【発明の詳細な説明】
抗菌性医療装置及び方法発明の背景
本発明は、一般に医療装置に関し、特に、ポリマーマトリックス中に抗菌剤を
混入したポリマー材料で造られた抗菌性医療装置及びその装置の製造方法に関す
る。
医療装置の多くは、その機械的特性及び／又は生物相溶性(biocompatibility)
の観点からポリマー材料から造られている。その様な医療装置の例としては、Ｃ
ＳＦシャント、血管移植、気管内挿入管、腹膜及び血液透析管、フォーリーカテ
ーテル(Foley catheter)、及びあらゆる型の経皮的カテーテルが挙げられる。然
しながら、身体に挿入される医療装置の使用に関して最大の医療問題は感染であ
る。
カテーテルの場合、カテーテルが一般的に使用されているが故に、感染問題は
十分に実証されている。毎年、４０００万以上の入院患者の半分以上が、その医
療手段の一部として使用されるカテーテルを有している。経皮的、且つ外科的に
挿入された中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）は、流体、薬剤、非経口栄養の投与、
及び血行力学の観察の為に使用される。経皮的カテーテルの使用は、感染に対す
る身体の第一の障壁である無傷の皮膚表面を崩壊する。カテーテルの設置により
創られた傷口は、感染の原因となる微生物の侵入の為の直接の径路を用意する。
これらの感染は、一般に、皮膚表面に転移増殖する微生物に起因する。
コアギュラーゼ−ネガティブスタフィロコッチ(coagulase-negative staphylo
cocci)（ＣＮＳ）は、血管経由感染の最も一般的な原因である。ＣＮＳは、通常
の皮膚の生理的寄生菌の優勢メンバーとして存在し、身体に挿入される医療装置
に接着して転移増殖する能力を有する。ＣＮＳは、球状グラム−陽性微生物であ
って、様々な人間の病気の原因となる。ＣＮＳは、しばしば薬剤抵抗体となる為
に、臨床医学では、特異な位置を占めるに至った。ＣＮＳは、経皮的異物の微生
物環境の利用では、独特の適応性がある。一度設置されても、それらの微生物に
起因する感染を防ぐためには、装置の除去が度々必要である。
大部分のＣＶＣは、推定期間で約１週間の急性カテーテルとして経皮的に設置
される。ＣＶＣの使用で最も頻繁な生命を脅かす問題は敗血症である。その使用
が比較的に短時間であっても、ＣＶＣに関わる敗血症の割合は４％が一般的であ
る。その様な感染は、平均７日の入院期間の延長につながる。また、やっかいな
事に、ＣＶＣ−敗血症は、１０〜２０％の致死率を持っている。
外科的に移植されたヒックマン型カテーテル(Hickman-type catheter)の場合
は、その平均期間は凡そ３〜４カ月である。その結果、異物の存在が、様々な理
由から、感染に対する人体の通常の免疫機構を危うくする為に、感染が常に脅威
となる。免疫無防備状態の患者、特に化学療法患者にとって、感染は、治療の中
止、再入院及び、それに伴う費用及び危険性は別として、埋設物除去の為に出来
る追加的外科手術をもたらす事となるかも知れない。従って、その様な感染防止
は、治療、特にそれが患者ケアーの為の装着である医療装置に関わる場合に好ま
しい。
カテーテルに関わる感染問題をなくする為には多くの異なる解決方法が試みら
れて来た。それらの感染が、殆どの場合、カテーテル表面に転移増殖し、生物膜
を形成しているバクテリアに関わるものであるから、その多くの計画は、発生か
らの感染防止に絞られている。１つの方法は、その表面特性を変化させて、カテ
ーテル表面へのバクテリアの接着を減少させる事である。表面を更に親水性にす
る為のヒドロゲルでの被覆は短時間の使用には有効である。然しながら、この方
法の最大の欠点は、脈管装置の表面が、血液中のタンパク質で悪質化する事であ
り、多くの微生物はポリマー及びタンパク質に対して接着能力を有するという事
である。
第二の方法は、ポリマーから配達される抗菌剤を使用する方法である。これは
、装置表面から拡散する化合物を用いて行う事が出来る。カテーテルを、調節さ
れた薬剤配達装置にする為には、様々な技術が利用出来る。目的の薬剤を含む被
膜を使用する事が良く知られている。被膜の利点は、所望の抗菌対象物に添加す
る為に、最終装置に適用する事が出来る事である。然しながら、薬剤貯蔵器(dru
g reservoir)の大きさに制限がある欠点が存在する。簡単に適用出来る被膜の厚
さ
には、実際的な約１００ミクロンという制限がある。大部分の市販品は、１０ミ
クロン厚の被膜を持つに過ぎない。
医療装置の表面に転移増殖するＣＮＳの性癖からみて、ポリマー中に抗菌剤を
混入する事によって感染を防止する為の戦略は、先ず第一に、ＣＮＳに対する効
力に向けられなければならない。トリクロサン(triclosan)として一般に知られ
ている２，４，４′−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェニルエーテル薬剤は
、化粧品、石鹸及び皮膚病組成物の添加剤として一般に使用される合成抗菌剤で
あるが、水溶解性が約１０〜２０ｐｐｍという制限がある。
トリクロサンは、低濃度において広範な抗菌性スペクトルを有し、グラム−陽
性及びグラム−陰性バクテリア、酵母及びその他の菌に対して活性である。又、
この薬剤は、低毒性で、ＣＮＳに対して優れた活性を示す。
ここに於いて採られる方法は、医療装置を造るために使用されるポリマー材料
に 抗菌剤を混入する事である。然しながら、抗菌剤とポリマーとを組み合わせ
る場合、ポリマー材料での必要な物性を得る事はなかなか困難である。
従って、本発明の目的は、感染防止の為に、抗菌剤又は抗菌剤の組合せを混入
する抗菌性医療装置を提供する事である。
本発明の他の目的は、安全且つ長期持続性の殺生物性(biocidal property)を
用意する為に、調節された方法で抗菌剤を放出する抗菌性医療装置を提供する事
である。
本発明の更なる目的及び効果は、以下の記述に示され、その記述から明らかで
あり、本発明の実施によって知る事が出来る。発明の要旨
本発明は、ポリウレタンと、ポリマー材料形成において可塑剤として作用する
抗菌剤、又は抗菌剤の組合せとを組合せたポリマー材料で造られた医療装置に係
わる。 抗菌剤は、ポリマー材料中に保持されて、薬剤の調節された放出の為に
移動が抑制される。
又、本発明は、押し出し前又は押し出し中にポリマー樹脂中に抗菌剤をブレン
ドする事によって、抗菌剤を装置の中に混入する、抗菌性医療装置の製造方法を
提供する。
好ましい抗菌剤は、トリクロサンであり、これは特にスタフィロコッチに対し
て有効である。トリクロサンとビグアニド又は銀化合物との組合せは、又本発明
の装置で使用出来る。ポリウレタン中で、トリクロサンは、微生物の広範なスペ
クトルによる転移増殖に対して長期持続性の保護を用意する。
ポリマー材料からの抗菌剤の調節された配達は、ポリマー材料中にトリクロサ
ンを混入する事によって達成される。トリクロサンは、ポリウレタンに溶解し、
完全に混和でき、可塑剤として作用するという予想外の物性を有する。その結果
、トリクロサンは、相分離を引き起こす事なしにポリウレタン中に高濃度で混入
出来る。特定のポリマーによって、トリクロサンは、ポリマー材料中で、別の可
塑剤の使用を必要としなくする。トリクロサンは、加工に際してポリマーを柔軟
させ、形成される装置に一定の可塑性を与える。トリクロサンは、殆どの経皮的
挿入医療装置の感染源である或る種の皮膚の生理的寄生菌を殺すのに有効である
。
本発明において、トリクロサンと組み合わせて使用しても良いビグアニドとし
ては、クロロヘキシジンアセテート、クロロヘキシジングルコネート、クロロヘ
キシジンヒドロクロリド及びクロロヘキシジンスルフェート及びクロロヘキシジ
ンのその他の塩が挙げられる。本発明において、トリクロサンと組み合わせて使
用しても良い銀化合物としては、銀アセテート、銀ベンゾエート、銀カーボネー
ト、銀ヨーデート、銀ヨージド、銀ラクテート、銀ラウレート、銀ナイトレート
、銀オキサイド、銀パルミテート、銀タンパク質及び銀スルファジアジンが挙げ
られる。
本発明により造られる医療装置としては、カテーテル、ステント、シャント、
ドレナージ管、及びその他の経皮的装置が挙げられる。
本発明で、「安全且つ有効な量」とは、生体組織と接触する時に望ましくない
副作用を最少にして、微生物の定着及び、ここで使用されるポリマー材料の表面
への接着を遅らせるか或いは防止出来る抗菌剤及び／又はそれらの混合物の量を
意味する。配達される量は、目標の微生物の最少抑制濃度以上である。図面の簡単な説明
図１は、本発明の押し出し混合された管及び５％膨潤負荷した管に対する、順
次帯域移動データのグラフである。
図２は、in-vivo 研究で使用された移植サンプル管に対する、順次帯域移動デ
ータのグラフである。
図３は、in-vivo 研究で使用された移植管サンプルに対する分析データのグラ
フである。発明の詳細な説明
本発明によれば、抗菌剤、即ちトリクロサンを混入する最も簡単な方法は、薬
剤を、押し出し前にウレタン樹脂中に直接コンパウンドする事である。これは低
価格の方法であり、得られる薬剤貯蔵器が大きい。これは、薬剤がポリマー材料
と相溶性である為に、単独で行う事が出来る。更に、ポリウレタンは、簡単に三
次元構造に成形される。一旦成形されたら、形成された抗菌性生成物は、沸騰水
に、そして高温に穏やかに繰り返し曝露しても、形状は安定である。
