JPH11500140A

JPH11500140A - アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとａｃｅ阻害薬とを含有する組成物

Info

Publication number: JPH11500140A
Application number: JP8527415A
Authority: JP
Inventors: クロップ，アン・ビー; クラスカ，アレン・アール
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1995-03-16
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 1999-01-06
Also published as: DE69626958T2; WO1996028185A3; EP0804229B1; MX9706957A; DE69626958D1; PT804229E; ATE235251T1; EP0804229A2; US6245787B1; DK0804229T3; JP2003286170A; FI973691A7; CA2215234A1; FI973691A0; CA2215234C; FI973691L; WO1996028185A2; ES2193233T3

Abstract

(57)【要約】（１）アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、またはフェロジピン；（２）ＡＣＥ阻害薬；および必要に応じて（３）利尿薬；を含む医薬用組成物。本組成物を使用すると、鬱血性心不全の治療に対して、その罹患率および／または死亡率の減少がもたらされる。さらに、（１）アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、またはフェロジピン；（２）ＡＣＥ阻害薬；ならびに必要に応じて（３）利尿薬および／または（４）ジゴキシン；を共投与することによる、哺乳動物（特にヒト）の鬱血性心不全を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】アムロジピン、アムロジピン塩、もしくはフェロジピンとＡＣＥ阻害薬とを含有する組成物本発明は、（１）アムロジピン、医薬用として許容しうるアムロジピン酸付加塩、もしくはフェロジピンと、（２）アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）阻害薬とを含む組成物に関する。本発明はさらに、アムロジピン、医薬用として許容しうるアムロジピン塩、もしくはフェロジピンとＡＣＥ阻害薬とを含んだ、鬱血性心不全を治療するのに有効な量の組合せ物を共投与することを含む、鬱血性心不全に罹った患者の死亡率および／または鬱血性心不全の罹患率を少なくするための方法に関する。発明の背景鬱血性心不全は、その病因論に関係なく、血液をポンプ送りして血液の大循環および／または肺循環をもたらすための心臓の左心室および／または右心室の心筋組織が弱化していることを特徴とする。こうした心筋組織の弱化は循環や神経体液の変化を伴い、この結果、末梢組織や生命維持に必要な器官に充分な量の血液および酸素を供給できなくなる。鬱血性心不全の治療を施さないままでいると、患者の健康状態は、鬱血性心不全が致命的となるような状態にまで進行することがある。アムロジピン〔３−エチル−５−メチル−２−(２−アミノエトキシメチル)− ４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３,５−ジカルボキシレート〕および医薬用として許容しうるその酸付加塩は、とりわけ鬱血性心不全の治療に有効であることが知られているカルシウム経路遮断薬である（Lazarらによる米国特許第5,155,120号を参照）。アムロジピンは現在、ベンゼンスルホン酸塩として市販されている。フェロジピン〔±エチル・メチル−４−(２,３−ジクロロフェニル)−１,４− ジヒドロ−２,６−ジメチル−３,５−ピリジンジカルボキシレート〕もカルシウム経路遮断薬である。これについては Berntssonらによる米国特許第4,264,611 号に開示されており、現在、遊離塩基として市販されている。ＡＣＥ阻害薬は、アンギオテンシン転化酵素の作用を阻害し、これによってデカペプチドアンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへの転化を妨げる、という活性を有することが当業界においてよく知られている。ＡＣＥ阻害薬の主要な薬理学的および臨床的効果は、アンギオテンシンIIの合成の抑止によるものである。アンギオテンシンIIは強力な昇圧物質であり、したがって高血圧がアンギオテンシンIIに関係している動物やヒトに対しては、その生合成を抑制することで血圧を下げることが可能となる。ＡＣＥ阻害薬は、種々の動物モデルに効果的な抗高血圧薬であり、ヒトの高血圧症の治療に対して臨床的に有用である。ＡＣＥ阻害薬はアンギナ等の心臓疾患の治療に対しても使用される。少なくとも幾つかのＡＣＥ阻害薬が、心臓疾患罹患率および心臓疾患に罹った患者個体群の死亡率を改良できる（すなわち低下させる）ことが知られている。国際出願PCT/US92/03873（WO92/20342として公開）は、高血圧症と鬱血性心不全の治療に使用するための、アンギオテンシンII拮抗薬とカルシウム経路遮断薬との組合せ物を含有した医薬用組成物を開示している。該出願は、特定の組成物が、抗高血圧薬および／または利尿薬および／またはアンギオテンシン転化酵素阻害薬をさらに含有できることを述べている。