JPH11501041A

JPH11501041A - Ｅａａアンタゴニストとしてのインドール誘導体

Info

Publication number: JPH11501041A
Application number: JP8526590A
Authority: JP
Inventors: コンティ，ナディア; ファビオ，ロマーノディ; マジストリス，エリザベッタデ; フェリアーニ，アルド
Original assignee: グラクソ、ウェルカム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ
Priority date: 1995-03-04
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 1999-01-26
Also published as: ZA961697B; MX9706605A; KR19980702735A; BR9607346A; PE62396A1; EP0813524A1; HUP9801838A3; HUP9801838A2; GB9504361D0; CO4700452A1; CN1182417A; NZ303200A; EA000308B1; WO1996027588A1; CZ277997A3; US5919811A; PL322084A1; IL117331A0; AU708291B2; AR002711A1

Abstract

(57)【要約】式(I)の化合物、またはその塩または代謝上不安定なエステル、それらの製造法、それらの医薬での使用、およびそれらの製造に使用するための中間体。

Description

【発明の詳細な説明】ＥＡＡアンタゴニストとしてのインドール誘導体本発明は、新規なインドール誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、および医薬でのそれらの使用に関する。特に、本発明は、興奮性アミノ酸の強力かつ特異的な拮抗薬であるインドール誘導体に関する。ＷＯ９２／１６２０５号明細書には、神経変性疾患の治療に有用な３−置換− ２−カルボキシインドール誘導体が記載されている。また、ＷＯ９２／２１１５３号明細書には、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター複合体上にあるストリキニーネ不感受性グリシン結合部位での強力な拮抗薬であり、したがって神経変性疾患の治療に有用である新規な３−置換−２−カルボキシインドール誘導体が記載されている。本発明者らは、有利な薬理活性のプロフィールと関連するＮＭＤＡレセプター複合体にあるストリキニーネ非感受性グリシン結合部位での特異的な拮抗作用を有する３−置換−２−カルボキシインドール誘導体の更に新規な群を見いだした。従って、本発明は、式(I) （上記式中、Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂Ｒ₄またはＣＯＲ₄であって、Ｒ₄がヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるものから選択される基であり、ｍは０であるか、または１または２の整数であり、Ａはエチニル、または場合によっては置換エテニル基であり、Ｒ₁は水素であるか、または場合によっては置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基であり、Ｒ₂は水素またはアルキルであるか、またはＲ₁およびＲ₂は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択された追加のヘテロ原子を含むことができる５〜７員の複素環を表わし、Ｒ₃は水素またはアルキルであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、Ｘ＝ＯまたはＳである）を有する化合物、またはその塩または代謝上不安定なエステルを提供する。式(I)によって表わされる化合物は、２種類以上の異性体の形態で存在することができ、総ての可能な異性体は式(I)に包含される。従って、式(I)の化合物における基Ａが場合によって置換されたエテニル基であるときには、シス（Ｚ）および（Ｅ）トランス異性体が存在することができ、本発明はこれら総ての異性体およびそれらの混合物を包含する。医薬に用いるには、式(I)の化合物の塩は、生理学的に許容可能なものである。しかしながら、他の塩も、式(I)の化合物またはその生理学的に許容可能な塩の製造に用いることができる。従って、特に断らない限り、塩という表現は、式 (I)の化合物の生理学的に許容可能な塩および生理学的に許容可能でない塩の両方を包含する。本発明の化合物の好適な生理学的に許容可能な塩としては、塩基付加塩、および適当な場合には酸付加塩が挙げられる。式(I)の化合物の好適な生理学的に許容可能な塩基付加塩としては、アミノ酸（例えば、リシンおよびアルギニン）と有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルコサミン）とから形成されるナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。式(I)の化合物および／またはその塩は、溶媒和物（例えば、水和物）を形成することができ、本発明はこれら総ての溶媒和物を包含する。式(I)の化合物は、適当なプロドラッグの代謝によってイン・ビボで製造することができることを理解されるであろう。このようなプロドラッグとしては、例えば一般式(I)の化合物の生理学的に許容可能な代謝上不安定なエステルが挙げられる。これらは、一般式(I)の親化合物におけるカルボン酸基のいずれかをエステル化することによって形成することができ、適当な場合には、分子に含まれる総ての他の反応性基をあらかじめ保護し、後で必要ならば脱保護を行なう。代謝上不安定なエステルとして用いることができるエステル基の種類は、薬化学において広く用いられているものであり、当業者には周知である。基または基の部分として本発明で用いられるアルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を表わし、このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、または第三ブチルが挙げられる。置換アルキルという用語は、１個以上のヒドロキシ、アミノカルボニル、カルボキシル、またはアミノ基によって置換されたアルキルを表わす。場合によって置換されたエテニルという用語は、場合によっては１または２個のアルキル基または場合によって置換されたフェニル基によって置換されたエテニル基を意味する。このような基の例としては、エテニル、１−メチルエテニル、２−メチルエテニル、１，２−ジメチルエテニル、または１−フェニルエテニルが挙げられる。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表わす。シクロアルキルという用語は、場合によっては１または２個のＣ₁ _〜4アルキル基によって置換されていてもよいＣ₃ _〜7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または２−メチルシクロヘキシルを表わす。アリールという用語は、場合によっては置換されたフェニル基、または５または６員のヘテロアリールであって、５員のヘテロアリール基が酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含み、６員のヘテロ原子アリール基が１または２個の窒素原子を含むものを表わす。好適なヘテロ原子アリール基の例としては、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、およびピリミジニルが挙げられる。場合によっては置換されたフェニルという用語は、ハロゲン、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシル、またはメトキシカルボニルから選択される３個までの置換基で置換されたフェニル基を表わす。場合によっては置換された複素環式基という用語は、酸素、硫黄または窒素から選択された１または２個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和の複素環式基を表わす。ヘテロ原子を１個だけ含む好適な基の例としては、テトラヒドロピラニル、例えば４−テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、例えば２−または３−ピロリジニル、ピペリジニル、例えば４−または３−ピペリジニル、およびそれらのＮ −置換誘導体（例えば、Ｎ−アルキル、例えばメチルまたはＮ−アルカノイル、例えばアセチルのようなＮ−アシル、またはＮ−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル）、ピペリジノまたはピロリジノが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む好適な基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノが挙げられる。Ｒ₁およびＲ₂が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を表わすときには、この基は、場合によっては酸素、硫黄または窒素から選択される追加のヘテロ原子を含む５〜７員環であって、飽和であるかまたは１または２個の二重結合を含む環を表わす。好適な飽和基の例としては、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、またはＮ−メチルピペラジノが挙げられる。１または２個の二重結合を含む好適な複素環式基の例としては、Ｎ−イミダゾリンまたはＮ−イミダゾールが挙げられる。式(I)の化合物において、基（ＣＨ₂）ｎＮＲ₃ＸＲ₁Ｒ₂はフェニル環の２、３または４位にあることができる。これは３または４位にあるのが好都合であり、更に好ましくは４位である。式(I)の化合物において、基Ｘは酸素であるのが好都合である。式(I)の化合物の好ましい種類は、ｍが１または２であるものであり、この種類では、Ｒが４および／または６位にあるものが特に好ましい。更に好ましくは、ｍは２である。基Ｒはハロゲン原子であるのが好都合であり、好ましくは塩素原子である。Ａが置換エテニル基であるときには、これは１位で１個の置換基で置換されるのが好都合である。このような基の例としては、１−メチルエテニルおよび１− フェニルエテニルが挙げられる。Ａが場合によっては置換されたエテニル基であるときには、Ｅ配置（トランス異性体）であるのが好都合である。Ａは、Ｅ配置の未置換エテニル基であるのが最も好都合である。好適なＲ₁基の例としては、水素、アルキル、例えばメチルまたはエチル、カルボキシルによって置換されたアルキル、例えばカルボキシメチル、シクロアルキル、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシル、アリール、例えばフェニル（場合によってはメトキシなどによって置換されたもの）またはピリジル、例えば３−ピリジル、または複素環式基、例えば４−テトラヒドロピラニルが挙げられる。Ｒ₂は、水素またはメチル基であるのが好都合である。基Ｒ₃は、水素であるのが好都合である。式(I)の化合物の好ましい群は、Ｒ₁が水素、メチル、エチル、カルボキシメチル、場合によってはメトキシによって置換されたフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、４−テトラヒドロピラニル、または３−ピリジルであり、Ｒ₂が水素またはメチルであり、Ｒ₃が水素であるものである。この群の化合物では、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ水素であるのが好ましい。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が水素であるのが最も好ましい。式(I)の化合物であって、ｎが２であるかまたは更に詳細には１であるものは、本発明による特に好ましい種類の化合物である。式(I)の化合物において、ｎが０であるときには、Ｘが酸素であり、Ｒ₁が水素、メチル、フェニル、３−ピリジルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ₂が水素またはメチルであり、Ｒ₃が水素であるものが好都合であり、更に好ましくはＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ水素である。この群の化合物では、基（ＣＨ₂）_nＮＲ₃ ＣＸＲ₁Ｒ₂が４位にあり、Ａがトランス配置の未置換エテニル基であり、ｍが２であり、Ｒが４および６位の塩素であるものが特に好ましい。式(I)の化合物であって、ｎが１〜４の整数であるものについては、Ｒ₁が水素、エチル、場合によってはメトキシによって置換されたフェニル、カルボキシメチル、シクロプロピル、３−ピリジルまたは４−テトラヒドロピラニルであり、Ｒ₂およびＲ₃が水素であるのが好都合である。この種類の化合物では、基（ＣＨ₂）_nＮＲ₃ＣＸＲ₁Ｒ₂が３または４位にあり、ｎが２または更に詳細には１であり、Ａがトランス配置の未置換エテニル基であり、ｍが２であり、Ｒが４および６位の塩素であるものが好ましい。この種類の化合物の中からの特に好ましい群の化合物は、Ｘが酸素であり、更に詳細にはＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃がそれぞれ水素であるものである。本発明による特に好ましい化合物は、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸、およびその生理学的に許容可能な塩である。本発明の更に好ましい化合物としては、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−エチルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−エチルチオウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−フェニルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドエチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−フェニル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−シクロプロピル−ウレイド− メチル−フェニルカルバモイル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（３′−ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−｛２′−［４′−（４″−メトキシ−フェニル −ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−テトラヒドロ−ピラン−４″ −イル−ウレイド−メチル）−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ニコチン−３′−イル−ウレイド−メチル−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸、（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−カルボキシメチルウレイド− メチル−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、および生理学的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。式(I)の化合物および／または生理学的に許容可能なその塩は、興奮性アミノ酸拮抗薬である。更に詳細には、それらはＮＭＤＡレセプター複合体と関連したストリキニーネ不感受性グリシン結合部位における強力な拮抗薬である。それらは、それ自身でＮＭＤＡレセプター複合体の強力な拮抗薬である。更に、本発明の化合物は、有利な活性のプロフィールを示す。従って、これらの化合物は、神経毒性損傷または神経変性疾患の治療または予防に有用である。従って、これらの化合物は、大脳の発作、血栓塞栓症の発作、出血発作、大脳虚血、大脳血管痙攣(cerebral vasospam)、低血糖症、アネシア(anaesia)、低酸素症、無酸素症、週産性窒息、心停止を伴う神経毒性傷害の治療に有用である。これらの化合物は、ハンティングトン病、アルツハイマー型老人性痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症、多発脳梗塞性痴呆、癲癇重積持続状態、挫傷性傷害（例えば、脊髄損傷、および頭部傷害）、ウイルス感染によって誘導される神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、脳傷害）、ダウン症候群、癲癇、精神分裂病、鬱病、不安、苦痛、片頭痛、神経因性膀胱、刺激性膀胱傷害、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチン、ベンゾジアゼピン、および嘔吐からの禁断症状を含む薬物依存症のような慢性の神経変性疾患の治療に有用である。ＮＭＤＡレセプター複合体にあるストリキニーネ非感受性のグリシン結合部位における本発明の化合物の協力かつ選択的な作用は、通常の試験手順を用いて容易に決定することができる。従って、ストリキニーネ非感受性グリシン結合部位で結合する能力を、Kishimoto et al.，J．Neurochem.，1981，37，1015-1024の手順を用いて決定した。ストリキニーネ非感受性のグリシン部位に対する本発明の化合物の作用の選択性を、他のイオン親和性の既知の興奮性アミノ酸レセプターでの研究で確かめた。従って、本発明の化合物は、カイン酸（カイネート）レセプターであるａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾーループロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターまたはＮＭＤＡ結合部位に対してほとんどまたは全く親和性を示さないことを見いだした。本発明の化合物は、Chiamulera C et al.，Psychopharmacology（1990）102， 551-552 の手順を用いて、マウスにおけるＮＭＤＡによって誘導される痙攣を抑制することも見いだされた。本発明の化合物の神経保護活性は、Chiamulera et al.，European Journal of Pharmacology，216，1992，335-336 に記載されている手順を用いてマウスにおける中大脳動脈閉塞製剤において示すこともできる。これらのイン・ビボ実験では、本発明の化合物は、静脈経路で投与すると意外なほど良好な活性を示す。これらの化合物の苦痛を抑制する能力は、J.J．Benett，J.K．Xie，Pain,1988 ,41 87-107 に記載されているような通常の沈痛スクリーンにおいて示すことができる。従って、本発明は、治療に使用する、特にＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗する医薬として使用するための式(I)の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩または代謝上不安定なエステルの使用を提供する。本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗する医薬を製造するための式(I)の化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩または代謝上不安定なエステルの使用も提供する。もう一つの態様によれば、本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の効果を拮抗する方法であって、投与を必要とする患者に式(I)および／またはその生理学的に許容可能な塩または代謝上不安定なエステルの拮抗量を投与することを特徴とする方法を提供する。本明細書において治療という表現は、発病した疾患または症状の治療だけでなく予防にも敷衍されることを当業者であれば理解されるであろう。