本発明で、「ポリウレタン」とは、ポリイソシアネートと水酸基含有物質との
縮合反応によって製造される熱可塑性ポリマーを意味し、エーテル基体のポリウ
レタン、エステル基体のポリウレタン、ポリ（エーテルウレタン尿素）、シリコ
ーンウレタン、特に、ポリエーテルとの様々な組合せで使用される脂肪族又は芳
香族ジイソシアネート、熱可塑性ポリウレタンを造る為の脂肪族又は芳香族ポリ
エステル柔軟セグメントが挙げられる。柔軟セグメントとしては、一般に室温以
下のガラス転移点を持つ高分子量ポリオールが挙げられる。好ましいポリウレタ
ンは、ポリエーテル基体か、或いは高級脂肪族である柔軟セグメント組成を有す
る。ポリエステル柔軟セグメントを持つポリウレタンはあまり好ましくない。
ポリウレタンは、生物相溶性、弾性及び加工性であると同時に、トリクロサン
を溶解出来るものでなければならない。ポリマー材料は、トリクロサンの貯蔵器
として作用し、均一な分散は、混入を最適化する為に作用する。例えば、トリク
ロサンは、テコフレックス８０Ａ(Tecoflex 80A)中に、相分離の問題なしに３０
重量％までの量で混入出来る。テコフレックスは、サーメディクス社(Thermedic
s，Inc)の登録商標であり、テコフレックス８０Ａは、脂肪族ジイソシアネート
とポリエーテル柔軟セグメントを使用して製造された、ショアーＡ硬度８０の熱
可塑性ポリエーテルウレタンである。
本発明のポリウレタン中では、トリクロサンは可塑剤として作用する。一般に
、可塑剤は、ポリマー材料を加工するに当たって、剛性、永久伸び等の物性の著
しい損失をもたらす事なしにポリマー材料を柔軟し、押し出し中の流れを改善す
る為に使用される。又、可塑剤は、ポリマー装置のデュロメーターを下げるのに
使用する事も出来る。然しながら、一般的な可塑剤は、ゆっくりと滲出して有毒
な物となる。本発明のトリクロサンの使用は、この問題を軽減する。
３０％以上のトリクロサンを混入すると、ポリマー材料は、柔らかくて、粘稠
になり、本発明の医療装置を形成するのに適さなくなる。トリクロサンの好まし
い混入量は、０．５〜１５．０重量％の範囲である。トリクロサンのより好まし
い混入量は、１．０〜１０．０重量％の範囲である。トリクロサンの最も好まし
い混入量は、５．０〜１０．０重量％の範囲である。必要とされる物性を達成す
る為の最終混入量は、使用されるポリマーのデュロメーターに依存する。本発明
でのトリクロサンの混入量は、７５ショアーＡ〜６０ショアーＤのデュロメータ
ー値に対して得る事が出来る。薬剤混入ポリマーの与えられる軟度に対しては、
トリクロサンの混入は、大きなデュロメーターのポリウレタンに対して高目であ
る。 押し出しでは、抗菌剤は良好な熱安定性を有する事が必要であり、トリク
ロサンは、２８０〜２９０℃以下では著しく分解することはないのでこの要件を
満足する。トリクロサンは、高温では測定可能な蒸気圧を有する。
本発明の方法によれば、テコフレックスＥＧ−８０Ａの押し出しは、一般には
、約１６０〜１７５℃で行われる。
本発明で示される通り、その化学的性質により、ポリウレタンからのトリクロ
サンの薬剤配達特性は抗菌性装置にとって好都合である。トリクロサンは、ウレ
タンに非常に良く溶け、ポリマー材料中を拡散出来る。トリクロサンはポリマー
マトリックス中に混入され、装置が使用される時に放出される。本発明の医療装
置が、先ず人体に挿入される時は、装置に直接接する薬剤の濃度は、トリクロサ
ンの初期濃度、ポリマー及び水との間の分配係数、ウレタン中でのトリクロサン
の拡散率及び薬剤が装置から押し出される時の速度に依存する。
ここで使用される様に、分配係数は次式で示す事が出来る：
分配係数＝水中の薬剤の重量％／ポリウレタン中の薬剤の重量％
本発明によって示される通り、５％のトリクロサン混入８０Ａポリウレタンは
、１ｘ１０-4未満の分配係数を有する。
拡散速度に加えて、薬剤配達速度も又、水でのトリクロサンの溶解度及び水と
ポリウレタンとの間のその非常に低い分配係数によって制限される。これらの因
子は、例えば赤血球にとって細胞毒となる飽和濃度に達する事から薬剤を保護す
る。食塩加リン酸緩衝液で行った測定では、トリクロサンは１６ｐｐｍの飽和濃
度を有し、これは赤血球にとっては安全であり無害である。然しながら、配達速
度は、ポリマー表面での薬剤濃度が、目標とする微生物の最少抑制濃度(ＭＩＣ)
以上であって有効となり得る様なものである。本発明の医療装置は、結果的に長
期間の活性という有利な性質を有する。
ポリマー材料に抗菌剤を混入するのに使用出来る方法としては、幾つかの方法
がある。例えば、樹脂ペレットをトリクロサンで、タンブラーコートする事が出
来る。樹脂ペレットを、２軸スクリュー混合機を使用してトリクロサンとコンパ
ウンドする事も出来る。出発成分を、２軸スクリュー装置を使用して一緒にペレ
ット化する事も出来る。そして、樹脂ペレットを、押出機／混合装置を使用して
トリクロサンとコンパウンドする事も出来る。
トリクロサンをコンパウンドする事及び一段処理工程で押し出す事が、得られ
る材料が高いデュロメーターを有するので好ましい。抗菌剤を樹脂中にコンパウ
ンドするそれらの方法は、トリクロサンをポリマーマトリックス中に均一に分散
、混入させる結果となる。
２軸スクリュー混合機を使用する時は、樹脂ペレット、トリクロサン及びその
他の成分、例えば充填剤及び顔料を、適当な割合で混合機に供給する事が出来る
。
混合機中で成分は溶融し、混合され次いでストランドに押し出される。ストラ
ンドはペレット化して、次の処理を行う前に乾燥しても良い。上述の様にして調
製された、ポリマーとトリクロサンの均質ペレットは、再溶融して、所望の形状
の医療装置に成形又は押し出しても良い。
実施例
５．２±０．４重量％のトリクロサンを、ポリマーに直接混入したトリクロサ
ン混入ポリウレタン管を成形した。表１は、製造した管試料を示す。管の配合は
、抗菌剤の添加以外は、ストラトメディカル(Strato Medical)市販のテコフレッ
クス製品と一般的に同じである。又、トリクロサンを混入しない管を、対照とし
てテストで使用する為に製造した。
使用した樹脂全てに、放射線不透過性の為の硫酸バリウムを２０重量％混入し
た。トリクロサンはテコフレックス樹脂に直接混合し、水ペレタイザーで再ペレ
ット化し、管形状に押し出した。押し出しは、全く問題なく行われた。トリクロ
サンの可塑剤効果は、その押し出しを、製造上有利な低い温度で行う事を許すも
のであった。
本発明で造られた管の物性を、トリクロサンと一緒に造った対照の管及び類似
の市販の管と比較した。例えば、本発明の押し出し管の表面は、光学顕微鏡で検
査した。本発明の管の外部及び内部表面両方共に、対照サンプル及びストラドメ
ディカルの市販の9 Fr管サンプルより滑らかである事が分かった。室温では、薬
剤混入組成物は粘稠さはなく、ブロッキング挙動も示さなかった。４０℃では、
薬剤混入８０Ａ管は柔軟したがブロックにはならなかった。６０℃では、８５Ａ
管は僅かにブロック化したが、穴ははね返って開いた。然しながら、６０℃では
、８０Ａ管は、押しつぶすと閉じた状態となった。
管及び管を製造するのに使用したコンパウンドペレットの両方について、紫外
線可視法(UV-vis method)で、トリクロサン含有量を分析した。表２に示された
結果から、トリクロサンは、ペレット化及び押し出し処理に際して、殆ど失われ
ず、失われても極僅かである事が明らかである。
順次帯域移動テストは、押し出した８０Ａ及び８５Ａ管で以て行った。このテ
スト結果を、以下に述べる様にして調製された、「５％」溶剤膨潤させた管に対
する幾つかのテストと比較した。帯域テストは、帯域内での微生物の生長及び再
生産が停止するのに十分な抗菌剤の濃度を含んでいる領域を意味する「抑制帯」
(zone of inhibition)を測定する為に使用される。テスト微生物は、エピデルミ
ディス菌(staph．epidermidis)であり、血液寒天が培地であった。テストデータ
は、数日にわたるトリクロサンの持続した配達のあった事を示した。
図１は、帯域対時間の大きさをプロットした順次帯域移動テストのデータを示
す。８５Ａ管と５％膨潤させた管は、５日のテスト期間中、同じ帯域挙動を有す
る事が見つかった。帯域の大きさは、薬剤配達速度に対してのみ適度に敏感であ
る。
兎の移植in-vivo 研究：
トリクロサンが混入された膨潤ポリウレタン管を、以下に述べる様なin-vivo
研究の可能性の為に使用した。膨潤したポリウレタン管で行った帯域テストは、
ブレンドした成分を使用して行ったテストに似た結果を示した。
本発明の押し出しによる、或いは押し出し前のブレンディングに似せる為の方
法として使用される膨潤負荷は、トリクロサンを含む溶液にポリウレタン製品を
浸し、それを乾燥し、次いで素早くすすぐ事を含む簡単な技術である。然しなが
ら、膨潤負荷は、不均一薬剤分布を創り出す。更に、膨潤負荷の最大の欠点は、
幾らかのポリマーが抽出され、押し出し潤滑剤及び熱安定剤の様なその他の添加
剤が同様に滲出してしまう事である。本発明のトリクロサンの直接ブレンドは、
その様な欠点を持たない。
それらの研究の為に、名目値で「５％」及び「１０％」のトリクロサンの管サ
ンプルを膨潤負荷によって調製した。５％膨潤負荷管は、５．５〜６．１重量％
の範囲のトリクロサンを含み、１０％膨潤負荷管は、約１３．９重量％のトリク
ロサンを含んでいた。
