JPH11500748A - Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン - Google Patents

Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン

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JPH11500748A JP9516943A JP51694397A JPH11500748A JP H11500748 A JPH11500748 A JP H11500748A JP 9516943 A JP9516943 A JP 9516943A JP 51694397 A JP51694397 A JP 51694397A JP H11500748 A JPH11500748 A JP H11500748A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用である新規な式Ｉの化合物を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ −２，５−ジヒドロフラン発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法、及び該方法で用い られる幾つかの医薬組成物に係わる。 非ステロイド性抗炎症薬は、シクロオキシゲナーゼとしても知られるプロスタ グランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによってその抗炎症、鎮痛及び下熱 活性を最も盛んに発揮し、かつホルモン誘発性子宮収縮及び或る種の癌増殖を抑 制する。最初は一つの形態のシクロオキシゲナーゼしか知られていなかったが、 この形態はシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）、もしくは元来ウシ精嚢に おいて同定された構成酵素に対応する。最近シクロオキシゲナーゼの、誘導性で ある第二の形態即ちシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）をコードする遺伝 子が、最初はニワトリ、ネズミ及びヒトソースからクローン化され、配列決定及 び特性解明された。この酵素は、ヒツジ、マウス及びヒトを含めた様々なソース からクローン化され、配列決定及び特性解明されているＣＯＸ−１とは別個の酵 素で ある。シクロオキシゲナーゼの第二の形態であるＣＯＸ−２は、マイトジェン、 内毒素、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含めた幾つかの物質によって急 速かつ容易に誘導可能である。プロスタグランジンは生理的作用と病理的作用と の両方を有するので、本発明者は、構成酵素であるＣＯＸ−１はプロスタグラン ジンの内因性基礎放出の大きな要因であり、従って胃腸統合性の維持及び腎血流 の持続などのプロスタグランジンの生理的機能において重要であると推定した。 これに対して、誘導形態であるＣＯＸ−２は、該酵素の急速な誘導が炎症性物質 、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの物質に応答して生起する場合プロ スタグランジンの病理的作用の主な要因となると推定した。即ち、ＣＯＸ−２の 選択的阻害剤は通常の非ステロイド性抗炎症薬に類似の抗炎症、下熱及び鎮痛特 性を有し、加えてホルモン誘発性子宮収縮を抑制するであろうし、また潜在的抗 癌作用を有するであろうが、該物質が機構に基づく幾つかの副作用を誘起する恐 れは小さい。このような化合物は特に、胃腸に有毒である恐れがより小さく、腎 臓に副作用を及ぼす恐れがより小さく、出血時間への影響がより少なく、かつお そらくはアスピリン感受性の喘息患者 において喘息発作を誘発する恐れがより小さいはずである。 そのうえ、上記のような化合物は、収縮性プロスタノイドの合成を防止するこ とによってプロスタノイドにより誘起される平滑筋収縮も抑制し、従って月経困 難、早産、喘息、及び好酸球関連傷害の治療に有用であり得る。また、上記のよ うな化合物はアルツハイマー病の治療、特に閉経期後の女性の骨損失の低減（即 ち骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用である。 シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤の潜在的有用性については、Ｎａｔｕrｅ， Ｖｏｌ．３６７， ｐｐ．２１５−２１６， １９９４所載のＪｏｈｎ Ｖａ ｎｅの論文、及びＤｒｕｇ Ｎｅｗｓ ａｎｄ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ， Ｖｏｌ．７， ｐｐ．５０１−５１２， １９９４所載の論文中に短い記述が有 る。発明の概要 本発明は、式Ｉ の新規な化合物、及びシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方法であっ て、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの化合 物を投与することを含む方法を包含する。本発明の化合物は、ＣＯＸ−１よりも ＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する化合物のプロドラッグである。このプロドラ ッグはｉｎ ｖｉｖｏで選択的阻害剤に変換される。 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に用いられる、式Ｉの化 合物を含有する幾つかの医薬組成物も包含する。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中 Ｙは （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、 （ｂ）Ｏ、 （ｃ）Ｓ、及び （ｄ）Ｃ＝Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、及び （ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＮＲ10Ｒ11、 （ｂ）ＳＲ11、 （ｃ）ＯＲ11、 （ｄ）Ｒ11、 （ｅ）Ｃ1 〜10アルケニル、 （ｆ）Ｃ1 〜10アルキニル、 （ｇ）非置換Ｃ3 〜10シクロアルケニル、または一、二、三もしくは四置換Ｃ3 〜 10 シクロアルケニルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｈ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、 またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及び Ｎの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｉ）スチリル、または一もしくは二置換スチリルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｊ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｋ）Ｃ1 〜10フルオロアルケニル、及び （ｌ）一または二置換の８、９もしくは１０員二環式ヘテロアリールで、その各 環上に少なくとも１個存在する、Ｏ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された２、３ 、４または５個のヘテロ原子を有し、置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜10アルキル、 （４）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （５）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3を含めたＣ1 〜6フルオロアルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、またはＣ1 〜6フ ルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮＲ8 2、非置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールメチルまたは一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールメチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたものであり、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、またはＣ1 〜6フ ルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮＲ8 2、非置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールメチルまたは一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールメチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アル キル の中から独立に選択されたものであり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ8、 （ｇ）−ＳＨ、 （ｈ）−ＳＣＯＲ8、 （ｉ）−ＯＣＯ2Ｒ9、 （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ9、 （ｋ）ＯＣＯＮＲ8 2、 （ｌ）ＳＣＯＮＲ8 2、 （ｍ）Ｃ3 〜10シクロアルコキシ、または （ｎ）Ｃ3 〜10シクロアルキルチオ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員環を 構成し、この環は場合によっては、 Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、 （ｂ）ＳＲ18、 （ｃ）ＮＲ17Ｒ18、 （ｄ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）Ｒ18、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、 （ｇ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17 2、 （ｈ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ16）2 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）非置換のフェニル、ベンジルもしくはヘテロアリール、または一もしくは 二置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールメチルで その置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、または （ｃ）Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜10フルオロアル キル、ＣＯＮＲ8 2、ＦもしくはＯＲ8 であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜10アルキル−ＮＨ2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｆ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ1 〜10アルカノイル、及び （ｈ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキ ルＣＯ2Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に 選択されたもの の中から独立に選択され、 各Ｒ10は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ11 の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｃ）非置換のフェニルもしくはナフチル、または一、二もしくは三置換のフェ ニルもしくはナフチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜6アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）非置換または一、二もしくは三置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールが Ｓ、ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２ または３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個の ヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する 単環の６員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｅ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６または７員環であり、 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から選択されたもの、 （ｆ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環（ｂｅｎｚｏｃａｒｂｏｃｙ ｃｌｅ）で、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）が場合によってはカルボニル基を 有する５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ12またはＲ13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ12及びＲ13はこれらが結合する原子と共に単環の３、４、５、６または７員飽 和環を構成し、 Ｒ14及びＲ15は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ14及びＲ15はこれらが結合する炭素と共にカルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−、また は単環の３、４、５、６もしくは７員飽和炭素環を構成し、 各Ｒ16は水素、Ｃ1 〜6アルキル、及び非置換ベンジルまたは一もしくは二置換ベ ンジルでその置換基がハロ、ＣＮ、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜6 アルキルチオ及びＣ1 〜6フルオロアルキルの中から選択されたものの中から独立 に選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ） Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜10アルキル−ＮＨ2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｆ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｇ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）n、 （ｈ）Ｃ1 〜10アルカノイル、 （ｉ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイ ルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキ ルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣＯ2Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及 びＣＦ3の中から独立に選択されたもの、及び （ｊ）−ＣＯＮＨ−Ｐｈ−ＣＯ2Ｒ19 の中から独立に選択され、 Ｒ19は水素及びＣ1 〜6アルキルの中から選択される〕の新規な化合物またはその 医薬に許容可能な塩、及びシタロオキシゲナーゼ−２媒介疾患を治療する方法で あって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の式Ｉの 化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含む方法を包含する。 本発明の化合物の上記具体例の範囲内に、Ｒ5が （ａ）ＯＲ17、 （ｂ）ＳＲ18、及び （ｃ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18 の中から選択される一群の化合物が存在する。 この化合物群内に、 Ｙが （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、 またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及び Ｎの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルキル、 （３）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、及び （６）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルキル、 （３）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、及び （６）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、またはＣ1 〜6フルオロアルキル、Ｆ、 ＣＯＮＨ2であり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員環を 構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または ２個のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、及び （ｂ）ＳＲ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜4フルオロアルキル 、ＣＯＮＨ2、ＦまたはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜4 アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルＣＯ2 Ｈ、Ｃ1 〜4アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択された もの、 （ｄ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ1 〜4アルカノイル、及び （ｆ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルＣ Ｏ2Ｈ、−Ｃ1 〜4アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニル でその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６または７員環であり、 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ12またはＲ13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択される化合物から成る亜群が存在する。 この化合物亜群内に、 Ｙが （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアル キル基で、ヘテロシクロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し 、かつ場合によってはカルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜3アルキルであり、 Ｒ4は水素、Ｃ1 〜3アルキルであり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に炭素原子３、４、５または６個の単環 を構成し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、及び （ｂ）ＳＲ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1 〜3フルオロアルキル、ＣＯＮＨ2、Ｆま たはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５または６員飽和炭素 環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、及び （ｄ）Ｃ1 〜3アルカノイル の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５または６屓環であり、置換 基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５または６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択される化合物のクラスが有る。 この化合物クラス内に、 Ｙが （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基で、ヘテロシク ロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ5はＯＲ17であり、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択される化合物のサブクラスが有る。 上記化合物クラス内にはまた、 Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、及び （１７）トリアゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜4アルキル、 （４）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （５）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3 の中から選択される化合物のサブクラスも有る。 この化合物サブクラス内に、 Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、 （９）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 の中から選択される化合物が存在する。 本明細書では、「ＣＯＮＲ8 2」中の「Ｒ8」や「ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ16）2」中の 「Ｒ16」のように１種の記号が二つ以上出現する場合、その定義は出現した個々 の記号毎に独立である。同様に、Ｒ12及びＲ13などの定義も出現した個々の記号 毎に独立であると看做されるべきである。 本明細書では、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7及びＲ11のヘテロアリールには、場合によって は１個または２個の置換基で置換された （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、及び （１７）トリアゾリル が非限定的に含まれるものとする。 同様に本明細書では、Ｒ2及びＲ11などのヘテロシクロアルキルや、ベンゾ炭 素環や、ベンゾ複素環といった環基には、場合によっては１個または２個の置換 基で置換された （１）テトラヒドロチオピラニル、 （２）チオモルホリニル、 （３）ピロリジニル、 （４）ヘキサヒドロアゼピニル、 （５）インダニル、 （６）テトラリニル、 （７）インドリル、 （８）ベンゾフラニル、 （９）ベンゾチエニル、 （１０）ベンゾイミダゾリル、 （１１）ベンゾチアゾリル、 が非限定的に含まれるものとする。 同様に本明細書では、Ｒ2の二環式ヘテロアリールには、場合によっては１個 または２個の置換基で置換された が非限定的に含まれるものとする。 好ましい一化合物群は、ＹがＯである式Ｉの化合物から成る。 別の好ましい化合物群は、Ｒ3及びＲ4がいずれも水素 である式Ｉの化合物から成る。 別の好ましい化合物群は、Ｒ3がメチルであり、かつＲ4がメチルまたはエチル である式Ｉの化合物から成る。 別の好ましい化合物群は、Ｒ2がフェニルまたは置換フェニルである式Ｉの化 合物から成る。 別の好ましい化合物群は、Ｒ2がＯＲ11である式Ｉの化合物から成る。 別の好ましい化合物群は、Ｒ5がヒドロキシである式Ｉの化合物から成る。 本発明の化合物の例には、本明細書に開示した実施例及び表Ｉに示した化合物 である （ａ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｂ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキ シ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｃ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｄ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｅ）５，５−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フルオロフェニル）−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｆ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｇ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２−メチルチオ−２，５−ジヒドロフラン、 （ｈ）５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｉ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｊ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロ キシ−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｋ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｌ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｍ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−２−シクロ ペンテン−１−オール、 （ｎ）２−アセトキシ−５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｏ）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｐ）（５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナ トリウム、及び （ｑ）琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−フェニル−シクロペント−２−エニル）エステル などが有る。 次の略号は示したような意味を有する。 ＡＡ ＝ アラキドン酸 Ａｃ ＝ アセチル ＡＩＢＮ ＝ ２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ＝ ベンジル ＣＨＯ ＝ チャイニーズハムスター卵巣 ＣＭＣ ＝ １−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエ チル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスル ホネート ＣＯＸ ＝ シクロオキシゲナーゼ ＤＢＵ ＝ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ ク−７−エン ＤＭＡＰ ＝ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド Ｅｔ3Ｎ ＝ トリエチルアミン ＨＢＳＳ ＝ ハンクス細胞培養用塩類溶液 ＨＥＰＥＳ ＝ Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′− ２−エタンスルホン酸 ＨＷＢ ＝ ヒト全血 ＫＨＭＤＳ ＝ カリウムヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ ＝ リチウムジイソプロピルアミド ＬＰＳ ＝ リポ多糖 ｍＣＰＢＡ ＝ メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ ＝ モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ ＝ メタンスルホニル＝メシル ＭｓＯ ＝ メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ ＝ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ ＝ Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＩＳ ＝ Ｎ−ヨードスクシンイミド ＮＳＡＩＤ ＝ 非ステロイド性抗炎症薬 ＰＣＣ ＝ クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ ＝ 二クロム酸ピリジニウム ｒ．ｔ． ＝ 室温 ｒａｃ． ＝ ラセミ体 Ｔｆ ＝ トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡＡ ＝ トリフルオロ酢酸無水物 ＴｆＯ ＝ トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレー ト ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー ＴＭＰＤ ＝ Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｐ−フェ ニレンジアミン Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ ＝ ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ ＝ １Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾル−５−イル ＳＯ2Ｍｅ ＝ メチルスルホン（即ちＳＯ2ＣＨ3） ＳＯ2ＮＨ2 ＝ スルホンアミドアルキル基略号 Ｍｅ ＝ メチル Ｅｔ ＝ エチル ｎ−Ｐｒ ＝ ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ ＝ イソプロピル ｎ−Ｂｕ ＝ ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ ＝ イソブチル ｓ−Ｂｕ ＝ 第二級ブチル ｔ−Ｂｕ ＝ 第三級ブチル ｃ−Ｐｒ ＝ シクロプロピル ｃ−Ｂｕ ＝ シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ ＝ シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ ＝ シクロヘキシル投与回数略号 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝１日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日４回 ｔｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日３回 本明細書ではアルキル、アルケニル及びアルキニルとは、示した数の炭素原子 を有する直鎖状、分枝鎖状及び環状構造並びにこれらの組み合わせのことである 。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ −及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデ シル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、３， ７−ジエ チル−２，２−ジメチル−４−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１− ビシクロ［４．４．０］デシル等が含まれる。 本明細書ではフルオロアルキルとは、その水素の１個以上がフッ素によって置 換されたアルキル基のことである。例に−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＦ3 、ｃ−Ｐｒ−Ｆ5、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ11等が有る。 フルオロアルケニルは、その水素の１個以上がフッ素によって置換されたアル ケニル基を包含する。前記アルケニル基の例に、−ＣＨ＝ＣＦ2、−ＣＨ＝ＣＨ ＣＦ3、−Ｃ（ＣＦ3）＝ＣＭｅ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ（ＣＨ2Ｆ）等が有る。 シクロアルキルとは、示した数の炭素原子を有する、１個以上の環を含む炭化 水素のことである。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロペンチ ル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシル、１−ビシクロ［４．４． ０］デシル等が有る。 アルケニル基の例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキ セニル、ヘプテニル、１−プロペニ ル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、５−デセン−１−イル、２−ド デセン−１−イル等が含まれる。 本明細書ではシクロアルケニルとは、示した数の炭素原子を有するアルケニル 基であって、環を含み、かつアルケニル二重結合がその構造中の任意の位置に配 置され得るアルケニル基のことである。シクロアルケニル基の例には、シクロプ ロペン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、２−ビニルアダマント−１−イ ル、５−メチレンシクロドデス−１−イル等が有る。 本明細書では「アルキニル」という語は、示した数の炭素原子を有するアルキ ニル基を意味する。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、３−メチ ル−１−ペンチニル、２−ヘプチニル、２−ペンタデシン−１−イル、１−エイ コシン−１−イル等が含まれる。 本明細書では「シクロアルキニル」という語は、炭素原子３〜２０個の環を含 む、５〜２０個の炭素原子を有する基を意味する。アルキニル三重結合は基中の 任意の位置に配置され得、ただし該結合が環中に位置する場合環は１０員以上で なければならない。シクロアルキニルの例には、シクロドデシン−３−イル、３ −シクロヘキシル−１−プ ロピン−１−イル等が有る。 本明細書では「アルコキシ」という語は、示した数の炭素原子を直鎖状、分枝 鎖状または環状配置で有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の例には、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シ クロヘキシルオキシ等が含まれる。 本明細書では「アルキルチオ」という語は、示した数の炭素原子を直鎖状、分 枝鎖状または環状配置で有するアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例 には、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が 含まれる。一例として、プロピルチオ基とは−ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3のことである 。 本明細書では「ハロ」という語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。 本明細書では、Ｒ12とＲ13とがＮを介して結合する場合に形成される複素環に アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びヘキサヒドロアゼピンが含まれる。 本明細書に開示した化合物のうちの幾つかは一つ以上の不斉中心を有し、即ち ジアステレオマー及び光学異性体を生成させ得る。本発明は、生成し得る前記ジ アステレオ マーとそのラセミ形態及びエナンチオマーとして純粋な分割形態並びにこれらの 医薬に許容可能な塩を包含するものとする。 本明細書に開示した化合物のうちの幾つかはオレフィン性二重結合を有し、こ のような化合物は、特に断わらないかぎりＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むもの とする。 式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連 する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎 、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチを含めた関節炎、変性関節疾患（変形性関 節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、外科的及び歯科的処置後の損 傷を含めた様々な状態の痛み、発熱及び炎症を軽減するのに有用である。加えて 、前記化合物は細胞の腫瘍性転化及び腫瘍の転移増殖を抑制し得、従って癌治療 に用いることができる。化合物Ｉは、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成において 発生し得るようなシクロオキシゲナーゼ媒介増殖障害の治療及び／または予防に も有用であり得る。 化合物Ｉはまた、ｉｎ ｖｉｖｏでＣＯＸ−２阻害剤に変換されるため、収縮 性プロスタノイドの合成を防止する ことによってプロスタノイドにより誘起される平滑筋収縮も抑制し、従って月経 困難、早産、喘息、及び好酸球関連傷害の治療に有用であり得る。化合物Ｉはア ルツハイマー病の治療、特に閉経期後の女性の骨損失の低減（即ち骨組鬆症の治 療）、及び緑内障の治療にも有用である。 式Ｉの化合物は選択的ＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、ｉｎ ｖｉｖ ｏで活性なＣＯＸ−２阻害剤に変換されることによってその作用を及ぼす。本発 明の化合物から生成する活性化合物は、本明細書に参考として含まれる１９９５ 年１月５日付公開の国際特許出願公開第９５／００５０１号に開示されている。 本発明の化合物は、薬物動態及び／または安全性プロフィールが改善されたた め、上記文献に開示された化合物より有利な面も有する。医薬に有用な化合物と してのプロドラッグの利点及び用途は、Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍ ａｃ． ２８， ｐｐ．４９７−５０７， １９８９所載のＷａｌｌｅｒ及びＧ ｅｏｒｇｅの論文に概説されている。 一例として、次の本発明の化合物は示したようなＣＯＸ−２選択的阻害剤に変 換される。 化合物Ｉはｉｎ ｖｉｖｏで、ＣＯＸ−２に対して高い阻害活性を有し、及び ／またはＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２に対して特異的である化合物に変換される ため、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、ま たは胃腸病変の再発履歴を有する患者； ＧＩ出血、低プロトロンビン血症など の貧血、血友病を含めた凝固障害、または他の出血問題を抱えた患者； 腎疾患 患者； 手術を控えた、または抗凝血薬を服用している患者においてそうである ように通常の非ステロイド性抗炎症薬が禁忌である恐れが有る場合に前記ＮＳＡ ＩＤの代替物として有用となる。 本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能 な塩を含有し、かつ医薬に許容可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成 分も含有し得る。「医薬に許容可能な塩」という語は、無機塩基及び有機塩基を 含めた、医薬に許容可能な無毒塩基から製造した塩を意味する。無機塩基から得 られる塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄 塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩 、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が 含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩 、カリウム塩及びナトリウム塩である。医薬に許容可能な有機無毒塩基から得ら れる塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含めた置換ア ミン、環状（ｃｙｃｌｉｃ）アミン、即ちアルギニン、ベタイン、カフェイン、 コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレ ンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グル コサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグ ルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン 、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル アミン、トロメタミン等、並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。 後段で治療方法を検討する際、式Ｉの化合物に言及する時はその医薬に許容可 能な塩も含めるものと理解されたい。 式Ｉの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に関連 する諸症状、感冒、腰痛及び頸痛、 月経困難、頭痛、歯痛、捻挫及び挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマ チを含めた関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風及び強直性脊椎炎、滑 液嚢炎、熱傷、外科的及び歯科的処置後の損傷を含めた様々な状態の痛み、発熱 及び炎症を軽減するのに有用である。加えて、前記化合物は細胞の腫瘍性転化及 び腫瘍の転移増殖を抑制し得、従って癌治療に用いることができる。化合物Ｉは 、糖尿病性網膜症及び腫瘍血管形成において発生し得るようなシクロオキシゲナ ーゼ媒介増殖障害の治療及び／または予防にも有用であり得る。 化合物Ｉはまた、収縮性プロスタノイドの合成を防止することによってプロス タノイドにより誘起される平滑筋収縮も抑制し、従って月経困難、早産、喘息、 及び好酸球関連傷害の治療に有用であり得る。化合物Ｉはアルツハイマー病の治 療、骨損失の予防（骨粗鬆症の治療）、及び緑内障の治療にも有用である。 化合物Ｉは、高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性を有し、及び ／またはシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）よりもシクロオキシゲナーゼ −２に対して特異的であるため、特に消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、 潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸病変の再発履歴を有する患者； ＧＴ 出血、低プロトロンビン血症などの貧血、血友病を含めた凝固障害、または他の 出血問題を抱えた患者； 腎疾患患者； 手術を控えた、または抗凝血薬を服用 している患者においてそうであるように通常の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡ ＩＤ）が禁忌である恐れが有る場合に前記非ステロイド性抗炎症薬の代替物とし て有用となる。 同様に、化合物Ｉは、現在通常のＮＳＡＩＤを他の物質または成分と同時投与 する製剤中の前記ＮＳＡＴＤの一部または全部に替える物質として有用である。 即ち、本発明は更に別の構成において、先に定義したシクロオキシゲナーゼ−２ 媒介疾患の治療に用いられる医薬組成物を包含し、この組成物は先に定義した式 Ｉの化合物を無毒でかつ治療に有効な量で含有し、かつ１種以上の、アセトミノ フェンやフェナセチンを含めた別の疼痛軽減薬； カフェインを含めた相乗因子 ； Ｈ2拮抗物質、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコン、及び フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽性エフェドリン、オキシメタ ゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメ タゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレホデスオキシエフェドリンを含めた充 血除去剤； コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたは デキストロメトルファンを含めた鎮咳薬； ミソプロストール、エンプロスチル 、リオプロスチル、オルノプロストールまたはロサプロストールを含めたプロス タグランジン； 利尿薬； 鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン薬などの成分 を含有する。加えて、本発明はシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法も 包含し、この方法は前記のような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効 な量の式Ｉの化合物を投与し、場合によっては１種以上の上掲のような成分も同 時投与することを含む。 上記のようなシクロオキシゲナーゼ媒介疾患のいずれを治療する場合にも、化 合物Ｉは、通常の無毒でかつ医薬に許容可能なキャリヤ、アジュバント及び賦形 剤を含有する投与単位製剤中に存在させて経口投与、局所投与、非経口投与、吸 入噴霧投与または直腸内投与可能である。本明細書中に用いた「非経口」という 語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を包含する。本発 明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、 ネコ等のような温血動物の治療に加えてヒトの治療にも有効である。 先に示したように、定義したようなシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療 に用いられる医薬組成物は場合によっては、１種以上の先に列挙した成分を含有 し得る。 活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（ｌ ｏｚｅｎｇｅｓ）、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳 濁液剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキ シル剤などの、経口使用に適した形態とし得る。経口使用のための組成物は当業 者に公知である任意の医薬組成物製造方法で調製し得、そのような組成物には、 医薬として高品質（ｅｌｅｇａｎｔ）でかつ服用しやすい味の製剤を得るべく甘 味剤、香味付与剤、着色剤及び防腐剤の中から選択した物質を１種以上含有させ 得る。錠剤は活性成分を、錠剤の製造に適当である無毒でかつ医薬に許容可能な 賦形剤との混合状態で含有する。前記のような賦形剤は、例えば炭酸カルシウム 、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムとい った不活性稀釈剤； 粒状化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチま たはアルキン酸； 結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び滑 沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る 。錠剤は被覆しなくても、また公知技術で被覆して胃脳管内での崩壊及び吸収を 遅れさせ、それによって作用をより長期にわたって維持させてもよい。例えば、 モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンといった遅延（ｔｉｍ ｅｄｅｌａｙ）物質を用い得る。錠剤を米国特許第４，２５６，１０８号、同第 ４，１６６，４５２号及び同第４，２６５，８７４号に開示されている技術で被 覆して、浸透療法用の制御放出錠剤を形成することも可能である。 経口使用製剤は、活性成分を不活性固体稀釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン 酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬カプセル剤として、または活性成分 を水や、プロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの混和性溶媒や、油 性媒質、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリブ油と混合する軟カプセ ル剤としても提供し得る。 水性懸濁液剤は活性成分を、水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤との混合状態 で含有する。前記のような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム； 天然ホスフ ァチド、例えばレシチンであるか、酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物、例えば ポリオキシエチレンステアレートであるか、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコー ルとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールであるか、酸化エチ レンと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物、例えばポ リオキシエチレンソルビトールモノオレエートであるか、酸化エチレンと、脂肪 酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物、例えばポリエチ レンソルビタンモノオレエートであり得る分散剤もしくは湿潤剤である。