発明の要約本発明は、アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む組成物を提供する。本発明はさらに、アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む鬱血性心不全を治療するのに有効な量の組合せ物を、鬱血性心不全の治療を必要とする哺乳動物（特にヒト）に共投与することを含む、鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った患者の死亡率を低下させるための方法を提供する。 “鬱血性心不全に罹った”というフレーズは、まだ実際には鬱血性心不全に罹っていないとしても、危険因子を示すことにより、一般的な個体群に比較して鬱血性心不全に罹る恐れのある患者を含んでいる。例えば、高血圧症が未治療の患者は鬱血性心不全には罹っていないものの、その高血圧症のゆえに鬱血性心不全に罹る危険性がある。カルシウム経路遮断薬としては、アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩が好ましい。アムロジピン（またはアムロジピンの塩、またはフェロジピン）とＡＣＥ阻害薬との組合せ物の“共投与（co-administration）”とは、これらの成分を、組成物として、あるいは同じ単一剤形の一部として一緒に投与できるということを意味している。“共投与”はさらに、アムロジピンとＡＣＥ阻害薬とを別々に、しかしながら同じ治療プログラムまたは治療レジメンの一部として投与することも含む。これら２種の成分は、必ずしも本質的に同じ時間にて投与する必要はないが、そうするのが望ましい場合はそうすることができる。したがって“共投与 ”は、例えば、（アムロジピン＋ＡＣＥ阻害薬）を別個の調剤もしくは剤形として（しかし同時に）投与することを含む。“共投与”はさらに、異なった時間にて、そしていろいろな順序にて別々に投与することも含む。例えば、患者は、治療のためのある成分を朝に、そして他の成分を夜に摂取することができる。罹患率および／または死亡率を減少させるための上記方法は、一般には長期間という観点での利点および／または生存に関するものである。臨床上の利点は、数週間（例えば２〜３週間）以内でみとめることができる。しかしながら、共投与は、長期間（すなわち16週間以上、好ましくは６ヶ月以上）で行うのが好ましい。周知のように、種々の短期間（16週間未満）での検討および血行力学的試験により、心不全の治療のためにＡＣＥ阻害薬にアムロジピンを加えることは安全である、ということが明らかになっている。しかしながら、種々の薬理学的化合物を使用した心不全の最近の研究によれば、短期利点（short-term gain）から長期利点（long-term benefit）を推測できないことが示されている。必要に応じて他の成分を、本発明の組成物または方法の一部として組み込むことができる。他の成分を含む場合、こうした任意の成分としては一般に、ジゴキシンおよび／または利尿薬がある。当業界において知られているように、ジゴキシンはジギタリスの葉から得られるグリコシドである。ジゴキシンは医療専門家の全てもしくは殆ど全てに使用されている形態であるが、他の形態のジギタリスも存在する。本発明は驚くべきものである。なぜなら、後述する臨床研究によって示されているように、アムロジピンとＡＣＥ阻害薬とを組み合わせると、鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った患者個体群の死亡率が、ＡＣＥ阻害薬単独の場合のそれより減少するからである。この結果は驚くべきことである。なぜなら、ＡＣＥ阻害薬は、鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った患者の死亡率を改良できることが知られているけれども、カルシウム経路遮断薬は、このような望ましい結果をもたらすことが知られていないからである。詳細な説明本発明において有用なＡＣＥ阻害薬は、当業界に知られているものの中から広く選択することができる。このような有用な化合物としては、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウム等の阻害薬がある。必要に応じて利尿薬を治療レジメンの一部として組み込むことができ、また利尿薬も同様に、当業界において従来知られているものから広く選択することができる。有用な利尿薬としては、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル −１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸などがある。活性成分（アムロジピン、アムロジピンの塩、またはフェロジピンとＡＣＥ阻害薬との組合せ物）は、単一の組成物としても、また同じ剤形の一部としても共投与することができる。活性成分はさらに、同時にあるいは異なった時点にて別々に共投与することもできる。活性成分は、カプセル、錠剤、および粉末等の固体剤形にて、あるいはエリキシル、シロップ、および懸濁液等の液体剤形にて、一緒にまたは別々に経口投与することができる。活性成分はさらに、滅菌処理した液体剤形にて、一緒にまたは別々に非経口投与することもできる。ゼラチンカプセルは、従来法にしたがって、活性成分と粉末状キャリヤー（例えばラクトース、スターチ、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸など）を含むように造り上げることができる。圧縮した錠剤を造るのに同様の希釈剤を使用することができる。錠剤もカプセルも、数時間にわたって薬物の連続的放出が可能となるよう、徐放性物品として製造することができる。