JPH11500148A - 気道投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 低いオピオイド受容体結合活性を有する鎮痛薬を温血動物へ鼻腔内および／または吸入投与するための、製剤学上有効な量の鎮痛薬を含有する剤形。好ましい鎮痛薬は、トラマドール、トラマドールおよび／またはその製剤学上許容しうる塩、代謝産物または誘導体である。本発明による製剤の製造方法および使用方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 気道投与用製剤 発明の分野 本発明は、オピオイド受容体結合親和性の低い鎮痛薬を鼻腔内投与および吸入 投与するための製剤および方法に関する。 発明の背景 薬理学上活性な化合物は、多くの場合、経口経路により投与されるのが普通で ある。特に、鎮痛薬は口から服用するのが好ましい。しかしながら、この簡便な 投与経路は、特定の患者に対しては常に可能というわけではない。鎮痛薬の経口 投与に対する禁忌としては、吐き気および／または嘔吐、口腔または胃腸の手術 および嚥下困難を挙げることができる。さらに、ある種の鎮痛薬の見掛けの効力 を低下(compromise)させてその使用を複雑にする初回通過効果のため、痛覚消失 の発現速度は遅く、さらに変動し易い。注射による別の投与（例えば、非経口、 筋肉内または皮下注射）は、患者の不快感や注射剤の製造および投与にかかる経 費の増加が伴うため、通常好ましくない。 侵襲性(invasive)の低い別の投与形態は経粘膜(transmucosal)投与である。経 粘膜投与は、口腔、鼻腔および／または上部気道、直腸または膣粘膜表面を介し て行なうことができ、より一般的な非経口経粘膜投与経路であると言える。経粘 膜投与の利点は、嚥下不可能な患者に注射によらないで投薬できることである。 重要なことに、経粘膜投与では、血液循環へ直接到達し、かつ胃腸管と門脈循環 と肝臓代謝を迂回することにより、経口投与に比べてより迅速な痛みの除去がし ばしば可能となる。特に好適な経路は腸肝血液循環である。経粘膜送達の特に好 適な経路は、鼻粘膜表面で吸収させる鼻腔内投与および／または肺の気管支通路 で吸収させる吸入である。 以前は、特定のオピオイド性鎮痛性化合物だけが鼻腔内経粘膜投与に適切であ ると思われていた。例えば、粘膜障壁を通して化合物を送達するのが困難であり 、 鼻腔内投与に簡便に利用できる粘膜の領域が限られていたため、最も効力のある オピオイド性鎮痛薬、アンタゴニストまたは混合アゴニスト／アンタゴニスト薬 剤のみが鼻腔内送達の候補と考えられていた。さらに、経口送達が変動し易く問 題の多いこれらのオピオイド化合物だけが、鼻腔内送達用であると一般には見な されていた。 例えば、Hussainによる米国特許第4,464,378号(1984)には、特定の強力な麻薬 性(narcotic)アゴニスト、アンタゴニストおよび混合アゴニスト／アンタゴニス トの鼻腔内経粘膜投与が開示されている。Hussainの開示は２つのクラスの化合 物、即ち、モルヒネおよびいくつかのその構造類似関連物並びにΔ^９−テトラヒ ドロカンナビノール（「デルタ-9-THC」）に関連する。Hussainにより鼻腔内で有 効であると開示されたオピオイド化合物は、フェノール基を有するモルヒネ様化 合物であり、効力も高いが(典型的には、アゴニスト、アンタゴニストまたは混 合アゴニスト／アンタゴニストのいずれであっても高いμ受容体効力を示す)、 経口経路では吸収の効率が悪くかつ変動し易いため、経口にはごく希にしか用い られないと述べられている。しかしながら、Hussainは、弱オピオイド性または 非オピオイド性鎮痛薬のいずれかである鎮痛薬の鼻腔内投与を教示してはいない 。該鎮痛薬は、予測可能な効力を伴って経口でも十分に吸収されるものである。 Wenigら、米国特許第4,778,810号（1988年発行）には、経鼻投与によるカフェ インの投与が開示されている。カフェインは、オピオイドとは全く関係なく、か つ非オピオイド性鎮痛薬とも関係の無いキサンチン誘導体である。 Frostの米国特許第4,880,813号（1989年発行）には、麻薬性アンタゴニストで あるナルメフェン(nalmefene)の鼻腔内投与によるアレルギー性鼻炎の治療方法 が開示されている。ナルメフェン、即ち、（6-メチレン-6-デオキシ-N-シクロプ ロピルメチル-14-ジヒドロノモルフィン(dihydronomorphine)は、作用が長期間 持続する純粋なオピオイドアンタゴニストである。Frostは、ナルメフェンが、 鼻粘膜および上部気道の受容体に作用する内在性オピオイドによって誘発される 肥満細胞の脱顆粒を抑制することにより鼻組織に局所的に作用すると考えられて いる旨述べている。従ってFrostは、ナルメフェンまたは他のオピオイド化合物 を血液循環へ全身送達することについては何ら開示しておらず、また示唆もして いない。 Cohenの米国特許第4,973,596号（1990年発行）には、合成麻薬性鎮痛薬である メペリジン（合成オピオイド薬剤）を適切な剤形にして鼻腔内投与する方法が開 示されている。しかしながら、弱オピオイド性もしくは非オピオイド性鎮痛薬の 鼻腔内投与および／または吸入投与の有効性は、従来の強オピオイド受容体結合 剤であるモルヒネもしくはその誘導体、またはメペリジンの鼻腔内における有効 性の開示からは予測不可能である。従って、この技術は、鎮痛性トラマドール等 の弱オピオイド受容体結合化合物またはその誘導体および製剤学上許容し得る塩 が、経粘膜投与および／または吸入投与によって送達できることを開示するもの ではない。 