治療に使用するのに要する本発明の化合物の量は、治療を行なう病気の性質、投与経路、および患者の年齢および状態によって変化し、究極的には担当医師の最良に任されることも理解されるであろう。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる投与量は、典型的には投与経路によって１日当たり２〜８００ｍｇの範囲である。例えば、非経口投与には、１日投与量は、１日当たり２０〜１００ｍｇの範囲であり、好ましくは６０〜８０ｍｇの範囲である。経口投与には、１日投与量は、典型的には１日当たり２００〜８００ｍｇの範囲であり、例えば４００〜６００ｍｇの範囲である。所望な投与量は、単回投与量で、または適当な間隔で投与される分割投与量として、例えば１日当たり２、３、４回以上の副投与量として好都合に提供することができる。治療に使用するには、本発明の化合物を未加工の化合物として投与することができるが、活性成分を医薬処方物として提供するのが好ましい。従って、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または代謝上不安定なエステルを１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤー、および場合によっては他の治療および／または予防成分と共に含んでなる医薬処方物も提供する。（複数の）キャリヤーは、「処方物の他の成分と適合しかつ服用者にとって有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。本発明の組成物としては、経口、バッカル、非経口、吸入または通気、移植、または直腸投与用に特別に処方された形態のものが挙げられる。非経口投与が好ましい。経口投与用の錠剤またはカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘液、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、砂糖、微晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉、または澱粉グリコール酸ナトリウム；または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングを行なうことができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態とすることができ、または使用前に水または他の好適なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような液体製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール−シロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖−シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、例えばアーモンド油、分留ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；界面活性剤のような可溶化剤、例えばポリソルベート、またはシクロデキストリンのような他の薬剤；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはアスコルビン酸のような通常の添加剤を含むことができる。この組成物は、例えばカカオ脂、または他のグリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として処方することもできる。バッカル投与には、組成物は、通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を採ることができる。本発明による組成物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方物は、アンプルの単位投与量形態で、または防腐剤を添加した複数投与量容器で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁剤、溶液またはエマルジョンのような形態を採ることができ、可溶化剤、安定剤および／または分散剤、張度調節剤、および緩衝剤またはｐＨ調節剤のような処方剤(formulatory agents)を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で構成するための粉末形態であってもよい。吸入により投与するには、本発明による化合物を、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて加圧パックから、または噴霧器から、エアゾールスプレーの形態で送出するのが好都合である。加圧エアゾールの場合には、投与量単位は、計量した量を送出する弁を設けることによって決定することができる。あるいは、吸入または通気によって投与するには、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物、およびラクトースまたは澱粉のような好適なキャリヤーとの粉末混合物の形態を採ることができる。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末を吸入器または注入器の助けによって投与することができるブリスターパックでの単位投与量形態で提供することができる。本発明による組成物は、ディーポウ製剤(depot preparation)として処方することもできる。このような長時間作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油状物のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体として、例えば貧溶性塩として処方することができる。本発明による組成物は、活性成分０．１〜９９％、好都合には錠剤およびカプセルには３０〜９５％、および液体製剤には３〜５０％含むことができる。一般式(I)の化合物およびその塩は、以下に記載する一般的方法によって製造することができる。下記の説明において、基Ｒ、Ｘ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は、特に断らない限り式(I)の化合物について定義した通りである。式(I)（式中、Ａは、場合によっては置換されたエテニル基である）の化合物は、式(II) Ｒ₁Ｒ₂ＮＣ＝Ｘ (III) Ｒ₁Ｒ₂ＮＣ＝ＸＲ₇ (IV) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₃、ｍおよびｎは、式(I)で定義した意味を有し、Ａは場合によっては置換されたエテニル基であり、Ｒ₅はカルボキシル保護基であり、Ｒ₆は水素または窒素保護基である）の化合物から、式(III)（上記式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ₁およびＲ₂は式(I)に定義した意味を有し、またはその保護された誘導体である）の化合物、または必要ならば、後に続く式(IV)（上記式中、Ｒ₁およびＲ₂は式(I)に定義した意味を有し、またはその保護された誘導体であり、Ｒ₇は場合によっては置換されたフェノキシ、ハロゲン、またはイミダゾール基である）の化合物と反応させ、次いでカルボキシル保護基Ｒ₅および任意の窒素保護基Ｒ₆を外すことによって製造することができる。化合物(III)との反応は、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン水溶液、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）またはアセトニトリルのような溶媒中で、場合によってはトリエチルアミンのような塩基の存在下にて、０〜８０℃の範囲の温度で好都合に行なわれる。化合物(IV)との反応は、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）、またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド）のような溶媒中で、室温から溶媒の還流温度までの範囲の温度で、場合によっては第三アミンのような塩基、例えばトリエチルアミンの存在下にて行なうのが好ましい。反応を式(IV)の化合物であって、Ｒ₇がハロゲンであるものを用いて行なうときには、反応は０〜６０℃の範囲の温度で行なうのが好ましい。これらの反応に用いるのに好適なカルボキシル保護基Ｒ₅としては、アリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、またはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルが挙げられる。Ｒ₆が窒素保護基であるときには、適当な基の例としては、アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、または２−トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。本発明のもう一つの態様では、式(I)の化合物であって、Ｒ、ｍ、Ｒ₅およびＲ₆ が上記に定義した意味を有し、Ａが場合によっては置換されたエテニル基であるものは、カルボン酸(V) の活性化誘導体と、アミン(VI) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎおよびＸは、式(I)で定義した意味を有する）またはその保護誘導体と反応させ、次いで必要ならばカルボキシル保護基Ｒ₅および総ての窒素保護基Ｒ₆を外すことによって製造することができる。カルボキシル基の好適な活性化誘導体としては、相当するハロゲン化アシル、混合無水物、チオエステルのような活性化エステル、またはカルボン酸基と、ペプチジル化学で用いられるようなカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドとの間に形成される誘導体が挙げられる。反応は、非プロトン性溶媒、例えば、炭化水素、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテル中で行なうのが好ましい。これらの反応に用いるのに好適なカルボキシル保護基Ｒ₅としては、アリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、またはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルが挙げられる。好適な窒素保護基Ｒ₆としては、アルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、または２−トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。カルボン酸(V)の活性化誘導体は、通常の手段で製造することができる。この反応に用いられる特に好適な活性化誘導体は、ピリジン−２−チオールから誘導されるチオエステルである。これらのエステルは、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、アミド、例えばＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な非プロトン性溶媒中でカルボン酸(V)を２，２′−ジチオピリジンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによって好都合に製造することができる。式(I)の化合物であって、Ａが場合によっては置換されたエテニル基であるものは、式(VII) （上記式中、Ｒおよびｍは上記の意味を有し、Ｒ₅はカルボキシル保護基であり、Ｒ₆は水素または窒素保護基であり、Ｒ₈は水素原子またはＣ₁ _〜4アルキル基である）の化合物から、基ＣＲ₈Ｏを基（上記式中、ｎ、Ｘ、Ｒ₃、Ｒ₂、Ｒ₁は式(I)について上記で定義した意味を有する）に転換することができる適当なリン試薬と反応させた後、必要ならばまたは所望ならば、カルボキシルおよび／または窒素保護基を外すことによって製造することもできる。Ｒ₆が窒素保護基であるときには、適当な基の例としてはアルコキシカルボニル、例えば第三−ブトキシカルボニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルまたはアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルが挙げられる。好適なカルボキシル保護基としては、アリル、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、またはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジル、またはトリチルが挙げられる。本発明の方法の一態様では、反応は、式(VIII) （上記式中、Ｒ₉はアルキルまたはフェニル基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘおよびｎは上記で定義した意味を有する）のリンイリドを用いて行なうことができる。反応は、アセトニトリル、またはエーテル、例えば１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中で、例えば４０〜１２０°に加熱して行なわれる。本発明のもう一つの態様では、反応は、式(IX) （上記式中、Ｒ₁₁は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、または場合によっては置換されたフェニルであり、Ｒ₁₀はＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は上記で定義した意味を有する）のホスホネートを用いて行なわれる。反応は、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、場合によっては加熱しながら行なわれる。式(I)（上記式中、Ａはエチニル基である）の化合物は、式(X) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ、ｎおよびＸは、式(I)で定義した意味を有し、またはその保護誘導体であり、Ｒ₅およびＲ₆は、式(I)で定義した意味を有し、但し、Ｒ₆は水素ではなく、Ｒ₁₂は塩素のようなハロゲン基である）と強塩基リチウムビス（トリメチルシリル）アミドとを反応させた後、保護基Ｒ₅およびＲ₆を除去することによって製造することができる。反応は、エーテルのような非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行なわれる。保護基Ｒ₅およびＲ₆は、通常の手順で外すことができる。式(I)の化合物であって、Ａがシス配置を有する未置換エテニル基であるものは、式(I)の相当する化合物であってＡがエチニルであるものまたはその保護誘導体から、水素およびパラジウム、または炭酸カルシウム／酸化鉛支持体を触媒として用いる還元の後、必要であれば、総ての保護基を外すことによって製造することができる。上記の反応のいずれにおいても、カルボキシル保護基Ｒ₅は、このような基を除去するのに知られている通常の手順によって除去することができる。従って、化合物のＲ₅がアルキル基であるときには、これは、アルカノール、例えばエタノールまたはイソプロパノールのような溶媒中でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いて加水分解した後、所望ならばまたは必要ならば、適当な酸、例えば塩酸を加えて、相当する遊離カルボン酸を得ることによって除去することができる。上記の反応のいずれかにおいて、窒素保護基は、このような基を除去する野に知られている通常の手順によって、例えば酸または塩基加水分解によって除去することができる。従って、Ｒ₆がアルコキシカルボニル、例えば第三ブトキシカルボニルまたはフェニルスルホニルであるときには、これは、テトラヒドロフランまたはアルカノール、例えばイソプロパノールのような好適な溶媒中で、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いてアルカリ加水分解によって除去することができる式(I)の化合物の生理学的に許容可能な塩は、適当な溶媒中で相当する酸を適当な塩基で処理することによって製造することができる。例えば、アルカリおよびアルカリ金属塩は、アルカリまたはアルカリ金属水酸化物、または相当するその炭酸塩または重炭酸塩から製造することができる。あるいは、アルカリまたはアルカリ金属塩は、式(I)の化合物のカルボキシル保護誘導体を適当なアルカリまたはアルカリ金属水酸化物で直接加水分解することによって製造することができる。式(I)の化合物の代謝上不安定なエステルは、カルボン酸基またはその塩のエステル化によって、または通常の手順を用いるエステル交換によって製造することができる。式(II)の化合物は、カルボン酸(V)の活性化誘導体およびアミン(XI) （上記式中、Ｒ₃は式(I)で定義した意味を有し、Ｒ₁₃はＲ₆について上記で定義した通りの窒素保護基である）から、式(V)の化合物と化合物(VI)との反応について上記したのと同様な反応条件を用い、次いで窒素保護基Ｒ₁₃を除去することによって製造することができる。式(V)の化合物であって、Ａが場合によっては置換されたエテニル基であるものは、式(VII)の化合物とリンイリド（Ｒ₉）₃Ｐ＝ＣＨＣＯ₂ＢＵ^tまたはホスホネート（Ｒ₁₀Ｏ)₂ＯＰ−ＣＨ（Ｒ₁₁）ＣＯ₂Ｂｕ^tとから、(VII) と式(VIII)または(IX)の化合物との反応について記載したのと同様な反応条件を用い、次いで第三ブチル保護基を除去することによって製造することができる。式IIの化合物であって、Ｒ₁、Ｒ₃およびｍが式(I)で定義した意味を有し、Ａが場合によっては置換されたエテニル基であり、ｎが１〜４であり、Ｒ₅が水素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ₆が水素または窒素保護基であるものは、新規化合物であり、式(I)の相当する化合物の製造のための有用な中間体である。従って、もう一つの態様では、本発明は、式(II)の化合物であって、Ｒ₁、Ｒ₃ およびｍが式(I)で定義した意味を有し、Ａが場合によっては置換されたエテニル基であり、ｎが１〜４であり、Ｒ₅が水素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ₆が水素または窒素保護基であるもの、およびその塩を提供する。式(II)の特に有用な化合物は、Ａがトランス配置のエテニル基であり、ｍが２であり、Ｒが４および６位の塩素であり、Ｒ₃が水素であり、更に詳細にはｎが１または２であるものである。基（ＣＨ₂）ｎＮＨＲ₃がフェニル環の４位にあるのが好都合である。式(II)の化合物であってＲ₅およびＲ₆が水素であるものは、ＮＭＤＡレセプター複合体上のストリキニーネ不感受性結合部位で強力かつ選択的な拮抗薬でもある。式(VII)の化合物は、既知であるか、または欧州特許第５６８１３６号明細書およびＷＯ９４／２０４６０５号明細書に記載の方法に従って製造することができる。式(VIII)および(IX)の化合物は既知化合物であるか、または既知化合物について記載した方法と同様な方法によって製造することができる。式(V)または(VI)の化合物は既知であるか、または同様な化合物について記載した方法を用いて製造することができる。式(X)の化合物は、式(VII)およびホスホネート(XII) の化合物から、(VII)とホスホネート(IX)との反応について上記したのと同様な反応条件を用いて製造することができる。本発明を更に完全に理解することができるようにするため、下記の実施例を単なる例示の手段として示す。中間体および実施例において、特に断らなければ、融点（ｍ．ｐ．）はGallenkamp融点装置で測定し、未補整である。総ての温度は℃で表わす。赤外スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（¹Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内部標準として用いたＭｅ₄Ｓｉから低磁場（ｄ）のｐｐｍで記録し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として決定する。