不快な味を遮断するために、また圧縮錠剤が大気に触れるのを防ぐために、圧縮錠剤を砂糖で被覆したり、皮膜で被覆したりすることができ、あるいはまた胃腸管において選択的に崩壊させるために、圧縮錠剤を腸溶性被覆することもできる。経口投与のための液体剤形は、患者が受け入れやすいように着色剤や風味剤を含有することができる。一般には、水、適切なオイル、塩水、水性ブドウ糖（グルコース）と関連糖質溶液、およびグリコール（例えば、プロピレングリコールやポリエチレングリコール）が非経口溶液のための適切なキャリヤーである。非経口投与用の溶液は、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含有することができる。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸等の酸化防止剤（単独使用または併用）が適切な安定剤であり、この他にクエン酸、クエン酸の塩、およびエチレンジアミン四酢酸ナトリウムなどがある。非経口溶液はさらに、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびクロロブタノール等の保存薬を含有することができる。適切な医薬用キャリヤーが、この分野における標準的な参考文献である“Remi ngton's Pharmaceutical Science ，A.Osol”に記載されている。アムロジピンという総称名は遊離の塩基を表しているけれども、アムロジピンは医薬用として許容しうる酸付加塩の形（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）でも使用することができる。好ましいのは、米国特許第4,879,303号に開示のベンゼンスルホン酸塩である。（１）アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、またはフェロジピン；（２）ＡＣＥ阻害薬；ならびに必要に応じて（３）ジゴキシンおよび／または利尿薬；を含んだ種々の活性組成物が、鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて共投与される。このとき前記量は、鬱血性心不全に罹る恐れのある患者個体群においてその罹患率と死亡率を減少させるのに充分な量である。アムロジピンの投与量は、経口投与の場合、一般には一日当たり１〜20mgであり、好ましくは一日当たり５〜10mgである。望むのであれば投与量を分けることもできるが、そうすることで治療上特別な利点は認められない。アムロジピンの代わりにフェロジピンを使用する場合、一般には一日一回にて 2.5〜20mg、好ましくは一日一回にて2.5〜10mgの量を経口投与する。ＡＣＥ阻害薬は使用する化合物の種類に応じた量にて投与されるが、一般には、阻害薬の単独投与に関して通常知られている量の範囲内である。下記の表１は、よく知られている多くのＡＣＥ阻害薬に対する、典型的な経口投与量範囲と好ましい経口投与量範囲を示している。必要に応じて使用できる特定の利尿薬に対しても同様のことがあてはまる。下記の表２は、よく知られている多くの利尿薬に関して、本発明に使用するための典型的な経口投与量範囲と好ましい経口投与量範囲を示している。投与が非経口（例えば、静脈注射のエナラプリラート）の場合、種々の活性成分に対する投与量は、一般には従来開示されている量よりやや少ない。必要に応じてジゴキシンを使用する場合、ジゴキシンは、一日当たり0.1mg〜一週間当たり５mgの量にて、通常は１mgを越えない量で一日一回投与する。主治医であれば通常、与えられたケースでの各活性成分の投与量を調整できることは言うまでもない。罹患率および／または死亡率を減少させる上での、アムロジピンもしくはフェロジピンとＡＣＥ阻害薬とを含んだ組合せ治療法の有効性が、アムロジピンを使用した以下の臨床的研究によって明らかとなった（本研究ではベンゼンスルホン酸塩として使用）。本研究は、無作為化二重盲式並列群へのプラシーボ制御に関して複数の医療機関にまたがった研究であり、重い心不全に罹った患者の死亡率および心臓事象に及ぼすアムロジピン治療の効果について調べたものである。試験に組み込まれる患者は、ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および利尿薬からなるバックグラウンド治療を受けている。研究者は、彼ら自身の選択による利尿薬とＡＣＥ阻害薬を使用することが許容された。なぜなら、本研究は患者のごく通常の治療介護の状況を明らかにすることを意図したからである。ＡＣＥ阻害薬と利尿薬の投与のタイミングと頻度は、あらかじめ指定せず、個々の活性薬剤の薬力学的特性に合わせた。アムロジピンのベンゼンスルホン酸を、毎朝一日一回投与した。心不全病因論による患者の層別化をあらかじめ行った。医療の経緯に基づいて、患者を２つの層、すなわち虚血性層と非虚血性層とに無作為化した。スクリーニング臨検の後、承諾した限定患者をランダムに割り当てて、二重盲検法により少なくとも６ヶ月、アムロジピンまたはプラシーボを摂取させた。本研究の目的は、合計死亡率（心臓病による死と非心臓病による死）および重症心不全患者の生命を脅かす心臓事象に及ぼすアムロジピンの効果をプラシーボと比較して評価することにあった。慢性の心不全に罹っている患者を105のセンターにて登録した。患者は、少なくとも２ヶ月にわたって心不全を患っていれば適格とした。ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および利尿薬を使用して少なくとも２ヶ月充分な治療を施したにもかかわらず、休息時においても、あるいは最小限の運動を行わせた場合も（すなわち、室内を歩き回ったり、廊下を歩いたり）、全ての患者が症候的であった（すなわち、疲労、動悸、または呼吸困難を催した）。