化学名(±)トランス-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-(3-メトキシフェニル)シ クロヘキサノールを有するトラマドールは、経口活性オピオイド性鎮痛薬である 。カプセル剤、滴剤、坐剤および全身注射用製剤の形状を有し、トラマドール、 または特にその塩酸塩を含有する従来の放出製剤は、激しい痛みを和らげる治療 用に何年も前から市販されている(例えば、SearleのZYDOL、最近ではOrtho-McNe il PharmaceuticalのULTRAM)。現在、塩酸トラマドールは、50、75、100、150お よび200mgの単回経口用量で、例えば術後痛を有する患者に投与されている。さ らに、トラマドールの経口投与用の制御放出製剤は、同一出願人による米国特許 出願番号第08/241,129号（1994年５月10日出願）に開示されており、この開示は 引用により本明細書中に含まれるものとする。 トラマドールは中枢神経系に作用する合成鎮痛性化合物である。従来のオピオ イドとは異なり、トラマドールの作用機序は完全には判っていない。しかしなが ら、トラマドールが低親和性でオピオイド受容体に結合し、トラマドール代謝産 物であるモノ-Ｏ-デスメチルトラマドール(desmethyltramadol)（以下、「Ｍ１ 」という）が高親和性でオピオイド受容体に結合することは公知である。Ｍ１代 謝産物は、動物モデルではトラマドールよりも実質的に優れた鎮痛活性を示す。 トラマドールはノルエピネフリンおよびセロトニンの両者の再取り込みに拮抗す る（in vitro）ことも知られており、該拮抗はトラマドールの鎮痛作用の一因で もありうる。動物モデルでは、Ｍ１は痛覚消失の発生においてはトラマドールの ６ 倍までの効力を有し、オピオイド受容体結合においては200倍の効力を有する。 しかしながら、トラマドール代謝産物Ｍ１に対するトラマドールのヒトにおける 痛覚消失への寄与は知られていない。トラマドールによって誘導される抗侵害受 容の従来とは異なる性質は、オピオイドアンタゴニストであるナロキソンが動物 モデルにおいてトラマドール誘導抗侵害受容に部分的にしか拮抗しないという報 告によって確認される。従って、トラマドールは、従来のオピオイドに対して特 有の化学構造と作用機序の両方を示すものである。 以前には、トラマドールの経粘膜投与に許される方法または製剤は存在しなか った。該トラマドールは、オピオイドおよび非オピオイド機序のいずれかまたは 両方によって鎮痛活性をもたらすと考えられている鎮痛薬であり、経口経路で容 易に吸収され、また、オピオイド受容体結合が最も高い鎮痛薬に属するものでは ない。 発明の目的 したがって、本発明の目的は、鼻腔内投与および／または吸入による投与が可 能な、オピオイド受容体に弱く結合するオピオイドの医薬剤形を提供することで ある。 本発明のもう１つの目的は、鼻腔内投与および／または吸入による投与が可能 な、トラマドールの製剤学上許容しうる剤形を提供することである。 本発明のさらにもう１つの目的は、トラマドールまたはその誘導体または製剤 学上許容しうる塩の製剤学上許容しうる剤形を用いて鼻腔内および／または吸入 投与により患者を処置する方法を提供することである。 発明の要旨 上記の目的、並びに本明細書および添付した請求の範囲をさらに読み進めるこ とによって明らかになる他の目的によれば、本発明は、弱オピオイド受容体結合 性化合物である鎮痛薬が、製剤学上有効な量の該化合物またはその製剤学上許容 しうる塩を、処置を必要とする温血動物（ヒト患者を含む）の気道粘膜表面に投 与することによって、該温血動物に有効に投与できる、という驚くべき発見に関 する。 本発明はさらに、弱オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬を温血動物へ鼻腔内 および／または吸入投与するための剤形も提供する。 本発明はさらに、ヒト患者等の温血動物において痛覚消失を引き起こすための 方法であって、痛覚消失を必要とする温血動物の鼻および／または気管支粘膜等 の気道粘膜表面に、鎮痛上有効な量の弱オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬を 接触させることを含んでなる上記方法も提供する。 上記化合物は、例えば、弱オピオイド鎮痛薬であるトラマドールとすることが 可能であり、それは、遊離の塩基、および／またはその製剤学上許容しうる誘導 体、塩および活性代謝産物、もしくはそれらの組み合わせのいずれかであっても よい。該化合物は、鼻腔内投与および／または吸入によって気道に投与すること が可能である。 上記剤形は、製剤学上有効な量の弱オピオイドまたは非オピオイド鎮痛薬（例 えば、上記のトラマドール）を、鼻腔内および／または吸入投与に好適な製剤学 上許容しうる担体と共に含みうる。該剤形は、例えば、トラマドールＨＣlを１ スプレー、１パフまたは１吸入当たり５mg〜500mgの範囲で含みうる。 鼻腔内および／または吸入投与に好適な剤形は、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤 、リポソーム剤、ペースト剤もしくは類似するそのような多相組成物(multiphas ic composition)、または他の当業界で公知である医薬分散剤等の形態でありう る。好ましくは、該剤形は、等張食塩水の担体および製剤上許容しうる緩衝液を 含有する。鼻腔内投与単独には、該剤形はさらに、乳濁液、ペースト、クリーム 、および／または投与されるべき鎮痛薬を含浸させたゲルまたはガーゼパッキン グを含有することも可能である。