膨潤負荷管を２ｃｍのセグメントに切断し、殺菌した。管断面の穴は開けたま
まにした。薬剤のない管の対照の組合せも調製した。管サンプルを、白いニュー
ジーランド産の兎の背中に筋内挿入した。移植が行われた時の時間の各点に対し
て、負荷管の各タイプに対して６つの管のセグメント及び２つの対照管のサンプ
ルを調製して移植した。移植は３０日、６０日及び９０日で行われた。繰り返し
移植部位を顕微鏡的に検査し、全てのサンプルについて、良性のものを記録した
。更に、移植部位につての組織病理学テストで、それらの初期の観察結果を確認
した。
兎の移植研究は、材料についての長期間の生物安定性を測定する様には設計さ
れていなかったが、それでも、テストサンプルは、薬剤と非薬剤負荷サンプルと
の間の極僅かな差をも示した。時間ゼロと９０日の移植を検査して、表面変化を
顕微鏡で調べた。移植前で、膨潤負荷及び殺菌後では、全てのサンプル表面は、
明らかに光沢があった。薬剤負荷９０日移植では、光沢を失った鈍い表面になっ
ていた。対照の９０日移植のサンプルでは、未だ幾分光沢を有していた。直交偏
光子を持つ反射形式で、２００又は５００倍の顕微鏡写真を撮った。全てのサン
プルは、幾本かの筋とごく小さなこぶの様なものを持つ表面を示した。トリクロ
サンは、何故にポリエーテルウレタンに関して逆効果を持つのかは、化学的根拠
はない。更に、比較手段によって、テコフレックス材料の生物安定性が更に研究
され、広範囲の用途に受け入れられる事が示された。
回収した移植サンプルを使用して、同様に、抑制帯域分析を行った。
図２は、帯域の大きさ対時間をプロットしたデータを示す。テスト微生物は、
２つの異なるタイプの寒天、即ち、ＭＨ及び血液寒天中のエピデルミディス菌で
あった。９０日後、１０％及び５％サンプル共に未だ活性であった。図２で明ら
かに示される様に、１０％薬剤サンプルは、５％サンプルより大きな帯域を与え
る。この結果は、トリクロサンの配達は、１０％及び５％サンプルが、同じ大き
さの帯域を持たず、又ポリマー材料中での拡散速度によって調節されるかも知れ
ないので、水溶性だけでは調節されない事を示した。
又、ポリマー材料中でのトリクロサンの分布は、配達速度の一要因である。
更に、移植サンプルのトリクロサン含有量は、ポリマーを溶剤に溶解し、紫外
線可視分光測光(UV-vis spectrophotometry)でトリクロサン濃度を測定する事に
よって分析した。移植サンプルからの薬剤濃度は、以下の表３に表示される。
図３で示される通り、上記データのプロットは、指数関数的な減少を示す。上
記テストは、押し出しブレンドされた管が、意図された通りに作用し、延長され
た期間にわたって、有効的である事が期待できる事を示す。約５重量％の量で存
在するトリクロサンは、約１ｐｐｍのＭＩＣの微生物に対して、約４５日間有効
である。
本発明において、ポリウレタンとトリクロサンから造られる医療装置は、感染
に対して長期の持続性防止を用意する。トリクロサンは、装置表面の転移増殖を
防止する為に、ＣＮＳを含む目標の微生物の最少抑制濃度以上の量で配達される
。
最後に、多くの変更及び変化が当業者には容易に行えるので、本発明を、厳格
な構成及び示された操作に限定する積もりはなく、従って、全ての適当な変更及
び均等物は、本発明の範囲に入るものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates generally to medical devices, and more particularly, to antimicrobial medical devices made of a polymer material having an antimicrobial agent mixed in a polymer matrix and the device. It relates to a manufacturing method. Many medical devices are made from polymeric materials in view of their mechanical properties and / or biocompatibility. Examples of such medical devices include CSF shunts, vascular grafts, endotracheal tubes, peritoneal and hemodialysis tubes, Foley catheters, and all types of percutaneous catheters. However, the biggest medical problem with the use of medical devices inserted into the body is infection. In the case of catheters, the problem of infection is well documented because catheters are commonly used. Each year, more than half of the more than 40 million hospitalized patients have catheters that are used as part of their medical care. Percutaneously and surgically inserted central venous catheters (CVCs) are used for the administration of fluids, drugs, parenteral nutrition, and for monitoring hemodynamics. The use of percutaneous catheters disrupts the intact skin surface, which is the body's primary barrier to infection. The wound created by the placement of the catheter provides a direct path for the invasion of microorganisms that cause infection. These infections generally result from microorganisms that metastasize and grow on the skin surface. Coagulase-negative staphylo cocci (CNS) is the most common cause of transvascular infections. The CNS exists as a predominant member of normal skin physiologic parasites and has the ability to adhere to medical devices inserted into the body and metastasize. The CNS is a globular gram-positive microorganism that causes a variety of human diseases. The CNS has occupied a unique position in clinical medicine because it often becomes a drug resistance. The CNS has unique adaptations in utilizing the microbial environment of transdermal foreign bodies. Once installed, removal of the device is often necessary to prevent infections caused by those microorganisms. Most CVCs are placed percutaneously as acute catheters for an estimated period of about one week. The most frequent life threatening problem with the use of CVC is sepsis. Even though its use is relatively short, the rate of sepsis associated with CVC is typically 4%. Such infections lead to an extended hospital stay on average of 7 days. Unfortunately, CVC-sepsis has a 10-20% mortality rate. In the case of a surgically implanted Hickman-type catheter, the average duration is approximately 3-4 months. As a result, infection is always a threat because the presence of