心不全は主として、左心室の駆出フラクションが30％以下という心収縮であった。患者が、スクリーニングの２ヶ月以内にNYHA症状を示した場合、あるいは一期の心臓弁膜障害や心膜障害、または閉塞性心筋症や肥大性心筋症を示した場合、これらの患者は除外した。患者が、不安定なアンギナや最近の心筋梗塞を患ったり、あるいは心臓処置を施したりした場合；患者が、継続的な心室不整脈の経緯を有していたり、または突然死を起こした場合；あるいは患者が、カルシウム経路拮抗薬、β−アドレナリン遮断薬、経口用レボドパ、心臓抑制作用のある抗不整脈薬（および／またはプロパフェノン、モリジシン、ソタロールを含む）、および直接的に作用する血管拡張神経薬を摂取している場合（但し、短時間作用および長時間作用の硝酸塩は許容した）、これらの患者も除外した。患者が、84mmHg以下または160mmHg以上の収縮期血圧、または90mmHg以上の拡張期血圧を有する場合；ジゴキシン毒性の臨床的な証拠を有する場合；機能的ペースメーカーで処理されていない２度もしくは３度のAV-ブロック（second or third degree AV-block）を有する場合；重症の肺一次肺疾患または呼吸器疾患に罹っている場合；あるいは臨床的に重要な実験室的異常を有する場合；これらの患者も除外した。ベースライン評価の後、適格患者を、アムロジピンまたはこれに適合したブラシーボによる二重盲検法により無作為化した。患者が心不全の原因としての冠動脈疾患を患っているかどうかに基づいて、無作為化を層分けした。アムロジピン錠剤とプラシーボ錠剤を、各患者に対して調製された個別コード付きボトルと全く同じにマッチングさせて、研究薬物を調剤した。患者はアムロジピンまたはプラシーボを毎日単一錠剤にて２週間摂取し、その後、薬物耐性があれば、投与量を毎日２錠に増やした。アムロジピンの場合、これは一日当たり５mgおよび10mg に相当する。研究が完了するまで、患者を１〜３ヶ月ごとに追跡調査した。バックグラウンド治療（ＡＣＥ阻害薬、ジゴキシン、および利尿薬）を、臨床的に指示されているように調整した。アムロジピンによるオープンラベル治療（open-l abel therapy）は、試験過程の全体にわたって許容しなかった。本研究をエンドポイントに基づいて行った。一次エンドポイントは、心臓病罹患率と全ての原因（心臓病および非心臓病）による死亡率とを合わせたリスクであった。心不全の悪化（急性肺浮腫または重い循環低下）、急性心筋梗塞、または生命を脅かす要治療の心室不整脈の証拠がみとめられたら、疾患事象（morbid event）がエンドポイントであるとみなした。全ての原因による死亡率と心臓血管疾患による死亡率に関して、別個の二次解析を行った。治療割り当てに対してブラインド状態の独立した分類委員によって、全てのエンドポイントが判定され、最終的であるとみなされた。治療項目のうちの１つに帰することのできた試験登録患者にとって利点または害の証拠となる蓄積データをモニターするために、独立したデータ・安全性監視委員会（DSMB）が設立された。本研究の主要な目的は、初期プロトコルに明記されているように、合計死亡率（心臓病による死と非心臓病による死）と生命を脅かす心臓血管事象に及ぼす、アムロジピンの効果とプラシーボの効果を比較することであった。１）全ての原因による死亡率；および２）心臓血管疾患による死亡率；に関して二次解析を行った。１年の合計事象率（a one-year combined event rate）が40％であると仮定して、試験に対するサンプルサイズが800であると評価した。本研究は、２つの治療グループ間の事象率にて25％の差を検知するために、90％（両側）のパワーを有するよう設計した。本研究の前に行われた事象率の評価は不正確であることが判明したので、プラシーボを摂取している190人の患者がデータ・安全性監視委員会によって考えられている一次エンドポイントに達するまで、試験を継続すべきであると考えた。プロトコルにしたがい、プラシーボグループにおいてトータル190の事象が起こるまで試験での登録を継続し、次いで全ての患者に対しさらに６ヶ月したがわせた。予想外に低い事象率または不充分な適合性となるのを防ぐために、増加部分（accrual）を1100に拡げた。トータルで1153人の患者を研究のために投入した。患者の安全性と治療の有効性をモニターするために、独立した統計センターにより所定時間にて中間の統計解析を行った。各中間データの安全性レポートにより、各患者に関して集められたデータから研究についての全ての状況がつかめた。独立したデータ・安全性監視委員会は各中間安全性レポートを詳細に検討し、一次エンドポイント事象の評価だけでなく全体的な死亡率の評価に強い関心を示した。中間解析による偽陽性エラーの割合が増大するのを防ぐために、オブライエン−フレミング（Biometrics，35，549-556，1979）タイプの境界を使用して、ラン−デメッツ法（Biometrika，70，659-663，1983）を適用した。２つの治療グループに対するベースライン特性を、ウィルコキシン統計値（連続変数に対して）とカイ二乗統計値（カテゴリー的変数に対して）によって比較した。カプラン−メイヤー推定値を使用することによって生存曲線を作成し、ログ−ランク検定（log-rank test）により、曲線間の差の有意性に関して調べた。これらの生存解析では、無作為化した全ての患者を含めた。全ての死者を心不全の病因（虚血性、非虚血性）にしたがって報告し、原理を処理する過程を適用した。