有用なトラマドール代謝産物（これもまた、鎮 痛上活性である）は、例えばモノ-Ｏ-デスメチルトラマドールであり、これもま た、有効な用量で鼻腔内投与および／または吸入により単独で、あるいは他の薬 剤（例えば、トラマドールおよび／またはその塩または誘導体）と組み合わせて 投与することが可能である。 発明の詳細な説明 従って、本発明は、オピオイド受容体結合活性の低い鎮痛薬を気道を介して投 与するのに有用な組成物および方法を提供する。好ましくは、鎮痛薬には、鎮痛 薬トラマドールおよびその誘導体並びにそれらの塩が含まれる。本明細書中の「ト ラマドール」についても、特に記載しない限り、トラマドールの製剤学上許容し 得る状態（遊離の塩基として並びに／またはその製剤学上許容し得る誘導体、塩 および活性代謝産物並びに／またはそれらの組み合わせとして）を全て包含する ものと理解されたい。これらは全て、本発明の組成物および方法への使用が考え られるものとみなす。本明細書中、用語「塩」（即ち、トラマドールの塩）につ いても、特に記載しない限り、ハロ酸（即ち、トラマドールHCl等）を包含する ことを意図する。 本発明によれば、トラマドールの製剤学上許容し得る状態の有効量を、例えば 鼻道(nasal passage)の粘膜表面と接触させることにより、鼻腔内投与する。 トラマドールを鼻粘膜表面へ投与するための製剤学上許容し得る担体は、当業 者には容易に理解できるであろう。このような担体は、Remington's Pharmaceut ical Sciences第16版、1980 Arthur Osol編に開示されているが、これは単なる 例示に過ぎない。この開示はその全てが引用により本明細書中に含まれるものと する。 適切な担体は、意図する投与方法の個々のタイプに応じて選択する。上部気道 （例えば、鼻粘膜表面）を介する投与の場合には、トラマドールを液剤へ（例え ば、水または緩衝化もしくは非緩衝化等張食塩水）または懸濁剤として製剤化す ることが可能であり、鼻腔内投与の場合には、滴剤またはスプレー剤として製剤 化することが可能である。好ましくは、このような液剤または懸濁剤は鼻の分泌 物と等張であり、pHもほぼ同一である(例えば、約pH 4.0〜約pH 9.00、約pH 4.0 〜約pH 7.4、pH 6.0〜pH 7.0)。緩衝液は生理的に適合するものでなければなら ず、リン酸緩衝液が含まれるが、これは単なる例示に過ぎない。例えば、代表的 な鼻のうっ血除去薬は約6.2のpHに緩衝化されていると記載されている(Remingto n's 同上、1445頁)。当然、当業者であれば、経鼻投与および／また は上部気道投与用の無害な水性担体に適した塩類溶液成分とpHを容易に決定する ことができる。 トラマドールを含有する鼻腔内担体には、例えば粘度が約10〜約3000cps、ま たは約2500〜6500cps、またはそれ以上の鼻用ゲル、クリーム、ペーストまたは 軟膏が含まれ、鼻粘膜表面との接触をより持続させるのに用いることができる。 このような担体粘性製剤は、アルキルセルロースおよび／または当業界で周知の 他の高粘度生体適合性担体を基材とし得るが、これらは単なる例示に過ぎない( 例えば、前掲のRemington'sを参照)。好適なアルキルセルロースは、例えば、濃 度が約５〜約1000mg／100ml担体またはそれ以上であるメチルセルロースである 。メチルセルロースのさらに好適な濃度は、約25〜約mg／100ml担体であるが、 これは単なる例示に過ぎない。薬剤を含有する担体は、ガーゼ等の織物材料に吸 収させることができ、鼻粘膜表面へ貼付して薬剤を鼻粘膜へ浸透させることが可 能である。 公知の防腐剤、着色剤、潤滑もしくは粘性無機質または植物油、香料、芳香油 等の天然もしくは合成植物抽出物、並びに湿潤剤およびグリセロール等の増粘剤 といった他の成分を含ませて、粘度を増加させたり、水分を保持したり、製剤の テクスチャーや臭気を改善したりすることも可能である。本発明の液剤または懸 濁剤を経鼻投与する場合、滴剤、液滴およびスプレー剤を作製する技術分野の各 種装置が利用できる。例えば、トラマドール液剤は、簡単な点滴注入器（または ピペット）を用いて鼻道へ投与することができる。該注入器は、ガラス、プラス チックまたは金属製の分配管(dispensing tube)を含み、一方の端に連結した手 動式ポンプ（例えば、軟質ゴム球）で発生させた空気圧を利用してこの管から内 容物を一滴ずつ放出させるものである。当業界で公知なように、手動もしくは電 動式鼻腔内ポンプディスペンサーまたは圧搾器(squeeze bottle)により、微細な 液滴およびスプレーを作製することができる。該ディスペンサーまたは圧搾器は 、空気と微細な液滴との混合物を鼻道に吹き込むように設計されている。 目の涙分泌物は眼窩から鼻道へ排出されることから、所望ならば、当業者であ れば送達すべき鎮痛性化合物用の担体として適切な製剤学上許容し得る眼科用溶 液を容易に提供することができ、鎮痛薬を点眼剤の形状で目の眼窩へ投与し、点 眼投与および鼻腔内投与の両方を行なうことができる。 一態様では、滴剤としてまたはスプレー剤として送達する液剤または懸濁剤を 含有する点滴注入器またはスプレー装置を含む、予め決められた単位投薬量を投 与するディスペンサーを、投与すべき薬剤を１用量以上含むように製造する。本 発明は、任意の必要な塩および／または緩衝剤、防腐剤、着色剤等と共にトラマ ドールを乾燥用量で１単位以上含有し、適量の水を添加することにより液剤また は懸濁剤を容易に調製できるキットも包含する。