カラムクロマトグラフィは、シリカゲル（Merck AG 、ダルムシュタット、ドイツ国）上で行なった。下記の略号を、本文で用いる：ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン。ｔｌｃは、シリカゲル上での薄層クロマトグラフィを表わす。溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ｒｔ＝室温。中間体１（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−（２′−第三ブトキシカルボニルエテニル）−１−フェニルスルホニル−インドール水素化ナトリウム（０．３５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解して、０°で冷却した後、４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３ −（Ｅ）−（２′−第三ブトキシカルボニルエテニル）−１−Ｈ−インドール（５．１４ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解したものを加えた。反応混合物を０°で４５分間攪拌した後、塩化フェニルスルホニル（１．８７ｍｌ）を加え、溶液をｒ．ｔ．で一晩攪拌した。溶液を０．５Ｎ塩酸水溶液に投入し、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの溶液および塩水で洗浄した後、乾燥して、蒸発させ、黄色固形生成物（６．６４ｇ）として標記化合物を得た。Ｒ_f＝０．７８（酢酸エチル／シクロヘキサン）＝１／２、溶離剤として）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．０５（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｄ），４．５１（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：１７２４（Ｃ＝Ｏ），１７１１。中間体２（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−（２′−カルボキシエテニル）−１−フェニルスルホニル−インドール中間体１（６．６ｇ）をギ酸（２００ｍｌ）に溶解して、３時間攪拌した後、蒸発させ、標記化合物（５．８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．０５（１Ｈ，ｄ），８．０１（２Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），６．１５（１Ｈ，ｄ），４．５１（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ）。中間体３（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−Ｎ− 第三ブトキシカルボニルアミノメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１− フェニルスルホニル−インドール中間体２（５．１４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に懸濁させ、２，２′−ジピリジルジスルフィド（３．３６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４ｇ）を加えた。反応混合物を２時間ｒ．ｔ．で攪拌し、混合物を透明な溶液とした。次いで、４−アミノ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−ベンジルアミン（２．４４ｇ）を加え、溶液を３．５時間還流しおよび一晩室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で粉砕した後、濾過して、標記化合物（４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（２Ｈ，ｄ），８．００（２Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔ），７．７０（２Ｈ，ｔ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），４．４８（２Ｈ，ｑ），４．０６（２Ｈ，ｄ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ）。中間体４（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−アミノメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル−インドール中間体３（２．５ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加えて溶液を得て、これをｒ．ｔ．で１．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形生成物を炭酸水素ナトリウムの１０％溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥して、蒸発させ、標記化合物（２．１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｖｖｂ），４．４７（２Ｈ，ｑ），３．７３（２Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）。中間体５（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−ウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル−インドール中間体４（２．１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、０° で冷却した。トリメチルシリルイソシアネート（０．９４ｍｌ）を加え、反応混合物を１０°で３時間攪拌した。白色固形生成物が沈澱した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、沈澱を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（１．９８ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（２Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｔ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．１９（２Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｔ），５．５０（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ），４．１１（２Ｈ，ｄ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｔ）。中間体６（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−エチルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル −インドール中間体４（０．２５０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２．６ｍｌ）に溶解した。エチルイソシアネート（０．１５５ｍｌ）を加え、反応混合物を４０°で３時間攪拌した。固形生成物が沈澱し、溶媒を真空留去した後、得られた固形生成物をジエチルエーテルで粉砕して、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物（０．１９３ｇ；Ｒｆ＝０．２８，酢酸エチル／シクロヘキサン＝２／１）を得た。中間体７（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−エチルチオウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル−インドール中間体４（０．２１２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、エチルイソチオシアネート（０．１５５ｍｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で２時間攪拌した。溶媒を真空留去した後、得られた固形生成物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過すると、粗牢成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル／シクロヘキサン＝１／１）によって精製し、標記化合物（０．１２５ｇ；Ｒｆ＝０．５７，酢酸エチル／シクロヘキサン＝２／１）を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０７（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．８〜７．４（２Ｈ），６．５（１Ｈ，ｄ），４．５９（２Ｈ，），４．４７（２Ｈ，ｑ），３．３７（２Ｈ，ｑ），１．３１（３Ｈ，ｔ），１．０８（３Ｈ，ｔ）。中間体８（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−Ｎ− 第三ブトキシカルボニルアミノメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ −インドール４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−（Ｅ）−（２′−カルボキシエテニル）−１Ｈ−インドールを乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に懸濁したものに、２，２′−ジピリジルジスルフィド（２．７７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．３ｇ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、混合物を透明な溶液とした。次に、４−アミノ−Ｎ−第三ブトキシカルボニル −ベンジルアミン（２．０１ｇ）を加え、溶液を３．５時間還流し、ｒ．ｔ．で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形生成物をジクロロメタン（８０ｍｌ）で粉砕した後、濾過し、標記化合物（４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６（１Ｈ，ｂｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．０６（２Ｈ，ｄ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１２〜３１２５（ＮＨ），１７１７（Ｃ＝Ｏ），１６７８（Ｃ＝Ｏ），１６４０（Ｃ＝Ｃ）。中間体９４−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノエチル−フェニルアミンジ第三ブチル−ジカーボネート（１．０６９ｇ）を、２−（４−アミノフェニル）エチルアミン（０．６６７ｇ）を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した０°冷溶液に加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間攪拌し、白色固形生成物が沈澱した。溶媒を真空留去し、固形生成物を石油エーテルで粉砕した後、標記化合物（１．０９ｇ，Ｒ_f＝０．９、酢酸エチル中、融点５２°）。中間体１０（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノエチル−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−カルボン酸、エチルエステル４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−（Ｅ）−（２′−カルボキシエテニル）−１Ｈ−インドール（０．５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４１ｍｌ）に懸濁し、２，２′−ジピリジルジスルフィド（０．４６ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．５５ｇ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、混合物を透明な溶液とした。次に、中間体９（０．３９ｇ）を加え、溶液を３．０時間還流した。溶媒を蒸発させ、固形生成物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で粉砕した後濾過して、標記化合物（０．５ｇ、Ｒ_f＝０．６、酢酸エチル／ＣＨ＝１／１、融点２４５°、分解）を得た。中間体１１（Ｅ）−３−［２′−（４′−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−アミノ−フェニルカルバモイル）エテニル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２，２′−ジピリジルジスルフィド（３．７６０ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．４７６ｇ）を中間体２（４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁したものに加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。次いで、４−（第三−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（２．７９２ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、得られた沈澱を濾過して、黄色固形生成物として標記化合物（４．６１０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５８（１Ｈ，ｂｓ），１０．０９６（ｂｓ），９．２７（ｂｓ），７．５８（ｄ），７．５０（ｄ），７．３８（ｄ），７．３１（ｄ），６．７３（ｄ），４．３８（ｑ），１．４６（ｓ），１．３４（ｔ）。中間体１２（Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−３−［２′−（４′−Ｎ−第三ブトキシカルボニル−アミノ−フェニルカルバモイル）エテニル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸エチルエステル中間体１１（２．４１０ｇ）を乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム（０．１８１ｇ、８０％鉱油懸濁液）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に０°で攪拌懸濁したものに加えた。反応混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（０．７７０ｍｌ）を加え、橙色懸濁液を得た。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（４×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、減圧留去して、黄色固形生成物として標記化合物（３．０５７ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：８．１６（ｄ），７．９８（ｄ），７．９７（ｄ），７．６３（ｔ），７．５５（ｔ），７．５２（ｄ），７．３５（ｄ），７．２８（ｄ），６．４６（ｓａ），６．３８（ｄ），４．４８（ｍ），１．５（ｓ），１．３８（ｔ）。中間体１３（Ｅ）−３−［２′−（４′−アミノ−フェニルカルバモイル）エテニル］−１ −ベンゼンスルホニル−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸（１３ｍｌ）を中間体１２（３．３６８ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に攪拌懸濁したものに加え、暗赤色溶液を得た。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状生成物をジエチルエーテルで繰り返し処理し、ロータリーエバポレーター上で乾燥して、トリフルオロ酢酸の残渣を完全に除去した。酢酸エチルで粉砕し、得られた固形生成物を濾過して、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。この塩を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ₃（３×２００ｍｌ、５％）で洗浄した。有機抽出物を乾燥して、減圧留去し、黄色固形生成物として標記化合物（１．９９３ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．９７（ｂｓ），８．０６（ｍ），７．９９（ｄ），７．８５（ｄ），７．８５（ｄ），７．７９（ｍ），７．６８（ｍ），７．６３（ｄ），７．３３（ｍ），６．５０（ｍ），６．４４（ｄ），４．９４（ｂｓ），４．４６（ｑ），１．３１（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０６（Ｎ−Ｈ），１７２２（Ｃ＝Ｏ）。中間体１４（Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル中間体１３（０．１００ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。トリメチルシリルイソシアネート（０．０３４ｍｌ、８５％）を加え、溶液をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。トリメチルシリルイソシアネートの追加量（０．０３４ｍｌ、８５％）を加え、反応混合物を５０°で２時間攪拌した。白色固形生成物が沈澱した。溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル／酢酸エチルに溶解し、溶液を水で洗浄した。有機抽出物を乾燥して、溶媒を減圧留去して、固形生成物として標記化合物（０．１０１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２３（ｂｓ），８．４９（ｂｓ），８．０７（ｍ），８．００（ｄ），７．９０（ｄ），７．８１（ｍ），７．６９および７．６５（ｍおよびｄ），７．５３（ｄ），７．３４（ｄ），６．４７（ｄ），５．８１（ｂｓ），４．４７（ｑ），１．３２（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３５００〜３２００（Ｎ−Ｈ），１７２０，１６６３（Ｃ＝Ｏ）。中間体１５４−アミノ−ベンジル−尿素トリメチルシリルイソシアネート（３．２ｍｌ、８５％）を、４−アミノ−ベンジルアミン（１．５５ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したものに加えた。白色固形生成物が沈澱した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、白色固形生成物として標記化合物（１．２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：６．７９（ｄ），６．４６（ｄ），６．１１（ｔ），５．４０（ｓ），４．９０（ｓ），３．９５（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４３７，３３１７（Ｎ−Ｈ），１６４１（Ｃ＝Ｏ）。