a foreign body jeopardizes the body's normal immune system against the infection for various reasons. For immunocompromised patients, especially chemotherapy patients, the infection may result in additional surgery that can be done to remove the implants, apart from the cost and risk of stopping treatment, re-hospitalization, and the associated costs. I don't know. Therefore, such infection control is preferred when treating medical devices, especially those that are wearables for patient care. Many different solutions have been attempted to eliminate the infection problem associated with catheters. Many of these programs are focused on preventing infection from occurring, as these infections are most often associated with bacteria that are transferred to the surface of the catheter and form a biofilm. One method is to change its surface properties to reduce bacterial adhesion to the catheter surface. Coating with a hydrogel to make the surface more hydrophilic is effective for short-term use. However, the major drawback of this method is that the surface of the vascular device is degraded by proteins in the blood, and many microorganisms have the ability to adhere to polymers and proteins. The second method is to use an antimicrobial delivered from the polymer. This can be done using compounds that diffuse from the device surface. Various techniques are available for turning a catheter into a regulated drug delivery device. It is well known to use coatings containing the desired drug. An advantage of the coating is that it can be applied to the final device for addition to the desired antimicrobial object. However, there is a disadvantage in that the size of the drug reservoir is limited. There is a practical limit of about 100 microns on the thickness of the coating that can be easily applied. Most commercial products have only a 10 micron thick coating. In view of the propensity of the CNS to metastasize and proliferate on the surface of medical devices, strategies to prevent infection by incorporating antimicrobial agents into the polymer must first be directed to its efficacy against the CNS. The 2,4,4'-trichloro-2'-hydroxydiphenyl ether drug, commonly known as triclosan, is a synthetic antimicrobial agent commonly used as an additive in cosmetics, soaps and dermatological compositions, There is a limit of about 10-20 ppm in water solubility. Triclosan has a broad antimicrobial spectrum at low concentrations and is active against Gram-positive and Gram-negative bacteria, yeast and other bacteria. In addition, this drug has low toxicity and shows excellent activity against the CNS. The approach taken here is to incorporate antimicrobial agents into the polymer material used to make the medical device. However, when combining an antimicrobial agent and a polymer, it is difficult to obtain the required physical properties of the polymer material. Accordingly, it is an object of the present invention to provide an antimicrobial medical device incorporating an antimicrobial agent or a combination of antimicrobial agents to prevent infection. It is another object of the present invention to provide an antimicrobial medical device that releases an antimicrobial agent in a controlled manner to provide a safe and long lasting biocidal property. Additional objects and advantages of the invention will be set forth in the description which follows, and will be apparent from the description, or may be learned by practice of the invention. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a medical device made of a polymeric material that combines a polyurethane with an antimicrobial agent or combination of antimicrobial agents that acts as a plasticizer in forming the polymeric material. The antimicrobial agent is retained in the polymeric material and is inhibited from migrating due to the controlled release of the agent. The present invention also provides a method for manufacturing an antimicrobial medical device, wherein the antimicrobial agent is mixed into the device by blending the antimicrobial agent into the polymer resin before or during extrusion. A