水性懸 濁液剤には、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ −プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の香味付与剤、及びスクロース、サッ カリンまたはアスパルテームといった１種以上の甘味剤も含有させ得る。 油性懸濁液剤は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリブ油、胡麻油もし くはやし油中にか、または液体パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによっ て製造し得る。 油性懸濁液剤には増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコール を含有させ得る。先に示したような甘味剤、及び香味付与剤を添加すれば、服用 しやすい味の経口製剤が得られる。このような組成物は、アスコルビン酸などの 酸化防止剤の添加によって腐敗を防止することができる。 水の添加による水性懸濁液剤の製造に適した分散性散剤及び顆粒剤は活性成分 を、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の防腐剤との混合状態で提供 する。適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は、例えば先に挙げたものなど である。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味付与剤及び着色剤を存在させるこ とも可能である。 本発明の医薬組成物は水中油型乳濁液剤の形態にすることもできる。油性相は 、例えばオリブ油や落花生油などの植物油、もしくは例えば液体パラフィンなど の鉱油、またはこれらの混合物とし得る。適当な乳化剤は、天然ホスファチド、 例えば大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル または部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステ ルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソ ルビタンモノオレエートであり得る。乳濁液剤には甘味剤及び香味付与剤も含有 させ得る。 シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製造し得る。このような製剤に は、粘滑剤、防腐剤、並びに香味付与剤及び着色剤も含有させ得る。医薬組成物 は、滅菌注射用水性または油脂性懸濁液剤の形態とし得る。前記懸濁液剤は、先 に触れた適当な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術に従い製造 することができる。滅菌注射用製剤は、無毒でかつ非経口的に許容可能な稀釈剤 または溶媒を用いて製造した滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤、例えば１，３− ブタンジオール溶液剤であってもよい。用い得る許容可能な賦形剤及び溶媒には 、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液などが有る。エタノール、プロピ レングリコールまたはポリエチレングリコールといった補助溶媒を用いることも 可能である。加えて、通常は滅菌不揮発油も溶媒または懸濁媒として用いる。こ の用途には、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激不揮発油を用い 得る。注射用製剤の製造ではオレイン酸などの脂肪酸も用いる。 化合物Ｉは、薬物を直腸内投与するための坐剤の形態でも投与し得る。前記坐 剤のような組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸内温度では液体となり 、従って直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合すること によって調製し得る。前記のような賦形剤物質に、ココアバター及びポリエチレ ングリコールが有る。 局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤 、溶液剤または懸濁液剤等を用いる。（本発明では、局所適用製剤に洗口剤及び 含漱剤が含まれるものとする）。局所投与用製剤には通常医薬用のキャリヤ、補 助溶媒、乳化剤、透過促進剤、防腐剤系及び保湿剤を含有させ得る。 先に挙げた諸症状の治療に有用な投与レベルは、１日につき体重１ｋｇ当たり 約０．０１〜約１４０ｍｇほどであり、または１日につき患者１人当たり約０． ５ｍｇから約７ｇである。例えば炎症は、本発明の化合物を１日につき体重１ｋ ｇ当たり約０．０１〜５０ｍｇ、または１日につき患者１人当たり約０．５ｍｇ から約３．５ｇの量で投与することによって有効に治療できる。 一回量形態を得るべくキャリヤ物質と配合し得る活性成 分の量は、治療する受容者（ｈｏｓｔ）、及び用いる特定の投与方式次第で様々 となる。例えば、ヒトへの経口投与用とする製剤には、組成物全体の約５％から 約９５％まで様々であり得る適当でかつ好ましい量のキャリヤ物質と配合した、 ０．５ｍｇから５ｇの活性成分を含有させ得る。投与単位形態は通常約１〜約５ ００ｍｇ、典型的には２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、 ６００、８００または１０００ｍｇの活性成分を含有する。 しかし、任意の特定患者のための特定の投与レベルは、年齢、体重、全身の健 康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び 治療する特定疾患の重篤度を含めた様々な要因に左右されると理解される。 本発明の化合物は次の方法に従って製造し得る。方法Ａ カルボニル化合物II（１９９５年６月５日付公開の国際特許出願公開第９５／ ００５０１号）のＴＨＦ溶液を０℃においてＤＩＢＡＬなどの還元剤で処理する ことによって化合物Ｉａを製造し得る。実施例に後続する出発物質セクションも 参照されたい。方法Ｂ ラクトールＩｂをＢＦ3・ＯＥｔ2またはＨ2ＳＯ4などの酸触媒の存在下に適当 なアルコール、メルカプタンまたはアミンで処理することによって化合物Ｉｃを 製造し得る。方法Ｃ スルフィドＩｃを１及び２当量のＯＸＯＮＥ、ｍＣＰＢＡまたはＭＭＰＰなど の酸化剤で処理することによって化合物Ｉｄ及びＩｅをそれぞれ製造し得る。方法Ｄ 化合物ＩａをＤＭＡＰの存在下に酸無水物で処理することによって化合物Ｉｆ を製造し得る。方法Ｅ 適宜置換したアリールジアルキルヒドロキシケトンIIIを１−シクロヘキシル −３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネー ト（ＣＭＣ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのエステル化剤の存在下 にジクロロメタンなどの溶媒中で、適宜置換した酢酸IVと反応させてエステルＶ を得る。次に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ｄ ＢＵ）での処理によってラタトンVIを得る。その後、VIを方法Ａに示したように 還元して、本発明の化合物の一例であるＩ ｇを得る。方法Ｆ 化合物Ｉａを塩基存在下に適当なアリールイソシアネートで処理することによ って化合物Ｉｈを製造し得る。Ｉｈを水性媒質中で塩基で加水分解すれば化合物 Ｉｉが得られ る。代表的化合物 表Ｉに、本発明による式Ｉの化合物の代表例を示す。 生物活性測定アッセイ 次のアッセイを用いて式Ｉの化合物を試験すれば、そのシクロオキシゲナーゼ −２阻害活性を測定することができる。 シクロオキシゲナーゼ活性の阻害 化合物を、複数の全細胞シクロオキシゲナーゼアッセイにおいてシクロオキシ ゲナーゼ活性の阻害剤として試験する。前記アッセイのいずれにおいても、アラ キドン酸に応答してのプロスタグランジンＥ2合成をラジオイムノアッセイを用 いて測定する。これらのアッセイでは１００％活性を、アラキドン酸塩不在下と 存在下とでのプロスタグランジンＥ2合成の差と定義する。全細胞アッセイ シクロオキシゲナーゼアッセイ用に、骨肉腫細胞を２４ウェルマルチディッシ ュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内の１ｍｌの培地中で集密状態（１〜２×１０5細胞／ウ ェル）となるまで培養する。Ｕ−９３７細胞を攪拌培養フラスコ内で増殖させ、 これを２４ウェルマルチディッシュ（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内で再懸濁させてその最 終密度を１．５×１０6細胞／ｍｌとする。骨肉腫細胞及びＵ−９３７細胞を洗 浄し、 かつ１ｍｌのＨＢＳＳ中に再懸濁させた後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μｌか またはＤＭＳＯ賦形剤１μｌを添加し、試料を穏やかに混合する。アッセイは総 て三重に行なう。次に、試料を３７℃で５または１５分間インキュベートしてか らアラキドン酸を添加する。アラキドン酸（ペルオキシド無し； Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）はエタノールに溶解させて１０ｍＭストック溶液とし、こ れを更にＨＢＳＳで１０倍に稀釈する。得られた稀釈溶液の１０μｌアリコート を細胞に添加し、最終アラキドン酸濃度を１０μＭとする。対照試料は、アラキ ドン酸の替わりにエタノール賦形剤を添加してインキュベートする。試料を再び 穏やかに混合し、３７℃で更に１０分間インキュベートする。次に、骨肉腫細胞 の場合は１００μｌの１Ｎ ＨＣｌを添加混合し、細胞単層から溶液を急速に除 去することによって反応を停止させる。Ｕ−９３７細胞の場合は１００μｌの１ Ｎ ＨＣｌを添加混合することによって反応を停止させる。その後、試料を１０ ０μｌの１Ｎ ＮａＯＨの添加によって中和し、ＰＧＥ2レベルをラジオイムノ アッセイによって測定する。ＣＨＯトランスフェクト細胞系を用いる、ＣＯＸ−２及び ＣＯＸ−１についての全細胞アッセイ このアッセイには、ヒトＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２ ｃＤＮＡを保有する真 核生物発現ベクターｐＣＤＮＡIIIで安定にトランスフェクトしたチャイニーズ ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系を用いる。これらの細胞系をＣＨＯ［ｈＣＯＸ −１］及びＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］とそれぞれ呼称する。シクロオキシゲナーゼ アッセイのために、浮遊培養物由来のＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］細胞、及び付着培 養物のトリプシン処理によって調製したＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］細胞を遠心（３ ００×ｇで１０分間）によって回収し、ｐＨ７．４の１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有 ＨＢＳＳ中で１回洗浄し、かつｐＨ７．４の１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳ 中に１．５×１０6細胞／ｍｌの細胞濃度で再懸濁させる。試験するべき薬物を ＤＭＳＯに溶解させ、その濃度を最高試験薬物濃度の６６．７倍とする。化合物 は典型的には、ＤＭＳＯによる最高薬物濃度の連続３倍稀釈を用いて８種の濃度 で二重に試験する。細胞（２００μｌ中に０．３×１０6細胞）を３μｌの試験 薬物またはＤＭＳＯ賦形剤と共に３７℃で１５分間予めインキュベートする。エ タノールを溶媒とした濃縮ＡＡ溶液をｐＨ７．４の１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有ＨＢＳＳで１０倍に稀釈することによって、ペルオキシドを有し ないＡＡの作業溶液（ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイ用は５．５μＭ、ＣＨＯ ［ｈＣＯＸ−２］アッセイ用は１１０μＭのＡＡ含有）を製造する。次に、薬物 の存在下または不在下に細胞をＡＡ／ＨＢＳＳ溶液で刺激（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ）し、その際ＡＡの最終濃度をＣＨＯ［ｈＣＯＸ−１］アッセイでは０．５μＭ 、ＣＨＯ［ｈＣＯＸ−２］アッセイでは１０μＭとする。１０μｌの１Ｎ ＨＣ ｌを添加することによって反応を停止させ、その後２０μｌの０．５Ｎ ＮａＯ Ｈで中和する。試料を４℃において３００×ｇで１０分間遠心し、清澄化した上 清のアリコートを、ＰＧＥ2に関する酵素結合イムノアッセイ（Ｃｏｒｒｅｌａ ｔｅ ＰＧＥ2エンザイムイムノアッセイキット； Ａｓｓａｙ Ｄｅｓｉｇｎ ｓ， Ｉｎｃ．）を用いるＰＧＥ2レベル測定に適するように稀釈する。試験化 合物不在下でのシクロオキシゲナーゼ活性を、アラキドン酸で刺激した細胞のＰ ＧＥ2レベルと、エタノール賦形剤で模擬刺激した細胞のＰＧＥ2レベルとの差と して測定する。試験化合物によるＰＧＥ2合成の抑制を、薬物存在下での活性対 陽性対照試料の活性の比率（％）と して計算する。Ｕ−９３７細胞ミクロソーム由来ＣＯＸ−１の活性のアッセイ Ｕ−９３７細胞を５００×ｇで５分間の遠心によってペレット化し、リン酸緩 衝食塩液で１回洗浄してから再ペレット化する。細胞を、ｐＨ７．４の０．１Ｍ トリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、２μｇ／ ｍｌの大豆トリプシン阻害剤、２μｇ／ｍｌのアプロチニン及び１ｍＭフェニル メチルスルホニルフルオリドから成るホモジナイゼーション緩衝液中に再懸濁さ せる。細胞懸濁液を１０秒間ずつ４回音波処理し、４℃において１０，０００× ｇで１０分間遠心する。上清を４℃において１００，０００×ｇで１時間遠心す る。１００，０００×ｇミクロソームペレットをｐＨ７．４の０．１Ｍトリス− ＨＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁させて約７ｍｇタンパク質／ｍｌとし、 これを−８０℃で貯蔵する。 ミクロソーム調製物は使用直前に解凍し、これに短時間の音波処理を施し、そ の後１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭフェノール、１ｍＭ還元グルタチオン及び １μＭヘマチンを含有するｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液 で稀釈してタンパク質濃度を１２５μｇ／ｍｌとする。アッセイは２５０μｌの 最終体積で二重に行なう。最初、９６深型ウェルポリプロピレンタイタープレー トのウェル内の、１０ｍＭ ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４の０．１Ｍトリス− ＨＣｌ緩衝液２０μｌにＤＭＳＯ賦形剤５μｌか、またはＤＭＳＯ中の薬物５μ ｌを添加する。次に２００μｌのミクロソーム調製物を添加し、これを室温で１ ５分間予めインキュベートしてから、ｐＨ７．４の０．１Ｍトリス−ＨＣｌ及び １０ｍＭ ＥＤＴＡ中の１Ｍアラキドン酸２５μｌを添加する。試料を室温で４ ０分間インキュベートし、２５μｌの１Ｎ ＨＣｌの添加によって反応を停止さ せる。試料を２５μｌの１Ｎ ＮａＯＨで中和した後、ラジオイムノアッセイ（ ＤｕＰｏｎｔ−ＮＥＮまたはＡｍｅｒｓｈａｍアッセイキット）によってＰＥＧ2 含量を定量する。シクロオキシゲナーゼ活性を、アラキドン酸存在下にインキ ュベートした試料とエタノール賦形剤存在下にインキュベートした試料とのＰＧ Ｅ2レベル差と定義する。精製ヒトＣＯＸ−２の活性のアッセイ ＣＯＸ−２によるＰＧＧ2のＰＧＨ2への還元の際のＮ， Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＴＭＰＤ）の酸化に 基づく色素産生アッセイを用いて酵素活性を測定する（Ｃｏｐｅｌａｎｄ等， Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９１， ｐｐ．１１２０２−１ １２０６， １９９４）。 以前に述べられているようにして、Ｓｆ９細胞から組み換えヒトＣＯＸ−２を 精製する（Ｐｅｒｃｉｖａｌ等，Ａｒｃｈ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙ ｓ． １５， ｐｐ．１１１−１１８， １９９４）。アッセイ混合物（１８０ μｌ）は、ｐＨ６．５の１００ｍＭリン酸ナトリウム、２ｍＭゲナポール（ｇｅ ｎａｐｏｌ）Ｘ−１００、１μＭヘマチン、１ｍｇ／ｍｌのゼラチン、８０〜１ ００単位の精製酵素（酵素１単位を、６１０ｎｍにおいて０．００１／分のＯ． Ｄ．変化を惹起するのに必要な酵素量と定義する）、及びＤＭＳＯ中の試験化合 物４μｌを含有する。混合物を室温（２２℃）で１５分間予めインキュベートし てから、１ｍＭアラキドン酸（ＡＡ）及び１ｍＭ ＴＭＰＤを（酵素またはヘマ チンを含有しない）アッセイ緩衝液に加えて音波処理した溶液２０μｌを添加す ることによって酵素反応を開始させる。反応の最初の３６秒間のＴ ＭＰＤ酸化の初期速度を推定することによって酵素活性を測定する。酵素不在下 では非特異的な酸化速度が観察され（０．００７〜０．０１０ Ｏ．Ｄ．／分） 、この速度を減算してから阻害率（％）を計算する。対数用量対阻害率（％）曲 線の四母数（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ）最小２乗非線形回帰分析からＩＣ50値を 導く。ヒト全血アッセイ 原理 ヒト全血は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤などの抗炎症化合物の生化学的効力の研 究に適したタンパク質及び細胞富裕環境を提供する。正常なヒト血液はＣＯＸ− ２酵素を含有しないことが研究によって明らかにされている。このことは、ＣＯ Ｘ−２阻害剤が正常なヒト血液中でのＰＧＥ2産生に影響しないという観察に合 致する。ＣＯＸ−２阻害剤は、ヒト全血をＣＯＸ−２を誘導するＬＰＳと共にイ ンキュベートした後にのみ活性となる。このアッセイを用いれば、選択的ＣＯＸ −２阻害剤がＰＧＥ2産生に及ぼす抑制作用を評価することができる。また、全 血中の血小板は大量のＣＯＸ−１酵素を有する。凝血直後、トロンビン媒介機序 によって血小板が活性化される。この反応はＣＯＸ −１の活性化を介してトロンボキサンＢ2（ＴＸＢ2）の産生を惹起する。即ち、 試験化合物が凝血後のＴＸＢ2レベルに及ぼす影響を調べ、これをＣＯＸ−１活 性の指標として用いることが可能である。従って、同じアッセイにおいてＬＰＳ 誘導後のＰＧＥ2レベル（ＣＯＸ−２）と凝血後のＴＸＢ2レベル（ＣＯＸ−１） とを測定することにより、試験化合物の選択度を確認することができる。方法 Ａ．ＣＯＸ−２（ＬＰＳ誘導ＰＧＥ2産生） 男性及び女性両方の有志から新鮮な血液を静脈穿刺によって、ヘパリン化した 管内に採取する。被検者は、明らかな炎症状態を有せず、かつ採血前の少なくと も７日間はＮＳＡＩＤを服用していない者とする。採血後直ちに、２ｍｌ血液ア リコートから血漿を得、これをブランク（ＰＧＥ2の基本レベル）として用いる 。残りの血液を、０．１％ ＢＳＡ（リン酸緩衝食塩液）で稀釈したＬＰＳ（最 終濃度１００μｇ／ｍｌ； Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍ．； 大腸菌由来の＃Ｌ−２ ６３０）と共に室温で５分間インキュベートする。血液の５００μｌアリコート を賦形剤（ＤＭＳＯ）２μｌかまたは１０ｎＭから３０μＭまでの 様々な最終濃度の試験化合物２μｌと共に３７℃で２４時間インキュベートする 。インキュベーションが終了したら、血液を１２，０００×ｇで５分間遠心して 血漿を得る。血漿の１００μｌアリコートを４００μｌのメタノールと混合して タンパタ質を沈澱させる。上清を得、ラジオイムノアッセイキット（Ａｍｅｒｓ ｈａｍ； ＲＰＡ＃５３０）を製造元の指示に従いＰＧＥ2をそのメチルオキシ メート（ｏｘｉｍａｔｅ）誘導体に変換してから用いて、前記上消をＰＧＥ2に 関してアッセイする。 Ｂ．ＣＯＸ−１（凝血誘導ＴＸＢ2産生） 新鮮な血液を、抗凝血薬を収容していない真空採血器（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ｓ）内に採取する。直ちに５００μｌアリコートを、２μｌのＤＭＳＯか、また は１０ｎＭから３０μＭまでの様々な最終濃度の試験化合物２μｌを予め入れた シリコーン処理マイクロ遠心管に移す。前記管内に渦を生じさせ、これを３７℃ で１時間インキュベートして血液を凝固させる。インキュベーションが終了した ら遠心（１２，０００×ｇで５分間）によって血清を得る。血清の１００μｌア リコートを４００μｌのメタノールと混合してタンパク質を沈澱させる。上清を 得、エンザイム イムノアッセイキット（Ｃａｙｍａｎ； ＃５１９０３１）を製造元の指示どお りに用いて前記上清をＴＸＢ2に関してアッセイする。ラット肢水腫アッセイ プロトコル 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）を一晩飢えさ せ、これに賦形剤（１％メトセルまたは５％ Ｔｗｅｅｎ ８０）または試験化 合物をＰＯで与える。１時間後、一方の後肢の踝の上のレベルに耐久マーカーを 用いて線を引き、監視するべき肢域を規定する。肢体積（Ｖ0）を、水排除の原 理に基づくプレチスモメーター（Ｕｇｏ−Ｂａｓｉｌｅ， Ｉｔａｌｙ）を用 いて測定する。次に、動物の上記後肢の足蹠に食塩液を溶媒としたカラゲナンの １％溶液（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｍａｉｎｅ）５０μｌを、２５ゲージ針を具 えたインシュリン注射器を用いて注射する（即ち１肢当たり５００μｇのカラゲ ナン）。３時間後、肢体積（Ｖ3）を測定し、肢体積増分（Ｖ3−Ｖ0）を計算す る。動物をＣＯ2で窒息させて殺し、胃の病変の有無を評価する。データを賦形 剤対照値と比較し、抑制率（％）を計算する。観察者の先入観を排 除するべく、総ての処理グループにコードを付す。ラットのＮＳＡＴＤ誘発性胃疾患 原理 通常のＮＳＡＩＤの主要な副作用はヒトの胃に病変を生じさせかねない。この ような作用は胃腸管におけるＣＯＸ−１の阻害によって惹起されると考えられる 。ラットはＮＳＡＩＤの作用に対して特に感受性である。実際、現在の通常のＮ ＳＡＩＤが胃腸に及ぼす副作用は過去に、通常ラットモデルを用いて評価された 。このアッセイではＮＳＡＴＤが誘発する胃腸傷害を、51Ｃｒで標識した赤血球 を全身注射した後の糞便中への51Ｃｒ排出を測定することによって観察する。糞 便中への51Ｃｒ排出の測定は、動物及びヒトにおいて胃腸統合性を検出する、十 分に確立された高精度の技術である。方法 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１５０〜２００ｇ）に試験化合物 を一度に（急性投与）、またはｂ．ｉ．ｄ．で５日間（慢性投与）経口投与する 。最終投与分を投与した直後の上記ラットに、供与ラットから得て51Ｃｒで標識 した赤血球０．５ｍｌを尾血管から注射する。 動物を個別に代謝ケージに入れ、食物及び水を任意に取らせる。糞便を４８時間 収集し、51Ｃｒの糞便中排出量を注射総量に対するパーセンテージとして計算す る。51Ｃｒ標識赤血球は次の操作を用いて調製する。１０ｍｌの血液を供与ラッ トの大静脈から、ヘパリン化した管内に採取する。遠心によって血漿を除去し、 等量のＨＢＳＳを補充する。赤血球を４００Ｃｉの51クロム酸ナトリウムと共に ３７℃で３０分間インキュベートする。インキュベーション終了後、赤血球を２ ０ｍｌのＨＢＳＳで２回洗浄して遊離の51クロム酸ナトリウムを除去する。最後 に、赤血球を１０ｍｌのＨＢＳＳ中に再構成し、ラット１匹当たり０．５ｍｌの 溶液（約２０Ｃｉ）を注射する。リスザルの蛋白喪失性胃疾患 原理 蛋白喪失性胃疾患（ＧＩ管内に循環する細胞及び血漿タンパク質が出現するこ とが徴候）は、標準的な非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に対する重大で 、かつ投与量を制限する不都合な応答である。この応答は51ＣｒＣｌ3溶液の静 脈内投与によって定量的に評価できる。上記同位体イオンは細胞及び血清グロブ リン並びに細胞の小胞体 に貧欲に結合し得る。即ち、同位体投与後２４時間の間に収集した糞便中に現わ れる放射能を測定することによって、蛋白喪失性胃疾患の高精度の定量的指標が 得られる。方法 雄のリスザル（０．８〜１．４ｋｇ）の複数のグループをｂ．ｉ．ｄ．で５日 間、Ｈ2Ｏ中の１％メトセルまたは５％Ｔｗｅｅｎ ８０を伴ったガバージュか ら成る賦形剤（３ｍｌ／ｋｇ； ｂ．ｉ．ｄ．）か、または投与量１〜１００ｍ ｇ／ｋｇの試験化合物で処理する。薬物／賦形剤の最終投与分を投与した１時間 後に51Ｃｒ（１ｍｌ／ｋｇのリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中に５Ｃｉ／ｋｇ）を 静脈内投与し、代謝ケージにおいて２４時間糞便を収集し、排出された51Ｃｒを γ線計数によって評価する。薬物の最終投与分を投与した１時間後及び８時間後 に静脈血試料を採取し、薬物の血漿中濃度をＲＰ−ＨＰＬＣによって測定する。 ラット血漿レベル ラットにおける経口薬物動態 操作： 動物をｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅに従って飼 育設備に収容し、給餌し、かつ世話する。 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３２５〜３７５ｇ）を、各ＰＯ血 液レベル試験の前に一晩飢えさせる。 ラットを１匹ずつ拘束箱（ｒｅｓｔｒａｉｎｅｒ）に入れ、箱を強固に固定す る。尾の先端から小片（１ｍｍ以下）を切り取ることによってゼロ時点血液試料 を得る。前記切り取り後、尾を上から下までしっかり、ただし穏やかに扱いて血 液を搾り出す。ヘパリン化した真空採血管（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ ｔｕｂｅ） 内に約１ｍｌの血液を採取する。 化合物は必要に応じて、標準投与量が１０ｍｌ／ｋｇとなるように製剤化し、 １６ケージの３″強制栄養針を介して胃の中へ送り込むことにより経口投与する 。 その後、血液試料（ｂｌｅｅｄｓ）をゼロ時点血液試料と同様にして採取する が、その際尾を再び切る必要は無い。尾をガーゼで拭き、かつ先に述べたように 搾って／扱いて、適宜標識した管内に採血する。 試料採取直後、血液を遠心し、分離し、明瞭に印付けし たバイアルに入れ、分析時まで冷凍庫内に貯蔵する。 ＰＯ投与後のラット血液レベルを測定する典型的な時点は、 ゼロ時点並びに１５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間経過時点 である。 ４時間経過時点の血液試料を採取後、ラットに食物を任意に摂取させる。水は 、試験中のいかなる時点にも摂取させる。 賦形剤： ＰＯラット血液レベル測定では次の賦形剤を用い得る。 ＰＥＧ ２００／３００／４００ ２ｍｌ／ｋｇに限定 ０．５〜１．０％メトセル １０ｍｌ／ｋｇ ５％ Ｔｗｅｅｎ ８０ １０ｍｌ／ｋｇ ＰＯ血液レベルを測定する化合物は懸濁液の形態とし得る。溶液は、溶解を促 進するべく約５分間音波処理機に掛けることが可能である。ラットにおける静脈内薬物動態 操作： 動物をｔｈｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃ ｏｕｎｃｉｌ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅに従って飼育設備に収容し、給餌 し、かつ世話する。 雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３２５〜３７５ｇ）を、懸架式床 、ケージ蓋、水瓶及び食物を具備したプラスチック製の靴箱形ケージに入れる。 化合物は必要に応じて、標準投与量が１ｍｌ／ｋｇとなるように製剤化する。 ラットからゼロ時点血液試料を得るべく採血（ｂｌｅｅｄ）し、このラットに ＣＯ2鎮静下に薬物を投与する。ラットを１匹ずつ、ガス充填済みの（ｐｒｉｍ ｅｄ）ＣＯ2室に入れ、当該ラットが立ち直り反射を示さなくなったら直ちに取 り出す。取り出したラットを拘束板に載せてその鼻口部にＣＯ2放出口付きのノ ーズコーンを被せ、このラットをゴム紐で前記板に拘束する。鉗子及び鋏を用い て頸静脈を露出させ、ゼロ時点試料を採取し、その後計量した化合物を頸静脈内 に注射する。注射部位を指で軽く圧迫し、ノーズコーンを取り外す。時刻を記録 する。この時刻をゼロ時点とする。 ５分経過時点の血液試料を、尾の先端から小片（１〜２ｍｍ）を切り取ること によって採取する。前記切り取り後、尾を上から下までしっかり、ただし穏やか に扱いて血液を尾から搾り出す。ヘパリン化した採血バイアル内に約１ｍｌの血 液を採取する。後の時点の血液試料も同様にして採取するが、その際尾を再び切 る必要は無い。尾をガーゼで拭き、この尾から適宜標識した管内へと上述のよう にして採血する。 Ｉ．Ｖ．投与後のラット血液レベルを測定する典型的な時点は、 ゼロ時点並びに５分、１５分、３０分、１時間、２時間及び６時間経過時点、ま たは ゼロ時点並びに５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間経過時点 である。 賦形剤： ＩＶラット血液レベル測定では次の賦形剤を用い得る。 デキストロース： １ｍｌ／ｋｇ ２５％モレキュゾル（ｍｏｌｅｃｕｓｏｌ）： １ｍｌ／ｋｇ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）： 動物１匹当たり０．１ ｍｌの投与量に限定 ＰＥＧ ２００（６０％以下の量を４０％の滅菌水と混合）： １ｍｌ／ｋｇ デキストロースを用いて溶液が曇る場合は重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリ ウムを添加し得る。 分析のためには、アリコートを等量のアセトニトリルで稀釈し、かつ遠心して タンパク質沈澱物を除去する。上清を、ＵＶ検出装置を具備したＣ−１８ ＨＰ ＬＣカラム上へ直接注入する。定量は既知量の薬物を用いてスパイクを生じさせ た消浄な（ｃｌｅａｎ）血液試料に対して行なう。曲線下面積（ＡＵＣ）のｉ． ｖ．対ｐ．ｏ．比較によってバイオアベイラビリティ（Ｆ）を評価する。 Ｆ(％)＝（ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ）×（ＤＯＳＥｉｖ／ＤＯＳＥｐｏ） ×１００ 次式からクリアランスを計算する。 Ｃｌ＝ＤＯＳＥｉｖ（ｍｇ／ｋｇ）／ＡＵＣｉｖ Ｃｌの単位はｍｌ／時・ｋｇ（１時間キログラム当たりのミリリットル）であ る。 代表的な生物学的データ 本発明の化合物はＣＯＸ−２阻害剤のプロドラッグであり、従って先に列挙し たＣＯＸ−２媒介疾患の治療に有用である。本発明の化合物が活性なＣＯＸ−２ 阻害剤に変換される程度は、その抗炎症活性と共に次表に示した代表的な結果か ら知見され得る。示した血漿レベルは、示したプロドラッグを２０ｍｇ／ｋｇの 量で経口投与することによりラットを処理した場合に観察された活性ＣＯＸ−２ 阻害剤の最高ラット血漿濃度である。ラット肢水腫アッセイのＥＤ50値は、水腫 形成を賦形剤対照の５０％に低減させるのに必要なプロドラッグ投与量を表わす 。 本発明を、以下の非限定的実施例によって詳述する。実施例では、特に断わら ないかぎり、 (i) 総ての操作を室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度で実施し た。 (ii) 溶媒は、浴温度を６０℃以下として減圧（６００〜４０００Ｐａ； ４．５〜３０ｍｍＨｇ）下にロータリーエバポレーターを用いて蒸発させた。 (iii) 反応の過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。 反応時間は単なる例として示す。 (iv) 融点は補正せず、また記号ｄによって分解を示す。示した融点は、説 明どおりに製造した物質について得られたものである。多形の結果、数回の製造 において異なる融点を有する物質を単離する場合が有る。 (v) 全最終生成物の構造及び純度は次の技術、即ち ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光測定法（ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔ ｒｙ）及び微量分析データのうちの少なくとも一つによって確認した。 (vi) 収量は単なる例として示す。 (vii) ＮＭＲデータは、示してある場合、主要診断プロトンに関するδ値の 形態であり、前記値は示した溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測 定し、内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍを単位とし て示してある。信号形状に関しては通常の略号、即ち一重項のｓ、二重項のｄ、 二重項のｔ、多重項のｍ、広幅のｂｒ等と、芳香族信号を意味する「Ａｒ」とを 用いた。 (viii) 化学記号はその普通の意味を有する。次の略号、即ちｖ（体積）、ｗ （重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、１（リットル）、ｍｌ（ミリ リットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ ミリモル）、ｅｑ．（当量）も用いてある。実施例１ ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ａ）ステップ１ ：２−ヒドロキシ−４′−（メチルスルホニ ル）イソブチロフェノン ２−ヒドロキシ−４′−（メチルチオール）イソブチロフェノン（Ｊ．Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ． ５６， ｐｐ．５９５５−５９５８， １９９１）（４５ｇ） をｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）に溶解させた溶液 に、ＯＸＯＮＥTM（１９４ｇ）をＨ2Ｏ（１．４ｌ）に溶解させた溶液を添加し た。反応混合物をｒ．ｔ．で１８時間攪拌し、その後ＥｔＯＡＣ（３×５００ｍ ｌ）で抽出した。有機抽出物を一つに合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発 させた。残留物をエーテル／ヘキサンで濯いで（ｓｗｉｓｈ）、標記化合物を黄 色の固体として得た（４７．４ｇ）。ステップ２ ：３−フルオロフェニル酢酸，１，１−ジメチ ル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−オキソ−エチルエステル ２−ヒドロキシ−４′−（メチルスルホニル）イソブチロフェノン（１００ｇ ）、３−フルオロフェニル酢酸（８３ｇ）、１−シクロヘキシル−３−（２−モ ルホリノエチル）カルホジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート（２２５ｇ） 及びＤＭＡＰ（２５ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２ｌ）に加えた混合物をｒ．ｔ．で１７ 時間機械的に攪拌した。次に、ＨＣｌの１Ｍ溶液（１ｌ）を添加し、有機相を分 離し、Ｎａ2ＣＯ3の飽和溶液（０．４ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。濃 縮後、残留物を３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１３３ｇ）。ステップ３ ：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェ ニル）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン ステップ２で得られた生成物（１２０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｌ）に溶解させた 溶液をＤＢＵ（８１．６ｇ）で処理し、ｒ．ｔ．で１時間攪拌した。次に、反応 混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５５０ｍｌ）で処理し、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3 の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。 濃縮後、得られた粗生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４５０ｍｌ）で濯 いで、標記化合物を白色の固体として得た（１０８．４ｇ； ｍ．ｐ．１７２． ７℃）。ステップ４ ：５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェ ニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒド ロフラン ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン（３０ｇ； ８３．３ｍｍｏｌ） を５００ｍｌのＴＨＦに溶解させた−５０℃の溶液にＤＩＢＡＬの溶液（１．５ Ｍトルエン溶液； ９０ｍｌ）を１５分掛けて滴下し加えた。反応混合物を１時 間掛けて−１０℃に加温し、その後２０ｍｌのアセトン、続いて５０ｍｌのメタ ノールで処理した。次に、反応混合物を−２０℃に加温し、酒石酸カリウムナト リウム水溶液（２０％； ４００ｍｌ）で処理した。ｒ．ｔ．で１時間攪拌後、 生成物を５００ｍｌの２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱 水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を２：１のヘキサン／ＥｔＯＡＣで濯いで、 精製した標記化合物２４ｇを白 色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．００（２Ｈ，ｄ）、７．５５（２Ｈ ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．０２（１Ｈ，ｓ） 、６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ）、５．６０（１Ｈ，ｄ）、３． １５（３Ｈ，ｓ）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｓ）。 次の実施例の化合物を、それぞれ示した方法に従って製造した。実施例２ ３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．０１（２Ｈ，ｄ）、７．５６（２Ｈ ，ｄ）、６．９〜６．８（３Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ）、５．６７（１Ｈ ，ｄ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、１．４７（３Ｈ，ｓ）、１．３７（３Ｈ，ｓ） 。実施例３ ５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、６．８９（２Ｈ，ｍ）、６．３５（１Ｈ，ｓ） 、３．１１（３Ｈ，ｓ）、１．４２（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｓ）。実施例４ ５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ｂ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ ，ｍ）、７．２２（２Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．００（１Ｈ，ｓ） 、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１． ３５（３Ｈ，ｓ）。実施例５ ５，５−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ｂ） ５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−３−（３−フルオロフェニル）−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン（実施例１； ５００ｍｇ； １．３８ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ た溶液にＢＦ3・ＯＥｔ2を３滴添加した。混合物を室温で４５分間攪拌し、得ら れた沈澱物を濾別し、かつＥｔＯＨで洗浄して４９７ｍｇの標記化合物を白色の 固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．００（２Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．９８（３Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｓ） 、３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、１． ５０（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｔ）。実施例６ ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ｂ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｍ）、６．９３（３Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｓ） 、４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、１． ３５（３Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｄ）、１．２０（３Ｈ，ｄ）。実施例７ ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−メチルチオ −２，５−ジヒドロフラン （方法Ｂ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．５２（２Ｈ ，ｄ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、６．９５（３Ｈ，ｍ）、６．５３（１Ｈ，ｓ） 、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、１．６１（３Ｈ，ｓ）。実施例８ ５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９８（２Ｈ，ｄ）、７．５３（２Ｈ ，ｄ）、７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｍ） 、６．３６（１Ｈ，ｄ）、５．６７（１Ｈ，ｄ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、１． ７２（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）、１．０４（ ３Ｈ，ｔ）。実施例９ ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ｅ） Ｃ19Ｈ19ＦＯ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６０．３１； Ｈ ５．０６； Ｓ ８．４７ 実測値 Ｃ ６０．２４； Ｈ ５．１６； Ｓ ８．３４実施例１０ ５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ｅ ）ステップ１ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．５１ｇ； ２．７３ｍｍｏｌ）、２ −ヒドロキシ−４′−（メチルスルホニル）イソブチロフェノン（実施例１のス テップ１； ０．５ｇ； ２．１ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（１．１３ｇ； ２．７３ ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ； ０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ １２ｍｌ）に溶解させた溶液をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。次に、ＤＢＵ（０ ．６３ｍｌ； ４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流させた 。ｒ．ｔ．に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水、１Ｎ ＨＣｌ及びブラ インで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物 を酢酸エチルとヘキサンとの混合物で粉砕して、標記化合物を固体として得た。 ｍ．ｐ．： ９３〜９５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７７（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、６．９３〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、 ７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５７．８６； Ｈ ４．０９ 実測値 Ｃ ５７．７７； Ｈ ４．２８ステップ２ ：５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオ ロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−２，５ −ジヒドロフラン ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（５００ｍｇ； １．２ ７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた０℃の溶液にＤＩＢＡＬ（１．５ Ｍトルエン溶液； ２．８ｍｌ； ４．２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｔ．に加 温し、３０分間攪拌した。反応混合物をアセトン、次いで０．５Ｍ酒石酸カリウ ムナ トリウムで反応停止させ、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2／トルエンか らの結晶化によって３５０ｍｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９１（２Ｈ，ｄ）、７．６８（２Ｈ ，ｄ）、７．０７〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．９２〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、 ５．９０（１Ｈ，ｄ）、５．６９（１Ｈ，ｄ）、３．０９（３Ｈ，ｓ）、１．５ ９（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）。 ｍ．ｐ．： １５１℃。 Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５７．５７； Ｈ ４．５８ 実測値 Ｃ ５７．４２； Ｈ ４．６７実施例１１ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ａ）実施例１２ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）− ２−シクロペンテン−１−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ ，ｄ）、７．２４〜７．１６（２Ｈ，ｍ）、６．９９〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、 ５．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．１２〜３．００（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３ Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．５１（１Ｈ，ｍ）、２．００（１Ｈ，ｍ ）。実施例１３ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−２−シクロペンテ ン−１−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．７６（２Ｈ，ｄ）、７．４２（２Ｈ ，ｄ）、７．２８〜７．２０（５Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｍ）、４．０８（ １Ｈ，ｄ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、３．０５（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ， ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）。実施例１４ ２−アセトキシ−５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン （方法Ｄ） ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン（実施例１； ０．８ｇ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）をジクロロメタン（２０ ｍｌ）に加えた溶液にＤＭＡＰ（５ｍｇ）及び無水酢酸（１ｍｌ）を添加した。 得られた混合物を室温で１０分間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で反 応停止させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾 過し、蒸発させた。得られた固体を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで濯いで、０ ．５ｇの標記化合物を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．０３（２Ｈ，ｄ）、７．６０（２Ｈ ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｍ） 、６．３７（１Ｈ，ｍ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、１． ５５（３Ｈ，ｓ）、１．３５（３Ｈ，ｓ）。実施例１７ ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−シクロペンテン−１−オール （方法Ａ）ステップ１ ：３−（４−（メチルチオール）フェニル）− ２−シクロペンテン−１−オン ４−ブロモチオアニソール（６１ｇ； ０．３ｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ ）に溶解させた−６５℃の溶液にｎ −ＢｕＬｉの溶液（２．３Ｍヘキサン溶液； １２０ｍｌ）を、内部温度を−５ ５℃より低く維持する速度で添加した。得られたスラッシ（ｓｌｕｓｈ）を−６ ５℃で２時間攪拌し、その後、３−エトキシ−２−シクロペンテン−１−オン（ ３５ｇ； ０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液で処理し た。−６５℃で３０分経過後、溶液を０℃に加温し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（ ４００ｍｌ）で反応を停止させた。生成物を３×１ｌのＥｔＯＡｃで抽出し、一 つに合わせた抽出物をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。得られた物質を２００ｍ ｌの１：１のＥｔＯＡＣ／ヘキサンで濯いで、４５ｇの標記化合物を白色の固体 として得た。ステップ２ ：２−ブロモ−３−（４−（メチルチオール） フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン ３−（４−（メチルチオール）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン（ ９．６４ｇ； ４７．２ｍｍｏｌ）をＣＣｌ4（２００ｍｌ）中に懸濁させた懸 濁液に、臭素（５ｍｌ）をＣＣｌ4（３０ｍｌ）に加えた溶液を２０分掛けて添 加した。得られた橙色の懸濁液を１．５時間攪拌し、その後氷浴中で冷却してト リエチルアミン（１４ｍ ｌ； １００ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３００ ｍｌ）で反応停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、木 綿で濾過し、蒸発させた。９０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離するシリカゲル クロマトグラフィーでの精製によって標記化合物を得た（７．１３ｇ）。ステップ３ ：２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２−シクロペンテン−１− オン ２−ブロモ−３−（４−（メチルチオール）フェニル）−２−シクロペンテン −１−オン（５．７３ｇ； ２０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）及 びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させた０℃の溶液にＭＭＰＰ（１９ｇ； ３０． ７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で５時間攪拌し、その後濃縮した。 残留物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液とＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相をブライ ンで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン で濯いで標記化合物を得た（５．５７ｇ）。ステップ４ ：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −シクロペンテン−１−オン ２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテ ン−１−オン（６６４ｍｇ； ２．１１ｍｍｏｌ）と、３，５−ジフルオロフェ ニルボロン酸（８３２ｍｇ； ５．２７ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデン アセトン）二パラジウム（０）（８３ｍｇ； ０．０９ｍｍｏｌ）と、トリフェ ニルホスフィン（９６ｍｇ； ０．３６ｍｍｏｌ）との混合物に４０ｍｌの３： １：１のトルエン：ｎ−プロパノール：水を添加し、この混合物に窒素を通気（ ｐｕｒｇｅ）した。１０分間攪拌後、ジエチルアミン（１．１ｍｌ； １０．６ ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、１Ｍ Ｎ ａＯＨとＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を水、１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。５０％ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで溶離するシリカ ゲルクロマトグラフィーでの精製と、続くＣＨ2Ｃｌ2／エーテル／ヘキサンから の結晶化とによって標記化合物を得た（２２３ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９５（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ ，ｄ）、６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．８２（２Ｈ，ｍ）、３．１９（２Ｈ，ｍ） 、３．１５（３Ｈ，ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｍ）。ステップ５ ：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２ −シクロペンテン−１−オール ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２−シクロペンテン−１−オン（９８ｍｇ； ０．２８ｍｍｏｌ）をＴ ＨＦ（５ｍｌ）に溶解させた−７８℃の溶液にＤＩＢＡＬ（１．５Ｍトルエン溶 液； ０．４ｍｌ； ０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に加温し、１５ 分間攪拌してから−７８℃に冷却し、０．５ｍｌのアセトンで反応停止させた。 溶液を加温し、１Ｍ酒石酸カリウムナトリウム中へ注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。エーテル／ヘキサンから の結晶化によって標記化合物を得た（９０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．８５（２Ｈ，ｄ）、７．４５（２Ｈ ，ｄ）、６．８５（３Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｍ）、４．３３（１Ｈ，ｄ） 、３．１０（３Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、 ２．４８（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）。実施例２０ （５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナトリウ ム （方法Ｂ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ： ８．０１（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ， ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、 ６．３５（１Ｈ，ｓ）、３．９８（１Ｈ，ｄ）、３．７５（１Ｈ，ｄ）、３．２ ９（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｓ）、１．２８（３Ｈ，ｓ）。実施例２１ 琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−シ クロペント−２−エニル）エステル （方法Ｄ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ ，ｍ）、７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｍ） 、３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、１． ３８（３Ｈ，ｓ）、２．５（５Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，ｍ）。実施例３９ ３−イソプロポキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ３００ＭＨｚ）δ： ７．９０（２Ｈ，ｍ） 、７．８３（２Ｈ，ｍ）、５．９６（１Ｈ，ｄ）、５．５３（１Ｈ，ｄ）、４． ６６（１Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．４２（ ３Ｈ，ｓ）、１．２５（６Ｈ，ｍ）。 Ｃ16Ｈ22Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５８．８８； Ｈ ６．７９ 実測値 Ｃ ５８．６９； Ｈ ６．６９実施例４０ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２−シ クロペンテン−１−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ３００ＭＨｚ）δ： ８．４６（１Ｈ，ｍ） 、８．４０（１Ｈ，ｍ）、７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、７． ３２（２Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｍ）、５．２２（１Ｈ，ｍ）、３．１０（ １Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．５６（１Ｈ， ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）。実施例４１ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル −２，５−ジヒドロフラン−２−オール （方法Ａ） Ｃ19Ｈ20Ｏ4Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６６．２６； Ｈ ５．８５ 実測値 Ｃ ６６．１９； Ｈ ６．０２実施例４２ ３−（３−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルフ ィニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ４００ＭＨｚ）δ： ７．２３（２Ｈ，ｄ） 、６．９５（２Ｈ，ｄ）、７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０４（２Ｈ，ｍ）、６． ９０（１Ｈ，ｍ）、６．２８（０．５Ｈ，ｄ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、５．５ ４（０．５Ｈ，ｄ）、２．７２（３Ｈ，ｓ）、１．４６（３Ｈ，ｓ）、１．３２ （３Ｈ，ｓ）。実施例４３ ３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ３００ＭＨｚ）δ： ８．００（２Ｈ，ｍ） 、７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、７． ０３（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｄ）、５．１６（１Ｈ，ｄ）、３．１５（ ３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．３８（３Ｈ，ｓ）。実施例４４ ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ３００ＭＨｚ）δ： ７．９０（４Ｈ，ｍ） 、５．９５（１Ｈ，ｄｄ）、５．５０（１Ｈ，ｄｄ）、４．００（１Ｈ，ｍ）、 ３．１０（３Ｈ，ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）、１．３ ０（３Ｈ，ｄ）、０．３〜１．１０（５Ｈ，ｍ）。実施例４５ ３−シクロプロピルメトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オール （方法Ａ） Ｃ17Ｈ22Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６０．３４； Ｈ ６．５５ 実測値 Ｃ ６０．８１； Ｈ ６．４８ ＭＳ： ３２１（Ｍ+−ＯＨ）。実施例４６ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，５−ジヒ ドロフラン−２−オール （方法Ａ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ４００ＭＨｚ）δ： ７．９５〜７．７０（ ４Ｈ，ｍ）、７．３５〜６．９０（３Ｈ，ｍ）、５．９５（１Ｈ，ｍ）、３．１ ０（３Ｈ，２ｓ）、２．９５〜２．６５（４Ｈ，ｍ）、１．７５及び１．６８（ ３Ｈ，２ｓ）。 ＭＳ（ＦＡＢ）： ４６４（Ｍ+）、４４７（Ｍ+−ＯＨ）。実施例４７ ４−［３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−シクロペン ト−２−エニルオキシカルボニルアミド］安息香酸，エチルエステル （方法Ａ＋ Ｆ） ４−イソシアナト安息香酸エチル（０．４７ｇ）及びピリジン（０．５ｍｌ） を１５ｍｌのトルエンに加えた溶液に、３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−フェニル−２−シクロペンテン−１−オール（０．４０ｇ）を４ｍｌ のトルエンに溶解させた溶液を添加した。室 温で１．５時間攪拌後、エタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡ ｃ（５０ｍｌ）で稀釈した。１Ｍ ＣｕＳＯ4（２×２０ｍｌ）で洗浄後、有機 層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、得られた生成物を５０ ｍｌの１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の固体 として得た（０．１１ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ４００ＭＨｚ）δ： ９．００（１Ｈ，ｂｓ ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、７．８２（２Ｈ，ｄ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、７ ．４８（２Ｈ，ｄ）、７．２〜７．３（５Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，ｍ）、４ ．３０（２Ｈ，ｑ）、３．２１（１Ｈ，ｍ）、３．１０（３Ｈ，ｓ）、２．８７ （１Ｈ，ｄｄｄ）、２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．３３（ ３Ｈ，ｔ）。実施例４８ ４−［３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−シクロペン ト−２−エニルオキシカルボニルアミド］安息香酸 （方法Ａ＋Ｆ） ４−［３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−シクロペ ント−２−エニルオキシカルボニル アミド］安息香酸のエチルエステル（０．４１ｇ）を１１ｍｌのＴＨＦに溶解さ せた溶液に１Ｍ ＬｉＯＨ（１．８５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を添加した。８日 間攪拌後、反応混合物をＮＨ4ＯＡｃ緩衝液（２５％ ｗ／ｖ）で処理し、Ｅｔ ＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。得ら れた粗生成物を２０ｍｌのＥｔＯＡｃで濯いで、標記化合物を白色の固体として 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3： ４００ＭＨｚ）δ： １０．９５（１Ｈ，ｂ ｓ）、９．００（１Ｈ，ｂｓ）、７．９７（２Ｈ，ｄ）、７．８１（１Ｈ，ｄ） 、７．６４（２Ｈ，ｄ）、７．４８（２Ｈ，ｄ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）、６． ２６（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、２．９０（ １Ｈ，ｄｄｄ）、２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．０５〜２．１８（１Ｈ，ｍ）。 次のセクションに、本発明の範囲内の化合物の製造に用いる出発物質の製造例 を示す。当業者には理解されようが、次のセクションは独立のユニットである。 即ち、次のセクションにおいて、本発明の化合物に関して用いたのと重複する例 番号や記号が用いられていたとしても、そのような重複を当該番号または記号が 同じ意味を有することを示すものと看做すべきではない。 本発明の化合物の製造に用いる出発物質は次の方法に従って製造し得る。方法Ａ 適宜置換した酸ハロゲン化物を塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下にク ロロホルムなどの溶媒中でチオアニソールと反応させてケトンを得、このケトン を、Ａｌｉｑｕａｔ ３３６などの相間移動物質（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅ ｒ ａｇｅｎｔ）を含有する四塩化炭素などの溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液 などの塩基で加水分解する。次に、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨなどの溶媒中でＭＭＰ Ｐなどの酸化剤で処理することによってスルホンを得、このスルホンをＣＭＣ及 びＤＭＡＰなどのエステル化剤の存在下にＣＨ2Ｃｌ2などの溶媒中で、適宜置換 した酢酸と反応 させ、その後ＤＢＵで処理してラクトンＩａを得る。 方法Ｂ 適宜置換したヒドロキシケトンをピリジンなどの塩基の存在下にジクロロメタ ンなどの溶媒中で、適宜置換した酸ハロゲン化物でアシル化する。次に、得られ たエステルをＤＭＦなどの溶媒中の、適宜置換した求核剤Ｒ2ＸＨと反応させ、 かつ水素化ナトリウムなどの塩基と反応させ、その後アセトニトリルなどの溶媒 中でＤＢＵで処理してラク トンＩａを得る。 方法Ｃ 酢酸のハロエステルを水酸化ナトリウムを含有する水中で、適宜置換した求核 剤とカップリングさせ、それによって適宜置換した酢酸を得、この酢酸を方法Ａ でのように反応させてラクトンＩａを得る。 方法Ｄ ハロエステルをトルエンなどの溶媒中で、適宜置換したアミンＲ2Ｒ15ＮＨと 反応させて中間体を得、この中間体をアセトニトリルなどの溶媒中でＤＢＵと反 応させてラクトンＩａを得る。 方法Ｅ 適宜置換したブロモケトンをジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミン といった塩基の存在下にエタノールまたはアセトニトリルなどの溶媒中で、適宜 置換した酸と反応させてエステルを得、このエステルをアセトニトリルなどの溶 媒中でＤＢＵで処理してラクトンＩａを得る。 方法Ｆ 適宜置換したヒドロキシケトンをジクロロメタンなどの溶媒中の、適宜置換し た酸ハロゲン化物と反応させ、かつピリジンなどの塩基と反応させてエステルを 得、このエステルをＴＨＦとＤＭＦとの混合物中で水素化ナトリウムを用いて環 化してラクトンを得る。得られたラクトンをジクロロメタン及び／またはメタノ ールなどの溶媒中でＭＭＰ してラクトンＩａを得る。 方法Ｇ 適宜置換したヒドロキシケトンをＤＢＵ及びＤＭＡＰなどの塩基を含有するジ クロロメタンなどの溶媒中で臭化または塩化アセチルでアシル化する。ＤＭＦな どの溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基で更に処理して環化を行ない、それに よって５員ラクトンを得る。このラクトンをＴＨＦなどの溶媒中でＬＤＡなどの 塩基及び適宜置換した酸ハロゲン化物で処理し、その後ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨな どの溶媒中でＭＭＰＰなどの試薬で酸化し、かつＭｅＯＨ／ＴＨＦなどの溶媒中 でＮａＯＨなどの塩基で加水分解してアルコールＩｂを得、このアルコールをア セトンなどの溶媒中でＪｏｎｅｓ試薬などの試薬で酸化してラクトンＩｃを得る （ケトンＩｃを得るには最初に生じたケトンを反応混合物中で還元し、かつアシ ル化する、即ち加水分解し、かつ再酸化することが必要である）。あるいは他の 場合には、酸ハロゲン化物に替わる求電子剤としてアルデヒドＲ2ＣＨＯを用い ることによってアルコールＩｂを得ることができる。 方法Ｈ 適宜置換したメチルスルフィドをジクロロメタン及びメタノールなどの溶媒中 でＭＭＰＰなどの試薬で酸化してスルホキシドとし、これをトリフルオロ酢酸無 水物、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理する。更に酢酸水溶液中でＣｌ2で 処理し、続いてアミンで処理して中間体のスルホンアミドを得る。このスルホン アミドをＣＭＣなどの試薬の存在下に、適宜置換した酸でエステル化し、その後 ＤＢ Ｕなどの塩基で処理してラクトンを得る。アミン基を酸置換活性基（ａｃｉｄ ｌａｂｉｌｅ ｇｒｏｕｐ）で保護すれば、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリ フルオロ酢酸などの酸で処理することにより化合物Ｉａが得られる。 方法Ｉ 適宜置換したブロモケトンをアセトニトリルなどの溶媒中の、適宜置換した酸 と反応させ、かつＥｔ3Ｎなどの塩基と反応させる。ＤＢＵ、次いでＯ2での処理 によってヒドロキシ化合物Ｉｄを得る。このヒドロキシをＴＨＦなどの溶媒中の アルコール、及びＨＣｌなどの酸でエーテル化してＩｅを得る。スルフィドＩｅ をｍＣＰＢＡなどの試薬 で酸化してスルホンとし、このスルホンを適宜置換した求核剤で置換すると化合 物Ｉｆが得られる。 方法Ｊ 適宜置換した求核剤をＤＢＵなどの塩基を含有するアセトニトリルなどの溶媒 中で、適宜置換したハロアセテートと反応させて化合物Ｉａを得る。 方法Ｋ 適宜置換したビニルケトンを１，４−ジオキサンなどの溶媒中でトリエチルア ミンなどの塩基の存在下に３−ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４− メチルチアゾリウムクロリドなどの触媒を用いて、適宜置換したベンズアルデヒ ドとカップリングさせ、それによってジケトンを生成させる。このジケトンをＤ ＢＵなどの塩基を含有するメタノールなどの溶媒中で環化して最終生成物Ｉｇと する。Ｒ1がＳＯ2Ｍｅである場合は出発物質をｐ−メチルチオベンズアルデヒド とすることも可能であり、その際最後のステップにおいてメチルチオ基を、ＭＭ ＰＰ、ｍＣＰＢＡ 例１ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ ニル）−プロパン−１−オン 塩化アルミニウム（１３６ｇ； １．０２ｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｌ ）中に懸濁させた懸濁液を−１０℃ に冷却し、これに塩化イソブチリル（１１５ｍｌ； １．１０ｍｏｌ）を滴下し 加えた。次に、チオアニソール（１００ｍｌ； ０．８５ｍｏｌ）を滴下し加え た。添加完了後、反応をｒ．ｔ．で１．５時間進行させた。反応混合物を１０℃ に冷却し、水（７５０ｍｌ）の添加によって反応停止させた。有機層を分離し、 水（２×５００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２×５００ｍｌ）、ブライン （１×５００ｍｌ）で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。真空下で濃縮後、 得られた粗生成物を３０分間高真空下に放置して結晶化し、それによって標記化 合物を褐色の固体として得た。ステップ２ ：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４− （メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オ ン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（２８ ．５ｇ； １４７ｍｍｏｌ； ステップ１）、Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（１１． ０ｍｌ； ２４ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２１ｍｌ； ２１８ｍｍｏｌ）をト ルエン（４３ｍｌ）に加えた溶液に水酸化ナトリウム（１２．９ｇ； ペレット ； ３２２ｍｍｏｌ）を 添加した。反応混合物を１５℃で２時間攪拌し、その後ｒ．ｔ．で１６時間攪拌 した。反応混合物を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ （３００ｍｌ）で稀釈した。水性相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１ ００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した 。得られた粗生成物をヘキサン中の１５％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルク ロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を粘稠なシロップ状物質として得 た。ステップ３ ：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン− １−オン ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フォニル）プロパン −１−オン（４５．０ｇ； ２１４ｍｍｏｌ； ステップ２）をｔ−ブタノール （５００ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（４℃ ）、これに、ＯＸＯＮＥTM（１９４ｇ； ３１６ｍｍｏｌ）を水（１．４ｌ）に 溶解させた溶液を添加した。得られた懸濁液をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。反 応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で稀釈し、層を分 離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有 機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、真空下に濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエ ーテル（２５０ｍｌ）に溶解させ、ヘキサン（１５０ｍｌ）を添加し、生成物を ２時間濯いだ。生成物を濾過によって回収して、標記化合物を黄色の固体として 得た。ステップ４ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．５１ｇ； ２．７３ｍｍｏｌ）、２ −ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパ ン−１−オン（０．５ｇ； ２．１Ｍｍｏｌ； ステップ３）、ＣＭＣ（１．１ ３ｇ； ２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ； ０．１０ｍｍｏｌ）を ジクロロメタン（１２ｍｌ）に溶解させた溶液をｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。 次に、ＤＢＵ（０．６３ｍｌ； ４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時 間還流させた。ｒ．ｔ．に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、水、１Ｎ Ｈ Ｃｌ及びブラインで逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、 溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルとヘキサンとの混合物で粉砕し て、標記化合物を固体として得た。 ｍ．ｐ．： ９３〜９５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７７（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、６．９３〜６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、 ７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５７．８６； Ｈ ４．０９ 実測値 Ｃ ５７．７７； Ｈ ４．２８例２ ３−（３−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、３−フルオロフェノキシ酢酸から標記化合物を 製造した。 ｍ．ｐ．： １３６〜１３８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、６．８５〜６．９４（３Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．８６（１Ｈ，ｍ）、 ７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）。例３ ３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、３，５−ジフルオロフェノキシ酢酸から標記化 合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １５９〜１６１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、３．１７（３Ｈ ，ｓ）、６．７８〜６．８４（３Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｄ）、８．０６（ ２Ｈ，ｄ）。 Ｃ19Ｈ16Ｆ2Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５７．８６； Ｈ ４．０９ 実測値 Ｃ ５７．６６； Ｈ ４．３０例４ ３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４− （４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、フェノキシ酢酸及び２−ヒドロキ シ−２−メチル−１−（４−（メチ ルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（例１のステップ２）から標記化合物を 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７９（６Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ ，ｓ）、７．０３〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．３７（４Ｈ，ｍ）、 ７．７２（２Ｈ，ｄ）。ステップ２ ：３−フェノキシ−５，５−ジメチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５ Ｈ−フラン−２−オン ステップ１で得られた化合物（１５０ｍｇ； ０．４６ｍｍｏｌ）を３−クロ ロペルオキシ安息香酸（２５０ｍｇ； １．３８ｍｍｏｌ）と共にジクロロメタ ン（５ｍｌ）に添加し、これを１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで稀 釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、 濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏで粉砕して標記化合物を 得た。 ｍ．ｐ．： １３５〜１３６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、７．０５〜７．０８（３Ｈ，ｍ）、７．２８〜７．３０（２Ｈ，ｍ）、 ７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０１（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６３．６７； Ｈ ５．０６； Ｓ ８．９５ 実測値 Ｃ ６４．０２； Ｈ ５．１０； Ｓ ８．８４例５ ３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−ブロモ酢酸，２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）プロパン− １−オンエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プ ロパン−１−オン（４．０ｇ； １６．５ｍｍｏｌ； 例１のステップ３）をジ クロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これにピリジン （２３．５ｍｌ； ２９１ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（２４．９ｍ ｌ； ２８５．３ｍｍｏｌ）を２時間掛けて少しずつ添加した。反応混合物をｒ ．ｔ．に加温し、更に１時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで稀釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、木綿で濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリ カゲルクロマト グラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって３．５０ｇの標 記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．２５（２Ｈ，ｍ） 。ステップ２ ：２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イ ルエステル ６０％分散液状の水素化ナトリウム（６６ｍｇ； １．６６ｍｍｏｌ）をヘキ サンで濯ぎ、７ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、０℃に冷却した。この懸濁液に２， ４−ジフルオロフェノール（１７０μｌ； １．７９ｍｍｏｌ）を添加した。０ ℃で５分経過後、２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル） フェニル）プロパン−１−オンエステル（ステップ１； ２３３ｍｇ； １．７ ９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。ジクロロメタンを添加 し、混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を ２５％ ＥｔＯＡ ｃ／Ｅｔ2Ｏに溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ、水（２回）、ブラインで洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で脱水した。濾過し、かつ溶媒を真空下に蒸発させた後、４７０ｍｇの 標記化合物が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ ，s）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｍ） 、７．００（１Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．２０（２Ｈ，ｍ）。ステップ３ ：３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチル スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（ステップ２； ４７０ｍｇ； １．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍｌ）に溶解させた 溶液にＤＢＵ（１８７μｌ； １．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を５ ０℃で２０分間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、ジクロロメタンを添加し、混合物 を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、木綿で濾過し、溶媒を真空下に蒸発した。 シリカゲルクロマトグラフィーにより精 製し、その後ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ2Ｏで濯いで１２２ｍｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７０（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｍ） 、７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ，ｍ）。例６ ３−（４−クロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、４−クロロフェノキシ酢酸から標記化合物を製 造した。 ｍ．ｐ．： １１３〜１１４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７７（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ）、７．３１（２Ｈ，ｄ）、７．９１（２Ｈ，ｄ） 、８．０４（２Ｈ，ｄ）。例７ ３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、３，４−ジクロロフェノキシ酢酸から標記化合 物を製造した。 ｍ．ｐ．： １４４〜１４５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、７．１２〜７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．３６（１Ｈ，ｓ）、 ７．４９（１Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）。例８ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、４−フルオロフェノキシ酢酸から標記化合物を 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、７．０２〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ）、８．０１（ ２Ｈ，ｄ）。例９ ３−（４−フルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、４−フルオロフェニルチオ酢酸から標記化合物 を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．５５（６Ｈ，ｓ）、３．０８（３Ｈ，ｓ） 、６．８５（２Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、７． ９４（２Ｈ，ｄ）。例１０ ３−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３，５−ジフルオロチオフェノール（１．０ｇ）及びブロモ酢酸メチル（１． ２ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に加えた混合物にＮａＯＨの溶液（水３ｍｌ中 に０．６９ｍｌの１０Ｎ溶液）２ｍｌを添加し、混合物を１時間攪拌し、その後 ２ｍｌの１０Ｎ ＮａＯＨを添加して、混合物を更に１時間攪拌した。溶媒を真 空下に蒸発させ、残留物を水中に取り、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、その後１Ｎ ＨＣｌ で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 脱水し、濾過し、かつ溶媒を真空下に蒸発させて８５０ｍｇの３，５−ジフルオ ロフェニルチオ酢酸を 得た。この酸をステップ１でのように反応させて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．６０（６Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ，ｓ） 、６．６０〜６．８０（３Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ， ｄ）。例１１ ３−フェニルチオ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、フェニルチオ酢酸から標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： ９８〜１１４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６１（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．２１〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄ）、７．９６（ ２Ｈ，ｄ）。 Ｃ19Ｈ18Ｏ4Ｓ2の元素分析： 計算値 Ｃ ６０．９４； Ｈ ４．８４； Ｓ １７．１２ 実測値 Ｃ ６１．０１； Ｈ ４．９０； Ｓ １６．９４例１２ ３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−フェニルアミノ酢酸２−メチル−１− （４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル 例１３のステップ１に述べた操作を踏襲し、ただしアニリンを用いて標記化合 物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７０（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、５．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．４０ （２Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ ，ｍ）、８．２５（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１３のステップ２に述べた操作を踏襲し、ただし２−フェニルアミノ酢酸２ −メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエス テルを用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６５（６Ｈ，ｓ）、３．０５（３ Ｈ，ｓ）、６．７０（３Ｈ，ｍ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、７．２５（１Ｈ，ｂ ｒ ｓ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｍ）。例１３ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢 酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）プロパン−１−オンエステル ２−ブロモ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（例５のステップ１； １．０ｇ； ２．７５ｍｍｏｌ ）をトルエン（２．５ｍｌ）に溶解させた溶液にＮ−メチルアニリン（３．０ｍ ｌ； ２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１１５℃で１６時間加熱し た。ｒ．ｔ．に冷却後、反応混合物をブラインで洗浄し、木綿で濾過した。シリ カゲルクロマトグラフィーでの精製によって８５０ｍｇの標記化合物を得た。ステップ２ ：３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）− ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン ２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンエステル（７００ｍｇ； １．８ ０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させた溶液にＤＢＵ（２．７ｍ ｌ； １８．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で１時間加熱した。 ｒ．ｔ．に冷却後、ジクロロメタンを添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ブライン で洗浄し、木綿で濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラ フィーにより精製し、その後ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで濯いで２６６ｍｇの標記化 合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７０（６Ｈ，ｓ）、３．０５（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．８０（２Ｈ，ｍ） 、７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）。例１４ ３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２− オン ステップ１ ：２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オ ン ２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン−１−オン（例１ のステップ１； ４１７．９４ｇ）を酢酸エチル（１．２ｌ）及びシクロヘキサ ン（１．７ｌ）に溶解させた溶液に臭素（１１０ｍｌ）を少しずつ添加した。１ ０分間攪拌後、混合物を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し た。この混合物に、タングステン酸ナトリウム（６．７ｇ）、Ａｌｉｑｕａｔ ３３６（２５ｇ）及び水（２００ｍｌ）を添加した。次に、混合物を５０℃に加 熱し、過酸化水素（３０％； ６００ｍｌ）をゆっくり添加した。その後、酢酸 エチル及び水を混合物に添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム で脱水し、濾過し、標記化合物を結晶化して濾過により回収した。ステップ２ ：２−シクロヘキシルオキシ酢酸２−メチル− １−（４−（メチルスルホニル）フェニル） プロパン−１−オンエステル ２−シクロヘキシルオキシ酢酸（１．７４ｇ； １１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ −２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン （３．０５ｇ； １０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｇ ； １７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解させた溶液を１５時間還流さ せた。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解させてＥｔＯＡＣで抽出し、５％ Ｈ Ｃｌ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、 濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製 して３．０ｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：３−シクロヘキシルオキシ−５，５−ジメチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 前のステップで得られたエステル（４９２ｍｇ； １．２９ｍｍｏｌ）及びＤ ＢＵ（１ｍｌ）を５ｍｌのアセトニトリルに加えた溶液を還流温度で１５時間加 熱した。冷却した前記溶液に５％ ＨＣｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出 し、塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒 を真空下に蒸発させた。シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。 ｍ．ｐ．： １４３〜１４４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．２０〜１．３５（３Ｈ，ｍ）、１． ４０〜１．５０（３Ｈ，ｍ）、１．６６（６Ｈ，ｓ）、１．６０〜１．７０（２ Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、４．８５ （１Ｈ，ｍ）、８．００〜８．１０（４Ｈ，ｍ）。 Ｃ19Ｈ24Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６２．６２； Ｈ ６．６４ 実測値 Ｃ ６２．２８； Ｈ ６．５７例１５ ３−フェニルチオ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン −２−オン ０℃において、チオフェノキシ酢酸（１６１ｍｇ）及び２−ブロモ−１−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（国際特許出願公開第９５／００５ ０１号の実施例９、ステップ１； ２７２ｍｇ）を５ｍｌのアセトニトリルに溶 解させた溶液にトリエチルアミン（３３５μｌ）を添加し、混合物を０℃で１時 間撹拌した。次に、反応混合物を−２０℃に冷却し、ＤＢＵ（２６５μｌ）を添 加し た。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、１Ｎ ＨＣｌの添加によって反応停止 させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルク ロマトグラフィーによって部分的に精製した。不純な生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキ サンから再結晶化して、標記化合物を固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ３．