中間体１６（Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−フェニル−ウレイド−フェニルカルバモイル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸エチルエステルフェニルイソシアネート（０．１６１ｍｌ）を、中間体１３（０．２００ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解したものに加えた。反応混合物を１０分間還流した後、ｒ．ｔ．に冷却した。得られた沈澱を濾過し、クリーム色固形生成物として標記化合物（０．１８０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２７（ｂｓ），８．６８（ｂｓ），８．０７（ｄ），７．９９（ｄ），７．９２（ｄ），７．８（ｍ），７．２２（ｍ），６．９３（ｍ），６．４８（ｄ），４．４７（ｑ），１．３１（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３９１，３２９０（Ｎ−Ｈ）；１７３４，１６６１，１６５１（Ｃ＝Ｏ）。中間体１７（Ｅ）−１−ベンゼンスルホニル−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ジメチル−ウレイド−フェニルカルバモイル）−ビニル］−１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸エチルエステル塩化ジメチルカルバモイル（０．０４０ｍｌ）を、中間体１３（０．２００ｇ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に攪拌溶解したものに０℃で加えた。反応混合物を８時間還流し、ｒ．ｔ．で冷却した後、水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥して、減圧留去した。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製し、淡黄色固形生成物として標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２３（ｓ），８．２４（ｓ），８．０７（ｄ），８．００（ｄ），７．９１（ｄ），７．８０（ｍ），７．６９（ｔ），７．６５（ｄ），７．５３（ｄ），７．４０（ｄ），６．４８（ｄ），４．４７（ｑ），２．９（ｓ），１．３２（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２９８（Ｎ−Ｈ）；１７３６，１６６１，１６４３（Ｃ＝Ｏ）。中間体１８（Ｅ）−３−（２′−第三ブトキシカルボニル−エテニル）−４，６−ジクロロ −１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルエステル水素化ナトリウム（１ｇ、９５％）を０．５ｇずつ２回に分けて、臭化（第三 −ブトキシカルボニルメチル）−トリフェニルホスホニウム（８．４ｇ）をイソプロパノール（１００ｍｌ）に溶解したものに加えた。水素の発生が止んだ後、エチル−３−ホルミル−４，６−ジクロロ−インドール−２−カルボキシレート（５ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流した。（第三−ブトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（１ｇ）を加え、還流を８時間継続した。（第三ブトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホランの追加量（３．５ｇ）を加え、反応混合物を更に３時間還流した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィによってシクロヘキサン／酢酸エチル３：１を溶離剤として用いて精製し、白色固形生成物として標記化合物（２．２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：９．２（ｂｓ），８．３３（），８．２５（ｄ），７．１９（ｄ），６．４（ｄ），５．３（ｍ），１．５４（ｓ），１．４０（ｄ）。中間体１９（Ｅ）−３−（２−カルボニル−エテニル）−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルエステル中間体１８（２．１８０ｇ）をギ酸（２５０ｍｌ）に懸濁したものをｒ．ｔ．で３時間攪拌した後、酸を減圧留去して、灰白色固形生成物として標記化合物（１．８５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｂｓ），１２．３７（ｂｓ），８．２５（ｄ），７．５０（ｄ），７．３１（ｄ），６．３９（ｄ），５．１７（ｍ），１．３３（ｄ）。中間体２０３−第三ブトキシカルボニル−アミノメチル−アニリン鉄粉（０．７９７ｇ）および水素化カルシウム二水和物（０．１０５ｇ）を、３−第三ブトキシカルボニルアミノメチルニトロベンゼン（０．４００ｇ）をエタノール（８ｍｌ、９５％）に溶解したものに加えた。反応混合物を７０℃で４時間攪拌し、２時間還流した後、ｒ．ｔ．まで冷却した。鉄粉を濾過して、酢酸エチルで洗浄した。母液を水で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥して、減圧留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィにより、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１を溶離剤として用いて精製し、無色油状生成物として標記化合物（０．３０１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：７．１１（ｍ），６．７２〜６．５５（ｍ），４．７８（ｂｍ），４．２２（ｄ），３．７０（ｂｍ），１．４６（ｓ）。中間体２１（Ｅ）−３−［２′−（３′−第三ブトキシカルボニル−アミノメチル−フェニルカルバモイル）−エテニル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルエステル２，２′−ジピリジルジスルフィド（０．３３４ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．３９８ｇ）を、中間体１９（０．３７１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解したものに加え、反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。次に、中間体２０（０．２８９ｇ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解したものを加え、溶液を１時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィによってシクロヘキサン／酢酸エチル６５：３５を溶離剤として用いて精製した後、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形生成物を濾過したところ、白色固形生成物として標記化合物（０．３００ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５２（ｂｓ），１０．１７（ｓ），８．２３（ｄ），７．６０（ｄ），７．５８（ｂｓ），７．５１（ｄ），７．３８（ｔ），７．３２（ｄ），７．２５（ｔ），６．９３（ｄ），６．７３（ｄ），５．１９（ｍ），４．１０（ｄ），１．３９（ｓ），１．３５（ｄ）。中間体２２４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−エチルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル−インドール中間体１３（２８１ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解したものに、エチルイソシアネート（０．１７９ｍｌ）を加え、反応混合物を４０°で５時間攪拌した。次いで、溶媒を真空留去し、得られた固形生成物をジエチルエーテルで粉砕して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄したところ、標記化合物（４０．３ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２１（１Ｈ，ｂｓ），８．３７（１Ｈ，ｂｓ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６９および７．６４（３Ｈ，ｍおよびｄ），７．５２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），６．０５（１Ｈ，ｂｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），３．０７（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ），１．０２（３Ｈ，ｔ）。中間体２３４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−シクロヘキシルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル−インドール中間体１３（２０７ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解したものに、シクロヘキシルイソシアネート（０．２１３ｍｌ）を加え、反応混合物を８０°で４時間還流し、ｒ．ｔ．で４８時間攪拌した。固形生成物が沈澱し、溶媒を真空留去した。次に、得られた固形生成物を酢酸エチルで粉砕し、濾過したところ、標記化合物（４０．３ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２１（１Ｈ，ｂｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｓ），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５２（２Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），６．０４（ＩＨ，ｂｔ），４．４７（２Ｈ，ｑ），３．４（１Ｈ，ｍ），１．８〜１．２（１０Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｔ）。中間体２４４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−シクロプロピルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル−インドールシクロプロパンカルボニル（０．１４４ｍｇ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）に溶解したものに、ＴＥＡ（０．２５３ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３９２ｍｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトルエン（３ｍｌ）に溶解し、８０°で１時間攪拌した。シクロプロピルイソシアネートの形成をＩＲで追跡し、生成する溶液を中間体１３（２５４ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解したものに加え、反応混合物を１００°で５時間攪拌した。沈澱した固形生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（１３４ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔｔ），７．７１（２Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），６．５０（１Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｂｄ），４．４９（２Ｈ，ｑ），２．５４（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ）０．６３（２Ｈ，ｍ），０．４２（２Ｈ，ｍ）。中間体２５４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ニコチニルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１−フェニルスルホニル −インドールニコチン酸（２２４ｍｇ）を乾燥トルエン（５ｍｌ）に溶解したものに、ＴＥＡ（０．２５３ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３９２ｍｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌した。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を留去した。残渣をトルエン（６ｍｌ）に溶解したものを８０℃で２時間攪拌した。ニコチニルイソシアネートの形成を、ＩＲで追跡した。溶液を、そのまま次の反応に用いる。中間体１３（２１０ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解したものに、容易に製造した中間体ニコチニルイソシアネートの溶液を加え、反応混合物を６０°で４時間および室温で一晩攪拌した。沈澱した固形生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３０（１Ｈ，ｂｓ），８．９９（１Ｈ，ｂｓ），８．７７（１Ｈ，ｂｓ），８．５９（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ＋ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．６９〜７．６４〜７．６１（５Ｈ，ｍ−ｄ−ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ），４．４７（２Ｈ，ｑ），１．３２（３Ｈ，ｔ）。中間体２６４．６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−（テトラヒドロフラン−４″−イル）−ウレイドフェニルカルバモイル）エテニル −１−フェニルスルホニル−インドールテトラヒドロピラン−４−カルボニル（１８０ｍｇ）を乾燥トルエン（５．４ｍｌ）に溶解したものに、トリエチルアミン（０．１９２ｍ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２９７ｍｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で１．５時間攪拌した。反応を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄状で乾燥し、溶媒を留去した。次に、残渣をトルエン（４ｍｌ）に溶解し、８０° で１時間攪拌した。テトラヒドロピラン−４−イルイソシアネートの形成を、ＩＲによって追跡した。溶液は、そのまま次の反応に用いた。中間体１３（２５４ｍｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の溶液に、容易に製造される中間体テトラヒドロ−４−イルイソシアネートの溶液を加え、反応混合物を６０°で４時間攪拌した。固形生成物が沈澱し、濾過して、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２２（１Ｈ，ｂｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｓ），８．０７（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．８９（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．６９（２Ｈ，ｔ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５４（２Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．４７（１Ｈ，ｄ），６．１９（１Ｈ，ｂｄ），４．４７（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．４（２Ｈ，ｍ），１．８〜１．３（４Ｈ，ｍ），１．３（３Ｈ，ｔ）。実施例１（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−アミノメチルフェニルカルバモイル）エテニル−１Ｈ−インドール中間体８（０．６ｇ）をジクロロメタン（６．８ｍｌ）に懸濁したものに、トリフルオロ酢酸（２．９ｍｌ）を加え、ｒ．ｔ．で１．５時間攪拌した。溶媒を留去し、固形生成物を炭酸水素ナトリウムの１０％溶液で処理し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、留去したところ、標記化合物（０．４ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．０２（１Ｈ，ｂｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ），７．６３（２Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２４（２Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄ），４．３３（２Ｈ，ｑ），３．６５（２Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４２５〜３３３７（ＮＨ，ＮＨ₂）；１７０４〜１６６４（Ｃ＝Ｏ）；１６０７（Ｃ＝Ｃ）。実施例２（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−アミノメチルフェニルカルバモイル）エテニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、塩酸塩実施例１（０．１０２ｇ）をエタノールおよび水の４／１混合物（５ｍｌ）に溶解したものを、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．０２５ｇ）で６０°で３時間処理した。次に、溶媒を留去し、このようにして得られた固形生成物を３ＮＨＣｌで１時間粉砕した。次に、懸濁液を濾過し、エーテル（５ｍｌ）で粉砕し、黄色固形生成物として標記化合物（０．０６ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７５（ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３５００〜２４００，１６５０，１６１０。融点＞２００°。実施例３（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−アミノメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例２（０．０２９ｇ）を水に懸濁し、攪拌しながら０．１ＮＮａＯＨで１時間処理した。次に、懸濁液を２４時間凍結乾燥し、黄色固形生成物として標記化合物（０．０３１ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４０２，３３０８，１６１２。実施例４（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−トリフルオロアセテートアンモニウム−エチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル中間体１０（０．５ｇ）をジクロロメタン（６．５ｍｌ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加え、得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で１時間攪拌した。溶媒を真空留去し、得られた固形生成物を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、黄色固形生成物として標記化合物（０．