水は無菌水であってもなくても よいが、通常無菌水が好適である。 吸入によって下部気道（例えば、細気管支）へ投与を行なう場合には、吸入に 適した担体中でトラマドールを製剤化して液剤および／または粒子の懸濁剤とす ることができる。このような担体も、微細な液滴を気道へ送達するための吸入薬 並びに吸入可能な微細粒子（例えば、約0.5〜１ミクロン、好ましくは約0.5〜約 0.7ミクロンの粉末、ミストまたはエアロゾル等）を気道へ送達するための吹送 薬(insufflation)の分野の当業者には周知である(Remington's同上、1451頁)。 液滴、ミストおよびエアロゾルの吸入を行なう場合には、ネブライザーまたは 加圧エアロゾル生成器等の各種装置を容易に利用できる。さらに、このような装 置は計量が行なえるため、均一な投薬を行なうことができる(Remington's同上) 。 当業界で容易に開示されるタイプの乾燥粉末吸入器を使用してもよく、薬剤の 等方圧縮錠剤またはディスク（ラクトース等の不活性結合剤を含んでいてもよい ）の超微粉砕屑(micronized shaving)を用いてもよい。 全ての吸入器を、液体または固体粒子を鼻粘膜並びに上気道および／または下 気道へ送達するように設計および改造してもよい。 一態様では、経鼻投与および／または吸入投与用の薬剤を散剤として投与する ことができる。散剤化した薬剤または組成物は、通常、硬質ゼラチンカプセルも しくはブリスターパッケージ(blister package)等の容器内、または多回投薬装 置(multi-dose devise)内に置かれる。カプセルまたはブリスターは、吸入装置 内部で破裂するかまたは穴をあけられ、これにより散剤を吸入させることが可能 となる。通常、吸入に用いられる薬剤の平均粒度は１〜10ミクロンであり、肺の 末梢気道へ浸透させるには２〜５ミクロンの粒度範囲を有するものが特に適し ている。このような粒度範囲は、一般に超微粉砕または噴霧乾燥で得られる。 微細に分割した薬剤粉末を、多くの場合、薬剤と不活性な担体との配合または 混合物を含む組成物として投与する。一般には、不活性な担体の平均粒度は、薬 剤の粒度よりも実質的に大きい。これにより、他の利点のうちで、流動特性と組 成物の分配精度が向上する。 薬剤の製造用に通常記載されている担体材料としては、製剤学上許容され、か つ毒性の問題が無い炭酸カルシウムおよび糖類（例えば、スクロース、マンニト ールまたはデキストロース、特にラクトース）が挙げられ、これは、投薬時に吸 収されるいずれの残基も消化に十分耐えられるか、またはディスイリュージョン (disillusion)（例えば、糖類の場合）もしくは粘膜繊毛クリアランスによって 肺から容易に排除されるためである。 カプセルまたはブリスター中の組成物は約25mgであることが多い。この重量は 、おそらく、咳等の過度の副作用を伴わずに楽に吸入される粉末の最大量を表す ものであり、また、充填機によって通常分配される最小量に相当するものである 。 本発明の好適な組成物は、担体の粒度分布が、担体粒子の少なくとも７重量％ が約11ミクロン以下であり、少なくとも約20重量％が約33ミクロン以下であり、 少なくとも約20％が63ミクロン以上であるものである。さらに、特には担体の粒 度分布が、担体粒子の８重量％が11ミクロン以下であり、少なくとも35重量％が 33ミクロン未満であり、少なくとも25重量％が63ミクロンを超えるものであり、 特には担体の粒度分布が、少なくとも９重量％が11ミクロン以下であり、少なく とも25重量％が33ミクロン未満であり、少なくとも35重量％が63ミクロンを超え るものである。 本明細書中でいう粒度は、Malvern Instruments Particle Sizerによるレーザ ー回折によって測定されるものである。 散剤吸入用の本発明の好適な組成物は、担体が約95.0〜99.99重量％、特に97. 0〜99.9重量％、特に98.0〜99.8重量％の濃度で含まれるものである。公知の方 法を応用または適用してこのような散剤を調製する方法も、本発明の特徴を構成 するものである。従って、本発明の特徴によれば、製剤学上許容し得る固体担体 を、好ましくは流動床において、適切な溶剤（例えばエタノール）に溶解させた 帯電防止添加剤の溶液と共に噴霧し、次いで好ましくは流動床において乾燥させ 、次いで製剤学上活性な化合物の超微細固体と配合し、次いで製剤学上活性な化 合物の超微細固体と微細に分割した製剤学上許容し得る固体担体との混合物と配 合する。 この目的に適した帯電防止剤としては、Simpkinらによって国際出願WO 94/041 33（1994年３月公開）に開示されているものが挙げられ、この開示はその全てが 引用により本明細書に含まれるものとする。鎮痛薬の散剤送達の場合には、薬剤 （例えば、トラマドール）を、本発明の組成物中に約0.01〜5.0重量％、特に0.1 〜3.0重量％、特に2.0重量％の濃度で含ませるのが好ましい。吹送吸入装置 一般に、本発明の粒状剤形に関する使用に好適な吹送吸入装置(insufflation inhalation devices)は、空気の流れのための通路を有するハウジング（但し、 該通路の一方の端部は口または鼻への挿入用として設計されている）；経口吸入 に好適な製剤上許容しうる担体と共に、薬剤の凝集塊の制御放出粒子を含むチャ ンバー（但し、平均離散粒径は、口肺(oro-pulmonary)経路には直径約0.1〜約10 ミクロン、鼻経路には10〜355μmである）；上記粒子の単回投与量を上記通路へ 放出し、その結果、患者による吸気の際に該単回投与量が上記通路を通って吸い 込まれて、該患者の鼻咽頭および／または肺道へと送達されるようにさせるため の作動手段を具える。 