１０（３Ｈ，ｓ）、５．２５（２Ｈ，ｓ） 、７．２４〜７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．０３（２Ｈ， ｄ）。 Ｃ17Ｈ14Ｏ4Ｓ2の元素分析： 計算値 Ｃ ５８．９４； Ｈ ４．０７ 実測値 Ｃ ５８．８８； Ｈ ４．１８例１６ ３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−フェニルプロパン酸２−メチル−１− （４−（メチルチオ）フェニル）プロパン− １−オン−２−イルエステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン −１−オン（例１のステップ２； １．０５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を−３０℃に冷却 し、これにジクロロメタン（１０ｍｌ）中の３−フェニルプロピオニルクロリド （１．６８ｇ）、続いてピリジン（７９１ｍｇ）を添加し、混合物をゆっくり２ ５℃に加温し、１２時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを添加し、これを１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空下 に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して１．３６ｇの標記 化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６５（６Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ ，ｓ）、２．５５〜２．６５（２Ｈ，ｔ）、２．７５〜２．８５（２Ｈ，ｔ）、 ７．１０〜７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．９０〜８．００（２Ｈ，ｄ）。ステップ２ ：３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フラン −２−オン 前のステップで得られたエステル（１．１４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）及びＴ ＨＦ（２ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これに水素化ナトリウム（１ ２０ｍｇ； ８０％分散液）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌し た。次に、混合物を氷冷（ｉｃｙ）１Ｎ ＨＣｌ上へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し 、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、溶媒を真空下に蒸発さ せた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して５９６ｍｇの標記 化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．５０（６Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｓ）、７．０５〜７．３０（７Ｈ，ｍ）、７．３５〜 ７．４０（２Ｈ，ｄ）。ステップ３ ：３−ベンジル−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ− フラン−２−オン 前のステップで得られたラクトン（５９６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これにＭＭＰＰ （２×５９０ｍｇ）を２回に分けて添加し、混合物をゆっくり２５℃に加温した 。２５℃で２時間経過後、混合物をジクロロメタンと水とに分配し、有機層をブ ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残 留物をエーテルで濯いで５３０ｍｇの標記化合物を得た。 Ｃ20Ｈ20Ｏ4Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６７．４０； Ｈ ５．６５ 実測値 Ｃ ６７．２８； Ｈ ５．７８例１７ ３−（３，４−ジフルオロフェニルヒドロキシメチル）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１９のステップ１〜３に類似の操作を用い、ただし求電子剤として３，４− ジフルオロベンズアルデヒドを用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．４５（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、５．００（１Ｈ，ｂｓ）、５．５０（１Ｈ，ｂｓ）、６．４５〜６．５ ５（２Ｈ，ｄ）、７．００〜７．３０（３Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．０５（２Ｈ ，ｄ）。例１８ ３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１９のステップ４に類似の操作、及び例１７で得られ た化合物を用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ ，ｓ）、７．３５〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．７５（２Ｈ，ｄ）、 ７．７５〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．０５（２Ｈ，ｄ）。例１９ ３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：酢酸２−メチル−１−（４−（メチルチオ） フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエ ステル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）プロパン −１−オン（例１のステップ２；１５０ｇ）、ＤＢＵ（２１７ｇ）及びＤＭＡＰ （７ｇ）をジクロロメタン（８５０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、こ れに塩化アセチル（１１２．２ｇ）を滴下し加え、混合物を２５℃で６時間攪拌 した。追加のＤＢＵ（３２．５ｇ）を添加し、混合物を更に１６時間攪拌した。 反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ（８００ｍｌ）上へ注ぎ、有機層を分離し、ＮａＨＣ Ｏ3の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏ、次いでヘキ サン中の２５％酢酸エチルで濯ぎ、その後濾過し、かつ脱水して７４ｇの標記化 合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６０（６Ｈ，ｓ）、１．９０（３Ｈ ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、７．３０（２Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ，ｄ） 。ステップ２ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルチ オ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 前のステップで得られたエステル（７４ｇ）をＤＭＦ（１．２ｌ）に溶解させ た溶液を０〜５℃に冷却し、これにＮａＨ（９ｇ； ８０％分散液）を少しずつ 添加し、混合物を３時間攪拌した。ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液をゆっくり添加した 。次に、混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を３０％酢酸エチル／ヘ キサンで濯いで標記化合物を得た（３８ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７０（６Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、７．７０（２Ｈ，ｄ） 。ステップ３ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−３−（フェニルヒドロ キシメチル）−５Ｈ−フラン−２−オン 前のステップで得られたラクトン（７０２ｍｇ）のＴＨＦ溶液を−７８℃に冷 却し、これに０．６７Ｍ ＬＤＡ（９．２５ｍｌ）を添加し、混合物を５分間反 応させた。次に、−７８℃において塩化ベンゾイル（９１３ｍｇ）を添加し、１ ５分後混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ上へ注いだ。有機物質を酢酸エチルで抽出し、 ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。 残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、 得られた溶液を０℃に冷却した。ＭＭＰＰ（４．９ｇ）を添加し、混合物を２５ ℃で２時間加温攪拌した。混合物を氷水上へ注ぎ、有機層をＭｇＳＯ4で脱水し 、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー により精製して１９０ｍｇの化合物を得、これをメタノール（２ｍｌ）及びＴＨ Ｆ（１ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、触媒量のＮａＯＨを添加した。混合物 を氷水中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過し、 溶媒を真空下に蒸発させた。ステップ４ ：３−ベンゾイル−５，５−ジメチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５ Ｈ−フラン−２−オン ステップ３の残留物をアセトン（３ｍｌ）に溶解させ、Ｊｏｎｅｓ試薬（３Ｍ ； １５０μｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、その後氷水上へ注いで酢 酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、 溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をエーテルで濯いで標記化合物を得た（１２ ３ｍｇ）。 Ｃ20Ｈ18Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６４．８５； Ｈ ４．８４ 実測値 Ｃ ６４．６３； Ｈ ５．２３例２０ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェノキシ−１−オキサスピ ロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン 例１で用いた操作に類似の操作を用い、ただし例２１のステップ３で得られた （１−ヒドロキシシクロペンチル） −（４−（メチルスルホニル）フェニル）メタノン及びフェノキシ酢酸を用いて 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．８０〜２．３０（８Ｈ，ｍ）、３．０４（ ３Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．９ ５（２Ｈ，ｄ）。例２１ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニルチオ−１−オキサス ピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン ステップ１ ：シクロペンチル−（４−（メチルチオ）フェ ニル）メタノン ０℃において、無水塩化アルミニウム（９．３ｇ； ６９．６ｍｍｏｌ）を５ ８ｍｌのＣＨＣｌ3中に懸濁させた懸濁液にシクロペンタンカルボニルクロリド （１０．０ｇ； ７５．４ｍｍｏｌ）、次いでチオアニソール（７．２１ｇ； ５８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。氷浴を除去し、混合物を室温で２時間 攪拌した。水（２００ｍｌ）を冷却しつつ添加し、層を分離し、水性層をＣＨＣ ｌ3（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（４％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に掛けて１１．９ｇの標記ケトンを得 た（９３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．３６（ｄ， ２Ｈ）、３．７９（ｑ，１Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．７１（ ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。ステップ２ ：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４− （メチルチオ）フェニル）メタノン ステップ１で得られたケトン（７．２ｇ； ３２．７ｍｍｏｌ）を４．７ｍｌ のＣＣｌ4及び９．６ｍｌのトルエンに溶解させた溶液にＡｌｉｑｕａｔ ３３ ６（２．１１ｇ； ５．２０ｍｍｏｌ）及び粉末状ＮａＯＨ（２．８８ｇ； ７ １．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１６時間攪拌した。得られた褐 色の混合物にＨＣｌの５％水溶液１００ｍｌを添加し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱 水し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０％ Ｅｔ ＯＡｃ／ヘキサン）によって、５．４ｇの標記化合物を白色の蝋質固体と して得た（７０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．１１（ｄ，２Ｈ）、７．３１（ｄ， ２Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ，Ｄ2Ｏ洗浄により消滅）、２．５６（ｓ，３Ｈ） 、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）。ステップ３ ：（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４− （メチルスルホニル）フェニル）メタノン ステップ２で得られたスルフィド（５６ｇ）をジクロロメタン（８００ｍｌ） 及びメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、これをＭＭＰＰ（１３９ｇ）で処理 し、３時間攪拌した。有機層をジクロロメタンで稀釈し、水及びブラインで洗浄 し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。ステップ４ ：４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４． ４］ノン−３−エン−２−オン 前のステップで得られたヒドロキシケトンをフェニルチオ酢酸と、例１のステ ップ４の操作と同様にして反応させ、それによって標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．７０〜２．０５（８Ｈ，ｍ）、３．０６ （３Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ）、７． ９０（２Ｈ，ｄ）。例２２ ４−（２−オキソ−３−フェニルチオ−１−オキサスピロ［４．４］ノン−３− エン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド ０℃において、（１−ヒドロキシシクロペンチル）−（４−（メチルチオ）フ ェニル）メタノン（例２１のステップ２； ５２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ ）及びメタノール（２００ｍｌ）に溶解させた溶液にＭＭＰＰ（６１ｇ）を少し ずつ添加した。３時間攪拌後、反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、 濾過し、かつ蒸発乾固させてスルホキシド中間体を得、この中間体（７．５６ｇ ）をＴＦＡＡ（１００．０ｍｌ）に溶解させて３時間還流させた。混合物を０℃ に冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨ（２４ｍｌ）を窒素下に滴下し加えた。０．５時間 激しく攪拌した後、酢酸（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を添加した。混合物 を０℃に冷却し、塩素ガスを２０分間通気した。過剰な塩素を真空下に除去し、 混合物を氷水上へ注 いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液及びブライン で洗浄した。有機層を０℃に冷却し、ｔ−ブチルアミン（１０ｍｌ）を添加して １時間攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、ブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をエ ーテルで濯いだ。次に、得られたヒドロキシケトン（３２５ｍｇ）を、フェニル チオ酢酸（２００ｍｇ）を用いて例１のステップ４でのように反応させ、それに よって得られた中間体（３００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）及びトリフル オロ酢酸（８ｍｌ）に加え１８時間攪拌した。その後、溶媒を真空下に蒸発させ 、残留物をエタノールから再結晶化して標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６５〜２．２０（８Ｈ，ｍ）、６． ６８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｄ）、７． ９５（２Ｈ，ｄ）。例２３ ３−（４−フルオロベンジル）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１６のものに類似の操作を用い、ただし３−（４−フルオロフェニル）プロ ピオニルクロリドを用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．５０（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、７．０５〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜 ７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．８５〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．０５ （２Ｈ，ｄ）。例２４ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メトキシ−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）プロパン−１−オン 例１のステップ１で用いたものに類似の操作を用い、ただし塩化プロピオニル を用いて１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オンを得た 。次に、この化合物（１６３．４ｇ）をクロロホルム（２．２ｌ）に溶解させた 溶液を０℃に冷却し、臭素（２００ｍｌのＣＨＣｌ3中に４０ｍｌ）及び濃ＨＢ ｒ（１０ｍｌ）で処理した。 反応混合物を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナト リウムで脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を１：１の酢酸エ チル：ヘキサンで濯いで標記化合物を得た（１９１ｇ）。ステップ２ ：５−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−３−フェ ニルチオ−５Ｈ−フラン−２−オン ２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン （６．０ｇ； ２０．６ｍｍｏｌ）及びチオフェノキシ酢酸（３．８ｇ； ２２ ．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍｌ）に加えた混合物にトリエチルアミ ン（４．０ｍｌ； ２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で３時間 撹拌した。ブロモケトンが残存しないことをＴＬＣによって確認し、ＤＢＵ（４ ．０ｍｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌し、その後更に１時間、 混合物に空気を通気した。水で稀釈してから、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ抽出物をＨＣｌの１Ｎ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水 し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をＥｔ2Ｏで濯いで、標記化合 物（６．０ｇ）を淡黄色の粉 末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６８（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，s）、６．８６（１Ｈ，ｓ）、７．３５（５Ｈ，ｍ）、７．７８（２Ｈ，ｄ） 、７．９８（２Ｈ，ｄ）。ステップ３ ：５−メトキシ−５−メチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−３−フェニル チオ−５Ｈ−フラン−２−オン 前のステップで得られたアルコール（２．５ｇ； ６．６ｍｍｏｌ）をメタノ ール（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（５ｍｌ）に溶解させ、 ７０℃で２４時間加熱した。０℃に冷却後、生じた沈澱物を濾別し、メタノール で洗浄し、かつ真空乾燥して、標記化合物（２．０ｇ）を黄色の固体として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６５（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．８８（ ２Ｈ，ｄ）、７．９８（２Ｈ，ｄ）。ステップ４ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５ −メトキシ−５−メチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン− ２−オン ｒ．ｔ．において、前のステップで得られた化合物（２．０ｇ； ５．１ｍｍ ｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液にｍＣＰＢＡ（４．０ ｇ； Ａｌｄｒｉｃｈ ５７〜８６％； 〜１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物 をｒ．ｔ．で３時間撹拌し、追加のｍＣＰＢＡ（２．０ｇ）を添加した。更に１ 時間攪拌後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、脱水し、かつ真空下 に濃縮してジスルホンを白色の泡として得た（２．０ｇ）。３，４−ジフルオロ フェノール（２．０ｇ； １４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に１０Ｎ ＮａＯＨ （１ｍｌ； １０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、上記ジスルホン（２．０ｇ ； ４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加した。混合物を８０〜８５℃で１．５ 時間加熱した。冷却後、混合物を水で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物 を１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾 過し、溶媒を真空下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製によ り、標記化合物を白色の固体として得た（６００ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８６（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．０８（ ２Ｈ，ｄ）、８．１６（２Ｈ，ｄ）。例２５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（１．０ｇ； ３．１３ｍｍｏｌ； 例５のステップ１ の化合物と同様にして製造）及び５−クロロ−２−ピリジノール（０．４１ｇ； ３．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）に加えた混合物にｒ．ｔ．にお いてＤＢＵ（１．５ｍｌ； １０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪 拌し、その後６５〜７０℃で３時間加熱した。揮発性溶媒を真空下に除去した。 残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛け、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（ １：１）で溶離して無色の油状残留物を得、この残留物をＥｔ2Ｏで濯いで標記 化合物を白色の粉末として得た（２３０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ）、７．９４（３Ｈ，ｍ）、８．０６（２Ｈ，ｄ） 、８．１９（１Ｈ，ｄ）。例２６ ３−（２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシピリジンから標記化合物を製 造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、７．００〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．８０〜８．２０（６Ｈ，ｍ）。例２７ ３−（６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから標 記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３ Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ，ｄ）、７．００（１Ｈ，ｄ）、７．７０（１Ｈ，ｔ ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ，ｄ）。例２８ ３−（３−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、３−ヒドロキシイソキノリンから標記化合物 を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、７．４０〜８．１０（９Ｈ，ｍ）、９．００（１Ｈ，ｓ）。例２９ ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェノキシシクロペント−２ −エノン ステップ１ ：１−（４−（メチルチオ）フェニル）−５− フェノキシペンタ−１，４−ジオン １−フェノキシブト−３−エン−２−オン（１．０ｇ）（Ａ． Ｇ． Ｓｃｈ ｕｌｔｚ， Ｒ． Ｄ． Ｌｕｃｃｉ， Ｗ． Ｙ． Ｆｕ， Ｍ． Ｈ． Ｂ ｅｒｇｅｒ， Ｊ． Ｅｒｈａｒｄｔ及びＷ． Ｋ． Ｈａｇｍａｎｎ， Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １００， ｐ．２１５０， １９７ ８）、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（０．６２ｇ）及びトリエチルアミ ン（０．３４３ｍｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に加えた混合物に３− ベンジル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムクロリド（ １１０ｍｇ）を添加した。１００℃で４時間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで 抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシ リカゲルクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して 、１４０ｍｇの標記化合物を油として得た。ステップ２ ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−２− フェノキシシクロペント−２−エノン メタノール（８０ｍｌ）中のステップ１のジケトン（１２０ｍｇ）にＤＢＵ（ ０．１ｍｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。次に、 メタノールを蒸発させ、粗な混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して から該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶 媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ Ｅ ｔＯ Ａｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物を得た。ステップ３ ：３−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −２−フェノキシシクロペント−２−エノン ジクロロメタン（４．５ｍｌ）及びメタノール（２．４ｍｌ）に加えた、ステ ップ２で得られた化合物（６０ｍ 加し、反応混合物を１時間攪拌した。混合物に水を添加し、これをジクロロメタ ンで抽出し、有機層を一つに合わせてＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を真空 下に蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製によって標記化合物を 得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．６５（２Ｈ，ｔ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｔ）、７．０５〜７．３５（５Ｈ，ｍ）、８．１０（ ４Ｈ，ｍ）。例３０ ２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−シクロペント−２−エノン ステップ１ ：３，４−ジフルオロフェノキシメチルビニル ケトン ３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（５．００ｇ； ２５．７ｍｍｏｌ）のリ チウム塩をＤＭＥ（２０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に臭化ビニルマグネシウム （３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＴＨＦ溶液を添加した。１８時間後、得られた透明な 溶液を１Ｎ ＨＣｌ（６７ｍｌ）上へ注いだ。次に、水性相をＥｔ2Ｏで抽出し た。エーテル相をＨ2Ｏ、１Ｍ Ｋ2ＣＯ3、次いでＨ2Ｏで洗浄した。ＭｇＳＯ4 での脱水及び蒸発後に橙色の油を得、この油をそのまま次のステップに用いた。ステップ２ ：２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）− シクロペント−２−エノン 例２９に述べた操作を踏襲し、ただし前のステップで得られた化合物を用いて 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．６０（２Ｈ，ｔ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｔ）、６．９０（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｍ） 、７．２５（１Ｈ，ｑ）、８．１０（４Ｈ，２ｄ）。例３２ ３−（５−ベンゾチオフェニルオキシ）−５，５−ジメチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、５−ヒドロキシベンゾチオフェンから標記化 合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １５０〜１５２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．０８（３Ｈ ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ）、７．３２（１Ｈ，ｄ）、７．５６（１Ｈ，ｄ ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．９２〜７．９９（５Ｈ，ｍ）。例３７ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピリジ ン−４−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（３１８ｍｇ； １ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶 解させて製造したｒ．ｔ．溶液に４−ピリドン（３８０ｍｇ； ４．０ｍｍｏｌ ）、次いでＤＢＵ（６２３ｍｇ； ４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時 間掛けてゆっくりｒ．ｔ．に加温し、次いで１〜２時間で６０〜７０℃に加温し た。 混合物をｒ．ｔ．に冷却し、氷冷稀ＮＨ4Ｃｌ及びＥｔＯＡｃ上へ注いだ。有機 層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで更に抽出した。一つに合わせた有機層をブラ インで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を真空下に除去した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（１／１のアセトン／トルエン）により精製して標記化 合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ， ｓ）、７．０５〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．９〜８．１（４Ｈ，ＡＢ）、８． ４〜８．５（２Ｈ，ｍ）。例３８ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピリジ ン−３−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（３１８ｍｇ； １ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶 解させて製造したｒ．ｔ．溶液に３−ヒドロキシピリジン（９５ｍｇ；１ｍｍｏ ｌ）、次いでＤＢＵ（６２３ｍｇ； ４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６ 時間掛けてゆっくりｒ．ｔ． に加温し、次いで１〜２時間で６０〜７０℃に加温した。混合物をｒ．ｔ．に冷 却し、氷冷稀ＮＨ4Ｃｌ及びＥｔＯＡｃ上へ注いだ。有機層を分離し、水性層を ＥｔＯＡｃで更に抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で脱水し、溶媒を真空下に除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィー（１／１のアセトン／トルエン）により精製して標記化合物を得た。 Ｃ18Ｈ17ＮＯ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６０．１６； Ｈ ４．７７； Ｎ ３．９０ 実測値 Ｃ ６０．０１； Ｈ ４．８１； Ｎ ３．９０例３９ ３−（２−メチル−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲し、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンを用いて 標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １６８〜１６９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７７（６Ｈ，ｓ）、２．４１（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｄ）、７．３７（１Ｈ，ｄｄ ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ， ｄ）。例４４ ３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５の操作を踏襲して、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェノール から標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １９２〜１９４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、７ ．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） 。 Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５４．０６； Ｈ ３．６３ 実測値 Ｃ ５４．０９； Ｈ ３．７２例４５ ３−（５−クロロ−２−ピリジルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、５−クロロ−２−メル カプトピリジンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７０（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．７２（３Ｈ，ｍ）、８．０６（２Ｈ，ｄ） 、８．４２（１Ｈ，ｍ）。例４６ ２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）−シクロペント−２−エノン 例２９に述べた類似プロトコルを用い、ただし１−（３，５−ジフルオロフェ ノキシ）ブト−３−エン−２−オンを用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．６０（２Ｈ，ｔ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２０（２Ｈ，ｔ）、６．６０〜６．８５（３Ｈ，ｍ）、８．１０（ ４Ｈ，２ｄ）。例４７ ３−（２−ピリミジンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシピリミ ジン塩酸塩から標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｔ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、８．０６（２Ｈ，ｄ） 、８．６８（２Ｈ，ｄ）。例４８ ３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン ０℃において、Ｈ2ＳＯ4の１０％水溶液（９０ｍｌ）に２−アミノ−３−メチ ルピリジン（６．０ｇ； ５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間 攪拌し、ＮａＮＯ2の４Ｎ水溶液（１３ｍｌ）を１５分掛けて滴下し加えた。混 合物を更に攪拌し、１時間掛けてｒ．ｔ．に加温した。その後、ＮａＯＨの１０ Ｎ水溶液を添加することによってｐＨを６〜７に調節した。次に、全混合物をＣ ＨＣｌ3で抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮し た。得られた粗な物質をＥＴ2Ｏで濯いで、標記化合物（２．５ｇ； ４２％） を白色の固体 として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．０２（３Ｈ，ｓ）、６．１０（１Ｈ ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：３−（３−メチル−２−ピリジルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−３−メチルピリジンから標 記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、２．３０（３Ｈ ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｍ） 、７．９５（３Ｈ，ｍ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例４９ ３−（３−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから標 記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １７６〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｄ）、８．０５（２Ｈ，ｄ） 、８．３３（１Ｈ，ｄ）、８．４０（１Ｈ，ｄ）。例５１ ３−（３−（１，２，５−チアジアゾリル）オキシ）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５の操作を踏襲して、３−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾールから 標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １２７〜１２９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．６Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）。 Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｓ2の元素分析： 計算値 Ｃ ４９．１７； Ｈ ３．８５； Ｎ ７．６５ 実測値 Ｃ ４９．０１； Ｈ ３．８４； Ｎ ７．３７例５２ ３−（５−イソキノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン −２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、５−ヒドロキシイソキノリンから標記化合物 を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．５５（１Ｈ，ｔ）、７．８５（１Ｈ，ｄ） 、７．９５（４Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ）、８．５８（１Ｈ，ｄ）、９． ３０（１Ｈ，ｓ）。例５３ ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−６−アミノピリジンから標 記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １６５〜１６６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７４（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、６．１７（１Ｈ，ｄ）、６．２４（１Ｈ ，ｄ）、７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ） 。例５４ ３−（３−クロロ−４−フルオロ）フェノキシ−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５の操作を踏襲して、３−クロロ−４−フルオロフェノールから標記化合 物を製造した。 ｍ．ｐ．： １３０〜１３２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０ （１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）。例５５ ３−（６−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、６−ヒドロキシキノリンから標記化合物を製 造した。 ｍ．ｐ．： １７１〜１７２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８２（６Ｈ，ｓ）、３．０８（３Ｈ ，ｓ）、７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．９５〜 ８．０１（５Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．８０（１Ｈ，ｍ）。例５６ ３−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンから標 記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０５（２Ｈ，ｄ） 、８．６６（１Ｈ，ｍ）、９．０５（１Ｈ，ｍ）。例５７ ３−（２−チアゾリルチオ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲し、２−メルカプトチアゾールを用いて標記化合物 を製造した。 ｍ．ｐ．： １７４〜１７６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６７（６Ｈ，ｓ）、３．１９（３Ｈ ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄ）、７．７４（２Ｈ，ｄ） 、８．０７（２Ｈ，ｄ）。例５８ ３−（３−フルオロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲し、５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンを用い て標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １５７〜１５９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｄ） 、８．０３（２Ｈ，ｄ）、８．０７（１Ｈ，ｍ）。例１０９ａ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プ ロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５ Ｈ−フラン−２−オン 例１のステップ３で得られたアルコール（２９．５ｇ； １２２ｍｍｏｌ）を ＣＨ3ＣＮ（３５０ｍｌ）に溶解させ た溶液を０℃に冷却し、これにピリジン（２５ｍｌ）及び塩化アセトキシアセチ ル（２５ｇ； １８３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｔ．で７時間経過後、反応混 合物にＤＢＵ（３１ｍｌ）を添加した。８０℃で１時間経過後、追加のＤＢＵ（ ３５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１８時間８０℃に維持した。反応混合物を ｒ．ｔ．に冷却した。混合物を、１００ｍｌの濃ＨＣｌを含有する氷水（２．５ ｌ）上へ注いだ。褐色の固体を回収し、これを熱アセトニトリルに溶解させ、シ リカプラグで濾過した。溶媒を蒸発させ、残留固体をＥｔＯＡｃで濯いで標記化 合物を得た（２１．２ｇ； ６２％）。ステップ２ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−３−（２−プロポキ シ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１のアルコール（１８．１６ｇ； ６４．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（ ３５０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に過剰量の２−ヨードプロパン（１９．３ｍ ｌ）及びＡｇ2ＣＯ3（５３．３ｇ； １．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間 攪拌後、反応混合物を濾過し、濾液を熱ＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発後に得られ た粗な化合物をフラッシュ クロマトグラフィー（３５％→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、後に５％ ＣＨ2 Ｃｌ2添加）により精製して１９ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．２５（６Ｈ，ｄ）、１．７０（６Ｈ ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，七重項）、８．０５（４Ｈ， ｓ）。例１０９ｂ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プ ロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５ Ｈ−フラン−２−オン 例１のステップ３で得られたアルコール（１４．０ｇ； ５７．８ｍｍｏｌ） をＣＨ3ＣＮ（１８０ｍｌ）に溶解させた溶液を０℃に冷却し、これにピリジン （１０．０ｍｌ）及び塩化アセトキシアセチル（１２．７ｇ； ９３．０ｍｍｏ ｌ）を添加した。ｒ．ｔ．で７時間経過後、反応混合物にＤＢＵ（１５．０ｍｌ ）を添加した。８０℃で１ 時間経過後、追加のＤＢＵ（２０．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を１８時間 ８０℃に維持した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ ００ｍｌ）及びＨ2Ｏ（５００ｍｌ）で稀釈し、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。ブ ライン（１００ｍｌ）添加後、水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を蒸 発させて褐色の残留物を得た。この固体に２：１のＣＨ2Ｃｌ2−トルエン混合物 （１５０ｍｌ）を添加した。