５２０ｇ）（融点＝２５０°、分解）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６１（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．７３（３Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．３７（２Ｈ，ｖｖｂ），３．０２（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ）。実施例５（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−アミノエチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル実施例４（０．３２ｇ）を水酸化ナトリウムの０．５Ｎ溶液で処理し、懸濁液をｒ．ｔ．で１０分間攪拌した。固形生成物を濾過し、水で洗浄して、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．１７（２Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｑ），ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ），２．６６（２Ｈ，ｔ），１．３７（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０２および３１９４（ＮＨ）；１６７６（Ｃ＝Ｏ）。実施例６（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−アミノエチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩実施例５（０．１ｇ）を９５％エタノール（３．５ｍｌ）に懸濁し、水酸化リチウム一水和物（０．０４ｇ）を加えた。溶液を５０°で３時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過し、水で洗浄して（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２−（４′−アミノエチル−フェニルカルバモイル） −エテニル］−１Ｈ−インドールカルボン酸塩酸塩を得て、これを無水リン酸（０．０７０ｍｇ）と共に真空乾燥した。次に、固形生成物を水に懸濁し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１当量を加えた。混合物を１０分間攪拌した後、凍結乾燥し、塩化ナトリウム１当量と混合した標記化合物（６３．８ｍｇ）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８２（１Ｈ，ｂｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．７（ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），３．０２（２Ｈ，ｔ），２．８（２Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４１２，３２８５，３２００（ＮＨ）。実施例７（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−ウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１−Ｈ−インドール方法Ａ中間体５（１．９ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（３．２ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で３時間攪拌した後、クロリドル酸(chloridric acid)の２Ｎ水溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過して、標記化合物を（１．５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５８（１Ｈ，ｂｓ），１０．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（１Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．２９（ｂｓ），７．２１（ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），６．３７（１Ｈ，ｔ），５．５１（２Ｈ，ｂｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．１４（２Ｈ，ｄ），１．３７（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４３５〜３２４６（ＮＨ，ＮＨ₂）；１６８０〜１６６１（Ｃ＝Ｏ）；１６２４〜１６１５（Ｃ＝Ｃ）。方法Ｂ（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−（２′−カルボキシエテニル）−インドール（６ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解したものに、２，２′−ジピリジルジスルフィド（５．６４ｇ）およびトリチルフェニルホスフィン（６．７１ｇ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で４時間攪拌した。次いで、中間体１５（３ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したものを加え、得られた混合物を５０°で２．５時間および室温で一晩攪拌した。ジクロロメタンを加え、得られた懸濁液を濾過して、固形生成物を得て、これをジクロロメタン（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過し、乾燥して、標記化合物（６．６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．４（ｂｓ，１Ｈ），８．０９（２Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｔ），７．７０（２Ｈ，ｔ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），４．４８（２Ｈ，ｑ），４．０６（２Ｈ，ｄ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：１７３０（Ｃ＝Ｏ）；１６８６，１６６１（Ｃ＝Ｏ）；１６３０〜１６００（Ｃ＝Ｃ）。実施例８（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例７（０．１１９ｇ）をエタノール／水（１０／２）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４２ｇ）を加えた。溶液を５０°で３時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性にした。得られた固形生成物を濾過した後、ジクロロメタンで粉砕し、再度濾過して、標記化合物（０．０６０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７５（１Ｈ，ブロード），１２．５０（１Ｈ，ｓ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．３４（１Ｈ，ｔ），５．４９（２Ｈ，ｂｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４７４，３４１６および３２６５（ＮＨ＋ＮＨ₂）；１６７２（Ｃ＝Ｏ）；１６０９，１５８２（Ｃ＝Ｃ）。実施例９（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ナトリウム塩方法Ａ実施例８（２０５ｍｇ）を水（３５ｍｌ）に懸濁し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液を４５分間攪拌した後、凍結乾燥し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７５（１Ｈ，ブロード），１２．５０（１Ｈ，ｓ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．３４（１Ｈ，ｔ），５．４９（２Ｈ，ｂｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４７４，３４１６および３２６５（ＮＨ＋ＮＨ₂）；１６７２（Ｃ＝Ｏ）；１６０９，１５８２（Ｃ＝Ｃ）。方法Ｂ実施例７（５．６ｇ）をイソプロパノール（１４ｍｌ）に懸濁したものに、ＮａＯＨ（３．７７ｇ）を水（７０ｍｌ）に溶解したものを５分間で加えた。得られた懸濁液を７５°で２時間攪拌した後、２５℃まで冷却した。この温度で１時間攪拌した後、固形生成物を濾過し、イソプロパノール／水の１／５混合物（１００ｍｌ）で洗浄し、６０°で１９時間真空乾燥し、標記化合物（４．６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８（１Ｈ，ブロード），９．９７（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），５．４７（２Ｈ，ｂｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４０８，３３６０および３１９２（ＮＨ＋ＮＨ₂）；１６４５および１６２０（Ｃ＝Ｃ）。実施例１０（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−エチルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール中間体６（０．１９３ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解したものに、水酸化ナトリウムの２．５Ｍ溶液（０．２４ｍｌ）を加えた。得られた溶液をｒ．ｔ．で３時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過して、エタノールで洗浄、標記化合物（０．１３９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６０（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），６．２３（１Ｈ，ｔ），５．８４（１Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．１３（２Ｈ，ｄ），３．０１（２Ｈ，ｄｑ），１．３４（３Ｈ，ｔ），０．９８（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０６（ＮＨ）；３２５０〜３３５０（ＮＨ）；１６７６，１６６１および１６２５（Ｃ＝Ｏ）。実施例１１（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−エチルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例１０（０．１３２ｇ）をエタノール（４．２ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４４ｇ）を加えた。溶液を５０°で５時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過し、エタノールで洗浄して、標記化合物（０．０７２ｍｇ、融点＞２５０℃）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．３７（１Ｈ，ブロード），１２．５２（１Ｈ，ｓ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１８（２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．２２（１Ｈ，ｔ），５．８４（１Ｈ，ｔ），４．１３（２Ｈ，ｄ），３．１９（２Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３２１（ＮＨ），１７０４（Ｃ＝Ｏ）。実施例１２（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−エチルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ナトリウム塩実施例１１（６０ｍｇ）を水（９．６ｍｌ）に懸濁し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２６ｍｌ）を加えた。溶液を４５分間攪拌した後、凍結乾燥し、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．７７（１Ｈ，ブロード），９．９７（１Ｈ，ｂｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），６．２１（１Ｈ，ｔ），５．８３（１Ｈ，ｔ），４．１２（２Ｈ，ｄ），３．０２（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１５（ＮＨ）；１５９９（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例１３（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−エチルチオウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール中間体７（０．１５５ｇ）をエタノール（３．５ｍｌ）に懸濁したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．２４ｍｌ）を加えた。得られた溶液をｒ．ｔ．で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過して、エタノールで洗浄し、標記化合物（０．０９５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６０（１Ｈ，ｓ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｂｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｂｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｂｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），３．２〜３．４（２Ｈ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．０５（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３００〜３４００（ＮＨ）；１６７８（Ｃ＝Ｏ）。実施例１４（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−エチルチオウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例１３（０．０９５ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０３１ｇ）を加えた。溶液を５０°で５時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過し、エタノールで洗浄して、標記化合物（０．０２７ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７３（１Ｈ，ブロード），１２．５４（１Ｈ，ｂｓ），１０．１８（ｂｓ，１Ｈ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．７８〜７．４（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ），４．５８（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ），１．０６（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２９０，３１９６（ＮＨ）；１７１２，１６６６４（Ｃ＝Ｏ）。実施例１５（Ｅ）４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［２′−（４′−フェニルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール実施例１（０．１ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に懸濁したものに、フェニルイソシアネート（０．０９７ｍｌ）を加え、反応混合物を５０°で３時間攪拌した。溶媒を留去し、橙色固形生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（１１３ｇ、融点＞２５０°）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５８（１Ｈ，ｂｓ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｔ），６．８７（１Ｈ，ｔ），６．７７（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．２４（２Ｈ，ｄ），１．３４（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１２，３２３８（ＮＨ）；１６８２〜１６５９（Ｃ＝Ｏ）。実施例１６（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−フェニルウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例１５（０．１１０ｇ）をエタノール（３．０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０３３ｇ）を加えた。溶液を５０°で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過し、エタノールで洗浄して、標記化合物（０．０８０ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７３（１Ｈ，ブロード），１２．５４（１Ｈ，ｓ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．５２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３９（２Ｈ，ｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．２１（２Ｈ，ｔ），６．８８（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．５５（１Ｈ，ｔ），４．２４（２Ｈ，ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０２〜３１８４（ＮＨ）；１６５９〜１６３７（Ｃ＝Ｏ）。実施例１７（Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ウレイドエチルフェニルカルバモイル）エテニル］−インドール−カルボン酸、エチルエステル実施例４（０．２ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に懸濁したものに、トリエチルアミン（０．０５９ｍｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で０．５時間攪拌し、次いでトリメチルシリルイソシアネート（．０７４ｍｌ）を加え、反応混合物をｒ．ｔ．で６時間攪拌した。固形生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（０．