＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４、Ｒ５は同
    一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１〜４の無
    置換または置換のアルキル基、または炭素数１〜５の無
    置換または置換のアシル基を示す）、またはＯＲ６（式
    中Ｒ６は水素原子、炭素数１〜４の無置換または置換の
    アルキル基、または炭素数１〜５の無置換または置換の
    アシル基を示す）で少なくとも１個以上の水素原子が置
    換される］を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカルボキシ基、
    ＣＯＯＲ７（式中Ｒ７は炭素数１〜４の無置換または置
    換のアルキル基を示す）、ＣＯＮＲ８Ｒ９（式中Ｒ８、
    Ｒ９は同一かあるいは各々独立して水素原子、炭素数１
    〜４の置換または無置換のアルキル基を示す）、シアノ
    基、ＣＨ２ＯＲ１０（式中Ｒ１０は水素原子、炭素数１
    〜４の無置換または置換のアルキル基、または炭素数１
    〜５の無置換または置換のアシル基を示すを示す）、水
    酸基、ＯＣＯＲ１１（式中Ｒ１１は炭素数１〜４の無置
    換または置換のアルキル基を示す）、ＮＲ１２Ｒ１３
    （式中Ｒ１２、Ｒ１３は同一かあるいは各々独立して水
    素原子、炭素数１〜４の無置換または置換のアルキル
    基、または炭素数１〜５の無置換または置換のアシル基
    を示す）、５−テトラゾリル基、塩素原子、フッ素原
    子、または水素原子を示す請求項６記載のシクロペンテ
    ノン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含まずに形成することを示し、Ｘ
    がＳを示し、Ｙが炭素数１〜６の脂肪族炭化水素基｛カ
    ルボキシ基、ＣＯＯＲ１’（式中Ｒ１’は炭素数１〜４
    のアルキル基またはアルケニル基を示す）、またはＮＨ
    ＣＯＲ１４（式中Ｒ１４は炭素数１〜４の、その水素原
    子がフッ素原子に置換されてもよいアルキル基を示
    す）、水酸基、またはＯＣＯＲ１５（式中Ｒ１５は炭素
    数１〜４のアルキル基を示す）で少なくとも２個以上の
    水素原子が置換される｝を示し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３がカ
    ルボキシ基、ＣＯＯＲ７’（式中Ｒ７’は炭素数１〜４
    のアルキル基を示す）、またはＣＨ２ＯＲ１０’（式中
    Ｒ１０’は水素原子、または炭素数１〜５のアシル基を
    示す）を示す請求項７記載のシクロペンテノン誘導体ま
    たはその薬理的に許容し得る塩。
  9. 【請求項９】請求項１記載の一般式［１］において、Ａ
    環がオキソ基に共役した２重結合をＣＨ２−Ｘ−Ｙが結
    合している炭素原子を含まずに形成することを示し、Ｘ
    がＳを示し、Ｙが２−アセチルアミノ−２ーカルボキシ
    ルエチル基を示し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がすべて水素原
    子を示す請求項８記載のシクロペンテノン誘導体または
    その薬理的に許容し得る塩。
  10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれかに記載のシクロ
    ペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子の場合、Ｘが
    ＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含む。）またはその
    薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬。
  11. 【請求項１１】請求項１〜９のいずれかに記載のシクロ
    ペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子の場合、Ｘが
    ＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含む。）またはその
    薬理的に許容し得る塩を有効成分とする中枢神経治療
    薬。
  12. 【請求項１２】請求項１〜９のいずれかに記載のシクロ
    ペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子の場合、Ｘが
    ＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含む。）またはその
    薬理的に許容し得る塩を有効成分とする末梢神経治療
    薬。
  13. 【請求項１３】請求項１〜９のいずれかに記載のシクロ
    ペンテノン誘導体（但し、Ｚ１が水素原子の場合、Ｘが
    ＮＨ、Ｏ、又はＳＯ２を示す場合も含む。）またはその
    薬理的に許容し得る塩を有効成分とする神経細胞分化促
    進剤。
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