preferred antimicrobial is triclosan, which is particularly effective against staphylococci. Combinations of triclosan with biguanides or silver compounds can also be used in the device of the present invention. In polyurethanes, triclosan provides long-lasting protection against metastatic growth through a broad spectrum of microorganisms. Controlled delivery of the antimicrobial agent from the polymeric material is achieved by incorporating triclosan into the polymeric material. Triclosan has the unexpected property of dissolving in polyurethane, being completely miscible, and acting as a plasticizer. As a result, triclosan can be incorporated at a high concentration into the polyurethane without causing phase separation. Depending on the particular polymer, triclosan does not require the use of a separate plasticizer in the polymer material. Triclosan softens the polymer during processing and imparts certain plasticity to the equipment formed. Triclosan is effective in killing certain skin physiological parasites that are the source of infection for most percutaneous insertion medical devices. In the present invention, biguanides that may be used in combination with triclosan include chlorohexidine acetate, chlorohexidine gluconate, chlorohexidine hydrochloride, and other salts of chlorohexidine sulfate and chlorohexidine. In the present invention, silver compounds that may be used in combination with triclosan include silver acetate, silver benzoate, silver carbonate, silver iodide, silver iodide, silver lactate, silver laurate, silver nitrate, silver oxide, silver palmitate, and silver. And proteins and silver sulfadiazines. Medical devices made according to the present invention include catheters, stents, shunts, drainage tubes, and other percutaneous devices. In the context of the present invention, "safe and effective amount" refers to delaying or preventing the settlement of microorganisms and the adhesion of the polymeric materials used herein to surfaces, with minimal undesirable side effects when in contact with living tissue. The amount of possible antimicrobial agents and / or mixtures thereof is meant. The amount delivered is above the minimum inhibitory concentration of the target microorganism. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS FIG. 1 is a graph of sequential band transfer data for an extruded mixed tube and a tube loaded with 5% swelling of the present invention. FIG. 2 is a graph of sequential band transfer data for implanted sample tubes used in the in-vivo study. FIG. 3 is a graph of the analytical data for the transplant tube samples used in the in-vivo study. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION According to the present invention, the simplest method of incorporating an antimicrobial agent, namely triclosan, is to compound the agent directly into the urethane resin prior to extrusion. This is a low cost method and the drug reservoir obtained is large. This can be done alone, since the drug is compatible with the polymeric material. Further, polyurethane is easily molded into a three-dimensional structure. Once molded, the antimicrobial product formed is stable in shape upon repeated repeated exposure to boiling water and high temperatures. In the present invention, “polyurethane” means a thermoplastic polymer produced by a condensation reaction between a polyisocyanate and a hydroxyl group-containing substance, and is a polyurethane based on an ether, a polyurethane based on an ester, a poly (ether urethane urea), a silicone urethane. In particular, aliphatic or aromatic diisocyanates used in various combinations with polyethers, aliphatic or aromatic polyester flexible segments for making thermoplastic polyurethanes. The flexible segment generally includes a high molecular weight polyol having a glass transition temperature of room temperature or lower. Preferred polyurethanes have a flexible segment composition that is either polyether based or higher aliphatic. Polyurethanes with polyester flexible segments are less preferred. Polyurethanes must be biocompatible, elastic and processable while