固体を濾別し、かつＣＨ2Ｃｌ2−トルエンで洗浄し て７．０ｇの標記化合物を得た。ステップ２ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−３−（２−プロポキ シ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１のアルコール（１００ｍｇ； ０．３５４ｍｍｏｌ）をベンゼン（ ５．０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に過剰量の２−ヨードプロパン（１０５ｍｌ ）及びＡｇ2ＣＯ3（２９４ｍｇ； １．０６ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で１ ８時間経過後、反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。蒸発後 に得られた粗な化合物をフラッシュクロマトグラフィー（３５％→４０％ Ｅｔ ＯＡｃ）により精製して７０ｍｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．２５（６Ｈ，ｄ）、１．７０（６Ｈ ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，七重項）、８．０５（４Ｈ， ｓ）。 あるいはまた、化合物１０９は次のように製造し得る。ステップＡ１ ：２−メチル−１−（４−（チオメチル） フェニル）プロパン−１−オン Ｎ2下に、５００ｍｌ容のフラスコに３４．５ｇ（２５９ｍｍｏｌ）のＡｌＣ ｌ3及び１００ｍｌのＯＤＣＢを入れた。激しく攪拌したスラリーを８℃に冷却 し、これに塩化イソブチリル（２８．６ｍｌ； ２６１ｍｍｏｌ）を、温度を１ ０〜１５℃に維持しながら３０分掛けて添加した。 塩化イソブチリルの添加は僅かに発熱性であった。 ＡｌＣｌ3／塩化イソブチリル複合体を７℃で３０分間熟成させた。反応混合 物を有効に冷却し、これにチオアニソール（３１．２ｇ）を、内部温度を８〜１ ３℃に維持しながら１２０分掛けて添加した。 チオアニソールの添加は非常に発熱性であった。約半分のチオアニソールの添 加後、黄色の沈澱物が大量に生じた。沈澱は発熱を伴った。反応混合物中にＨＣ ｌガスが発生す るので、流出ガス流は大気中への放出前にＮａＯＨ水溶液で洗気するべきである 。 反応混合物を１時間掛けて１６℃に加温した。 この時点で、反応混合物は粘稠な黄色のスラリーであった。（ＥｔＯＡｃ／Ｈ2 Ｏで）反応停止させたアリコートのＨＰＬＣ分析は反応の完了を示した。 反応混合物を１０℃に冷却し、ＨＣｌの５％水溶液１６０ｍｌを４５分掛けて 添加した。 この添加はきわめて発熱性であり、特に添加初期には入念な温度監視を要した 。 二相混合物を６０分間激しく攪拌した。下方に位置する有機相を分離した。 有機相の定量アッセイは収率９８％を示した。ステップＡ２ ：２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（チ オメチル）フェニル）プロパン−１−オン ５００ｍｌ容のフラスコに、ステップＡ１で得られた化合物（２４６ｍｍｏｌ ）の溶液を入れた。約１０％の臭素（１．３ｍｌ； ２６ｍｍｏｌ）を添加し、 反応混合物を、４５分後に赤い色が消えるまで攪拌した。残りのＢｒ2（１２ｍ ｌ）を６０分掛けて添加した。 反応は発熱性であり、温度は約３２℃に上昇した。 反応混合物からＨＢｒガスが放出されたので、流出ガス流を大気中への放出前 にＮａＯＨ水溶液で洗気した。 反応混合物を３０℃で２時間熟成させたところ、ＨＰＬＣ分析が反応の完了を 示した。 僅かに過剰なＢｒ2を添加すると、スルフィドの一部が酸化されてスルホキシ ドとなった。 １６０ｍｌのＨ2Ｏを添加して反応を停止させ、得られた１８２．０ｍｌの有 機相をそのまま酸化（次のステップ）に用いた（アッセイ収率９５％）。ステップＡ３ ：２−ブロモ−２−メチル−１−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）プロパン−１ −オン 加熱ジャケット、還流冷却器及び底部バルブを具備した５００ｍｌ容の反応容 器に入れた、前のステップで得られた化合物のＯＤＣＢ溶液に、Ｎａ2ＷＯ4（０ ．４５ｇ； １．４ｍｍｏｌ）及びＡｌｉｑｕａｔ ３３６（２．２ｇ； ５． ４ｍｍｏｌ）を３．０ｍｌのＨ2Ｏに溶解させた溶液をＮ2下に添加した。不均一 な反応混合物を激しく攪拌しながら３５℃に加熱し、約３．０ｍｌのＨ2Ｏ2 （３０％）を添加した。 酸化はきわめて発熱性であった。約３分間の誘導期後、温度は急速に５０〜６ ５℃に上昇した。 残りのＨ2Ｏ2（３６ｍｌ）を１時間掛けて添加した。添加後のＨＰＬＣ分析は 反応の完了を示した。 反応混合物を８０℃に加熱し、下方に位置する有機相を分離し、１時間掛けて ６℃に冷却した。 約５０℃において、種晶添加しなくとも生成物が沈澱した。 スラリーを濾過し、２５．０ｍｌのＯＤＣＢ及び３０．０ｍｌのヘキサンで洗 浄し、かつ２０．０ｍｌの６０℃Ｈ2Ｏで３回洗浄した。脱水後、３７．８ｇの 標記化合物（収率９７％； チオアニソールからの総収率９１％）を白色の粉末 として得た。ステップＡ４ ：イソプロポキシ酢酸 機械的攪拌器、熱電対プローブ及び窒素導入口を具備した５００ｍｌ容の容器 に２００ｍｌのＩＰＡ（Ｋ．Ｆ．２２０μｇ／ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（６ ．０ｇ； ０．１４５ｍｏｌ）を入れた。混合物を、固体の水酸化ナトリウムが 溶解するまで還流温度で加熱した。 ３時間還流後に均質な溶液が得られる。 溶液を〜７０℃で冷却し、トルエン（１５．０ｍｌ）を添加した。これを、〜 １００ｍｌの留出物を回収するまで蒸留した。ＩＰＡ／トルエンの混合物（８５ ：１５； １００ｍｌ）を添加し、〜０．１ｌの液体を蒸留により除去した（繰 り返し３回）。蒸留終了（〜０．４ｌの留出物回収）後、溶液をＩＰＡで稀釈し て、その体積を〜３００ｍｌとした。 留出物を、除去された水の量を測定するべくアッセイする。除去された水が理 論量（ＩＰＡのＫ．Ｆ．＋ＮａＯＨ中での前記Ｋ．Ｆ．＋生成１ｅｑ．）の７５ ％未満である場合は蒸留を継続するべきである。次に、溶液を６０〜７０℃で冷 却し、クロロ酢酸ナトリウム（１５．９ｇ； ０．１３４ｍｏｌ）を５分掛けて 少しずつ添加した。この添加の間に発熱は観察されない。 混合物を還流温度で３時間加熱し、スラリーの試料をアッセイ用に採取した。 反応を1Ｈ ＮＭＲで追跡する。混合物のアリコート（〜０．２ｍｌ）を取り 分け、蒸発乾固する。残留物をＤ2Ｏに溶解させて1Ｈ ＮＭＲ測定に供する。出 発物質が 生成物の３％未満となった時を反応完了と看做す。 反応混合物を６０．０ｍｌの水の添加によって反応停止させ、〜２５０ｍｌの 留出物を回収するまで減圧下に濃縮した（１５０〜２００ｍｂａｒ； ５０〜６ ０℃）。追加の水（４０．０ｍｌ）を添加し、溶液を、バッチ温度が〜１０３℃ に達するまで常圧で蒸留した（〜１００ｍｌの溶液を残し、〜３００ｍｌの溶媒 を除去）。溶液を１０〜２０℃で冷却し、濃塩酸（１２．５ｍｌ； ０．１５ｍ ｏｌ）の添加によって中和した。 酸添加の際に外部からの冷却が必要となる場合が有る。最終ｐＨは２．３未満 、好ましくは〜２とするべきである。 ｔ−ブチルメチルエーテル（８０．０ｍｌ）を添加した。水溶液に塩化ナトリ ウム（〜９．０ｇ）を飽和させ、二相混合物を１０〜１５℃で０．５時間攪拌し た。層を分離し、水性層を２×６０．０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルで逆抽 出した。有機層を一つに合わせ、２×１０．０ｍｌの塩化ナトリウムの飽和水溶 液で洗浄した。 第二のブライン洗液のｐＨは２．５を上回るべきである。 有機溶液を４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）で１４時間脱水し、濾過し た。前記モレキュラーシーブを３× １５．０ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。ｔ−ブチルメチルエーテ ルを減圧下に除去した（〜２００ｍｂａｒ； ４５〜５０℃）。イソプロポキシ 酢酸を、僅かに黄色の液体として得た。 収量： １１．８ｇ（収率７５％）。ステップＡ５ ：２−（イソプロポキシ）酢酸２−メチル− １−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）プロパン−１−オン−２−イルエステ ル １００ｍｌ容のフラスコに、乾燥エタノール（４５．０ｍｌ； Ｋ．Ｆ．＜１ ００μｇ／ｍｌ）、イソプロポキシ酢酸（２．３２ｇ）、ジイソプロピルエチル アミン（４．８５ｍｌ）及びブロモスルホン（ステップＡ３； ５．０ｇ）を順 に入れた。混合物を、ブロモスルホンが検出されなくなるまで加熱還流させる（ ＨＰＬＣ； 反応時間１２〜１４時間）。 ブロモスルホンが生成物の０．０５Ａ％未満となったら、反応が完了したと看 做す。 反応完了後、溶液を４２℃で冷却し、この溶液に種晶を添加した。直ちに晶出 が始まり、混合物を１℃に冷却して１時間熟成させた。生成したエステルを濾別 し、エタノールで洗浄した（０℃； 洗液５．０ｍｌ）。真空炉内で乾燥後、白 色結晶質の標記化合物が得られ、これをそのまま次のステップに用いた。 収量： ４．１５ｇ。ステップＡ６ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−３−（２−プロポ キシ）−５Ｈ−フラン−２−オン １ｌ容のフラスコに、乾燥アセトニトリル（３２０ｍｌ； Ｋ．Ｆ．＜１００ μｇ／ｍｌ）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（３０．１ｇ； ０．１９３ｍｏ ｌ）及びＤＢＵ（３６．７０ｇ； ０．２４ｍｏｌ）を順に入れた。溶液を〜２ ０℃で１５分間攪拌し、ステップＡ５で得られたエステル（５５．０ｇ； ０． １６１ｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下に還流温度で加熱し、反応の進行をＨ ＰＬＣで追跡した。 中間体ピークが生成物の０．２Ａ％未満となったら、反応が完了したと看做す 。 反応完了後、溶液を〜４０℃で冷却し、濾過した（１μｉｎ．−ラインカプセ ル）。次に溶液を、〜０．２０ｌの留出物を回収するまで減圧下に４０〜５０℃ で濃縮した。〜４５℃において水（３５０ｍｌ）をゆっくり添加した。〜１３０ ｍｌの水を添加したところで溶液が曇り（４０〜４５℃）、この溶液に標記化合 物の結晶〜０．０２ｇを種晶として添加した。混合物を３０分間熟成させ、残り の水を添加した。混合物を〜２０℃で６時間熟成させ、その後濾過した。ケーク を２×６５ｍｌの１：４のＭｅＣＨ／水及び３×６５ｍｌの水で洗浄した。生成 した標記化合物を風乾し、かつ真空乾燥（３５℃； ２００ｍｂａｒ）した。 収量： 〜４８．０ｇ（収率９２％）。例１１０ ３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、３−トリフルオロメチルフェノールから標記 化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝２及び６．６Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２及び６．７Ｈｚ）。 Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５６．３４； Ｈ ４．０２ 実測値 Ｃ ５６．２１； Ｈ ４．０１例１１１ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（ピペリ ジン−１−カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−２−オキソ−２，５− ジヒドロフラン−３−カルボン酸エチルエス テル ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プ ロパン−１−オン（２．８７ｇ； １１．８ｍｍｏｌ）と、マロン酸水素エチル （２．０２ ｇ； １５．３ｍｍｏｌ）と、ＣＭＣ（６．５１ｇ； １５．４ｍｍｏｌ）と、 ＤＭＡＰ（０．３５ｇ； ２．８ｍｍｏｌ）との混合物を１００ｍｌのＣＨ2Ｃ ｌ2に溶解させた。混合物を室温で１４時間攪拌し、その後ＤＢＵ（４ｍｌ； ２７ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌してからＣＨ2Ｃｌ2と１Ｍ ＨＣｌとに分 配した。有機層をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。フラッシュク ロマトグラフィー（９０％エーテル／ヘキサン）での精製によって２．５０ｇの 標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．０９（２Ｈ，ｍ）、７．６８（２Ｈ ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｑ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、１．５８（６Ｈ，ｓ） 、０．９６（３Ｈ，ｔ）。ステップ２ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−３−（ピペリジン−１ −カルボニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ピペリジン（２８４ｍｇ； ３．３３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）に溶 解させて製造した室温の溶液にトリメチルアルミニウム（２Ｍヘキサン溶液； １．７ｍｌ； ３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ステップ １で得られた生成物（３１０ｍｇ； ０．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合 物を２０時間加熱還流させた。得られた溶液を冷却し、１Ｍ ＨＣｌ中へ注いだ （ガス発生）。有機層をブラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。フラッ シュクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によって１ ７５ｍｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ） 、１．６５（６Ｈ，ｓ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．４０（４Ｈ，ｍ）。例１１２ ５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：５，５−ジメチル−３−（２−ブトキシ）− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５Ｈ−フラン−２−オン 例１０９のステップ１のアルコール（３００ｍｇ； １．０６ｍｍｏｌ）をベ ンゼン（２０．０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液に２−ヨードブタン（３００μｌ ）及びＡｇ2Ｃ Ｏ3（４００ｍｇ； ３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で４時間経過後、 反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。蒸発後、得られた粗生 成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３５％ ＥｔＯＡｃ）によ り精製して、１５０ｍｇの標記化合物を白色の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．０９（３Ｈ，ｔ）、１．２０（３Ｈ ，ｄ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、５．００（１Ｈ，ｍ） 、８．００（４Ｈ，ｓ）。例１１３ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３−ペ ントキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：ペンチル−３−オキシ酢酸 ３−ペンタノール（１７．６ｇ； ２００ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍｌ ）に溶解させた溶液にＮａＨ（６．０ｇ； ４００ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ． ｔ．で１時間経過後、得られた混合物にクロロ酢酸ナトリウム塩（２５．６ｇ； ２００ｍｍｏｌ）を添加した。還流温度で２時間 経過後、反応混合物をＨ2Ｏ中へ注ぎ、ＨＣｌで酸性化した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2 で抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水し、ケイ酸で濾過した（ヘキサン中の３０％ Ｅｔ ＯＡｃ）。溶媒蒸発後、標記化合物を蒸留によって精製した（５．０ｇ）。ステップ２ ：ペンチル−３−オキシ酢酸２−メチル−１− （４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンーイルエステル 例１のステップ３に述べたものと類似のプロトコルを用いて標記化合物を得た 。ステップ３ ：５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−３−（３−ペンチルキ シ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ２のエステル（５００ｍｇ； １．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ ｍｌ）に溶解させた溶液にＮａＨ（５０ｍｇ； １．６ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を穏やかに加熱すると、混合物は橙色となった。標準的な後処理抽出 操作（ＥｔＯＡｃ）後に得られた粗な混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ ヘキサン中の３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサン中に加え て の濾過によって１１５ｍｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．８５（６Ｈ，ｔ）、１．６０（４Ｈ ，ｍ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、４．９０（１Ｈ，五重 項）、８．０５（４Ｈ，ｓ）。例１１５ ２−（５−クロロ−２−ピリジンオキシ）−３−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−シクロペント−２−エノン 例２９に述べた類似プロトコルを用い、ただし１−（５−クロロピリジル−２ −オキシ）ブト−３−エン−２−オンを用いて標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．５０（２Ｈ，ｔ）、２．８０（３Ｈ ，ｓ）、３．１０（２Ｈ，ｔ）、７．１０（１Ｈ，ｄ）、７．３０（２Ｈ，ｄ） 、７．８０（２Ｈ，ｄ）、７．８５（１Ｈ，ｄｄ）、８．０５（１Ｈ，ｄ）。例１１６ ３−（４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンから標 記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄ） 、７．８９（２Ｈ，ｄ）、７．９８（１Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例１１７ （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−エチ ル−４−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４ −（メチルチオ）フェニル）−１，３−ジオ キソラン−４−オン ４−ブロモチオアニソール（２７．３ｇ； １３４ｍｍｏｌ）を３００ｍｌの 無水ＴＨＦに溶解させて製造した−７２℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキ サン溶液（５４ｍｌ； １３５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−５５℃より低く維持 するような速度で添加し、混合物を−７２℃で１時間攪拌した。２−（Ｓ）−ｔ −ブチル−５−（Ｒ）−エ チル−５−メチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（Ｔｅｔｒｏｈｅｄｒｏｎ ４０， ｐ．１３１３， １９８４； １６．８ｇ； ９０ｍｍｏｌ）を５０ ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を滴下し加え、混合物を−７２℃で１５分間攪拌 した。次に、酢酸（１３ｍｌ）をゆっくり添加し、混合物を−７２℃で更に１０ 分間攪拌した。反応混合物を−７２℃においてＮＨ4ＯＡｃの２５％水溶液で反 応停止させ、ｒ．ｔ．に加温した。標記化合物が生成し、これをｉ−ＰｒＯＡｃ 中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、かつ２．５及び５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２．４ ｇ（８０％）の白色の固体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； 二つのジアステレオ異性体の１．８：１混合物）δ ： ０．５８、１．５２、１．６８及び２．０５（２Ｈ，４ｍ）、０．７０及び １．３６（３Ｈ，２ｓ）、０．７３及び０．９８（３Ｈ，２ｔ）、１．００（９ Ｈ，２ｓ）、２．４７（３Ｈ，２ｓ）、２．４７及び２．５７（１Ｈ，２ｓ，） Ｈ）、４．８０及び５．００（１Ｈ，２ｓ）、７．２０（２Ｈ，２ｄ）、７．４ ５（２Ｈ，２ｄ）。ステップ２ ：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１− （４−（メチルチオ）フェニル）−１−ブタ ノン ステップ１の生成物（３２．０ｇ； １０３ｍｍｏｌ）と、ｐ−トルエンスル ホン酸（９００ｍｇ）と、３５ｍｌの水との混合物を１時間加熱還流させた。標 記化合物が生成し、これを２００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に抽出し、得られた溶液を そのまま次のステップに用いた。ステップ３ ：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−１ −ブタノン−１−オン ステップ２の生成物を２００ｍｌのＥｔＯＡｃに加えたものを氷浴中に置き（ 反応混合物の温度を２５℃より低く維持するため）、これに１００ｍｌのｔ−Ｂ ｕＯＨ、２． の水に溶解させた溶液を添加し、混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。次に、混合 物を１０Ｎ ＮａＯＨで中和した。標記化合物が生成し、これをｉ−ＰｒＯＡｃ 中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、かつ２０及び４０％ ＥｔＯＡｃ／トルエン を用いるシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２３．８ｇ の無色の油を得た。キラ ルシフト試薬のＥｕ（ｈｆｃ）3を用いるＮＭＲ実験によれば、エナンチオマー 過剰率は９４％を越えた。 ［α］D 25： −１１．２°（ｃ＝０．８； ＣＨＣｌ3）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．５７（３Ｈ，ｓ） 、１．９３（２Ｈ，ｍ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．５３（１Ｈ，ｓ）、８． ００（２Ｈ，ｄ）、８．１３（２Ｈ，ｄ）。ステップ４ ：（５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノ キシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ− フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、３，４−ジフルオロフェノキシ酢 酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。 ［α］D： ＋９．４°（ｃ＝０．９； アセトン）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９５（３Ｈ，ｔ）、１．８０（３Ｈ ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｑ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｍ） 、７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ，ｄ）、８． ０６（２Ｈ，ｄ）。例１１８ （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１１７に述べた操作を踏襲して、４−クロロフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）− ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ブ タン−１−オンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．７８（３Ｈ ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｑ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ） 、７．３５（２Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）。例１１９ ３−（２−メチル−３−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから標 記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７７（６Ｈ，ｓ）、２．４８（３Ｈ ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ， ｄ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）、８．１６（１Ｈ，ｍ）。例１２０ ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン（例１０９のステップ１； １．５ｇ； ５．３ ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１．０ｇ； ５． ８ｍｍｏｌ）及び粉末状ＫＯＨ（３００ｍｇ； ５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ０ｍｌ）に加えた混合物を１００℃で１２時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、混 合物をＨ2Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで 洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨで濯 いで、標記化合物を淡黄色の固体として得た（１．７ｇ； ７７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，ｄ） 、８．０５（２Ｈ，ｄ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）。例１２１ ３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジ ルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン ３−（４−メチル−５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１．４ ｇ； ３．３ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ； ２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ （１５０ｍｇ）をＥｔＯＨの６７％水溶液（４５ｍｌ）に加えた混合物を１時間 還流させた。熱い混合物をセライトで濾過した。揮発性溶媒を真空下に蒸発させ た。残留物を水中に懸濁させ、濾別し、かつ真空乾燥して、標記化合物を褐色の 粉末として得た（１．２ｇ； ９４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７２（６Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．７５（１Ｈ ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．００（２ Ｈ，ｄ）。ステップ２ ：３−（５−クロロ−４−メチル−２−ピリジ ルオキシ）−５ ５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン ０℃において、３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン（６００ｍｇ； １．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌの６Ｍ水溶液（３ｍｌ）中に 懸濁させた懸濁液にＮａＮＯ2の４Ｍ水溶液（４５０ｍｌ； １．８ｍｍｏｌ） を滴下し加えた。透明な溶液が得られ、その後沈澱物が生じた。３０分間攪拌後 、ジアゾ化混合物を、ＣｕＣｌ（３００ｍｇ； ３．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（ ２ｍｌ）に溶解させて製造した０℃の溶液に添加し、これを１０分間７０〜８０ ℃に加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ2Ｏで稀釈し、真空乾燥した。ＥｔＯＨ−ア セトンからの再結晶化によって、標記化合物を淡黄色の固体として得た（３６０ ｍｇ； ５７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、２．４０（３ Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、７．９０（２Ｈ，ｄ ）、８．０５（２Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）。例１２２ ３−（５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ０℃において、３−（５−アミノ−４−メチル−２−ピリジルオキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２ −オン（例１２１のステップ１； ６５０ｍｇ； １．６８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ の６Ｍ水溶液（４ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にＮａＮＯ2の４Ｍ水溶液（４５ ０ｍｌ； １．８ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。０℃で３０分間攪拌後、ＨＰＦ6 の６０％水溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物を更に３０分間攪拌した。沈澱物を 回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、かつ真空乾燥して８５０ｍｇのジアゾニウム塩を得た 。 次に、上記ジアゾニウム塩を、この化合物が分解し始めるまでプロパン炎（ｔ ｏｒｃｈ）で加熱した。暗褐色の残留物をアセトンに溶解させ、かつヘキサン： ＥｔＯＡｃ （２：３）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合 物を淡黄色の固体として得た（１００ｍｇ； １７％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７２（６Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ ，ｓ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）、７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄ） 、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例１２３ ３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−（３−ニトロ−２−ピリジルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン ３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ｇ； ５．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ− ３−ニトロピリジン（１．０ｇ； ６．３ｍｍｏｌ）及び粉末状ＫＯＨ（３２０ ｍｇ； ５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ） に加えた混合物を１００℃で１２時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、混合物をＨ2 Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、 脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラ フィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶離によって固体残留物を得た 。この残留物をＥｔＯＡｃで濯いで１．６ｇ（７３％）の標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８２（６Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）、８．００（４Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｍ） 、８．６０（１Ｈ，ｄ）。ステップ２ ：３−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン ３−（４−メチル−４−ニトロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１．５ ｇ； ３．７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１．５ｇ； ２７ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ （１５０ｍｇ）をＥｔＯＨの６７％水溶液（４ ５ｍｌ）に加えた混合物を１時間還流させた。熱い混合物をセライトで濾過した 。揮発性溶媒を真空下に蒸発させた。残留物を水中に懸濁させ、濾別し、かつ真 空乾燥して、標記化合物を褐色の粉末として得た（１．４ｇ； 定量的収量）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ ，ｓ）、４．８８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．９８（４Ｈ，ｍ）。ステップ３ ：３−（３−クロロ−２−ピリジルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン ０℃において、３−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル −５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（７０ ０ｍｇ； １．７ｍｍｏｌ）をＨＣｌの６Ｍ水溶液（３ｍｌ）中に懸濁させた懸 濁液にＮａＮＯ2の４Ｍ水溶液（５００ｍｌ； ２．０ｍｍｏｌ）を滴下し加え た。３０分間攪拌後、得られたジアゾ化混合物を、ＣｕＣｌ（４００ｍｇ； ４ ．０ ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）に溶解させて製造した０℃の溶液に添加し、こ れを１０分間７０〜８０℃に加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、Ｈ2Ｏで稀釈し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ（１：１）での溶離によって固体残留物を得た（１００ｍｇ）。ＥｔＯＡｃ からの再結晶化によって純粋な標記化合物を得た（９０ｍｇ； １３％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８０（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）、７．９８（１Ｈ，ｍ） 、８．０５（２Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｍ）。例１２４ ３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−１−ペンタノン及び４−フルオロフェノールか ら標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．３８（２ Ｈ，ｍ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１４（３Ｈ，ｓ ）、７．０８（４Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例１２５ ３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−（ジエチルアミノ）酢酸２−メチル−１ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）プ ロパン−１−オン−２−イルエステル ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オン−２−イルエステル（２．００ｇ； ６．２７ｍｍｏｌ）をアセ トニトリル（１０ｍｌ）に溶解させて製造した室温の溶液にジエチルアミン（１ ．６２ｍｌ； １５．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間６０℃ に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水とに分配した。有 機層を分離し、ブラインで洗浄し、木綿で濾過し、溶媒を真空下に蒸発させた。 シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製によ って１．７０ｇの標 記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．８５（６Ｈ，ｔ）、１．７０（６Ｈ ，ｓ）、２．３７（４Ｈ，ｑ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｓ） 、８．００〜８．０７（２Ｈ，ｍ）、８．１５〜８．２２（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：３−（ジエチルアミノ）−５，５−ジメチル −４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン ６０％分散液状の水素化ナトリウム（０．４７８ｇ； １１．９６ｍｍｏｌ） をヘキサンで洗浄し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中に懸濁させた。この懸濁液を、２−（ ジエチルアミノ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル） プロパン−１−オン−２−イルエステル（１．７０ｇ； ４．７８ｍｍｏｌ）を ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させて製造した０℃の溶液に添加した。得られた混合 物を１５分間ｒ．ｔ．に加温した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、水で反応停止 させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮乾固した。残留 物をエーテル／ヘキサンで濯いで精製し、これを濾別して５００ｍｇの結晶質固 体を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９５（６Ｈ，ｔ）、１．４５（６Ｈ ，ｓ）、３．０７（４Ｈ，ｑ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、７．６５〜７．７０（ ２Ｈ，ｍ）、７．９７〜８．０５（２Ｈ，ｍ）。例１２７ ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（３，５ −ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロ パン−１−オンエステル（例２５； ９５４ｍｇ； ３ｍｍｏｌ）をアセトニト リル（１５ｍｌ）に溶解させて製造したｒ．ｔ．溶液に３，５−ジクロロ−２− ピリドン（６５６ｍｇ； ４．０ｍｍｏｌ）、次いでＤＢＵ（２．２８ｇ； １ ５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくり加温して２時間穏やかに還流させた。 混合物を２５℃に冷却し、揮発性物質を真空下に除去した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％ ＥｔＯ Ａｃ）で精製して標記化合物を得た。 Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５０．４８； Ｈ ３．５３； Ｎ ３．２７ 実測値 Ｃ ５０．５３； Ｈ ３．４９； Ｎ ３．２１例１２８ （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１１７に述べた操作を踏襲して、４−ブロモフェノキシ酢酸及び（２Ｒ）− ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタ ン−１−オンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．７８（３Ｈ ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｑ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．０５（２Ｈ，ｄ） 、７．５０（２Ｈ，ｄ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）、８．０５（２Ｈ，ｄ）。例１２９ （５Ｒ）−３−（４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オン（例５のステ ップ１の化 合物と同様にして製造）及び４−メトキシフェノールから標記化合物を製造した 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９２（３Ｈ，ｔ）、１．７５（３Ｈ ，ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｑ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ） 、６．８３（２Ｈ，ｄ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、７．８９（２Ｈ，ｄ）、７． ９９（２Ｈ，ｄ）。例１３０ （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｒ）−メチ ル−５−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）−１，３−ジオキソラン−４−オン −７２℃においてリチウムジイソプロピルアミド溶液（０℃においてジイソプ ロピルアミド１３ｍｌ及びｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液５４ｍｌを２０ ０ｍｌの無水ＴＨＦに加えて製造）に２−（Ｓ）−ｔ−ブチル−５−（Ｓ）−メ チル−１，３−ジオキソラン−４−オン（Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４０， ｐ．１３１３， １９８４； １２．９５ｇ； ８１．９ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６０℃より低く維持するような速度でゆっ くり添加し、得られた混合物を−７２℃で１時間熟成させた。１，１，１−トリ フルオロ−２−ヨードエタン（２５ｇ； １１９ｍｍｏｌ）を素早く添加し、反 応温度を−４５℃に高め、混合物を−７２℃で４５分間熟成させ、その後２０分 掛けて−２０℃に加温した。次に、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液を添加し、生成物を ｉ−ＰｒＯＡｃ中に抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、かつ減圧下に蒸留し て７．５１ｇの褐色の油を得た。 ｂ．ｐ．： ９０℃（２０ｍｍＨｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3； ジアステレオ異性体の３．２：１混合物）δ：０． ９７（９Ｈ，２ｓ）、１．５０及び１．５４（３Ｈ，２ｓ）、２．５９（２Ｈ， ｍ）、５．２２（１Ｈ，２ｄ）。ステップ２ ：２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチル−１− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−４ ４，４−トリフルオロ−１−ブタノン 例１１７のステップ１〜３の操作を用いて、本例のス テップ１の生成物を標記化合物に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １．６８（３Ｈ，ｓ）、２．７２（１Ｈ，ｍ） 、２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０８（３Ｈ，ｓ）、３．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ， ＯＨ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｄ）。ステップ３ ：（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン− １−オン （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（５．２ｇ； １６．８ｍ ｍｏｌ）、クロロ酢酸（２．０ｇ； ２１ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（９．５ｇ； ２ ２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に加えた混 合物をｒ．ｔ．で２時間攪拌した。ＴＬＣがエステル化の完了を示した。混合物 をＨ2Ｏ（２回）で洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮した。シリ カゲル上でのクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）での溶離 によって、６．０ｇ（９２％）の標記化合物を油として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９８（３Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ ，ｓ）、３．２８（２Ｈ，ｍ）、４．３５（２Ｈ，ｍ）、８．０８（２Ｈ，ｄ） 、８．２８（２Ｈ，ｄ）。ステップ４ ：（５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジル オキシ）−５−メチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２ −オン 例２５に述べた操作を踏襲して、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ− ブタン−１−オン及び５−クロロ−２−ピリジノールから標記化合物を製造した 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９４（３Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｑ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｍ） 、７．９８（２Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）、８．１６（１Ｈ，ｍ）。例１３３ ３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５−プロピ ル−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ペンタノン（例１のステップ１〜３ を経て得られた化合物と同様にして製造）及び５−クロロ−２−ピリジノールか ら標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．４２（２Ｈ ，ｍ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ） 、７．１６（１Ｈ，ｄ）、７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）、８． １６（１Ｈ，ｍ）。例１３４ ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸 ０℃において、ＮａＨ（油中に８０％； １５．７ｇ； ５２３ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液にブロモ酢酸（２８．０ｇ； ２０ ３ｍｍｏｌ）及びα−メチルシクロプロパンメタノール（１０．０ｇ； １１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で攪拌した。１８時間後 、反応混合物を冷Ｈ2Ｏ上へ注ぎ、Ｈ2Ｏ相をＥｔ2Ｏで１回抽出した。水相をＨ Ｃｌで酸性化し、Ｅｔ2Ｏで２回抽出した。エーテルをＭｇＳＯ4で脱水し、濾過 し、減圧下に蒸発させた。得られた粗な油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン中の４０％ ＥｔＯＡｃからヘキサン中の４０％ ＥｔＯＡｃ＋ＡｃＯＨ へ）により精製して５．