本発明の製剤は、粉末化薬剤または固形薬剤の如何なる経口および／または経 鼻吹送装置に関する使用にも適用することが可能である。例えば、本発明の粉末 剤は、圧縮してリング状錠剤等の固形剤形とすることも可能であり、次いでその 固形剤形を適当な吹送装置に入れる。この吹送装置は、作動させた際（例えば、 単回投与量の薬剤を吸い込むことによって投与すべき際）にバラバラになった粉 末粒子を該吹送装置から呼吸フラクションへと付与するための粉砕手段または他 の手段を含む。 粉末化薬剤の用量を患者の気道または鼻咽頭へ送達するための従来技術に記載 されている多くの装置がある。本発明の製剤の送達に有用と思われるそのよう な装置の例を以下に記載する。 １つのそのような装置は、国際特許出願第ＷＯ92/00771号（1992年１月23日に 公開され、1990年７月13日出願の英国特許出願第9015522.7号を優先主張してい る；Ｉnnovata Ｂiomed Ｌimitedに譲渡されている）に記載のベスパク(Ｂespak )装置として知られており、これを引用により本明細書に組み入れる。そこに記 載されている装置は、投与されるべき粉末化薬剤を貯蔵するための貯蔵チャンバ ーと、該粉末化薬剤の個々の用量が入っている計量カップを有する計量部材とを 含む。空気は、該装置の一方の端部の吸入管(inhalation passage)から吸入され 、粉末化薬剤が充填されている計量カップと接触するようになっている。計量カ ップは、空気の流れに面し、かつ該粉末が該カップから放出されるように上向き に開口して配置されている。吸入の際に、該用量は空気流と混ざり、吸入口から 吸入され続ける。 上記計量部材の計量カップは、それぞれの計量カップが上向きに開口し、かつ 吸入の際に空気流に面するように、外側の円錐台状壁部上に配置されている。計 量部材は、計量カップが貯蔵チャンバーから粉末化薬剤の１用量を受け取る位置 と該カップが空気流に曝される位置との間を該カップが移動するように回転して いる。１つのカップが空気流に曝されると、もう１つのカップが貯蔵チャンバー と一直線上に並び、粉末が充填される。 この用量が計量カップから吹き飛ばされた後、計量部材が引き続いて回転する と同時に、未散布の粉末を除去するために拭い取り要素によって該カップを拭い 取って清浄にし、水分吸収剤材料によって乾燥する。 吸入粉末剤を送達するためのもう１つの装置が米国特許第2,587,215号(Ｐries tly)に記載されており、この特許を引用により本明細書に組み入れる。Ｐriestl yは、粉末化薬剤を含有する貯蔵チャンバーと、混合チャンバーと、１組の用量 の薬剤を貯蔵チャンバーから混合チャンバーへと移動させるための手段とを有す る吸入器を記載している。該用量は、混合チャンバー内で空気と混ざり、吸入口 から吸入される。 粉末化吸入薬剤の送達に好適なさらにもう１つの吸入装置が米国特許第4,274, 403号（Ｓtruve）に記載されており、この特許を引用により本明細書に組 み入れる。Ｓtruveは、粉末化薬剤を経鼻投与するための吸入器を記載しており 、この吸入器は、或る量の該薬剤を含有するための貯蔵手段を含む。貯蔵手段は 供給孔を含み、その孔を通して上記粉末化薬剤を貯蔵手段から受け取ることが可 能である。該装置はさらに、貯蔵手段と操作するように連結されている、粉末化 薬剤をより経鼻的に分配するための分配ヘッド(dispensing head)を含む。Ｓtru veの吸入器の分配ヘッドは、ノズルと、本体部分と、分配シリンダーと、ガス抜 き手段とを含む。ノズルは、使用者の鼻道に受容されるように先を細くしてある 。ノズルは、上記用量を患者の鼻腔へ分配するための分配管(dispensing passag eway)を含む。 上記本体部分は、ノズルに隣接して設けられ、横穴(traverse bore)を有する 。この横穴は、ノズル内の分配管と供給孔とを作動するように連結し、薬剤貯蔵 手段に通じている。供給孔および分配管は、それらが横穴に入る場所で互いに横 方向に相殺(offset)される。 分配シリンダーは、計量チャンバーを含む。この計量チャンバーは、供給孔ま たは分配管のいずれか一方と選択的に並ぶ場合がある。分配シリンダーは、計量 チャンバーが供給孔と並ぶ第１の横方向の位置と計量チャンバーが分配管と並ぶ 第２の横方向の位置との間の移動のために、上記横穴にスライド可能なように受 容されている。該第１の位置では、吸入器を操作したときに、計量チャンバーが 或る充填量の粉末化薬剤で充填されうる。第２の位置では、使用者による吸入の ために、上記充填量の粉末化薬剤を分配管に入れる。 上記ガス抜き手段は分配シリンダーの一部として形成され、該シリンダーの上 記第２の位置においてのみ、すなわち、粉末が使用者によって吸入されうるよう にして装置内で処理されたときに、計量チャンバーを大気圧にまでガス抜きする ことが可能である。 他の吸入装置は米国特許第4,524,769号(Wetterlin)に開示されており、引用と して本明細書中に組み込む。Wetterlinは、患者に微粉化した薬理学的に活性な 物質を投与するための投薬吸入器を記載している。この吸入器は気体導管手段(g as conduit means)を含み、ここを通って気体が通過することで投与されるべき 微粉化物質を送達する。吸入器はさらに複数のプリセレクトされた(preselecte d)有孔部分を有する膜を有し、この有孔部分は前記活性物質を乾燥粉末形態で50 mg以下の再現性のある単位投与量を保持し分配するよう適合させてある。