１７ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５６（１Ｈ，ｂｓ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．２３（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．１４（２Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｄ），５．５８（１Ｈ，ｔ），５．４０（２Ｈ，ｂｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），３．１６（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ），１．３４（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４３１〜３３０６（ＮＨ）；１６７８（Ｃ＝Ｏ）；１６５７（Ｃ＝Ｏ）。実施例１８４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドエチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例１７（０．０８５ｇ）をエタノール／水（１０／２）の混合物に懸濁したものに、水酸化リチウム一水和物（０．０２９ｇ）を加えた。溶液を５０°で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過し、ジクロロメタンで粉砕し、再度濾過して、標記化合物（０．０６４ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７１（１Ｈ，ｂｓ），１２．５４（１Ｈ，ｓ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．１４（２Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｂｔ），５．４０（２Ｈ，ｂｓ），３．１６（２Ｈ，ｑ），２．６１（２Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３５０４，３３６２および３２７７（ＮＨ＋ＮＨ₂）；１６７０（Ｃ＝Ｏ）。実施例１９４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドエチルフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ナトリウム塩実施例１８（４０ｍｇ）を水（６ｍｌ）に懸濁し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。溶液を１．５時間攪拌した後、凍結乾燥し、標記化合物（４１ｍg）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．７７（１Ｈ，ｂｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｂｔ），５．４１（２Ｈ，ｂｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３２５（ＮＨ＋ＮＨ₂）；１６５７および１６０９（Ｃ＝Ｏ）。実施例２０（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−カルボン酸、エチルエステル水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．１６２ｍｌ）を中間体１４（０．１０２ｇ）をエタノール（４ｍｌ、９５％）に懸濁したものに加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で２時間攪拌した後、２Ｎ塩酸溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、固形生成物として標記化合物（０．０５５ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｂｓ），１０．０６（ｓ），８．５５（ｄ），８．２０（ｄ），７．５６（ｄ），７．５０（ｄ），７．３２（ｄ），７．２９（ｄ），６．７２（ｄ），５．８（ｓ），４．３６（ｑ），１．３３（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４００〜３３０８（Ｎ−Ｈ，ＮＨ₂）；１６８２，１６５３（Ｃ＝Ｏ）。実施例２１４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例２０（５４．６ｍｇ）を９５％純度のエタノール（３ｍｌ）に溶解したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．３４ｍｌ）を加えた。溶液を５０° で２時間攪拌した後、１Ｎ塩酸溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過し、水で洗浄した。固形生成物を一晩真空乾燥し、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．８０（１Ｈ，ｓ），１０．０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄ），５．８（２Ｈ，ｂｓ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２６０〜３１９０（ＮＨ）；１６８４〜１６５０（Ｃ＝Ｏ）。実施例２２（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ナトリウム塩水酸化ナトリウム（０．８２ｍｌ）の２Ｍ溶液を、実施例２０（０．１８９ｇ）をエタノール（４ｍｌ、９５％）に懸濁したものに加えた。反応混合物を５０ °で３時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。二回蒸留水（１０ｍｌ）を残渣に加え、固形生成物を濾過して、黄色固形生成物として標記化合物（０．１６７ｇ）を得た。¹ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８６（ｂｓ），９．９６（ｂｓ），９．７７（ｓ），８．７６（ｄ），７．６３（ｄ），７．５１（ｄ），７．４１（ｄ），７．１３（ｄ），７．００（ｄ），６．３６（ｂｓ）。実施例２３（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−フェニル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、エチルエステル中間体１６（０．１５８ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．０３９ｇ）をエタノール（４ｍｌ、９５％）およびＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁したものをｒ．ｔ．で４時間攪拌した。次いで、得られた溶液を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝１となるまで酸性にし、形成された沈澱を濾過して、ベージュ色固形生成物として標記化合物（０．１１０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｂｓ），１０．１４（ｂｓ），８．７３（ｓ），８．７１（ｓ），８．２４（ｄ），７．６５（ｄ），７．５３（ｄ），７．４６（ｄｄ），７．４２（ｄ），７．３４（ｄ），７．２８（ｔ），６．９７（ｔｔ），６．７７（ｄ），４．４１（ｑ），１．３７。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１０（Ｎ−Ｈ）；１６７６，１６５７（Ｃ＝Ｏ）；１６２４（Ｃ＝Ｃ）。実施例２４（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−フェニル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例２３（０．０９５ｇ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３０ｇ）をエタノール（３ｍｌ、９５％）に溶解したものを５０℃で５時間攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶液を塩酸の２Ｍ溶液でｐＨ＝１まで酸性にして、形成された沈澱を濾過して、黄色固形生成物として標記化合物（０．０６３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．８０（ｂｓ），１２．５２（ｂｓ），１０．１１（ｂｓ），８．６６（ｂｓ），８．２６（ｄ），７．６３（ｄ），７．４８（ｄ），７．５〜７．６（ｍ），７．３０（ｄ），７．２９（ｔ），６．９４（ｄｔ），６．７７（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：２７２０（Ｎ−Ｈ）；１６５３（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例２５（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−フェニル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水酸化ナトリウム水溶液（１．１５ｍｌ、０．１Ｎ）を、実施例２３（０．０５９ｇ）を二回蒸留水（５ｍｌ）に懸濁したものに加えた。懸濁液をｒ．ｔ．で３０分間攪拌した後、凍結乾燥して、黄色固形生成物として標記化合物（０．０６１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．９２（ｂｓ），１１．６２（ブロード），１０．６５（ｂｓ），９．８０（ｂｓ），８．９４（ｄ），７．７６（ｍ），７．４９（ｍ），７．２３（ｍ），７．１８（ｍ），６．８９（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１５（Ｎ−Ｈ）；１７２０，１５９５（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例２６（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ジメチル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．１５０ｍｌ）を、中間体１７（０．０９６ｇ）をエタノール（３ｍｌ、９５％）に懸濁したものに加えた。ＴＨＦ（２ｍｌ）を反応混合物に添加したところ、溶液を生じ、これをｒ．ｔ．で１時間攪拌した。次いで、２Ｎ塩酸溶液を、固形生成物が沈澱するまで加えた。沈澱を濾過し、黄色固形生成物として標記化合物（０．０７４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５８（ｓ），１０．０６（ｓ），８．２１（ｓ），８．２０（ｄ），７．５６（ｄ），７．５０（ｄ），７．３８（ｄ），７．３１（ｄ），６．７３（ｄ），４．３７（ｑ），２．９０（ｓ），１．３４（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１０（Ｎ−Ｈ）；１６７８，１６５９（Ｃ＝Ｏ）。実施例２７（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ジメチル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例２６（０．０７０ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２４ｇ）をエタノール（２ｍｌ、９５％）に懸濁したものを、５０°で３．５時間攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶液を、固形生成物が沈澱するまで、塩酸の２Ｍ溶液で酸性にした。沈澱を濾過して、淡橙色固形生成物として標記化合物（０．０６５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７（ｂｓ），１２．５２（ｂｓ），１０．０６（ｂｓ），８．２２（ｄ），８．２１（ｂｓ），７．５９（ｍ），７．４７（ｄ），７．３８（ｍ），７．２９（ｄ），６．７５（ｄ），２．９０（ｓ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２３４（Ｎ−Ｈ）；１６８６，１６５９（Ｃ＝Ｏ）；１６２０（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例２８（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ジメチル−ウレイド−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ、０．１Ｎ）を、実施例２７（０．０６０ｇ）を二回蒸留水（５ｍｌ）に懸濁したものに加えた。懸濁液をｒ．ｔ．で１時間攪拌した後、凍結乾燥し、淡黄色固形生成物として標記化合物（０．０６２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８（ｂｓ），９．８７（ｓ），８．５４（ｄ），８．１６（ｓ），７．５８（ｄ），７．４０（ｄ），７．３３（ｄ），７．１６（ｄ），７．０９（ｄ），２．８９（ｓ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３７７，３３２１，３１８４（Ｎ−Ｈ）；１６５３，１６００（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例２９（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−シクロプロピル−ウレイド− メチル−フェニルカルバモイル）ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトリエチルアミン（０．８１ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．２５ｍｌ）を、シクロプロパンカルボン酸（０．４６ｍｌ）を乾燥トルエン（４ｍｌ）に０℃で溶解したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で３時間攪拌し、８０℃で３．５時間加熱した後、ｒ．ｔ．まで冷却した。一部（２ｍｌ）を採取して、中間体４（０．２００ｇ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させて、ｒ．ｔ．で予め１時間攪拌したものに加えた。反応混合物ｒ．ｔ．で一晩攪拌した後、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧下にて小容積まで蒸発させた。懸濁した固形生成物を濾過して、黄色固形生成物として標記化合物（０．１４３ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｂｓ），１０．１８（ｂｓ），８．２６（ｓ），７．６６（ｄ），７．５３（ｄ），７．３４（ｄ），７．２１（ｄ），６．７９（ｄ），６．３４（ｂｔ），６．２０（ｂｄ），４．４０（ｑ），４．１８（ｄ），２．４４（ｍ），０．５９（ｍ），０．３６（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０４（Ｎ−Ｈ）；１６７６，１６４０（Ｃ＝Ｏ）。実施例３０（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−シクロプロピル−ウレイド− メチル−フェニルカルバモイル）ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例２９（０．０７０ｇ）および水酸化リチウム（一水和物（０．０１７ｇ）をエタノール（２ｍｌ、９５％）に溶解したものを、５０℃で２．５時間、次いでｒ．ｔ．で一晩攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、溶液を、固形生成物が沈澱するまで、塩酸の２Ｍ溶液で酸性にした。溶媒を減圧下にて小容積まで留去し、懸濁した固形生成物を濾過して、クリーム状固形生成物として標記化合物（０．０５１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７３（ｂｓ），１２．５５（ｂｓ），１０．１７（ｂｓ），８．２６（ｄ），７．６４（ｍ），７．４８（ｄ），７．３０（ｄ），７．３０（ｄ），７．１９（ｍ），６．７７（ｄ），６．３２（ｂｔ），６．１８（ｂｄ），４．１６（ｄ），２．４０（ｍ），０．５６（ｍ），０．３３（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３５００〜２３００（Ｏ−Ｈ，Ｎ−Ｈ）；１６５０，１６２０（Ｃ＝Ｏ）；１６０１（Ｃ＝Ｃ）。実施例３１（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−シクロプロピル−ウレイド− メチル−フェニルカルバモイル）ビニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水酸化ナトリウム水溶液（０．５７ｍｌ、０．１Ｎ）を、実施例３０（０．０２８ｇ）を二回蒸留水（６ｍｌ）に懸濁したものに加えた。懸濁液をｒ．ｔ．で２．５時間攪拌した後、凍結乾燥して、黄色固形生成物として標記化合物（０．０２９ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８０（ｂｓ），９．９９（ｂｓ），８．５７（ｄ），７．６７（ｄ），７．４０（ｄ），７．１８（ｄ），７．１４（ｄ），７．０９（ｄ），６．３０（ｍ），６．１８（ｂｄ），４．１３（ｄ），２．４１（ｍ），０．５５（ｍ），０．３３（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３２７（Ｎ−Ｈ）；１７００，１６６１（Ｃ＝Ｏ）；１６０１（Ｃ＝Ｃ）。実施例３２（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（３′−アンモニウム−メチルトリフルオロアセテート−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸イソプロピルエステルトリフルオロ酢酸（１．２８ｍｌ）を、抽出２１（０．２８３ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に攪拌懸濁したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた油状生成物を繰り返しジエチルエーテルで処理し、ロータリーエバポレーターで乾燥し、トリフルオロ酢酸の残留物を除去した。ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形生成物を濾過すると、白色固形生成物として標記化合物（０．２６４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５６（ｂｓ），１０．３１（ｂｓ），８．２８（ｄ），８．１４（ｂｓ），７．９８（ｂｓ），７．５６（ｍ），７．５２（ｄ），７．３８（ｔ），７．３２（ｄ），７．１５（ｄ），６．７７（ｄ），５．１９（ｍ），４．０１（ｓ），１．３４（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４１２，３２５４（Ｎ−Ｈ）；３２００〜２５００（ＮＨ₃ ⁺）；１６７２（Ｃ＝Ｏ）；１６３０，１６１２（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例３３（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（３′−ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸イソプロピルエステル実施例３２（０．２４７ｇ）およびトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）に懸濁したものをｒ．ｔ．で１時間攪拌した後、トリメチルシリルイソシアネート（０．