０ｇの標記化合物を得た。ステップ２ ：２−（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸 ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イ ルエステル （１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸（本例のステップ１； １．０ｇ； ６．９０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）プロパン−１−オン（例１のステップ３； １．３７ｇ； ５ ．７６ｍｍｏｌ）、ＣＭＣ（８．９０ｇ； ２０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（ １００ｍｇ； ０．８２０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に加えた混合 物をｒ．ｔ．で１８時間放置した。得られた混合物をＮＨ4Ｏ Ａｃ（２０％）とＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過 し、減圧下に蒸発させた。得られた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン中の３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して５９０ｍｇの標記化合物を得た 。ステップ３ ：３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５， ５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ２−（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸２−メチル−１−（４−（メチル スルホニル）フェニル）プロパン−１−オン−２−イルエステル（本例のステッ プ２； ５９０ｍｇ； １．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解さ せた溶液にトリフルオロ酢酸イソプロピル（２９４ｍｌ； ２．０７ｍｍｏｌ） 及びＤＢＵ（７８２ｍｇ； ５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１８時間 経過後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、かつフラッシュクロマトグラフィー（ トルエン中の３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して２７０ｍｇの標記化合物を得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．２０〜０．５０（５Ｈ，ｍ）、０． ９０（１Ｈ，ｍ）、１．３５（３Ｈ，ｄ）、１．６５（６Ｈ，ｓ）、３．２０ （３Ｈ，ｓ）、４．３５（１Ｈ，五重項）、８．１０（４Ｈ，ｍ）。例１３６ ５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキ シ）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１０９に述べた操作を踏襲し、２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−４−トリフルオロブタン−１−オンを用いて標 記化合物を得た。ステップ２ ：３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５−（２ −トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２ −オン 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．３０（６Ｈ，２ｄ）、１．８０（３ Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、３．１５〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、５．３０ （１Ｈ，五重項）、８．１０（４Ｈ，ｍ）。例１４０ ５（Ｒ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ −フラン−２−オン 例１１７のステップ３の化合物から例１０９のステップ１の操作に従って製造 した（５Ｒ）−５−エチル−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オンを用いて標記化合物を、例１ ０９のステップ２に述べたようにして製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．８０（６Ｈ，２ｄ）、１．６０（３ Ｈ，ｓ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、５．２０（１Ｈ，五 重項）、８．００（４Ｈ，ｓ）。例１４１ ５，５−ジメチル−３−（２，２−ジメチルプロピルオキシ）−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン（例１０９のステップ１； ５００ｍｇ； １． ７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に加えた混合物にＮａＨ（６５ｍｇ； １． ２ｅｑ．）及びヨウ化ネオペンチル（５８５μｌ）を添加した。７０℃で１８時 間経過後、反応混合物を ＥｔＯＡｃで稀釈した。混合物をＨ2Ｏで洗浄し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で 脱水し、減圧下に蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、かつＥｔ2Ｏを用いて沈澱させて、標記化合物（１２４ｍｇ）を白色 の固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９５（９Ｈ，ｓ）、１．６５（６Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、８．００（４Ｈ，ｍ） 。例１４３ ５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５−エチル−５−メチル− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：（１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸２ （Ｒ）−メチル−１−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）ブタン−１−オン−２−イ ルエステル （１−シクロプロピル−エトキシ）酢酸及び例１１７のステップ３で得られた ２（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェ ニル）ブタン −１−オンを用いて標記化合物を、例１３４のステップ２に述べたようにして製 造した。ステップ２ ：５（Ｒ）−３−（１−シクロプロピル−エト キシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ− フラン−２−オン 例１３４のステップ３に述べたようにして標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．１〜０．４（４Ｈ，ｍ）、０．７５ （２Ｈ，ｍ）、１．００（１Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｄｄ）、１．７０（３ Ｈ，ｓ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｍ ）、８．０５（４Ｈ，ｍ）。例１４４ ５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：（±）２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−プロプ−２−エン−１ −オール ４−ブロモチオアニソール（５１ｇ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解させた溶 液を−７２℃に冷却し、これにｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．４Ｍヘキサン溶液； １２０ｍｌ）を３０分掛けて滴下し加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、 その後メタクロレイン（２０．３ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を ５分掛けて添加した。反応混合物を２０分掛けて−２０℃に加温し、その後ＮＨ4 Ｃｌの飽和溶液（２００ｍｌ）及びＨ2Ｏ（２００ｍｌ）で反応停止させた。生 成物を５００ｍｌの１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ4で脱水 した。抽出物を濾過し、かつ濃縮して、標記化合物を黄色の油として得た（５５ ｇ）。ステップ２ ：（±）２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−プロプ−２−エン−１ −オール ステップ１で得られた生成物（５５ｇ； 未精製）をＭｅＯＨ（１ｌ）に溶解 させた溶液を０℃に冷却し、これに を２時間掛けて添加した。その後、混合物を５℃で３時間攪拌してから濾過した 。濾液を濃縮してＭｅＯＨを除去し、 残った水性混合物を１ｌの２：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。抽出物を ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、３：２のヘキサン／ＥｔＯ Ａｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ ２ｇ）を無色の油として得た。ステップ３ ：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−プロプ−２−エン− １−オール 乾燥４Åモレキュラーシーブ（２０ｇ）及びＴｉ（Ｏ2Ｐｒ）4（２４．８ｍｌ ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｌ）に加えた溶液を−２５℃に冷却し、これに（＋）−ジイ ソプロピルタルトレート（２２．４ｍｌ）を滴下し加えた。−２５℃で３０分間 攪拌後、（±）２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−プロ プ−２−エン−１−オール（２１ｇ）を５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶 液、次いでｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（５Ｍデカン溶液； ２０ｍｌ ）を滴下し加えた。反応混合物を−２５℃で５時間攪拌し、その後酒石酸の１０ ％水溶液５００ｍｌで反応停止させた。１時間攪拌後、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、 ＭｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。残留 物を、まず３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次いで１：２のヘキサン／ＥｔＯＡ ｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色 の固体として得た（９ｇ）。ステップ４ ：（Ｒ）−（２−メチルオキシラン−２−イ ル）−（４−メタンスルホニルフェニル）− メタノール 本例のステップ３に述べた操作を踏襲し、１５ｇの４Åモレキュラーシーブと 、５００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2と、１２．４ｍｌのＴｉ（ＯｉＰｒ）4と、１１．２ ｍｌの（−）−ジイソプロピルタルトレートと、ｔＢｕＯＯＨの５Ｍデカン溶液 ２０ｍｌと、上記ステップ３で得られた生成物９．８ｇとを用いて標記化合物（ ７．６ｇ； 白色の固体）を得た。ステップ５ ：（Ｒ）−［（１−エトキシ−エトキシ）− （４−メタンスルホニルフェニル）−メチ ル］−２−メチルオキシラン ステップ４で得られた生成物（７．２ｇ）及びエチルビニルエーテル（５０ｍ ｌ）を２００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた溶液を０℃に冷却し、これに５０ｍｇの 樟脳スルホ ン酸を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で２０分間攪拌し、その後１ｍｌのＥｔ3 Ｎで処理し、かつ濃縮して粗な標記化合物を得た（９ｇ）。ステップ６ ：（Ｒ，Ｓ）−１−（１−エトキシ−エトキ シ）−２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−ブタン−２−オール ＣｕＩ（２０ｇ）をＥｔＯ（４５０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を−４０℃に 冷却し、これにＭｅＬｉの溶液（１．４Ｍ Ｅｔ2Ｏ溶液； １５０ｍｌ）を滴 下し加えた。−４０℃で２０分間攪拌後、ステップ５で得られた粗生成物（９ｇ ）を５０ｍｌのＥｔ2Ｏに溶解させた溶液を添加した。反応混合物を−４０℃で ３０分間攪拌し、その後２０ｍｌのＭｅＯＨ及び３００ｍｌのＮＨ4Ｃｌ飽和溶 液で反応停止させた。ｒ．ｔ．で１時間攪拌しながら、混合物に空気を通気した 。得られた混合物を４００ｍｌのＥｔ2Ｏで抽出し、Ｅｔ2Ｏ抽出物をＭｇＳＯ4 で脱水し、かつ濃縮して粗な標記化合物（１０ｇ）を得、これを更に精製するこ となく次のステップに用いた。ステップ７ ：（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−１−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−ブタン−１，２ −ジオール ステップ６で得られた粗生成物（１０ｇ）を２００ｍｌのＴＨＦ、５０ｍｌの ＡｃＯＨ及び５０ｍｌのＨ2Ｏに溶解させた溶液を５０℃で１５時間加熱した。 その後、混合物を濃縮して粗な標記化合物（７ｇ）を得、これを更に精製するこ となく次のステップに用いた。ステップ８ ：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−ブ タン−１−オン ステップ７で得られた粗生成物（７ｇ）及び（Ｂｕ3Ｓｎ）2Ｏ（３０ｍｌ）を １５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた溶液を１０℃に冷却し、これにＢｒ2（３０ｍ ｌのＣＨ2Ｃｌ2中に９．３ｇ）の溶液を添加した。ｒ．ｔ．で３０分間攪拌後、 混合物をＫＦの溶液（３Ｎ； ５００ｍｌ）及び５００ｍｌのＥｔ2Ｏで稀釈し た。生じた固体を濾過によって除去し、濾液を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で 脱水し、濃縮した。残留物を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製して、５ｇの標記化合物を黄色の油として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ： ８．３１（２Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ， ｄ）、４．６７（１Ｈ，ｓ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、２．００（１Ｈ，ｍ）、 １．３０（１Ｈ，ｍ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｔ）。ステップ９ ：５（Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−３ −（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２− オン ２−プロポキシ酢酸及び２（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−ブタン−１−オンを用いて標記化合物を、例 １のステップ４に述べたようにして製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．８０（３Ｈ，ｔ）、１．３０（６Ｈ ，ｔ）、１．７０（３Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ） 、５．２５（１Ｈ，ｍ）、８．０５（４Ｈ，ｍ）。例１４６及び１４７ ３−（１−シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１４６）及び３−（１− シクロプロピル−エトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン（１４７） 例１３４のラセミ化合物を、ヘキサン中の１０％イソプロパノールを用いてＨ ＰＬＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（Ｄａｉｃｅｌ）上で分離した。例１４８ ３−（シクロプロピル−メトキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−（シクロプロピル−メトキシ）−５，５ −ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン及び（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて標 記化合物を、例１４１に述べたようにして製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．３０（２Ｈ，ｍ）、０．５５（２Ｈ ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．６０（６Ｈ，ｓ）、３．２０（３Ｈ，ｓ） 、４．２０（２Ｈ，ｄ）、８．００（４Ｈ，ｓ）。例１４９ ５，５−ジメチル−３−（イソブトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ５，５−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン及び１−ブロモ−２−メチルプロパンを用いて標 記化合物を、例１４１に述べたようにして製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９０（６Ｈ，ｄ）、１．６５（６Ｈ ，ｄ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｄ） 、８．００（４Ｈ，ｍ）。例１５０ ３−（４−ブロモフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１に述べた操作を踏襲して、ブロモフェノキシ酢酸から標記化合物を製造し た。 ｍ．ｐ．： １５０〜１５２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７７（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３ Ｈ，ｓ）、７．０７（２Ｈ，ｄ）、７．４６（２Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例５３ ３−（６−アミノ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−６−アミノピリジンから標 記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １６５〜１６６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７４（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、５．５２（２Ｈ，ｓ，ｂｒ）、６．１７（１Ｈ，ｄ）、６．２４（１Ｈ ，ｄ）、７．４１（１Ｈ，ｔ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ） 。例３１ ３−（２−キノリンオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシキノリンから標記化合物を製 造した。 ｍ．ｐ．： １４１〜１４２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．８３（６Ｈ，ｓ）、３．１１（３Ｈ ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ） 、７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．９３〜８．０２（５Ｈ，ｍ）、８．３９（１Ｈ， ｓ）。例５０ ３−（２−クロロ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲し、２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンを用いて 標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １９６〜１９７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．９４（２Ｈ，ｄ） 、８．０４（２Ｈ，ｄ）、８．１４（１Ｈ，ｍ）。例１５９ ３−（６−ベンゾチアゾリルオキシ）−５ ５−ジメチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、６−ヒドロキシベンゾ チアゾールから標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： ２１２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７９（６Ｈ，ｓ）、３．１０（３Ｈ ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、７．９３〜８．００（ ５Ｈ，ｍ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）。例１６０ ３−（６−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、６−クロロ−２−ヒドロキシピリジンから標 記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １１９〜１２１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、７．１０（１Ｈ，ｄ）、７．２５（１Ｈ，ｄ）、７．８９〜８．０６（ ５Ｈ，ｍ）。例１６１ ３−（４−キナゾリルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、４−ヒドロキシキナゾリンから標記化合物を 製造した。 ｍ．ｐ．： １７４〜１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｔ）、７．６７（１Ｈ，ｄ）、７．７６（２Ｈ，ｄ） 、７．８５（１Ｈ，ｔ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）、８．１６（１Ｈ，ｄ）、８． ２２（１Ｈ，ｓ）。例１６２ （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オン（例５のステ ップ１の化合物と同様にして、ただし例１１７のステップ３の２−（Ｒ）化合物 を用いて製造）及び５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンから標記化合物を製 造した。 ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ4）ｍ／ｚ： ３９２（Ｍ＋Ｈ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９５（３Ｈ，ｔ）、１．７６（３Ｈ ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ， ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ）、８．０２〜８．０７（３ Ｈ，ｍ）。例１６３ （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲し、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メ チル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ブタン−１−オン（例１１７ のステップ３）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を用いて標記化合物を製造した 。 ｍ．ｐ．： ９６．８〜９７．４℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９２（３Ｈ，ｔ）、１．７７（３Ｈ ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｑ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、７．０８〜７．１１（ ４Ｈ，ｍ）、７．９（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例１６４ （５Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５−メチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５−（２，２ ２−トリフルオロエチル） −５Ｈ−フラ ン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブ タン−１−オン（例１３０のステップ３）及び５−フルオロ−２−ヒドロキシピ リジンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９４（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２４（２Ｈ，ｑ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｍ） 、７．９８〜８．０７（５Ｈ，ｍ）。例１６５ ３−（１−イソキノリニルオキシ）−５，５−ジメチル−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲し、１−ヒドロキシイソキノリンを用いて標記化合 物を製造した。 ｍ．ｐ．： １９３．５〜１９４．５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ ，ｓ）、６．５７（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．５０〜７．７６（ ５Ｈ，ｍ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）、８．２４（１Ｈ，ｄ）。例１６６ （５Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲し、２−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ− １−ブタノン（例１３０のステップ２）及び４−フルオロフェノキシ酢酸を用い て標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １０４．７〜１０７．０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９４（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２７（２Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．１３（４Ｈ，ｍ）、７．９８〜 ８．０４（４Ｈ，ｍ）。 ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ4）ｍ／ｚ： ４６３（Ｍ＋Ｈ）+。例１６７ ３−（３−フルオロ−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例５に述べた操作を踏襲し、３−フルオロ−２−ヒドロキシピリジンを用いて 標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： １５６〜１５７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７８（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ） 、７．９６（１Ｈ，ｄ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）。例１６８ （５Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５ Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチ ル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロブ タン−１−オン（例１３０のステップ３）及び３，４−ジフルオロフェノールか ら標記化合物を製造した。例１６９ （５Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジルオキシ）−５−エチル−５−メチル −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１１７のステップ３で得られた２−（Ｒ）−ヒドロキ シ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ブタノン（ ８００ｍｇ； ３０ｍｍｏｌ）を２４ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に クロロ酢酸（３８３ｍｇ）、ＣＭＣ（１．７ｇ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を添 加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で４時間攪拌した。その後、５−クロロ−２ −ヒドロキシピリジン（６０２ｍｇ）及びＤＢＵ（１．８５ｍｌ）を添加し、混 合物を１８時間攪拌した。次に、混合物に水を添加し、これをＣＨ2Ｃｌ2で抽出 し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を真 空下に蒸発させ、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラ ッシュクロマトグラフィーによる精製を行なって標記化合物を得た。 ｍ．ｐ．： １９１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９５（３Ｈ，ｔ）、１．７６（３Ｈ ，ｓ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｄ） 、７．８９〜７．９３（３Ｈ，ｍ）、８．０３（２Ｈ，ｄ）、８．１６（１Ｈ， ｄ）。例１７０ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−５ −トリフルオロメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン ステップ１ ：２−トリフルオロメチル−２−トリメチルシ リルオキシプロピオニトリル １，１，１−トリフルオロアセトン（８．９ｍｌ； ０．１ｍｍｏｌ）と、ト リメチルシリルシアニド（１３．３ｍｌ； ０．１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化亜鉛（ ５ｍｇ）との混合物を１８時間攪拌して標記化合物を得た。ステップ２ ：２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルチオ） フェニル）−２−トリフルオロメチルプロパ ノン −７８℃において、４−ブロモチオアニソール（１９ｇ； ９４ｍｍｏｌ）を ＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させた溶液に１．３３Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７ １ｍｌ； ９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その 後ステップ１で得られた化合物１０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を 放置してｒ．ｔ．に加温した。反応混合物を２５％ ＮＨ4ＯＡｃで反応停止さ せ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、か つ溶媒を蒸発させて９．７ｇの標記化合 物を得た。ステップ３ ：２−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−２−トリフルオロメチル プロパノン 例１１７のステップ３に述べた操作を踏襲し、前のステップで得られた化合物 を用いて標記化合物を得た。ステップ４ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５ −メチル−５−トリフルオロメチル−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５ Ｈ−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲し、前のステップで得られた化合物を用 いて標記化合物を得た。 ｍ．ｐ．： １５４．１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．０６（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｓ）、７．７（１Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｄｄ） 、７．７７（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。例１７１ ３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５−プロピル −５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−メチル−１−（４−（メチルチオ）フェ ニル）−ペンタン−１−オン 例１のステップ１に述べた操作を踏襲して、２−メチルバレリルクロリド及び チオアニソールから標記化合物を製造した。ステップ２ ：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４− （メチルチオ）フェニル）−ペンタン−１− オン 例１のステップ２に述べた操作を踏襲して、ステップ１で得られた生成物から 標記化合物を製造した。ステップ３ ：（３，４−ジフルオロフェノキシ）−酢酸１ −メチル−１−（４−メチルチオベンゾイル ブチル）エステル ３，４−ジフルオロフェノキシ酢酸（０．３８ｇ）、ステップ２で得られた生 成物（０．２４ｇ）、ＣＭＣ（１．０ｇ）及びＤＭＡＰ（１００ｍｇ）を５ｍｌ のＣＨ2Ｃｌ2に溶解させた溶液をｒ．ｔ．で１５時間攪拌した。次に、反応混合 物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍｌ）で処理し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキ サン（１００ｍｌ）で抽出 した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、かつ濃縮して粗生成物を得、これ を更に精製することなく次のステップに用いた。ステップ４ ：（３，４−ジフルオロフェノキシ）−酢酸１ −メチル−１−（４−メチルスルホニルベン ゾイルブチル）エステル ステップ３で得られた粗生成物を５０ｍｌの１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）に溶解させた溶液をＭＭＰＰ（１．０ｇ）で処理した。混合物をｒ． ｔ．で３０分間攪拌し、その後ＮａＨＣＯ3の飽相溶液（５０ｍｌ）で稀釈した 。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾 過し、かつ濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た。ステップ５ ：３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５ −メチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５−プロピル−５Ｈ−フラン− ２−オン ステップ４で得られた生成物、ＣＦ3ＣＯ2ｉＰｒ（０．５ｍｌ）及びＤＢＵ（ ０．２ｍｌ）をＣＨ3ＣＮ（３０ｍｌ）に加えた溶液を３０分間加熱還流させた 。次に、混合 物をｒ．ｔ．に冷却し、ＡｃＯＨ（１ｍｌ）で処理し、濃縮した。残留物を２： １のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍｌ）に溶解させ、これをシリカゲルパッドで 濾過した。濾液を濃縮し、残留物を５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ） に加え、これを５℃で１５時間攪拌した。濾過によって、標記化合物を白色の固 体として単離した（３８０ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ6）δ： ８．０４（２Ｈ，ｄ）、７．９３（２Ｈ， ｄ）、７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｍ）、６．９２（１Ｈ，ｍ）、 ３．１５（３Ｈ，ｓ）、２．０６（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ，ｓ）、１．８ ０〜１．９６（２Ｈ，ｍ）、０．９２（３Ｈ，ｔ）。例１７４ ３−シクロブチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１４に述べた操作を踏襲し、シクロブチルオキシ酢酸を用いて標記化合物を 得た。 ｍ．ｐ．： １１１〜１１２℃。 ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ4）ｍ／ｚ： ３３７（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ17Ｈ20Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６０．７０； Ｈ ５．９９； Ｓ ９．５３ 実測値 Ｃ ６０．３９； Ｈ ６．０５； Ｓ ９．６０例１７５ ３−（１−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１４に述べた操作を踏襲し、１−インダニルオキシ酢酸を用いて標記化合物 を得た。 ｍ．ｐ．： １２８〜１２９℃。 ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ4）ｍ／ｚ： ３９８（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ22Ｈ22Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６６．３１； Ｈ ５．５６； Ｓ ８．０５ 実測値 Ｃ ６６．２７； Ｈ ５．４７； Ｓ ８．３４例１７６ ３−（２−インダニルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１４に述べた操作を踏襲し、２−インダニルオキシ酢酸を用いて標記化合物 を得た。 ｍ．ｐ．： １４２〜１４３℃。 ＭＳ（Ｃｌ，ＣＨ4）ｍ／ｚ： ３９９（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ22Ｈ22Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６６．３１； Ｈ ５．５６ 実測値 Ｃ ６６．５０； Ｈ ５．６４例１７７ ３−シクロペンチルオキシ−５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１０９に述べた操作を踏襲して、臭化シクロペンチルから標記化合物を製造 した。 ｍ．ｐ．： １２１〜１２２℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．５５〜１．８５（８Ｈ，ｍ）、１． ６５（６Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、５．４３（１Ｈ，ｍ）、７．９８〜 ８．０７（４Ｈ，ｍ）。例１７８ ３−（３，３−ジメチルシクロペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３，３−ジメチルシクロペンタノール ４，４−ジメチル−２−シクロペンテン−１−オン（１．６５ｇ； １５ｍｍ ｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させた溶液にパラジウム−活性炭（２７ ０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下に２２時間激しく攪拌した 。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）で稀釈し、シリカゲルパッドで濾過し 、ＥｔＯＡｃで洗浄した。１５ｃｍ Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを用いる大気圧下で の蒸留によって溶媒を除去した。蒸留残留物を０℃に冷却したＭｅＯＨ（５０ｍ ｌ）に溶解させ、これにホウ水素化ナトリウム（３０４ｍｇ； ８ｍｍｏｌ）を 添加し、反応混合物をｒ．ｔ．で２４時間攪拌した。反応混合物をＮＨ4ＯＡｃ の２５％ ｗ／ｒ水溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｍ ｇＳＯ4で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ Ｅｔ2Ｏ ／ペンタン）での精製によって、１．１４ｇの標記化合物を無色の液体として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3)δ： ０．９４（３Ｈ，ｓ）、１．０７（３Ｈ， ｓ）、１．２５〜１．４（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．６３（２Ｈ，ｍ）、１． ６７（１Ｈ，ｄｄ）、１．８５〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、３．４２（１Ｈ，ｄ） 、４．２７（１Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：３−ヨード−１，１−ジメチルシクロペンタ ン ３，３−ジメチルシクロペンタノール（ステップ１； １．１４ｇ； １０ｍ ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０ｍｌ； １４．３ｍｍｏｌ）をジクロロ メタンに加えて製造した０℃の溶液にメタンスルホニルクロリド（１．０ｍｌ； １２．９ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。反応を０℃で３０分間進行させ、その後 反応混合物を水で稀釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で２回抽出した。一つに合わせた有機層を ＭｇＳＯ4で脱水し、真空下に濃縮した。残留物をアセトン（５０ｍｌ）に溶解 させ、０℃に冷却し、ヨウ化リチウム（６．６８； ５０ｍｍｏｌ）を添加した 。得られた懸濁液をｒ．ｔ．で２０時間攪拌した。溶媒の大部分を真空下に除去 し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱 水し、濃縮した。得られた粗生成物を、４０ Ｅｔ2Ｏ／ペンタンで溶離するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９８（３Ｈ，ｓ）、１．１４（３Ｈ ，ｓ）、１．３８〜１．４６（１Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．６４（１Ｈ， ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｄｄ）、２．０６〜２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．２９（ １Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，五重項）。ステップ３ ： 例１０９に述べた操作を踏襲して、３−ヨード−１，１−ジメチルシクロペン タノール（ステップ２）から標記化合物を製造した。 ｍ．ｐ．： ９９〜１００℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９３（３Ｈ，ｓ）、０．９９（３Ｈ ，ｓ）、１．３２〜１．４０（１Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、 １．６５（６Ｈ，ｓ）、１．７４（１Ｈ，ｄｄ）、１．７８〜１．８８（１Ｈ， ｍ）、１．９３〜２．０２（１Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、５．９０（１ Ｈ，ｍ）、８．０２（４Ｈ，ｄｍ）。例１７９ ３−イソプロポキシ−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −５−プロピル−５Ｈ−フラン−２−オン 例１７１に述べた操作を踏襲して、イソプロポキシフェニル酢酸から標記化合 物を製造した。 ｍ．ｐ．： ９５〜９６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．８８（３Ｈ，ｔ）、１．１２〜１． ３２（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，２ｄ）、１．６７（３Ｈ，ｓ）、２．００ （２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、５．２２（１Ｈ，七重項）、８．０４（ ４Ｈ，ｓ）。例１８０ ３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン ０℃においてＨＣｌの６Ｍ水溶液（２０ｍｌ）に５−アミノ−２−メトキシピ リジン（３．１ｇ； ２５ｍｍｏｌ）を添加し、これを１０分間攪拌し、ＮａＮ Ｏ2の４Ｍ水溶液（７ｍｌ； ２８ｍｍｏｌ）を１０分掛けて滴下し加えた。更 に３０分間攪拌後、６０％ ＨＰＦ6（２ｍｌ）を添加すると直ちに沈澱物が生 じた。混合物を１５分間攪拌し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。沈澱物を回収 し、Ｈ2Ｏ（３回）で洗浄し、かつ真空乾燥して、対応するジアゾニウム塩を褐 色の粉末として得た（６．５ｇ； ９２％）。 上記ジアゾニウム塩を無水酢酸（２５ｍｌ）に加え、これを１００〜１１０℃ で１時間加熱した。溶媒を真空下に 蒸発させた。残留物をＨ2Ｏで稀釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。固体残留物を濾過に よって除去し、エーテル層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、ブラインで洗 浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、かつ濃縮して、５−アセトキシ−２−メトキ シピリジンを褐色の油として得た（６００ｍｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．２６（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ ，ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｄ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ）、７．９２（１Ｈ，ｄ ）。 ５−アセトキシ−２−メトキシピリジン（６００ｍｇ； ３．５９ｍｍｏｌ） をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液にＮａＯＨの１Ｍ水溶液（１０ｍｌ； １０ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｔ．で３０分間攪拌後、揮発性溶媒を真空下 に除去し、ＨＯＡｃで酸性化し、ＣＨＣｌ3（３回）で抽出した。一つに合わせ たＣＨＣｌ3抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させ て、標記化合物を褐色の油として得た（２４０ｍｇ； 放置下に固化）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．６０（１ Ｈ，ｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ）、７．７０（１Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ， ｂｒ ｓ）。ステップ２ ：３−（２−メトキシ−５−ピリジルオキシ） −５，５−ジメチル−４−（４−（メチルス ルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２− オン 例２５に述べた操作を踏襲して、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジンから 標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、６．６６（１Ｈ，ｄ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）。例１８１ ３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン 例４８のステップ１に述べた操作を踏襲して、２−アミノ−５−ピコリンから 標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ２．０５（３Ｈ，ｓ）、６．３６（１Ｈ ，ｄ）、７．２４（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄｄ）。ステップ２ ：３−（５−メチル−２−ピリジルオキシ）− ５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オ ン 例２５に述べた操作を踏襲して、２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンから標 記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、２．