粉末粒 子は５マイクロメーター未満の粒子サイズを有する。膜は気体導管手段に可動状 態で接続しており、このため前記のプリセレクトされた部分の一つを気体導管手 段内に配置することが可能となり、これによりこのプリセレクトされた部分に保 持されていた物質が分配されうるようになる。残りのプリセレクトされた部分は 前記の気体導管手段の外側に配置され、前記活性物質を受け取ることができる。 膜は複数の位置を通って移動可能であり、これによって膜の各プリセレクトされ た部分がうまく気体導管内に配置され、この管内に保持されていた活性物質の単 回投与量を分配することができる。前記活性物質が分配されている各プリセレク トされた部分は、活性物質を受け取るために前記の外側部分に移動させることが 可能である。 本明細書中に引用により組み込む英国特許出願第2,041,763号は、粉末貯蔵チ ャンバーと、一箇所で貯蔵チャンバーに通じ、もう一箇所で混合チャンバーに通 じている投薬孔を有する回転可能な計量部材とを有する吸入器について記載して いる。この計量部材が回転すると、粉末は貯蔵チャンバーから混合チャンバーへ と運ばれて吸入される。 本明細書中に引用により組み込む欧州特許第 0 079 478 号は、貯蔵チャンバ ーと、吸入空気通路と、内部にくぼみ(cavity)を有する回転可能な送達部材を有 する吸入器について記載している。この送達部材は、くぼみが貯蔵チャンバーか ら粉末を受け取る一つの位置から、この粉末が重力効果によりくぼみから空気通 路内に位置するコレクター内に落ちる他の位置へと回転する。 本明細書中に引用により組み込む米国特許第 4,860,740(Kirk ら)は、凹部(re cesses)が形成されている回転可能な計量部材を有する吸入器について記載して いる。この凹部は粉末化薬剤を含有する。計量部材が回転すると、この内部の凹 部は気体吸入通路に露出し、空気流にのって吸入される。 簡易吸入器(Easyhaler)(PCT 出願 WO 92／09322 に記載：本明細書中に引用に よりその全内容を組み込む)は、微粉化した医薬物質の供給(supply)および「投薬 手段(dosing means)」を含む装置であり、これは、５つの均一な凹部をそのシリ ンダーの外縁周辺部に有する回転可能なシリンダーである。このシリンダーが回 転すると一つの凹部が薬剤の供給と一直線上に並んで所定量の薬剤によって満た され、一方もう一つの凹部は吸入口(mouthpiece)につながる空気流路と一直線上 に並ぶ。次に薬剤で満たされた凹部を吸入空気流の直接通路中の他の位置へ回転 させる。回転可能な投薬手段の凹部より投与量を予め設定し、吸入チャンバーを 通して直接的な空気流によりきれいに押し流す。 装置を操作するために、完全投薬チャンバー(前回に使用した後既に満たした もの)が回転して吸入口へとつながる空気流路と一直線上に並ぶように回転投与 手段を回転させる。使用者により吸入が起こると、空気は開き口(aperture)およ びノズルを通して直接投与チャンバーに吸い込まれる。空気流は投薬チャンバー を押し流し、薬剤は空気により吸入口から吸入の方向に運ばれる。空気流路の軸 を投与手段の軸に対して70°〜110°、好ましくは90°（垂直）の角度で配置す る。 本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第5,176,132号は、粉状 の薬剤を吸入により肺に投与するための装置を開示している。この装置は吸入口 、この吸入口と通じている薬物貯蔵器(medicament reservoir)、およびこの貯蔵 器から薬剤の投与量を分配するための計量手段を含む。該貯蔵器は粗粉末状態で １〜10μm の粒子サイズを有する活性成分を含む粉状薬剤の圧縮体(compacted b ody)を含有する。前記の計量手段は該圧縮体を徐々に崩すための回転可能ならせ ん状刃を含む。したがって、作動させたとき、このらせん状刃が圧縮粉末状薬剤 を徐々に崩して患者の呼吸器系に吸入されうる粒子にする。 本明細書中で参考として組み込まれている、国際特許出願 PCT／EP93／01157 および PCT EP93／01158(GGU に譲渡)はそれぞれ前記の装置、およびリング状の 錠剤に関するものである。 GGU の装置は吸入口内に設置された活性環状本体(薬剤貯蔵器)を含む。この本 体は薬剤が吸入される吸入管の頭部を形成している。薬剤は圧縮されており、環 状である。使用時には、正面フライス(face mill cutter)が回転し始め、これに より薬剤の粒子が生成する。吸入時には、空気は気体流入開口部を通り、囲い(c asing)の中および正面フライスの刃先領域中を流れる。刃先間に位置するくぼみ と共に、流入開口部およびくぼみは吸入口につながる空気流路を形成し、ここ を通って薬剤の粒子が吸入される。 各投与量を正面フライスの回転の量により決定する。ばね(spring)が吸入管を 圧迫することにより薬塊を正面フライスに近づける。操作において、ばねに負荷 を与えるために巻き取りボタンを回転させる。トリガー機構を圧迫することによ り、ばねが開放されて上部が回転し、正面フライスに連結する。 国際特許出願 PCT／EP93／01158 によると、製剤学的試薬の供給物は固体の、 均一な錠剤の形態で存在し、等方性の固体構造を有する。この固体の強度、密度 および組成は均一である。錠剤は50−500メガパスカル(Mpa)間の圧力で冷アイソ タクチック圧(CIP)により製造する。