無作為化後の事象における治療グループ間の差を、場合に応じてｔ検定またはカイ二乗検定によって解析した。本研究において登録した1153人の患者のうち、571人の患者をアムロジピンによる治療に、そして582人の患者をプラシーボによる治療に割り当てた。合計で8 75人の男性患者（76％）と278人の女性患者（24％）が本研究に参加した。これら２つの治療グループは全ての予備治療特性が類似しており、アムロジピン項目（20％）に比較してプラシーボ項目（25％）のほうが抗不整脈薬を使用している患者が多いという経緯を除けば、治療項目間に顕著なアンバランスはなかった。集めた患者の２/３以下（738人、64％）が虚血性の病因であった。予想したように、NYHA TV 患者（222人、19％）のほうが NYHA III 患者（930人、81％）より少なかった。NYHA II 症状であると診断されたにもかかわらず一人の患者を無作為化した。アムロジピングループにおける心不全（正中動脈）の持続期間は2.7 年であり、プラシーボグループにおけるそれは2.8年であった。正中左心室の駆出フラクションと心胸比は、両方の治療グループにおいてそれぞれ21％および0. 6であった。追跡調査の継続期間は、アムロジピングループでは２〜1008日（平均418.6日）の範囲であり、プラシーボグループでは３〜1038日（平均412.9日）の範囲であった。結果を以下に要約する。一次解析と二次解析：本研究の進行中、468の一次エンドポイント、アムロジピン治療の患者において222の事象、およびプラシーボ治療の患者において246 の事象があった（ｐ＝0.30）。全ての原因による死亡率の評価において、アムロジピンで治療した患者は、プラシーボで治療した患者より死亡数が少なかった（それぞれ190対223; ｐ＝0.07）。病因（所定の層別化）と治療との間に相互作用効果が存在するかどうかについてデータを検討した。合わせた一次エンドポイント（combined primary endpoint）（ｐ＝0.04）および全ての原因による死亡率（ｐ＝0.004）に対して、治療と病因との間に重要な相互作用が見いだされた。すなわち、虚血性サブグループと非虚血性サブグループにおいて治療の効果が異なった。このような状況においては、それぞれのサブグループにおける別々の解析に対して推論（inference）をベースにするのが適切である。逆に、相互作用しているサブグループを共通の解析にプールすることは統計的に問題である。したがって、従来の統計法に基づいて別々の病因層にて治療効果を調べた。虚血性層においては、一次エンドポイントに対するアムロジピン治療項目とプラシーボ治療項目における事象の数（それぞれ164と168; ｐ＝0.74）に差がなかった。しかしながら、非虚血性層においては、プラシーボグループにおける78の事象に比較して、アムロジピングループにおいては58の一次エンドポイントが報告されていて、このとき一次エンドポイントを示す恐れが全体として31％減少しており（ 0.490〜0.982のハザード比に対して95％CI）、このことは統計学的に有意である（ｐ＝0.03）。虚血性患者において全ての原因による死亡率に及ぼす治療効果を調べたところ、治療グループ間に差はなかった（ｐ＝0.87）。しかしながら、アムロジピンで治療した非虚血性患者における全ての原因による死亡率には顕著な減少が観察された。アムロジピングループには45人の死亡者が、そしてプラシーボグループには74人の死亡者があり、このとき死亡の恐れ全体として46％減少しており（0.373〜0.796のハザード比に対して95％CI）、このことは統計学的に有意である（ｐ＝ 0.0009）。慢性心不全に罹っている1153人の患者に対し、二重盲検法に基づいてアロムジピンの臨床有効性と臨床安全性を評価した。全ての患者が、ジゴキシン、利尿薬、およびアンギオテンシン転化酵素阻害薬によるバックグラウンド治療を受けた。NYHA III と NYHA IV の心不全に罹っている患者においては、アムロジピンは全体として安全であることが判明した。病的事象と致命的事象を合わせた事象の一次エンドポイントに対して、アムロジピンとプラシーボとの間に差はなかった。全ての原因による死亡率の二次エンドポイントにおいては、アムロジピンに有利なポジティブ・トレンド(positive trend)（ｐ＝0.07）がみとめられた。さらに、一次エンドポイントと二次エンドポイントの両方に対して、顕著な治療−病因相互作用がみとめられた。虚血性病因層においては、アムロジピンは、一次エンドポイントおよび二次エンドポイントに対し悪影響を及ぼさなかった。しかしながらさらに重要なことに、非虚血性の病因を有している患者において、一次エンドポイントと二次エンドポイントの両方に対して、アムロジピンが顕著なポジティブ効果を有することが見いだされた。アムロジピンは、プラシーボと比較して、病的事象と致命的事象を合わせた事象の顕著な減少をもたらした。全ての原因による死亡率の二次エンドポイントに対し、アムロジピンからより大きくてより一層顕著な効果がみとめられた。アムロジピンは、プラシーボと比較して、全ての原因による死亡率を大幅に減少させた。アムロジピンを使用した場合の一次エンドポイントと二次エンドポイントの大幅な減少は、アンギオテンシン転化酵素阻害薬、ジゴキシン、利尿薬、またはこれらのあらゆる成分、の組合せから得られる幾つかのおよび全ての利点にこれらの効果が加わっているということに留意すると、より一層顕著になる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年４月２３日【補正内容】請求の範囲１．