being capable of dissolving triclosan. The polymeric material acts as a reservoir for triclosan, and a uniform distribution serves to optimize incorporation. For example, triclosan can be incorporated in Tecoflex 80A in amounts up to 30% by weight without phase separation problems. Tecoflex is a registered trademark of Thermedics, Inc. Tecoflex 80A is a thermoplastic polyether urethane with a Shore A hardness of 80 manufactured using aliphatic diisocyanate and polyether flexible segments. It is. In the polyurethane of the present invention, triclosan acts as a plasticizer. Generally, plasticizers are used in processing polymeric materials to soften the polymeric material and improve flow during extrusion without causing significant loss of physical properties such as stiffness, permanent elongation. Plasticizers can also be used to lower the durometer of a polymer device. However, common plasticizers slowly ooze out and become toxic. Use of the present triclosan alleviates this problem. Incorporation of more than 30% triclosan causes the polymeric material to become soft and viscous, making it unsuitable for forming the medical device of the present invention. The preferred loading of triclosan is in the range of 0.5-15.0% by weight. A more preferred amount of triclosan is in the range of 1.0 to 10.0% by weight. The most preferred loading of triclosan is in the range of 5.0 to 10.0% by weight. The final loading to achieve the required properties depends on the durometer of the polymer used. The amount of triclosan mixed in the present invention can be obtained for a durometer value of 75 Shore A to 60 Shore D. For a given softness of the drug-loaded polymer, the loading of triclosan is higher for large durometer polyurethanes. In extrusion, the antimicrobial agent needs to have good thermal stability, and triclosan satisfies this requirement because it does not decompose significantly below 280-290 ° C. Triclosan has a measurable vapor pressure at high temperatures. According to the method of the present invention, extrusion of Tecoflex EG-80A is generally performed at about 160-175 ° C. As demonstrated in the present invention, due to its chemical nature, the drug delivery properties of triclosan from polyurethane are favorable for antimicrobial devices. Triclosan is very soluble in urethane and can diffuse through polymeric materials. Triclosan is incorporated into the polymer matrix and released when the device is used. When the medical device of the present invention is first inserted into the human body, the concentration of the drug in direct contact with the device is determined by the initial concentration of triclosan, the partition coefficient between the polymer and water, the diffusivity of triclosan in urethane, and the drug. Depends on the speed at which the material is pushed out of the device. As used herein, the partition coefficient can be expressed as: Partition coefficient =% by weight of drug in water /% by weight of drug in polyurethane As shown by the invention, 5% triclosan-loaded 80A polyurethane. Has a partition coefficient of less than 1 × 10 −4 . In addition to the diffusion rate, the drug delivery rate is also limited by the solubility of triclosan in water and its very low partition coefficient between water and polyurethane. These factors protect the drug, for example, from reaching saturating concentrations that are cytotoxic to red blood cells. In measurements performed with phosphate buffered saline, triclosan has a saturation concentration of 16 ppm, which is safe and harmless for red blood cells. However, the delivery rate is such that the drug concentration at the polymer surface can be effective above the target microbial minimum inhibitory concentration (MIC). The medical device of the present invention has the advantageous property of resulting long-term activity. There are several methods that can be used to incorporate the antimicrobial agent into the polymer material. For example, resin pellets can be tumbled with triclosan. The resin pellets can also be compounded with triclosan using a twin screw mixer. The