例えば、鼻腔内および／または吸入トラマ ドールの有効な投与量は、十分に痛覚消失が得られるまでの投与量の力価測定ま たは有効であるとわかっている血清レベルが得られるトラマドールの血清レベル の力価測定により、当業者により容易に決定される。一般に、トラマドールHCl の成人に対する有効な鼻腔内および／または吸入投与量は一回の投与当たり約５ 〜約500mgの範囲であり、さらには一回の投与当たり約50〜約250mgである。投与 は単回のスプレー、パフ(puff)または前記投与形態での吸入である。例えばトラ マドールHClの治療上有効な血清レベルは約150〜約225ng／ml血清の範囲である と報告されている。トラマドールの消失半減期は成人で６時間〜非常に高齢(75 歳以上)で７時間の範囲であると報告されている。トラマドールを100mgIV投与し た後では、トラマドールの血漿クリアランス速度は男性で6.4ml／分／kg、およ び女性で5.7ml／分／kgであると報告されている。単回経口投与した後、および 体重について補正した後では、女性は男性と比較して 12％高いトラマドール濃 度ピークを示し、また35％高い血漿薬物濃度曲線下面積(area under the concen tratoin-time curve)を示すと報告されている。したがって、例えば、当業者は 、有効投与量は年齢、体重、代謝活性および腎クリアランスに比例して調整され ることがわかるだろう。 トラマドールHClは水およびエタノールに容易に溶解する。トラマドールHClの 水への溶解性は水中に約30％(300mg／ml)可溶である。しかし、トラマドールは 生理学的に許容可能な界面活性剤、共溶剤等の可溶性増進剤と共に製剤学上許容 可能な担体に混和することも可能であり、あるいはトラマドールは担体中に分 散しているか懸濁されていてもよい。したがって、一つの実施態様において、本 発明にしたがう製剤は、トラマドールを全製剤容量中約10〜約800mg／mlの範囲 かまたはそれ以上の濃度で含有するように調製する。好ましい実施態様において は、本発明の製剤はトラマドールを約10〜約300mg／mlの範囲かまたはそれ以上 の濃度および約150〜約200mg／mlの濃度で含有するように調製する。したがって 、単に例示として、本発明の製剤は、スプレーによっておよび／または吸入によ って、約0.03ml〜約2mlの範囲がもしくはそれ以上、または約0.05ml〜約1mlの範 囲の容量で所望の投与量に応じて鼻腔内投与することができる。塩酸トラマドー ルについて示された投薬重量は、等量のトラマドール塩、誘導体または活性代謝 物としても容易に示すことができ、したがってトラマドールHClと比較したトラ マドールの他の任意の形態の相対的な効能に準じて変更することができる。もち ろん、溶液の過飽和、トラマドールの構造の改変またはその塩もしくはその溶質 の改変により向上した可溶性が得られた場合は、濃度範囲もこれに準じて増強さ れる。 トラマドールの誘導体も本発明中に使用できる。例えば、経鼻投与したトラマ ドールは直接の腸肝循環を逃れて最終的に肝臓で代謝的に変換されるので、代謝 産物モノ−Ｏ−デスメチルトラマドールをトラマドールと共に、またはトラマド ールそのものの代わりに投与して、この代謝産物の鎮痛活性の利益を得ることが 望ましいだろう。特に、モノ−Ｏ−デスメチルトラマドールは鎮痛剤としてはト ラマドールの約６倍強力なので、有効な投与量はこれに準じて調整する。他のト ラマドール塩もしくは誘導体の投与量は、トラマドールHClに対する効力に準じ て調整されるべきである。 以下の実施例は、本発明の範囲を限定することを意図したものではないが、ト ラマドールの経鼻投与に好適な典型的な組成物および単回投与形態を説明するも のである。 実施例１：鼻腔内トラマドール製剤Ｉ トラマドールと粘性担体との製剤を公知の方法によって処方Ｉおよび処方IIの 成分から調製した。 処方Ｉ トラマドールHCl 20g メチルセルロース 300mg Tween80 30mg 精製水 100ml 処方II トラマドールHCl 20g メチルセルロース 1mg Tween80 50mg グリセリン 5ml 精製水 100ml トラマドールHClを水または緩衝化した等張食塩水に溶解して製剤を調製した 。メチルセルロースを攪拌しながらTween80を添加した。場合により、増粘剤、 着色料および香料も添加する。 実施例２：処方Ｉの鼻腔内投与 実施例１の処方Ｉを公知の手順にしたがい調製し、この製剤がトラマドールHC lを約200mg／mlの濃度で含むように、適切なｐＨ(ｐＨ約6.0〜6.5の範囲)に緩衝 化した。約1mlのこの製剤を単回投与形態の鼻腔滴瓶または鼻腔内スプレー瓶に 入れた。この滴下剤およびスプレー剤は口腔外科手術後の鎮痛を必要とする患者 の鼻腔経路に慣用的に投与する。患者は術後の痛みからの急速な解放を経験する 。 実施例３：処方IIの鼻腔内投与 実施例１の処方 II を公知の手順にしたがい実施例２に記載したようにして調 製し、この製剤を鼻腔滴瓶または鼻腔内スプレー瓶に入れた。患者をより快適と しかつ送達を容易とするために、この製剤にグリセリンを添加することにより、 更なる粘性と湿性特性がもたらされた。約1mlのこの製剤を単回投与形態の鼻腔 滴瓶または鼻腔内スプレー瓶に入れた。滴下剤およびスプレー剤は口腔外科手術 後の鎮痛を必要とする患者の鼻腔経路に慣用的に投与する。患者は術後の痛みか らの急速な解放を経験する。 トラマドールと吸入担体との製剤を処方IIIおよび処方Ｖの成分から公知の方 法(例えば、WO 94／04133)により調製した。 