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて、鬱血性心不全に罹った哺乳動物に共投与することを含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させる方法。２．前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載の方法。３．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項２記載の方法。４．前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、請求項２記載の方法。５．利尿薬を共投与することをさらに含む、請求項２記載の方法。６．前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、請求項５記載の方法。７．ジゴキシンを共投与することをさらに含む、請求項２記載の方法。８．共投与を16週間以上にわたって行う、請求項２記載の方法。９．共投与を６週間以上にわたって行う、請求項８記載の方法。 10．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ＡＣＥ阻害薬；利尿薬；およびジゴキシン；を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて、鬱血性心不全に罹った哺乳動物に共投与することを含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させる方法。 11．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４− チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる；請求項10記載の方法。 12．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための薬物の製造に使用すること。 13．前記哺乳動物がヒトである、請求項12記載の使用。 14．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項13記載の使用。 15．前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、請求項13記載の使用。 16．前記薬物が利尿薬をさらに含む、請求項13記載の使用。 17．前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、請求項15記載の使用。 18．前記薬物がジゴキシンをさらに含む、請求項13記載の使用。 19．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ＡＣＥ阻害薬；利尿薬；ならびにジゴキシン；を哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための薬物の製造に使用すること。 20．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４− チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる；請求項19記載の使用。 21．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 22．前記哺乳動物がヒトである、請求項21記載の組成物。 23．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項22記載の組成物。 24．前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、請求項22記載の組成物。 25．利尿薬をさらに含む、請求項22記載の組成物。 26．前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、請求項25記載の組成物。 27．ジゴキシンをさらに含む、請求項22記載の組成物。 28．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ＡＣＥ阻害薬；利尿薬；ならびにジゴキシン；を含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 29．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４− チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる；請求項28記載の組成物。【手続補正書】【提出日】１９９８年２月１７日【補正内容】特許請求の範囲を下記のように補正する。『1．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 2．前記哺乳動物がヒトである、請求項1記載の組成物。 3．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項2記載の組成物。 4．前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、請求項2記載の組成物。 5．利尿薬をさらに含む、請求項2記載の組成物。 6．前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、請求項5記載の組成物。 7．ジゴキシンをさらに含む、請求項2記載の組成物。 8．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ＡＣＥ阻害薬；利尿薬；ならびにジゴキシン；を含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させるための組成物。 9．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４− チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる；請求項8記載の組成物。』