starting components can also be pelletized together using a twin screw device. The resin pellets can then be compounded with triclosan using an extruder / mixer. Compounding and extruding the triclosan in a single step is preferred because the resulting material has a high durometer. Those methods of compounding the antimicrobial agent into the resin result in the triclosan being uniformly dispersed and mixed in the polymer matrix. When using a twin screw mixer, resin pellets, triclosan and other components, such as fillers and pigments, can be fed to the mixer in appropriate proportions. The components are melted in a mixer, mixed and then extruded into strands. The strands may be pelletized and dried before further processing. The homogeneous pellets of polymer and triclosan, prepared as described above, may be re-melted and shaped or extruded into a medical device of the desired shape. Example 5.2 A triclosan-loaded polyurethane tube was prepared by mixing 5.2 + 0.4% by weight of triclosan directly into a polymer. Table 1 shows the tube samples produced. The formulation of the tubing is generally the same as the Tecoflex product available from Strato Medical except for the addition of the antimicrobial agent. Tubes without triclosan were also manufactured for use in tests as controls. 20% by weight of barium sulfate for radiopacity was mixed in all the resins used. Triclosan was directly mixed with the Tecoflex resin, repelleted with a water pelletizer and extruded into a tubular shape. The extrusion was done without any problems. The plasticizer effect of triclosan allowed it to be extruded at lower temperatures, which is advantageous for manufacturing. The physical properties of tubes made according to the invention were compared to control tubes made with triclosan and similar commercial tubes. For example, the surface of the extruded tube of the present invention was examined with an optical microscope. Both the outer and inner surfaces of the tubes of the present invention were found to be smoother than the control samples and the commercially available 9 Fr tube samples from StradMedical. At room temperature, the drug-loaded composition was not viscous and showed no blocking behavior. At 40 ° C., the drug-loaded 80A tube was soft but did not block. At 60 ° C., the 85A tube was slightly blocked, but the hole bounced open. However, at 60 ° C., the 80A tube was closed when crushed. Both the tubes and the compound pellets used to make the tubes were analyzed for triclosan content by the UV-vis method. From the results shown in Table 2, it is clear that triclosan is hardly lost during pelletization and extrusion, and that it is very small. Sequential band transfer tests were performed with the extruded 80A and 85A tubes. The test results were compared to several tests on "5%" solvent swollen tubes prepared as described below. The zone test is used to measure the "zone of inhibition", which is the area that contains sufficient concentrations of antimicrobial agents to stop microbial growth and reproduction within the zone . The test microorganism was epidermidis (staph. Epidermidis) and blood agar was the medium. Test data showed that there was sustained delivery of triclosan over several days. FIG. 1 shows data of a sequential band migration test in which the magnitude of band versus time is plotted. The 85A tube and the 5% swollen tube were found to have the same zone behavior during the 5 day test period. Band size is only moderately sensitive to drug delivery speed. Rabbit transplantation in-vivo studies: Triclosan-loaded swollen polyurethane tubing was used for potential in-vivo studies as described below. Band tests performed on swollen polyurethane tubing showed results similar to those performed using the blended components. The swelling load used in the present invention as a method to emulate or pre-extrude blending is a simple technique that involves immersing a polyurethane product in a solution containing triclosan, drying it, and then quickly rinsing. . However, swelling loads create a heterogeneous drug distribution. In addition, the biggest