実施例４：トラマドールの粉末状吸入用製剤 処方III 重量パーセント エアロゾル等級のラクトース 78.8 ソルビタントリオケート(Span85) 0.4 トラマドールHCl 1.0 ファイン等級のラクトース 19.8 処方IV エアロゾル等級のラクトース 79.0 ソルビタントリオケート(Span85) 0.2 トラマドールHCl 1.0 ファイン等級のラクトース 19.8 処方Ｖ エアロゾル等級のラクトース 79.0 ソルビタントリオケート(Span85) 0.0 トラマドールHCl 1.0 ファイン等級のラクトース 19.8 工業用のメチル化したアルコール中のSpan85(酸スターター剤)の溶液をエアロ ゾル等級のラクトースにスプレーし、流動相コーター／ドライヤー中で乾燥し、 コートされたさらさらした粉末を得ることにより処方IIIおよびIVを調製した。 次にトラマドールHClおよびファイン等級のラクトースをそのコートされたラク トースと配合した。 ラクトースとトラマドールHClを配合して処方Ｖを調製した。エアロゾル等級 のラクトースは、公知の方法によりレーザー回折で決定された、70.8ミクロンの 中央値サイズを有する、重量にして11ミクロンが1.7％以下、33ミクロンが6.4％ 以下、63ミクロンが63.7％以上の粒度分布を有する。 使用するファイン等級のラクトースは、公知の方法によりレーザー回折で決定 された、18ミクロンの中央値サイズを有する、重量にして11ミクロンが30％以下 、33ミクロンが85％以下、63ミクロンが0.2％以上の粒度分布を有する。 実施例５：処方VIの鼻腔内投与 以下の比率にしたがって、保存料としての安息香酸ナトリウムを使用して精製 水中でトラマドール製剤を調製した。 処方VI 成分 ％ｗ／ｖ トラマドールHCl 25.0g 安息香酸ナトリウム 0.1g 精製水 適量 100ml この製剤を0.05ml／滴で投与する滴瓶に滴下具を用いて充填し、また、約0.07 ml／スプレーで投与する鼻腔内スプレー瓶に充填した。 結論 本発明は本明細書中に記載した特定の実施態様によって限定されるべきもので はない。実際には、本明細書の記載事項の他に、上記の説明および添付の図面を 参照して本発明の種々の改変を行なえることが、当業者には自明なものとなるで あろう。こうした改変は、本発明の請求の範囲に含まれるものとみなされる。本 明細書中で引用された種々の刊行物に対して、それらの開示は引用によりその全 内容を本明細書中に含むものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 サッカレー，リチャード アメリカ合衆国 06830 コネチカット州 グリーンウイック，ウインドローズ ウ エイ，25

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．鎮痛薬を温血動物へ気道投与するための剤形であって、製剤学上有効な量の トラマドールまたはその製剤学上許容しうる誘導体または塩と、気道投与に好適 な製剤学上許容しうる担体とを含有してなる前記剤形。 ２．前記製剤学上許容しうる担体が鼻腔内または吸入投与に好適である、請求項 １記載の剤形。 ３．前記製剤学上許容しうる担体が、液体、懸濁液、乳濁液、リポソーム、ペー スト、粉体、ガーゼパッキングおよびゲルからなる群から選ばれる、請求項２記 載の剤形。 ４．等張食塩溶液または懸濁液を含む、請求項１記載の剤形。 ５．前記製剤学上許容しうる担体が約4.0〜約9.0の範囲のpＨを有する、請求項 １記載の剤形。 ６．前記鎮痛薬が製剤学上有効な量の塩酸トラマドールを含有する、請求項１記 載の剤形。 ７．前記トラマドールが約10〜約800mg/mlの範囲の量で存在する、請求項６記載 の剤形。 ８．前記鎮痛薬が製剤学上有効な量のモノ-Ｏ-デスメチルトラマドールを含有す る、請求項１記載の剤形。 ９．前記鎮痛薬がトラマドールＨＣlとモノ-Ｏ-デスメチルトラマドールとの製 剤学上有効な組み合わせを含有する、請求項１記載の剤形。 10．温血動物において痛覚消失を引き起こすための方法であって、その痛覚消失 を必要とする温血動物の気道粘膜表面に、製剤学上許容しうる担体中に製剤学上 有効な量のトラマドールまたはその製剤学上許容しうる塩を含有する医薬製剤を 接触させることを含んでなる前記方法。 11．鼻腔内または吸入投与を含む、請求項10記載の方法。 12．前記製剤学上許容しうる担体が、液体、乳濁液、リポソーム、ペースト、粉 体およびゲルからなる群から選ばれる、請求項11記載の方法。 13．前記製剤学上許容しうる製剤が等張食塩液を含有する、請求項10記載の方 法。 14．前記製剤学上許容しうる担体が約4.0〜約9.0の範囲のpＨを有する、請求項1 0記載の方法。 15．前記トラマドールが製剤学上有効な量の塩酸トラマドールを含有する、請求 項10記載の方法。 16．前記塩酸トラマドールが約10〜約800mg/mlの範囲の量で存在する、請求項15 記載の方法。 17．前記トラマドール誘導体が製剤学上有効な量のモノ-Ｏ-デスメチルトラマド ールを含有する、請求項10記載の方法。 18．前記製剤がトラマドールＨＣlとモノ-Ｏ-デスメチルトラマドールとの製剤 学上有効な組み合わせを含有する、請求項10記載の方法。 19．製剤学上有効な量のトラマドールまたはその製剤学上許容しうる塩または誘 導体と吸入による投与のための製剤学上許容しうる担体とを含有する剤形を吸入 する工程を含んでなる、患者において痛覚消失をもたらすための方法。 20．製剤学上有効な量のトラマドールまたはその製剤学上許容しうる塩または誘 導体と鼻腔内投与のための製剤学上許容しうる担体とを含有する剤形を鼻腔内投 与する工程を含んでなる、患者において痛覚消失をもたらすための方法。