２８、３． １６（３Ｈ，ｓ）、６．９８（１Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ）、７．９０ （２Ｈ，ｄ）、７．９６（１Ｈ，ｄ）、８．０４（２Ｈ，ｄ）。例１８４ （５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２（ＲＳ）−２−メチル−１−（４−（メチ ルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフル オロ−１−ブタノン 例１のステップ１に述べた操作を踏襲して、２（ＲＳ）−２−メチル−４，４ ，４−トリフルオロ−ブチリルクロリド（英国特許出願公開第２２３８７９０号 ）及びチオアニソールから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．２２（３Ｈ，ｄ）、２．３０（１Ｈ ，ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｍ） 、７．３５（２Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）。ステップ２ ：２（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル− １−（４−（メチルチオ）フェニル）−４， ４，４−トリフルオロ−１−ブタノン −１０℃において、ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の２（ＲＳ）−２−メチル−１− （４−（メチルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（ １２ｇ； ４５．８ｍｍｏｌ）及び亜リン酸トリエチル（１６ｍｌ）にｔ−Ｂｕ ＯＫの１Ｍ ｔ−ＢｕＯＨ溶液（４６ｍｌ； ４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られ た混合物に３時間空気を通気した。ＨＯＡｃの２．５Ｍ水溶液（２０ｍｌ）での 反応停止後、混合物をＨ2Ｏで稀釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。エーテル抽出物をＨ2 Ｏ（２回）、ＮａＯＨの０．５Ｍ水 溶液で洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲル上でのクロマ トグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）での溶離によって、標記化合 物を黄色の油として得た（６．０ｇ； 〜９０％純粋）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６２（３Ｈ，ｓ）、２．５４（３Ｈ ，ｓ）、２．７０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、７．３２（２Ｈ，ｄ）、８．１５（ ２Ｈ，ｄ）。ステップ３ ：２（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル− １−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン ０℃において、２（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチ ルチオ）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノン（６．０ｇ； ２１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ3Ｃｌ（２００ｍｌ）に溶解させた溶液にｍＣＰＢＡ （１２ｇ； Ａｌｄｒｉｃｈ ２７，３０３−１，５７〜８６％）を添加した。 混合物を１時間掛けてゆっくりｒ．ｔ．に加温し、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（２回 ）、ブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、濃縮した。シリカゲル上で のクロマトグラフィー及びヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ（２：１）での溶離によって標記化合物を得た（４．０ｇ； ６０％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６６（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜３． ２０（２Ｈ，ｍ）、３．１８（３Ｈ，ｓ）、５．３５（１Ｈ，ｓ）、８．０４（ ２Ｈ，ｄ）、８．３０（２Ｈ，ｄ）。ステップ４ ：（５ＲＳ）−３−（３，４−ジフルオロフェ ノキシ）−５−メチル−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−５−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２ −オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、３，４−ジフルオロフェノキシ酢 酸及び２（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ブタノンから標記化合物を製 造した。標記化合物のＮＭＲは例１６８のものと同じである。例１８５ ３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）− ５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸 ヒドロキノン（２４ｇ； ０．２２ｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（２４ｍｌ ； ０．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に加えた混合物にＮａＯＨの１０ Ｍ水溶液（２２ｍｌ； ０．２２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間攪 拌し、Ｈ2Ｏで稀釈し、ＨＣｌの６Ｍ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した 。ＥｔＯＡｃ抽出物を脱水し（無水ＭｇＳＯ4）、真空下に濃縮した。残留物を Ｅｔ2Ｏで濯いで、４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（５．８ｇ）を白色の 粉末として得た。 ４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（１．５ｇ； ７．６ｍｍｏｌ）をＳＯ2 Ｃｌ2（１．５ｍｌ）と反応させて、３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ酢 酸エチル（７００ｍｇ； 〜８０％純粋）を白色の粉末として得た。０℃におい て、３−クロロ−４−ヒドロキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ； ３．０ ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．２８０ｍｌ； ４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ ）に加えた溶液にＮａＯＨの１０Ｍ水溶液（０．３２０ｍｌ； ３．２ｍｍｏｌ ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１２時 間攪拌し、その後Ｈ2Ｏで稀釈し、かつＥｔＯＡｃで抽出して３−クロロ−４− メトキシフェノキシ酢酸エチルを得た（７００ｍｇ）。 上記３−クロロ−４−メトキシフェノキシ酢酸エチル（７００ｍｇ）をＴＨＦ −ＭｅＯＨ（３０ｍｌ； ２：１）中でＮａＯＨの１Ｍ水溶液で加水分解して、 標記化合物を白色の粉末として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．７０（２Ｈ ，ｓ）、６．８５〜７．１０（３Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキ シ）−５，５−ジメチル−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン− ２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、３−クロロ−４−メトキシフェノ キシ酢酸及び２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フ ェニル）プロパン−１−オン（例１のステップ３）から標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、３．１４（３ Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．９５〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．８６ （２Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ，ｄ）。例１８６ （５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、３−クロロ−４−メトキシフェノ キシ酢酸及び（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−ブタン−１−オン（例１１７のステップ３）から標記化合 物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．７６（３Ｈ ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｑ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ） 、６．９５〜７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）、８．００（２Ｈ， ｄ）。例１８８ （５Ｒ）−３−（４−クロロフェノキシ）−５−（２，２２−トリフルオロエチ ル）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン −２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、４−クロロフェノキシ酢酸及び（ ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン（例１３０のステップ２） から標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９５（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｄ）、７．３６（２Ｈ，ｄ） 、８．０２（４Ｈ，ｍ）。 Ｃ20Ｈ16ＣｌＦ3Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５２．１３； Ｈ ３．５０ 実測値 Ｃ ５２．２７； Ｈ ３．６３例１８９ （５Ｒ）−３−（４−ブロモフェノキシ）−５−（２，２，２−トリフルオロエ チル）−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラ ン−２−オン 例１のステップ４に述べた操作を踏襲して、４−ブロモフェノキシ酢酸及び（ ２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−オン（例１３０のステップ２） から標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９４（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｍ）、７．０７（２Ｈ，ｄ）、７．５０（２Ｈ，ｄ） 、８．０２（４Ｈ，ｍ）。例１９５ ５−シクロプロピルメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチ ル−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１ −（４−（チオメチル）フェニル）−プロパ ン−１−オン １−（４−（チオメチル）フェニル）−プロパン−１−オール（９００ｍｇ； ５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させた冷（−７８℃）溶液にＫ ＨＭＤＳの溶液（１１ｍｌ； ５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間ｒ ．ｔ．に加温し、その後０℃に冷却した。ブロモメチルシクロプロパン（８１０ ｍｇ； ６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．に加温し、２０時間攪拌し た。ＮＨ4Ｃｌの水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した粗 な抽出物をシリカゲル上でのクロマトグ ラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により精製して４３５ｍｇ（ ３７％）の標記化合物を得た。ステップ２ ：２−シクロプロピルメチル−２−メチル−１ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）− プロパン−１−オン ステップ１の生成物（４３５ｍｇ； １．８７ｍｍｏｌ）をＣＨ2ＣｌＣＨ2Ｃ ｌ（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）との混合物に溶解させた溶液にＭＭＰ Ｐ（２．３ｇ； ３．７ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。混合物をｒ．ｔ． で６時間攪拌し、Ｈ2Ｏを添加し、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。抽出物をＨ2 Ｏ及びブラインで洗浄し、脱水し、かつ濃縮して油を得た。得られた粗な油をシ リカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）に より精製して３６３ｍｇ（８３％）の標記化合物を得た。ステップ３ ：−シクロプロピルメチル−２−ヒドロキシ− ２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−プロパン−１−オン ステップ２の生成物（３１０ｍｇ； １．１６ｍｍｏｌ）と、ＣＣｌ4（２６ ８ｍｇ； １．７４ｍｍｏｌ）と、 ｏｌ）と、トルエン（２９３ｍｇ； ３．１９ｍｍｏｌ）との混合物に粉末状Ｎ ａＯＨ（１０２ｍｇ； ２０５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＮＨ4Ｃｌの 水溶液を添加した。混合物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮 した粗な抽出物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ ヘキサンで溶離）により精製して１２４ｍｇ（３８％）の標記化合物を得た。ステップ４ ：５−シクロプロピルメチル−３−（３，４− ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−（４ −（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ− フラン−２−オン 例１１７に述べた操作を踏襲して、ステップ３の生成物及び３，４−ジフルオ ロフェノキシ酢酸から標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．０１（１Ｈ，ｍ）、０．１９（１Ｈ ，ｍ）、０．４２（１Ｈ，ｍ）、０．５１（１Ｈ，ｍ）、０．７１（１Ｈ，ｍ） 、１．８２（３Ｈ，ｓ）、１．８７（１Ｈ，ｄｄ）、２．２６（１Ｈ，ｄｄ）、 ３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．２ ９（１Ｈ，ｑ）、８．０５（４Ｈ，ｑ）。例１９６ （５Ｒ）−３−（３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（ ４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、３−フルオロフェノール、及び例１６２のよ うにして製造した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．７９（３Ｈ ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｑ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．８９（３Ｈ，ｍ） 、７．４６（１Ｈ，ｑ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．０５（２Ｈ，ｄ）。例１９７ （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−エチル−５−メ チル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、４−クロロ−３−フルオロフェノキシ酢酸及 び（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニ ル）フェニ ル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．８０（３Ｈ ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｑ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．９５（１Ｈ，ｍ） 、７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｔ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）、８． ０４（２Ｈ，ｄ）。例１９８ （５Ｒ）−３−（３−フェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、フェノール、及び例１６２のようにして製造 した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホ ニル）フェニル）−ブタン−１−オンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９４（３Ｈ，ｔ）、１．７８（３Ｈ ，ｓ）、２．１５（２Ｈ，ｑ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、７．０９（３Ｈ，ｍ） 、７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．９３（２Ｈ，ｄ）、８．０１（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ20Ｈ20Ｏ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ６４．５０； Ｈ ５．４１ 実測値 Ｃ ６３．９４； Ｈ ５．４８例１９９ （５Ｒ）−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５−エチル−５−メチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２５に述べた操作を踏襲して、４−クロロ−３−メチルフェノール、及び例 １６２のようにして製造した（２Ｒ）−２−クロロアセトキシ−２−メチル−１ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−ブタン−１−オンから標記化合物を 製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９３（３Ｈ，ｔ）、１．７８（３Ｈ ，ｓ）、２．１２（２Ｈ，ｑ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ） 、６．９１（１Ｈ，ｄｄ）、７．０４（１Ｈ，ｄ）、７．３０（１Ｈ，ｄ）、７ ．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ21Ｈ21ＣｌＯ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５９．９３； Ｈ ５．０３ 実測値 Ｃ ５９．５９； Ｈ ５．０２例２００ ３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−５，５−ジメチル−４−（４−（ メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例１０８に述べた操作を踏襲して、４−クロロ−３−メチルフェノキシ酢酸及 び２−クロロアセトキシ−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）プロパン−１−オンから標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７６（６Ｈ，ｓ）、２．７９（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｄｄ）、７．０６（１Ｈ，ｄ ）、７．２８（１Ｈ，ｄ）、７．９２（２Ｈ，ｄ）、８．０２（２Ｈ，ｄ）。 Ｃ21Ｈ19ＣｌＯ5Ｓの元素分析： 計算値 Ｃ ５９．０４； Ｈ ４．７１ 実測値 Ｃ ５９．１８； Ｈ ４．７８例２０１ （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）− ５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：（５Ｒ）−４−メチル−４−（２，２，２− トリフルオロエチル）−５−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−３，６−ジオキサ ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン 例１３０のステップ３で得られたクロロアセテート（１． １６ｇ； ３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解させて製造した０ ℃の溶液にＤＢＵ（０．４９１ｍｌ； ３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ ５℃に加温した。２時間後、混合物を氷冷１Ｎ ＨＣｌ及び酢酸エチル上へ注い だ。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。一つに合わせた 有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去して 、実質的に純粋な標記化合物を得た（０．９３０ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．６０〜１．７０（３Ｈ，２ｓ）、２ ．５０〜３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１３（３Ｈ，ｓ）、４．４０〜４．３０（ １Ｈ，２ｓ）、７．９５〜８．０５（４Ｈ，２ｄ）。ステップ２ ：（５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジル オキシ）−４−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２ −オン ステップ１で得られたエポキシド（０．９３０ｇ）をジメチルホルムアミド（ ３ｍｌ）及びイソプロパノール（１２ｍｌ）に加えて製造した０℃の混合物に、 ５−ブロモ− ２−ヒドロキシピリジン及び１当量の８Ｎ ＫＯＨから製造し、その後トルエン を用いて蒸発乾固し、かつ高真空乾燥して得た５−ブロモ−２−ヒドロキシピリ ジンのカリウム塩（０．７４２ｇ； ３．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合 物をゆっくり加温して１６時間還流させた。次に、混合物を室温に冷却し、氷冷 稀薄塩化アンモニウム及び酢酸エチル上へ注いだ。有機層を分離し、水性層を酢 酸エチルで更に１回抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去して、シリカゲル上での精製（１０％ アセトン／トルエン）後に標記化合物を得た（０．３８０ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．９０（３Ｈ，ｓ）、３．１５（３Ｈ ，ｓ）、３．１５〜３．３０（２Ｈ，ＡＢ）、７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．９５ 〜８．１０（５Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）。例２０２ （５Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−ピリジルオキシ）−４−（４−（メチルスル ホニル）フェニル）−５−エチル−５−メチル−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ： （２Ｒ）−クロロ酢酸２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル ）ブタン−１−オンエステル（例１６２のように製造； ０．８９６ｇ； ２． ７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（０．５６０ｇ； ３． ２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に加えて製造した２５℃の混合物に ＤＢＵ（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を２時間７０〜８０℃に加温した。次に 、揮発性物質を真空下に除去し、混合物をシリカゲル上で精製して（１０％アセ トン／トルエン）、標記化合物を得た（０．５８７ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．９０〜１．０（３Ｈ，ｔ）、１．７ ５（３Ｈ，ｓ）、２．００〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７ ．１０〜７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．８５〜８．０５（４Ｈ，２ｄ）、８．２０ 〜８．３０（１Ｈ，ｄ）。例２０３ ３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジルオキシ）−５，５−ジメチル−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−（５−ニトロ−６−メチル−２−ピリジ ルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン 例１０９のステップ１で得られたアルコール（２．８２ｇ； １０ｍｍｏｌ） 、３−ニトロ−６−クロロ−２−ピコリン［Ｃ．Ａ．７０： １１４９７０ｓ］ （２．０６ｇ； １２ｍｍｏｌ）及び１０Ｎ ＮａＯＨ（１．１ｍｌ）をＤＭＦ （３５ｍｌ）に加えて製造した懸濁液を８時間１０５℃に加温した。次に、懸濁 液を室温に冷却し、氷冷Ｈ2Ｏ及び酢酸エチル上へ注いだ。ｐＨを約８に調節し 、その後有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。一つに合わ せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去 して、シリカゲル上での精製（１０％アセトン／トルエン）後に標記化合物を得 た（４．１８０ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、２．７０（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、７．１５〜７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．８５〜 ８．０５（４Ｈ，２ｄ）、８．４５〜８．５５（１Ｈ，ｄ）。ステップ２ ：３−（５−アミノ−６−メチル−２−ピリジ ルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン 前のステップで得られた化合物（３，１９ｇ； ７．６ｍｍｏｌ）、塩化アン モニウム（０．２５０ｇ）及び鉄粉末（３ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）及びＨ2 Ｏ（２０ｍｌ）に加えた混合物を１．５時間加温還流させ、その後まだ熱いう ちに素早くセライトで濾過した。濾液に水（２５０ｍｌ）及び酢酸エチルを添加 した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで更に１回抽出した。一つに合わせ た有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去し て、ジエチルエーテルでの濯ぎによる精製後に標記化合物を得た（３．０ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、２．１０（３Ｈ ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、４．７５〜４．８５（２Ｈ，ｂｓ）、６．６５ 〜６．７０（１Ｈ，ｄ）、７．００〜７．０５（１Ｈ，ｄ）、７．８０〜８．０ ０（４Ｈ，２ｄ）。ステップ３ ：３−（５−クロロ−６−メチル−２−ピリジ ルオキシ）−５，５−ジメチル−４−（４− （メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン 前のステップで得られた化合物（０．７７６ｇ）を６Ｎ ＨＣｌ（４ｍｌ）中 に懸濁させて製造した０℃の懸濁液にＨ2Ｏ（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（ ０．１５２ｇ； ２．２ｍｍｏｌ）を滴下し加え、得られた混合物を０℃で０． ５時間攪拌した。次に、混合物を、ＣｕＣｌ（０．３９６ｇ； ４ｍｍｏｌ）を １２Ｎ ＨＣｌ（３ｍｌ）に溶解させた溶液に滴下し加えた。反応混合物を約１ ０分間８０℃に加温し、その後２５℃に冷却した。混合物を氷冷Ｈ2Ｏ上へ注ぎ 、ｐＨを約４〜５に調節してから酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水性 層を酢酸エチルで更に１回抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し 、ＭｇＳＯ4で脱水し、かつ溶媒を真空下に除去して、ジエチルエーテルでの濯 ぎによる精製後に標記化合物を得た（０．３１０ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： １．７５（６Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ ，ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、６．９０〜７．００（１Ｈ，ｄ）、７．７５〜 ７．８５（１Ｈ，ｄ）、７．８５〜８．０５（４Ｈ，２ｄ）。例２０７ ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン ステップ１ ：３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フラ ンジオン ０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）中のテトロン酸（５．００ｇ； ４ ９．９ｍｍｏｌ）にＥｔ3Ｎ（８．３ｍｌ； ５９．６ｍｍｏｌ）及びトシルア ジド（７．３７ｇ； ３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。ｒ．ｔ．で２時間経過後 、反応混合物をＮＨ4ＯＡｃ（２５％）とＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相をＮ ａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。得られた混合物をフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０→３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して 、１．４ｇの標記化合物を白色の固体として得た。ステップ２ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４− ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン ３−ジアゾ−２，４−（３Ｈ，５Ｈ）−フランジオン（例２０７のステップ１ ； ３００ｍｇ； ２．３８ｍｍｏｌ）とα−メチルシクロプロパンメタノール （２．０ｍ ｌ）との混合物に酢酸ロジウム（３０ｍｇ）を添加した。混合物を１３０℃で１ ８時間加熱した。過剰なアルコールを減圧下に蒸発させ、得られた粗な混合物を フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１０→２０％ ＭｅＯＨ）によ り精製して５０ｍｇの標記化合物を得た。ステップ３ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４− （４−（メチルチオ）フェニル）−５Ｈ−フ ラン−２−オン −２０℃において、３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−ヒドロキシ− ２（５Ｈ）−フラノン（例２０７のステップ２； ５０ｍｇ； ０．２７ｍｍｏ ｌ）及びジイソプロピルエチルアミド（０．０６６ｍｌ； ０．３８ｍｍｏｌ） をＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）に加えた混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無 水物（０．０６０ｍｌ； ０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。−２０℃で５分経過 後、反応混合物の温度を０℃、次いでｒ．ｔ．とした。反応混合物をＮＨ4ＯＡ ｃ（２５％）とＣＨ2Ｃｌ2とに分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し 、減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーでの精製によって３０ｍ ｇの標記化合物を得た。ステップ４ ：３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−５ Ｈ−フラン−２−オン ３−（１−シクロプロピルエトキシ）−４−（４−（メチルチオ）フェニル） −５Ｈ−フラン−２−オン（例２０７のステップ３； ３０ｍｇ； ０．１０ｍ ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）に 加した。ＴＬＣが反応完了を示した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有 機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマト グラフィーでの精製によって６ｍｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．２０〜０．６０（４Ｈ，ｍ）、１． １０（１Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｄ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、４．５０（ １Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）、８．１０（４Ｈ，ｍ）。例２０８ ３−（１−シクロプロピルメトキシ）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−５Ｈ−フラン−２−オン 例２０７に述べたようにして標記化合物を製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ０．４０〜０．６５（４Ｈ，ｍ）、１． ３０（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｄ）、５．３０（ ２Ｈ，ｓ）、８．０５（４Ｈ，ｍ）。例４０の前駆体の製造 ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）−２−シ クロペンテン−１−オン ステップ１ ：２−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オン ２−シクロペンテン−１−オン（１２５ｇ； １．５２ｍｏｌ）をＣＣｌ4（ １．２ｌ）に溶解させて製造した０℃の溶液を上載せ型攪拌器付き三首フラスコ に入れ、これに臭素（２６９ｇ； １．６８ｍｏｌ）をＣＣｌ4（４００ｍｌ） に溶解させた溶液を、内部温度を２℃より低く維持しながら４時間掛けて滴下し 加えた。次に、Ｅｔ3Ｎ（３１０ｍｌ； ２．２２ｍｏｌ）をＣＣｌ4（２００ｍ ｌ）に加えた溶液を、内部温度を１０℃より低く維持しながら１．５時間掛けて 滴下し加えた。得られた懸濁液を１時間ｒ．ｔ．に加温し、その後０℃に冷却し て濾過した。濾液を２×７００ｍｌの３Ｍ ＨＣｌ及び５００ｍｌのブラインで 洗浄し、その後木綿で濾過した。濃縮によって橙 色の油２２８ｇを得、これを１５０ｍｌの２：１のヘキサン：エーテルから結晶 化して１９１ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ７．９４（１Ｈ，ｔ）、２．７２（２Ｈ ，ｍ）、２．４６（２Ｈ，ｍ）。ステップ２ ：２−ブロモ−３−（４−（メチルチオ）フェ ニル）−２−シクロペンテン−１−オン ４−ブロモチオアニソール（３５．１ｇ； １７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ ０ｍｌ）に溶解させて製造した−７８℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサ ン溶液； １０７．５ｍｌ； １７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５分間攪 拌し、その後２−ブロモ−２−シクロペンテン−１−オン（２５．４ｇ； １５ ８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、得られた混合 物を０℃に加温し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で反応停止させた。溶媒の大部分を 真空下に除去し、残留物を水中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層 をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた物質を ＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＰＤＣ（７２．４ｇ； １９ ２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた 混合物をｒ．ｔ．に加温して２時間攪拌し、その後Ｈ2Ｏ（１．２ｌ）中へ注ぎ 、２×５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で脱水し、濾過し、かつ濃縮して標記化合物を淡褐色の固体として得、これ をそのまま次のステップに用いた。ステップ３ ：２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２−シクロペンテン−１− オン ２−ブロモ−３−（４−（チオメチル）フェニル）−２−シクロペンテン−１ −オンを２：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶解させて製造した０ ℃の溶液にＭＭＰＰ（１００ｇ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．で一晩 攪拌してから濃縮し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液と、１Ｍ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3と、ＣＨ2 Ｃｌ2とに分配した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一つに合わせた有機層をブ ラインで洗浄し、木綿で濾過し、蒸発させた。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2 Ｏで濯いで２３ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ： ８．１２（４Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｓ）、２．６９（２Ｈ，ｍ）。ステップ４ ：３−ピリジニルトリメチルボロン酸リチウム ３−ブロモピリジン（１０．１ｍｌ； １０４．８ｍｍｏｌ）をＥｔ2Ｏ（４ ５０ｍｌ）に溶解させて製造した−８８℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキ サン溶液（６６ｍｌ； １０５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間 −７８℃に加温して、粘稠な黄色のスラリーを得た。これにホウ酸トリイソプロ ピル（２６ｍｌ； １１２．７ｍｍｏｌ）を添加すると僅かな発熱（−７８℃か ら−６３℃への温度上昇）が生起し、透明な溶液が得られた。この混合物を−７ ８℃で１５分間攪拌し、その後ｒ．ｔ．に加温し、濃縮乾固した。残留物をＭｅ ＯＨに溶解させ、かつ３回濃縮して２７．２ｇのピリジン−３−イル−トリメチ ルボロン酸リチウムを得た。この物質を更に精製することなく次のステップに用 いた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ； ４００ＭＨｚ）δ： ７．１５（１Ｈ，ｍ）、７． ８５（１Ｈ，ｍ）、８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｍ）。ステップ５ ：３−（４−（メチルスルホニル）フェニル） −２−（３−ピリジニル）−２−シクロペン テン−１−オン ２−ブロモ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテ ン−１−オン（３．３７ｇ； １０．７ｍｍｏｌ）と、３−ピリジニルトリメチ ルボロン酸リチウム（３．４３ｇ； １８．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ2（ｄｂａ）3 （０．１９６ｇ； ０．２１４ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ3（０．２２４ｇ； ０． ８５５ｍｍｏｌ）との混合物にトルエン（７５ｍｌ）、ｎ−プロパノール（２５ ｍｌ）及びＨ2Ｏ（２５ｍｌ）を添加した。混合物をガス抜きし、Ｎ2下に１５分 間攪拌し、その後加熱還流させた。４時間後、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、 １００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で稀釈し、Ｈ2Ｏで洗浄した。水性層を分離し、１００ ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。有機層を一つに合わせ、ブラインで洗浄し、 木綿で濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ １００％ ＥｔＯＡｃ）に掛け、その後ＣＨ2Ｃｌ2とＥｔ2Ｏとの混合物で濯ぐ ことにより精製して２．６ｇの標記化合物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： ８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｍ） 、７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｍ）、 ７．３３（１Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、２．８ ０（２Ｈ，ｍ）。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１０月３０日 【補正内容】 （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜10フルオロアル キル、ＣＯＮＲ8 2、ＦまたはＯＲ8 であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ12またはＲ13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜6アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． Ｒ1が （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、 またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及び Ｎの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルキル、 （３）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、及び （６）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルキル、 （３）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、及び （６）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、またはＣ1 〜6フルオロアルキル、Ｆ、 ＣＯＮＨ2であり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員環を 構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または ２個のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、及び （ｂ）ＳＲ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜4フルオロアルキル 、ＣＯＮＨ2、ＦまたはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜4 アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルＣＯ2 Ｈ、Ｃ1 〜4アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択された もの、 （ｄ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ1 〜4アルカノイル、及び （ｆ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルＣ Ｏ2Ｈ、−Ｃ1 〜4アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する ５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ1が （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基、またはベンゾ 複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から選 択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によってはカルボニル基 またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜3アルキル、 （３）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜3アルキルチオ、及び （５）ＣＦ3 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜3アルキル、 （３）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜3アルキルチオ、及び （５）ＣＦ3 の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜6フルオロアルキル、またはＦであり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜3アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜3アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５または６員環を構成 し、この環は場合によっては、０、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個 のヘテロ原子を有し、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1 〜3フルオロアルキル、ＣＯＮＨ2、Ｆま たはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５または６員飽和炭素 環を構成し、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （Ｃ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ1 〜3アルカノイル の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する 単環の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５または６員環であり、置換 基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５または６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （Ｃ）Ｃ1 〜4アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１、２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６． Ｒ2が （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基で、ヘテロシク ロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜3アルキルであり、 Ｒ4は水素、Ｃ1 〜3アルキルであり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に炭素原子３、 ４、５または６個の単環を構成することを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７． Ｒ2が （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基で、ヘテロシク ロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ5はＯＲ17であり、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． Ｒ2が （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11 の中から選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜3アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜3アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜3アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。 ９． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、及び （１７）トリアゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜4アルキル、 （４）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （５）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。 １０． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜3アルキル、 （４）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （５）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項９に記載の化合物。 １１． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、 （９）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １２． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）チアゾリル、 （８）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ＣｌまたはＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の化合物。 １３． （ａ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｂ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキ シ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｃ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｄ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４− （４−（メチルスルホニル） フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｅ）５，５−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フルオロフェニル）−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｆ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｇ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２−メチルチオ−２，５−ジヒドロフラン、 （ｈ）５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｉ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｊ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロ キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｋ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロ キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｌ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｍ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−２−シクロ ペンテン−１−オール、 （ｎ）２−アセトキシ−５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｏ）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｐ）（５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナ トリウム、及び （ｑ）琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニ ル−シクロペンタ−２−エニル）エステル の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １４． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用 いる医薬組成物であって、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から１３のいず れか１項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。 １５． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって 有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療に用いる医薬組成物であ って、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の化 合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。 １６． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患を治療する 方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の 請求項１に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを投与することを含む 方法。 １７． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって 有利に治療されるシクロオキシゲナ ーゼ媒介疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒 でかつ治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。 １８． 炎症性疾患治療用医薬の製造への、請求項１から１３のいずれか１項に 記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。 １９． シクロオキシゲナーゼ媒介疾患治療用医薬の製造への、請求項１から１ ３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使 用。 ２０． 抗炎症薬中に用いられることを特徴とする請求項１から１３のいずれか １項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２１． 許容可能な抗炎症量の請求項１から１３のいずれか１項に記載の式（Ｉ ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を医薬に許容可能なキャリヤと共に含 有する抗炎症医薬製剤。 ２２． ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オールであることを特徴とする請求項 １に記載の化合物。 ２３． ２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オール。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/30 Ｃ０７Ｄ 307/30 307/33 307/94 307/94 405/04 ２０７ 405/04 ２０７ ２０９ ２０９ ２１３ ２１３ 307/32 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 レジエ，セルジユ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラシツト，ペツピブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 アメル，ピエール カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ハン，ヨンシン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヒユーズ，グレゴリー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス・カナダ・ハイウエイ・16711

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ 〔式中 Ｙは （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、 （ｂ）Ｏ、 （ｃ）Ｓ、及び （ｄ）Ｃ＝Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、 （ｆ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）ＮＨ2、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、及び （ｈ）Ｃ（Ｓ）ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＮＲ10Ｒ11、 （ｂ）ＳＲ11、 （ｃ）ＯＲ11、 （ｄ）Ｒ11、 （ｅ）Ｃ1 〜10アルケニル、 （ｆ）Ｃ1 〜10アルキニル、 （ｇ）非置換Ｃ3 〜10シクロアルケニル、または一、二、三もしくは四置換Ｃ3 〜 10 シクロアルケニルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｈ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、 またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及び Ｎの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｉ）スチリル、または一もしくは二置換スチリルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｊ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｋ）Ｃ1 〜10フルオロアルケニル、及び （ｌ）一または二置換の８、９もしくは１０員二環式ヘテロアリールで、その各 環上に少なくとも１個存在する、Ｏ、Ｓ及びＮの中から独立に選択された２、３ 、４または５個のヘテロ原子を有し、置換基が （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜10アルキル、 （４）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （５）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （６）ＣＮ、 （７）ＣＦ3を含めたＣ1 〜6フルオロアルキル、 （８）Ｎ3、 （９）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−ＯＨ、 （１０）−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、またはＣ1 〜6フ ルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮＲ8 2、非置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリー ル、ヘテロアリールメチルまたは一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、ヘテ ロアリール、ヘテロアリールメチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたものであり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル、 （Ｃ）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ8、 （ｇ）−ＳＨ、 （ｈ）−ＳＣＯＲ8、 （ｉ）−ＯＣＯ2Ｒ9、 （ｊ）−ＳＣＯ2Ｒ9、 （ｋ）ＯＣＯＮＲ8 2、 （ｌ）ＳＣＯＮＲ8 2、 （ｍ）Ｃ3 〜10シクロアルコキシ、または （ｎ）Ｃ3 〜10シクロアルキルチオ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員環を 構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または ２個のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、 （ｂ）ＳＲ18、 （ｃ）ＮＲ17Ｒ18、 （ｄ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）Ｒ18、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）2Ｒ18、 （ｇ）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ17 2、 （ｈ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ16）2 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）非置換のフェニル、ベンジルもしくはヘテロアリー ル、または一もしくは二置換のフェニル、ベンジル、ヘテロアリールもしくはヘ テロアリールメチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、または （ｃ）Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜10フルオロアル キル、ＣＯＮＲ8 2、ＦもしくはＯＲ8 であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜10アルキル−ＮＨ2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｆ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ1 〜10アルカノイル、及び （ｈ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキ ルＣＯ2Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に 選択されたもの の中から独立に選択され、 各Ｒ10は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ11 の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｃ）非置換のフェニルもしくはナフチル、または一、二もしくは三置換のフェ ニルもしくはナフチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜10アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜6アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）非置換または一、二もしくは三置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールが Ｓ、ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２ または３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個の ヘテロ原子を有し、か つ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環の６員環であり、 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｅ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６または７員環であり、 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から選択されたもの、 （ｆ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜10アルキル、 （３）Ｃ1 〜10アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜10アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ12またはＲ13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ12及びＲ13はこれらが結合する原子と共に単環の３、４、５、６または７員飽 和環を構成し、 Ｒ14及びＲ15は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択され、または Ｒ14及びＲ15はこれらが結合する炭素と共にカルボニル、−Ｃ（＝Ｓ）−、また は単環の３、４、５、６もしくは７員飽和炭素環を構成し、 各Ｒ16は水素、Ｃ1 〜6アルキル、及び非置換ベンジルまたは一もしくは二置換ベ ンジルでその置換基がハロ、ＣＮ、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜6 アルキルチ オ及びＣ1 〜6フルオロアルキルの中から選択されたものの中から独立に選択され 、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜10アルキル−ＮＨ2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｆ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｇ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）n、 （ｈ）Ｃ1 〜10アルカノイル、及び （ｉ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキ ルＣＯ2Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に 選択されたもの の中から独立に選択される〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２． Ｒ5が （ａ）ＯＲ17、 （ｂ）ＳＲ18、及び （ｃ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18 の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｙが （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3、及び （ｄ）Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＳＲ11、 （ｂ）ＯＲ11、 （ｃ）Ｒ11、 （ｄ）非置換Ｃ3 〜6シクロアルケニル、または一、二、三もしくは四置換Ｃ3 〜6 シクロアルケニルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜10アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜6アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜10アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｅ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、 またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及び Ｎの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルキル、 （３）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜6アルキル の中から独立に選択されたもの、 （ｆ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜6アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜6アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜6アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜6アルキル）−ＮＲ12Ｒ 13 の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、またはＣ1 〜6フ ルオロアルキル、Ｆ、ＣＯＮＲ8 2であり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ、 （ｆ）−ＯＣＯＲ8、 （ｇ）−ＳＨ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員環を 構成し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または ２個のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、 （ｂ）ＳＲ18、及び （ｃ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜10アルキル、ＣＨ2ＯＲ8、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜10フルオロアル キル、ＣＯＮＲ8 2、ＦまたはＯＲ8 であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （Ｃ）Ｃ1 〜10アルキル−ＮＨ2、 （ｄ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｅ）ベンジル、または一、二もしくは三置換ベンジルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜10 アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキルＣ Ｏ2Ｈ、Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの、 （ｆ）Ｃ3 〜10シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ1 〜10アルカノイル、及び （ｈ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜10アルキル、Ｃ1 〜10アルコキシ、Ｃ1 〜10アルキルチオ、Ｃ1 〜10アルキ ルＣＯ2Ｈ、−Ｃ1 〜10アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に 選択されたもの の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）Ｃ1 〜10アルキル、 （ｂ）Ｃ3 〜10シタロアルキル、 （ｃ）非置換のフェニルもしくはナフチル、または一、二もしくは三置換のフェ ニルもしくはナフチルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （４）ＣＮ、 （５）ＣＦ3、 （６）Ｃ1 〜6アルキル、 （７）Ｎ3、 （８）−ＣＯ2Ｈ、 （９）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （１０）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、 （１１）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜4アルキル、 （１２）−Ｃ1 〜6アルキル−ＣＯ2−Ｒ12、 （１３）ベンジルオキシ、 （１４）−Ｏ−（Ｃ1 〜6アルキル）−ＣＯ2Ｒ12、及び （１５）−Ｏ−（Ｃ1 〜6アルキル）−ＮＲ12Ｒ13 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）非置換または一、二もしくは三置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールが Ｓ、ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２ または３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個の ヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する 単環の６員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルキル、 （３）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜6アルキ ル の中から独立に選択されたもの、 （ｅ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６または７員環であり、 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルキル、 （３）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から選択されたもの、 （ｆ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜6アルキル、 （３）Ｃ1 〜6アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜6アルキルチオ、 （５）ＣＮ、 （６）ＣＦ3、 （７）Ｎ3、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ、及び （９）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−Ｏ−Ｃ1 〜10アルキル の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ12またはＲ13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜6アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜10アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜６であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． Ｙが （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨＲ8 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一、二、三または四置換の５、６もしくは７員ヘテロシクロアルキル基、 またはベンゾ複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及び Ｎの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基またはスルホニル基を有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルキル、 （３）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、及び （６）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェ ニルアセチレンでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルキル、 （３）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （５）ＣＦ3、及び （６）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、またはＣ1 〜6フルオロアルキル、Ｆ、 ＣＯＮＨ2であり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員環を 構成し、この環は場合によっては、 Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、及び （ｂ）ＳＲ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜4アルキル、ＣＨ2ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、Ｃ1 〜4フルオロアルキル 、ＣＯＮＨ2、ＦまたはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５、６または７員飽和 炭素環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）フェニル、または一、二もしくは三置換フェニルでその置換基がハロ、Ｃ1 〜4 アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルＣＯ2 Ｈ、Ｃ1 〜4アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択された もの、 （ｄ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ1 〜4アルカノイル、及び （ｆ）ベンゾイル、または一、二もしくは三置換ベンゾイルでその置換基がハロ 、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜4アルキルチオ、Ｃ1 〜4アルキルＣ Ｏ2Ｈ、−Ｃ1 〜4アルキルＮＨ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ及びＣＦ3の中から独立に選択さ れたもの の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５、６または７員環であり、 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から選択されたもの、 （ｆ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５、６または７員環であり、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、 （６）−ＣＯ2Ｈ、 （７）−ＣＯ2−Ｃ1 〜6アルキル、 （８）−Ｃ（Ｒ12）（Ｒ13）−ＯＨ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ12またはＲ13は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｃ1 〜6アルキル の中から独立に選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項３に記載の化合物。 ５． Ｙが （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基、またはベンゾ 複素環で、ヘテロシクロアルキルまたはベンゾ複素環がＯ、Ｓ及びＮの中から選 択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によってはカルボニル基 またはスルホニル基を 有し、置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜3アルキル、 （３）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜3アルキルチオ、及び （５）ＣＦ3 の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ハロ、 （２）Ｃ1 〜3アルキル、 （３）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （４）Ｃ1 〜3アルキルチオ、及び （５）ＣＦ3 の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ1 〜6フルオロアルキル、またはＦであり、 Ｒ4は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜3アルキル、 （ｃ）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （ｄ）Ｃ1 〜3アルキルチオ、 （ｅ）−ＯＨ であり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５または６員環を構成 し、この環は場合によっては、Ｏ、Ｓ及びＮの中から選択された１個または２個 のヘテロ原子を有し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、及び （ｂ）ＳＲ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1 〜3フルオロアルキル、ＣＯＮＨ2、Ｆま たはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５または６員飽和炭素 環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、 （ｄ）Ｃ1 〜3アルカノイル の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５または６員環であり、置換 基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５または６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜4アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１、２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物。 ６． Ｙが （ａ）Ｃ（Ｒ6）（Ｒ7）、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基で、ヘテロシク ロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの、 （ｄ）フェニルアセチレン、または一もしくは二置換フェニルアセチレンでその 置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、Ｃ1 〜3アルキルであり、 Ｒ4は水素、Ｃ1 〜3アルキルであり、または Ｒ3及びＲ4はこれらが結合する炭素と共に炭素原子３、４、５または６個の単環 を構成し、 Ｒ5は （ａ）ＯＲ17、及び （ｂ）ＳＲ18 の中から選択され、 Ｒ6及びＲ7は独立に （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1 〜3アルキル、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ1 〜3フルオロアルキル、ＣＯＮＨ2、Ｆま たはＯＨ であり、または Ｒ6及びＲ7はこれらが結合する炭素と共に単環の３、４、５または６員飽和炭素 環を構成し、 各Ｒ8は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ9 の中から独立に選択され、 各Ｒ9は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ3 〜6シクロアルキル、及び （ｄ）Ｃ1 〜3アルカノイル の中から独立に選択され、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｃ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ複素環で、ベンゾ複素環がＯ、Ｓ及 びＮの中から独立に選択された１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合に よってはカルボニル基またはスルホニル基を有する５または６員環であり、置換 基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から選択されたもの、 （ｄ）非置換または一もしくは二置換ベンゾ炭素環で、炭素環が場合によっては カルボニル基を有する５または６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが１〜４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。 ７． Ｙが （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基で、ヘテロシク ロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ5はＯＲ17であり、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。 ８． Ｙが （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11、 （ｃ）一または二置換の５もしくは６員ヘテロシクロアルキル基で、ヘテロシク ロアルキルがＮである１個または２個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては カルボニル基を有し、置換基が （１）ＣｌまたはＦ、 （２）Ｃ1 〜2アルキル、及び （３）Ｃ1 〜2アルコキシ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ5はＯＲ17であり、 Ｒ11は （ａ）非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの、 （ｂ）非置換または一もしくは二置換ヘテロアリールで、ヘテロアリールがＳ、 ＯまたはＮである１個のヘテロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２また は３個のＮ原子を有する単環の５員芳香環であるか、またはＮである１個のヘテ ロ原子を有し、かつ場合によっては更に１、２または３個のＮ原子を有する単環 の６員環であり、置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたもの の中から選択され、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜4アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜4アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜6アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２、３または４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項７に記載の化合物。 ９． Ｙが （ａ）ＣＨ2、及び （ｂ）Ｏ の中から選択され、 Ｒ1は （ａ）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、及び （ｂ）Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2 の中から選択され、 Ｒ2は （ａ）ＯＲ11、 （ｂ）Ｒ11 の中から選択され、 Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ5はＯＲ17であり、 Ｒ11は非置換フェニル、または一もしくは二置換フェニルでその置換基が （１）ＦまたはＣｌ、 （２）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （３）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （４）ＣＦ3、 （５）Ｃ1 〜4アルキル、及び （６）−ＣＯ2Ｈ の中から独立に選択されたものであり、 各Ｒ17は （ａ）水素、及び （ｂ）Ｒ18 の中から独立に選択され、 各Ｒ18は （ａ）Ｃ1 〜3アルキル、 （ｂ）−Ｃ1 〜3アルキル−ＣＯ2Ｈ、 （ｃ）Ｃ1 〜3アルカノイル、及び （ｄ）ｎが２〜４であるＨ−（オキシエチル）n の中から独立に選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １０． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）テトラジニル、 （１２）テトラゾリル、 （１３）チアジアゾリル、 （１４）チアゾリル、 （１５）チエニル、 （１６）トリアジニル、及び （１７）トリアゾリル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜4アルキル、 （４）Ｃ1 〜4アルコキシ、 （５）Ｃ1 〜4アルキルチオ、 （６）ＣＮ、及び （７）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。 １１． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）イソオキサゾリル、 （５）イソチアゾリル、 （６）オキサジアゾリル、 （７）オキサゾリル、 （８）ピラゾリル、 （９）ピリジル、 （１０）ピロリル、 （１１）チアゾリル、 （１２）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）Ｃ1 〜3アルキル、 （４）Ｃ1 〜3アルコキシ、 （５）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。 １２． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）ピロリル、 （８）チアゾリル、 （９）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ハロ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、及び （５）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の 化合物。 １３． Ｒ2が一または二置換ヘテロアリールであり、その際ヘテロアリールは （１）フラニル、 （２）ジアジニル、 （３）イミダゾリル、 （４）オキサジアゾリル、 （５）ピラゾリル、 （６）ピリジル、 （７）チアゾリル、 （８）チエニル の中から選択され、置換基は （１）水素、 （２）ＣｌまたはＦ、 （３）メチル、 （４）メトキシ、 （５）ＣＦ3 の中から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。 １４． （ａ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｂ）３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキ シ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｃ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４ −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｄ）５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｅ）５，５−ジメチル−２−エトキシ−３−（３−フルオロフェニル）−４− （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｆ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−２−イソプロポキシ −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｇ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチル スルホニル）フェニル）−２ −メチルチオ−２，５−ジヒドロフラン、 （ｈ）５−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチ ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｉ）５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシ− ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｊ）５，５−ジメチル−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ヒドロ キシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｋ）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−（４−（メ チルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｌ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニ ル）−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｍ）３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニル−２−シクロ ペンテン−１−オール、 （ｎ）２−アセトキシ−５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４ −（４−（メチルスルホニ ル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン、 （ｏ）２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（４−（メチルスルホニル） フェニル）−２−シクロペンテン−１−オール、 （ｐ）（５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチ ルスルホニル）フェニル）−２，５−ジヒドロフラン−２−イルオキシ）酢酸ナ トリウム、及び （ｑ）琥珀酸モノ−（３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−フェニ ル−シタロペント−２−エニル）エステル の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １５． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患の治療に用 いる医薬組成物であって、無毒でかつ治療に有効な量の請求項１から１４のいず れか１項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物。 １６． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって 有利に治療されるシクロオキシゲ ナーゼ媒介疾患の治療に用いる医薬組成物であって、無毒でかつ治療に有効な量 の請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャ リヤを含有する組成物。 １７． 非ステロイド性抗炎症薬での治療に感受性である炎症性疾患を治療する 方法であって、そのような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の 請求項１に記載の化合物、及び医薬に許容可能なキャリヤを投与することを含む 方法。 １８． ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２の方を選択的に阻害する活性物質によって 有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患を治療する方法であって、その ような治療を必要とする患者に無毒でかつ治療に有効な量の請求項１に記載の化 合物を投与することを含む方法。 １９． 炎症性疾患治療用医薬の製造への、請求項１から１４のいずれか１項に 記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用。 ２０． シクロオキシゲナーゼ媒介疾患治療用医薬の製造への、請求項１から１ ４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使 用。 ２１． 抗炎症薬として用いられることを特徴とする請求項１から１４のいずれ か１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２２． 許容可能な抗炎症量の請求項１から１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を医薬に許容可能なキャリヤと共に含 有する抗炎症医薬製剤。
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