drawback of swelling load is that some polymer is extracted and other additives, such as extrusion lubricants and heat stabilizers, bleed out as well. The direct blend of triclosan of the present invention does not have such disadvantages. For those studies, tube samples of nominally "5%" and "10%" triclosan were prepared by swelling load. The 5% swell load tubes contained triclosan in the range of 5.5-6.1% by weight, and the 10% swell load tubes contained about 13.9% triclosan by weight. The swelling load tube was cut into 2 cm segments and sterilized. The hole in the tube section was left open. A tube control combination without drug was also prepared. Tube samples were intramuscularly inserted into the backs of white New Zealand rabbits. For each point in time when the implantation was performed, six tube segments and two control tube samples were prepared and implanted for each type of loading tube. Implantation was performed at 30, 60 and 90 days. Repeated implantation sites were examined microscopically and all samples were recorded as benign. In addition, histopathological tests on the transplant sites confirmed their initial observations. Although the rabbit transplantation study was not designed to measure long-term biostability of the material, the test samples still showed minimal differences between drug and non-drug loaded samples. Indicated. The implants were examined at time zero and 90 days, and surface changes were examined microscopically. Before implantation, after swelling and sterilization, all sample surfaces were clearly shiny. The 90-day implant with drug loading resulted in a dull surface that had lost luster. The control 90-day implant sample was still somewhat shiny. Micrographs at 200 or 500 times magnification were taken in reflection format with crossed polarizers. All samples exhibited surfaces with some streaks and tiny bumps. There is no chemical basis why triclosan has an adverse effect on polyether urethane. In addition, by comparative means, the biostability of the Tecoflex material was further studied and shown to be acceptable for a wide range of applications. A suppression band analysis was similarly performed using the collected transplant sample. FIG. 2 shows data plotting band size versus time. The test organisms were Epidermidis in two different types of agar, MH and blood agar. After 90 days, both the 10% and 5% samples were still active. As clearly shown in FIG. 2, the 10% drug sample gives a larger band than the 5% sample. This result indicates that the delivery of triclosan is not controlled by water solubility alone, as the 10% and 5% samples do not have the same size band and may be controlled by the rate of diffusion in the polymer material. showed that. Also, the distribution of triclosan in the polymer material is a factor in delivery speed. Further, the triclosan content of the implanted samples was analyzed by dissolving the polymer in a solvent and measuring the triclosan concentration by UV-vis spectrophotometry. The drug concentrations from the transplant samples are shown in Table 3 below. As shown in FIG. 3, the plot of the data shows an exponential decrease. The above tests show that the extruded blended tube works as intended and can be expected to be effective over an extended period of time. Triclosan, present in an amount of about 5% by weight, is effective against microorganisms with about 1 ppm MIC for about 45 days. In the present invention, medical devices made from polyurethane and triclosan provide for long-lasting protection against infection. Triclosan is delivered in an amount greater than or equal to the minimum inhibitory concentration of the target microorganism, including the CNS, to prevent metastatic growth on the device surface. Finally, it is not intended that the present invention be limited to the exact construction and operations shown, since many modifications and changes will readily occur to those skilled in the art, and thus all suitable modifications and equivalents may be It is within the scope of the invention.
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