１４０ｍｌ、８５％）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を繰り返しジエチルエーテルで処理し、ロータリーエバポレーター上で乾燥した。ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固形生成物を濾過したところ、灰白色固形生成物として標記化合物（０．２１１ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５５（ｂｓ），１０．２１（ｓ），８．２４（ｄ），７．６３（ｍ），７．６１（ｓ），７．５３（ｄ），７．３４（ｄ），７．２７（ｔ），６．９５（ｄ），６．７５（ｄ），６．４３（ｔ），５．５４（ｓ），５．２０（ｍ），４．１７（ｄ），１．３６（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４１６，３４００，３２４４，３２０４（Ｎ −Ｈ）；１６８２，１６６６（Ｃ＝Ｏ）；１６１０（Ｃ＝Ｃ）。実施例３４（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（３′−ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例３３（０．１００ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２６ｇ）をエタノール（２ｍｌ、９５％）に懸濁したものを５０°で５．５時間攪拌した。ｔ．ｔ．まで冷却した後、溶液を、固形生成物が沈澱するまで塩酸の２Ｍ溶液で酸性にした。沈澱を濾過して、黄色固形生成物として標記化合物（０．０７６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７３（ｂｓ），１２．５４（ｓ），１０．２０（ｓ），８．２６（ｄ），７．６１（ｄ），７．５８（ｂｓ），７．４８（ｄ），７．３０（ｄ），７．２４（ｔ），６．９２（ｄ），６．７８（ｄ），６．３９（ｔ），５．５１（ｂｓ），４．１５（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２６７（Ｎ−Ｈ）；１６７２（Ｃ＝Ｏ）；１６２０（Ｃ＝Ｃ）。実施例３５（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（３′−ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル）−エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩水酸化ナトリウム水溶液（１．３４ｍｌ、０．１Ｎ）を、実施例３４（０．０６０ｇ）を二回蒸留水（１０ｍｌ）に溶解したものに加えた。溶液をｒ．ｔ．で１時間撹拌した後、凍結乾燥すると、淡黄色固形生成物として標記化合物（０．０６２ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８２（ｂｓ），１０．０３（ｓ），８．５９（ｄ），７．７〜７．６（ｂｍ），７．４１（ｄ），７．２０３（ｔ），７．２０（ｄ），７．１０（ｄ），６．８８（ｄ），６．３９（ｂｓ），５．５１（ｂｓ），４．１３（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３４１（Ｎ−Ｈ）；１６５３，１６０７（Ｃ＝Ｏ）；１５５１（Ｃ＝Ｃ）。実施例３６（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−｛２′−［４′−（４″−メトキシ−フェニル −ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル］エテニル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸エチルエステル４−メトキシフェニルイソシアネート（０．１１６ｍｌ）を、実施例１（０．１００ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁したものに加えた。反応混合物を７０ ℃で３時間撹拌した後、ｒ．ｔ．で２日間放置した。形成した沈澱を濾過し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、白色固形生成物として標記化合物（０．１００ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５９（ｂｓ），１０．１７（ｂｓ），８．３０（ｂｓ），８．２４（ｄ），７．６７（ｄ），７．５１（ｄ），７．３２（ｄ），７．２９（ｍ），７．２４（ｄ），６．８０（ｍ），６．７７（ｄ），４．３８（ｑ），４．２３（ｄ），３．６８（ｓ），１．３５（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０２（Ｎ−Ｈ）；１６７６〜１６２４（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｃ）。実施例３７（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−｛２′−［４′−（４″−メトキシ−フェニル −ウレイドメチル）−フェニルカルバモイル］エテニル］−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸実施例３６（０．１００ｇ）および水酸化リチウム一水和物（０．０２９ｇ）をエタノール（２．５ｍｌ、９５％）に溶解したものを５０°で３．５時間攪拌した。ｒ．ｔ．まで冷却した後、反応混合物を塩酸の２Ｍ溶液（０．６ｍｌ）で酸性にし、ｒ．ｔ．で３０分間撹拌する。沈澱を濾過して、灰白色固形生成物として標記化合物（０．０７０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７３（ｂｓ），１２．５５（ｓ），１０．１９（ｓ），８．３２（ｂｓ），８．２６（ｄ），７．６７（ｄ），７．４８（ｍ），７．３１（ｍ），７．２９（ｄ），７．２４（ｄ），６．８０（ｄ），６．７８（ｄ），６．４４（ｔ），４．２３（ｄ），３．６８（ｓ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４００〜３２００（Ｎ−Ｈ）；１６５０（Ｃ＝Ｏ）。実施例３８（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−テトラヒドロ−ピラン−４″ −イル−ウレイド−メチル）−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトリエチルアミン（０．２１４ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３３ｍｌ）を、テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（０．２００ｇ）を乾燥トルエン（２ｍｌ）に０°で溶解したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、８０°で１．５時間加熱した後、ｒ．ｔ．まで冷却させた。一部（１ｍｌ）を採取し、実施例４（０．１８０ｇ）およびトリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に懸濁し、ｒ．ｔ．で予め２０分間攪拌したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルに懸濁し、水で洗浄した後、有機抽出物に懸濁した固形生成物を濾過して、白色固形生成物として標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｓ），１０．１８（ｓ），８．２６（ｄ），７．６７（ｄ），７．５３（ｄ），７．３４（ｄ），７．２１（ｄ），６．７９（ｄ），６．１８（ｔ），６．１８（ｄ），４．４０（ｑ），４．１７（ｄ），３．８０（ｄｔ），３．６０（ｍ），３．３６（ｄｔ），３．３６（ｍ（ｄｔ）．１７４（ｍ）；１．３７（ｔ），１．３２（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２９４（Ｎ−Ｈ）；１６７６，１６６１，１６３０（Ｃ＝Ｏ）。実施例３９（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−テトラヒドロ−ピラン−４″ −イル−ウレイド−メチル）−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル実施例３８（０．０８０ｇ）と水酸化リチウムの一水和物（０．０２４ｇ）をエタノール（２ｍｌ、９５％）に溶解したものを５０℃で４時間撹拌した。ｒ．ｔ．で冷却した後、反応混合物を、固形生成物が沈澱するまで、塩酸の２Ｍ溶液で酸性下。沈澱を濾過紙、黄色固形生成物として、標記化合物（０．０６４ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７４（ｂｓ），１２．５５（ｂｓ），１０．１７（ｂｓ），８．２６（ｄ），７．６４（ｍ），７．４８（ｄ），７．３０（ｄ），７．３０（ｄ），６．７８（ｄ），６．１７（ｂｔ），６．１７（ｄ），５．９４（ｂｄ），４．１４（ｄ），３．７８（ｍ），３．５７（ｍ），３．３２（ｍ），１．７２（ｍ），１．３０（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３５００〜２２００（Ｏ−Ｈ，Ｎ−Ｈ）；１６６１，１６２６（Ｃ＝Ｏ）。実施例４０（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−テトラヒドロ−ピラン−４″ −イル−ウレイド−メチル）−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、ナトリウム塩水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍｌ、０．１Ｎ）を、実施例３９（０．０４６ｇ）を二回蒸留水（６ｍｌ）に懸濁したものに加えた。得られた溶液をｒ．ｔ．で２．５時間撹拌した後、凍結乾燥して、淡黄色固形生成物として標記化合物（０．０４６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．７５（ブロード），９．９４（ｓ），８．５９（ｄ），７．６７（ｄ），７．３７（ｄ），７．１８（ｄ），７．１４（ｄ），７．０９（ｂｓ），６．１４（ｔ），５．９２（ｄ），４．１２（ｄ），３．７７（ｍ），３．５８（ｍ），３．３（ｍ），１．７２（ｍ），１．２９（ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３１２（Ｎ−Ｈ）；１６２２（Ｃ＝Ｏ）。実施例４１（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ニコチン−３′−イル−ウレイド−メチル−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルトリエチルアミン（０．２２６ｍｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３ｍｌ）を、ニコチン酸（０．２００ｇ）を乾燥トルエン（３ｍｌ）に０°で懸濁したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、シリカの栓を介して酢酸エチルを溶離剤として用いて濾過した。溶媒を減圧留去し、白色固形生成物を得て、これを乾燥トルエン（５ｍｌ）に溶解した。溶液を８０°で２．５時間撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却した後、実施例４（０．１５ｇ）およびトリメチルアミン（０．０４２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）に懸濁して予めｒ．ｔ．で３０分間撹拌したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．２日間放置し、形成した沈澱を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、固形生成物をシリカ上に吸着させ、酢酸エチル／エタノール９：１を溶離剤として用いてシリカの短カラムから溶出した。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールで粉砕し、濾過すると、黄色固形生成物として標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｂｓ），１０．２１（ｂｓ），８．７５（ｂｓ），８．５５（ｄ），８．２７（ｄ），８．１２（ｄｄ），７．９１（ｍ），７．７０（ｄ），７．５３（ｄ），７．３４（ｄ），７．２８（ｄ），７．２６（ｍ），６．７９（ｄ），６．７４（ｂｔ），４．４０（ｑ），４．２８（ｄ），１．３７（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０４，３２４４（Ｎ−Ｈ）；１７００〜１６１０（Ｃ＝Ｏ）。実施例４２（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−ニコチン−３′−イル−ウレイド−メチル−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸水酸化リチウム一水和物（０．０１３ｇ）を、実施例４１（０．０４０ｇ）をエタノール（１．５ｍｌ、９５％）に懸濁したものに加えた。反応混合物を２．５時間還流した後、ｒ．ｔ．まで冷却し、２Ｎ塩酸溶液（０．１ｍｌ）で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過して、白色固形生成物として標記化合物（０．０４６ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７３（ｂｓ），１０．１７（ｓ），８．７３（ｓ），８．５２（ｄ），８．２６（ｄ），８．１０（ｄｄ），７．８９（ｄｄｄ），７．６６（ｄ），７．４７（ｄ），７．２９（ｄ），６．７９（ｄ），６．７３（ｔ），４．２５（ｄ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３２０６（Ｎ−Ｈ）；１６９６，１６５３（Ｃ＝Ｏ）；１６０９（Ｃ＝Ｃ）。実施例４３（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−エトキシカルボニルメチル− ウレイド−メチル）フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸エチルエステルイソシアナト酢酸エチル（０．０６１ｍｌ）を、実施例２（０．１５０ｇ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁して、ｒ．ｔ．で２０分間予め撹拌したものに加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で２．５時間撹拌し、形成した沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色固形生成物として標記化合物（０．１３０ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６１（ｂｓ），１０．１７（ｓ），８．２３（ｄ），７．６４（ｄ），７．５０（ｄ），７．３２（ｄ），７．１９（ｄ），６．７６（ｄ），６．６１（ｔ），６．２５（ｔ），４．３７（ｑ），４．１５（ｄ），４．０７（ｑ），３．７７（ｄ），１．７８（ｔ），１．３４（ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３３０２（Ｎ−Ｈ）；１６７８（Ｃ＝Ｏ）。実施例４４（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［２′−（４′−カルボキシメチルウレイド− メチル−フェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸水酸化リチウム一水和物（０．０３０ｇ）を、実施例４３（０．０５０ｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（１ｍｌ）に懸濁したものに加えた。得られた暗色溶液を４０℃で６時間撹拌した後、ｒ．ｔ．まで冷却し、２Ｎ塩酸溶液で酸性にし、固形生成物を沈澱させた。沈澱を濾過して、褐色固形生成物として標記化合物（０．０２５ｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．８（ブロード），１２．５４（ｂｓ），１０．１８（ｂｓ），８．２５（ｄ），７．６４（ｄ），７．４８（ｄ），７．３０（ｄ），７．１８（ｄ），６．７７（ｄ），６．５９（ｂｓ），６．１６（ブロード）、４．１５（ｓ），３．７１（ｓ）。ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：３４００〜２５００（Ｎ−Ｈ）；１６６１（Ｃ＝Ｏ）；１６１０（Ｃ＝Ｃ）。実施例４５４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−エチルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール中間体２２（２３０ｍｇ）を９５％純度のエタノール（１０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に懸濁したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．３６５ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５７（１Ｈ，ｂｓ），１０．０３（１Ｈ，ｂｓ），８．３３（１Ｈ，ｂｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ），７．５５および７．４９（３Ｈ，ｍおよびｄ），７．３１および７．３０（１Ｈ，ｍおよびｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｑ），３．０７（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．０３（３Ｈ，ｔ）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３３０４〜３２３８（ＮＨ）；１６７８〜１６５０〜１６２０（Ｃ＝Ｃ）。実施例４６４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−エチルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸実施例４５（１１９ｍｇ）を９５％純度のエタノール、水（０．６ｍｌ）に溶解したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．４８７ｍｌ）を加えた。溶液を５０°で４時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄した。固形生成物を一晩真空乾燥して、イソプロパノールで粉砕し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．５５（１Ｈ，ブロード），１２．４８（１Ｈ，ｂｓ），１０．０３（１Ｈ，ｂｓ），８．３６（１Ｈ，ｂｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．３１（２Ｈ，ｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ）６．７７（１Ｈ，ｄ），６．０６（１Ｈ，ｍ），３．０６および１．０３（２Ｈおよび３Ｈ，溶媒シグナルの下）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３３０２（ＮＨおよびＯＨ）；１６８４〜１６４０（Ｃ＝Ｃ），１６１０（Ｃ＝Ｃ）。実施例４７４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−シクロヘキシルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール中間体２３（１７０ｍｇ）を９５％純度のエタノール（５ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物に懸濁したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．