Claims

【特許請求の範囲】１．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を含む組成物。２．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項１記載の組成物。３．前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ベリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、請求項１記載の組成物。４．利尿薬をさらに含む、請求項１記載の組成物。５．前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、請求項４記載の組成物。６．ジゴキシンをさらに含む、請求項１記載の組成物。７．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ＡＣＥ阻害薬；利尿薬；ならびにジゴキシン；を含む組成物。８．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩であり；前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれ；そして前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４ −チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる；請求項７記載の組成物。９．アムロジピン、アムロジピンの医薬用として許容しうる塩、およびフェロジピンから選ばれる化合物；ならびにＡＣＥ阻害薬；を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて哺乳動物に共投与することを含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させる方法。 10．前記哺乳動物がヒトである、請求項９記載の方法。 11．前記化合物がアムロジピンのベンゼンスルホン酸塩である、請求項10項に記載の方法。 12．前記ＡＣＥ阻害薬が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれる、請求項10記載の方法。 13．利尿薬を共投与することをさらに含む、請求項10記載の方法。 14．前記利尿薬が、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３ ,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる、請求項13記載の方法。 15．ジゴキシンを共投与することをさらに含む、請求項10記載の方法。 16．共投与を16週間以上にわたって行う、請求項10記載の方法。 17．共投与を６週間以上にわたって行う、請求項16記載の方法。 18．アムロジピンのベンゼンスルホン酸塩；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル塩酸塩、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、トランドラプリル、およびゼフェノプリルカルシウムからなる群から選ばれるＡＣＥ阻害薬；メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、トルセミド、メトラゾン、フロセミド、クロルタリドン、Ｎ−(５−スルファモイル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)アセトアミド、トリアムテレン、クロロチアジド、インダパミド、ブメタニド、アミロリド、スピロノラクトン、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、シクロチアジド、キネタゾン、ヒドロフルメチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、およびエタクリン酸からなる群から選ばれる利尿薬；およびジゴキシン；を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて哺乳動物に共投与することを含む、哺乳動物における鬱血性心不全の罹患率および／または鬱血性心不全に罹った哺乳動物の死亡率を減少させる方法。 19．鬱血性心不全の治療を必要としている哺乳動物に、請求項１記載の組成物を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて共投与することを含む、鬱血性心不全を治療する方法。 20．鬱血性心不全の治療を必要としている哺乳動物に、請求項７記載の組成物を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて共投与することを含む、鬱血性心不全を治療する方法。 21．鬱血性心不全の治療を必要としている哺乳動物に、請求項８記載の組成物を鬱血性心不全を治療するのに有効な量にて共投与することを含む、鬱血性心不全を治療する方法。