２４９ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で４時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過して、水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５９（１Ｈ，ｂｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），７．５８（２Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），６．０３（１Ｈ，ｄ），４．４０（２Ｈ，ｑ），３．４７（１Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｔ），１．２８（２Ｈ，ｍ），１．２６〜１．１（３Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３３０４（ＮＨ）；１６７８（Ｃ＝Ｏ），１６３０〜１６１０（Ｃ＝Ｃ）。実施例４８４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−シクロヘキシルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩実施例４７（１０２ｍｇ）を９５％純度のエタノール（４ｍｌ）に溶解した喪ものに、水（０．６ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）および水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．３７５ｍｌ）を加えた。溶液を５０°で６時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄した。固形生成物を真空下にて一晩乾燥し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．３０ｍｌ）および水に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．０１（１Ｈ，ｂｓ），９．８２（１Ｈ，ｂｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｄ），７．６２〜７．４６〜７．４５（５Ｈ，ｍ−ｍ−ｄ），（２Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．１〜６．８（１Ｈ，ブロード），３．４３（１Ｈ，ｍ），１．８０〜１．４５および１．４０〜１．００（１０Ｈ，ｍおよびｍ）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３５００（ＮＨ）；１６５３〜１６２０（Ｃ＝Ｏ）。実施例４９４，６−ジクロロ−２−エトキシカルボニル−３−［（Ｅ）−２′−（４′−シクロプロピルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール中間体２４（１２０ｍｇ）を９５％純度のエタノール（５ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に懸濁したものに、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．１８７ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で４時間撹拌した後、０．１Ｎ園散水溶液で酸性にした。沈澱した固形生成物を濾過して、水および酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥したところ、標記化合物（８１ｍｇ）を得た。融点＞２５０°。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５７（１Ｈ，ｂｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｓ），８．２１（１Ｈ，ｂｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｂｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），２．５１（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ），０．６１（２Ｈ，ｍ），０．３８（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３３１０（ＮＨ）；１６７８〜１６４５（Ｃ＝Ｏ）；１６２０（Ｃ＝Ｃ）。実施例５０４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−シクロプロピルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩実施例４９（４４ｍｇ）を９５％純度のエタノール（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解したものに、水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ）を加えた。溶液を５０°で５時間撹拌した後、０．１Ｎ園散水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄した。固形生成物を一晩真空乾燥し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。融点＞２５０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１３．７（１Ｈ，ブロード），１２．５２（１Ｈ，ｂｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），７．５９および７．５０（３Ｈ，ｄおよびｄ），７．３５および７．３１（３Ｈ，ｄおよびｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｂｓ），２．５２（１Ｈ，ｍ），０．６４（２Ｈ，ｍ），０．４０（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３４１２〜３２５０（ＮＨ，ＯＨ）；１６７８〜１６０９（Ｃ＝Ｏ）。実施例５１４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ニコチン−３−イルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸中間体２５（６３ｍｇ）を９５％純度のエタノール（５ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．０９３ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で３時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄し、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ニコチン−３−イルウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１−Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１４ｍｇ）を得て、これをエタノール（３ｍｌ）に溶解して、水酸化リチウム一水和物（５ｍｇ）を加えた。溶液を５０°で４時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄し、真空下一晩乾燥させ、標記化合物の混合物（６ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．５２（１Ｈ，ｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．４４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），６．７６（１Ｈ，ｄ），ＩＲ（ヌジョール）（ｃｍ^-1）：１６０７（Ｃ＝Ｏ）。実施例５２４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−（テトラヒドロピラン−４″ −イル）−ウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２ −カルボン酸ナトリウム塩中間体２６（１４２ｍｇ）を９５％純度のエタノール（５ｍｌ）、水（０．７ｍｌ）、ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解したものに、水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（０．３１ｍｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄し、４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−テトラヒドロピラン−４″−イル）−ウレイドフェニルカルバモイル）エテニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ）を得て、これをエタノール（３ｍｌ）に溶解して、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３７ｍｌ）を加えた。溶液を５０° で４時間撹拌した後、０．１Ｎ塩酸水溶液で酸性にした。得られた固形生成物を濾過して、水で洗浄した。固形生成物を一晩真空乾燥し、水酸化ナトリウムの０．１Ｍ溶液（０．７４ｍｌ）および水に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．１７（１Ｈ，ｄ），７．１８および７．１５（３Ｈ，ｄおよびｍ），６．９６および６．９５（３Ｈ，ｍおよびｄ），６．４３（１Ｈ，ｄ），３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール）ν_max（ｃｍ^-1）：３４０２〜３３１０（ＮＨ）；１６０７（Ｃ＝Ｏ）。調剤例静脈内輸液％ｗ／v 式(I)のグリシン拮抗薬０．３〜０．５ Polysorbate 80 １トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン０．５４デキストロース溶液、５％ｗ／ｖ適量グリシン拮抗薬およびPolysorbateを、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを注射に適する５％デキストロース水溶液に溶解したものに加えた。溶液を滅菌した０．２ミクロン滅菌フィルターで濾過し、容器に充填した後、オートクレーブで滅菌した。ＮＭＤＡレセプター複合体上に位置するストリキニーネ非感受性グリシン結合部位に対する本発明の化合物の親和性を、Kishimoto H．et al，J．Neurochem. ，1981，37，1015-1024の手順を用いて決定した。本発明の代表的化合物で得られたｐＫｉ値を、下表に示す。実施例番号ｐＫｉ８８．６１１８．６２１４７．９１１６７．７０１８８．２０２１８．７４２４７．４２７８．４１３０８．２５３４８．６１３７７．６９３９８．０４４２７．８３４４８．５７５０８．５０５１８．４１５２８．３マウスでのＮＭＤＡによって誘導される痙攣を抑制する本発明の化合物の能力を、Chiamulera C．et al.，Psychopharmacology，1990，102，551-552の手順を用いて決定した。本文では、マウスでのＮＭＤＡの脳室注射によって誘導される一般化した発作を抑制するための化合物の能力を検討した。従って、本発明の化合物を０．１ｍｇ／ｋｇＩ．Ｖ．の投与量で投与したときのＮＭＤＡによって誘導される痙攣の抑制％を決定し、本発明の化合物について得られた代表的な結果を、下表に示す。実施例番号抑制％９６０１２５０１４３０１６３０１９３０３１４０３７５０４０４０４３４０４４４０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デマジストリス，エリザベッタイタリー国ベローナ、ビア、アレッサンドロ、フレミング、２グラクソ、ウェルカム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者フェリアーニ，アルドイタリー国ベローナ、ビア、アレッサンドロ、フレミング、２グラクソ、ウェルカム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内

Claims

【特許請求の範囲】１．式(I) （上記式中、Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂Ｒ₄またはＣＯＲ₄であって、Ｒ₄がヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるものから選択される基であり、ｍは０であるか、または１または２の整数であり、Ａはエチニル、または場合によっては置換エテニル基であり、Ｒ₁は水素であるか、または場合によっては置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基であり、Ｒ₂は水素またはアルキルであるか、またはＲ₁およびＲ₂は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄または窒素から選択された追加のヘテロ原子を含むことができる５〜７員の複素環を表わし、Ｒ₃は水素またはアルキルであり、ｎは０であるか、または１〜４の整数であり、Ｘ＝ＯまたはＳである）を有する化合物、またはその塩または代謝上不安定なエステル。２．ｍが２であり、Ｒが４および６位のクロロである、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ａがトランス配置の未置換エテニル基である、請求の範囲第１項または２項に記載の化合物。４．Ｒ₃が水素である、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ₂が水素またはメチルである、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ₁が水素、場合によってはカルボキシルによって置換されたＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜6シクロアルキル、場合によってはメトキシによって置換されたフェニル、３−ピリジル、４−テトラヒドロ−ピラニルである、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃のそれぞれが水素である、請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｘが酸素である、請求の範囲第１〜７項のいずれか一項に記載の化合物。９．置換基（ＣＨ₂）ｎＮＲ₃ＣＸＮＲ₁Ｒ₂がフェニル環の４位にある、請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物。１０．ｎが１または２である、請求の範囲第１〜９項のいずれか一項に記載の化合物。１１．４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−２′−（４′−ウレイドメチルフェニルカルバモイル）エテニル］−３−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、およびその生理学的に許容可能な塩。１２．治療に使用するための請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記載の化合物。１３．ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の効果と拮抗する治療薬の製造における請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記載の化合物の使用。１４．１種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合した請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。１５．請求の範囲第１〜１１項のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含んでなるヒトを含む哺乳動物の治療法であって、ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の効果に拮抗することが治療上の効果である方法。１６． (a) 式(I)（式中、Ａは、場合によっては置換されたエテニル基である）の化合物の製造法であって、式(11) Ｒ₁Ｒ₂ＮＣ＝Ｘ (III) Ｒ₁Ｒ₂ＮＣ＝ＸＲ₇ (IV) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₃、ｍおよびｎは、式(I)で定義した意味を有し、Ａは場合によっては置換されたエテニル基であり、Ｒ₅はカルボキシル保護基であり、Ｒ₆は水素または窒素保護基である）の化合物を、式(III)（上記式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ₁およびＲ₂は式(I)に定義した意味を有し、またはその保護された誘導体である）の化合物、または式(IV)（上記式中、Ｒ₁およびＲ₂は式 (I)に定義した意味を有し、またはその保護された誘導体であり、Ｒ₇は場合によっては置換されたフェノキシ、ハロゲン、またはイミダゾール基である）の化合物と反応させることを特徴とする方法、 (b) 式(I)（上記式中、Ｒ、ｍ、Ｒ₅およびＲ₆は上記に定義した意味を有し、Ａは場合によっては置換されたエテニル基である）の化合物の製造法であって、カルボン酸(V) の活性化誘導体と、アミン(VI) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎおよびＸは、式(I)で定義した意味を有する）またはその保護誘導体と反応させることを特徴とする、方法、 (c) 式(I)（上記式中、Ａは場合によっては置換されたエテニル基である）を有する化合物の製造法であって、式(VII) （上記式中、Ｒおよびｍは上記の意味を有し、Ｒ₅はカルボキシル保護基であり、Ｒ₆は水素または窒素保護基であり、Ｒ₈は水素原子またはＣ₁ _〜4アルキル基である）の化合物を、基ＣＲ₈Ｏを基（上記式中、ｎ、Ｘ、Ｒ₃、Ｒ₂、Ｒ₁は式(I)について上記で定義した意味を有する）に転換することができる適当なリン試薬と反応させることを特徴とする、方法、 (d) 式(I)（上記式中、Ａはエチニル基である）の化合物の製造法であって、化合物(X) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｍ、ｎおよびＸは、式(I)で定義した意味を有し、またはその保護誘導体であり、Ｒ₅およびＲ₆は、式(I)で定義した意味を有し、但し、Ｒ₆は水素ではなく、Ｒ₁₂は塩素のようなハロゲン基である）と強塩基リチウムビス（トリメチルシリル）アミドとを反応させ、必要ならば、得られた化合物を下記の操作の一つに付すことを特徴とする、方法、 (i) １個以上の保護基の除去、 (ii) 化合物のその塩としての単離、 (iii)式(I)の化合物の生理学的に許容可能なその塩への転換、を含む、請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法。１７．式(II) （上記式中、Ｒ₁、Ｒ₃、およびｍは、請求の範囲第１項で定義した意味を有し、Ａは場合によっては置換されたエテニル基であり、ｎは１〜４であり、Ｒ₅は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｒ₆は水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩。