JPH11501048A - ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法 - Google Patents

ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法

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JPH11501048A JP8529174A JP52917496A JPH11501048A JP H11501048 A JPH11501048 A JP H11501048A JP 8529174 A JP8529174 A JP 8529174A JP 52917496 A JP52917496 A JP 52917496A JP H11501048 A JPH11501048 A JP H11501048A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［Ａは、Ｈ、ＯＨ、又はＯＹ；Ｙは、ヒドロキシ保護基；Ａｒは、場合によりハロゲン、ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ及びカルボキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシから選択した置換基１個以上で置換されているフェニル；Ｘは、場合により、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＦ3及びＳＯ2ＣＨ3から選択した置換基３個以下で置換されているフェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、１−テトラロン−６−イル、Ｃ1−Ｃ4アルキレンジオキシ、ピリジル、フリル及びチエニル；Ｒは、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はヒドロキシ保護基］で表される化合物及び薬剤学的許容可能なその塩。前記化合物及びそれらを含む医薬組成物は、対象哺乳類（特にヒト）治療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、又は発作若しくは機能性腸疾病（例えば腹痛）治療剤として有用である。更に、本発明は、式(Ｉ)で表されるヒドロキサム酸化合物及び式（II）で表されるそれらの中間体化合物の製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法技術分野 本発明は、新規なヒドロキサム酸誘導体及び薬剤学的に許容することのできる その塩、並びにそれらを含む医薬組成物に関する。これらの化合物及び医薬組成 物は、対象哺乳類、特にヒト治療用の、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神 経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）、あるいは発作又は 機能性腸疾病（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば 、腹痛）の治療剤として有用である。背景技術 オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネは、治療用に有用であるが、それらの使 用はそれらの副作用（例えば、薬剤依存症）のために厳密に制限されている。従 って、利便性が高く、薬剤依存性を起こす傾向が低下した鎮痛剤が要求されてい る。オピオイドペプチド及びオピオイドレセプターを発見するために、かなりの 薬理学的及び生化学的な研究が行われてきて、ヒトを含む多様な種の末梢神経に おける、オピオイドレセプターのサブタイプ、例えば、μ、δ、κの発見は、新 しい鎮痛剤を創るきっかけとなった。オピオイド鎮痛剤（例えばモルヒネ）がμ −レセプターアゴニストとして作用すると考えられるにつれて、κ−レセプター アゴニストに基づく作用を、μ−レセプターアゴニストに基づく作用から分ける ことが研究されてきた。最近、前記の観点から、κ−選択的アゴニストが報告さ れている（例えば、ＥＭＤ−６０４００：Ａ．Ｂａｒｂｅｒら．，Ｎａｕｎｙｎ −Ｓｃｈｍｌｅｄ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３４５（Ｓｕｐｐｌ．） ：Ａｂｓｔ４５６）。それらの中には、実際に臨床試験で研究されているものも ある［Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１２，５２５（１９９２）］。 しかしながら、選択的κ−レセプターアゴニストを使用する場合においても、 高投与量の使用は、副作用（例えば、鎮静）を起こすことがある。従って、オピ オイドκ−レセプターに対する良好なアゴニスト活性を有する化合物、特にごく 低い鎮静活性を有する化合物を提供することが望まれている。発明の簡単な開示 本発明は、以下の式（Ｉ）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、又はＯＹ基であり、Ｙは、ヒドロキシ 保護基であり； Ａｒは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基 、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＦ3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭 素数１〜４のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアルコキシ基から なる群から選択した置換基１個以上（好ましくは３個以下）で置換されているこ とのあるフェニル基であり； Ｘは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インダニル基、ベンゾフラニル 基、ベンゾチオフェニル基、１−テトラロン−６−イル基、炭素数１〜４のアル キレンジオキシ基、ピリジル基、フリル基、及びチエニル基であり、ここで、こ れらの基は、場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１ 〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ＮＯ2基、ＣＦ3基、及びＳＯ2ＣＨ3基から 選択した置換基３個以下で置換されていることがあり；そして Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はヒドロキシ保護基である］で 表される化合物及びその塩を提供する。 Ａが、水素原子又はヒドロキシ基であり、そしてＲが、水素原子又は炭素数１ 〜４のアルキル基である式（Ｉ）で表される本発明のヒドロキサム酸誘導体は、 オピオイドκ−レセプターに対する有意なアゴニスト活性を示す。従って、前記 のκアゴニストは、哺乳類、特にヒトにおける、鎮痛剤として特に有用である。 また、それらは、対象哺乳類、特にヒト治療用の、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、 神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病（例えば、腹痛）治療剤として有用 である。 従って、本発明は、対象哺乳類、特に対象となるヒト治療用の、鎮痛剤、抗炎 症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病（例えば、 腹痛）治療剤として有用で、Ａが水素原子若しくはヒドロキシ基であり、そして Ｒが水素原子若しくは炭素数１〜４のアルキル基である式（Ｉ）で表されるヒド ロキサム酸又は薬剤学的に許容することのできるその塩の治療有効量、及び薬剤 学的に許容することのできる担体を含む医薬組成物も提供する。 ＯＹ基及びＯＲ基の一方又は両方が保護されたヒドロキシ基である式（Ｉ）で 表される化合物は、式（Ｉ）で表されるκアゴニストの化学的中間体として有用 である。代表的なヒドロキシ保護基としては、ベンジル基、トリフェニルメチル 基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、及びＲ1Ｒ2Ｒ3Ｓｉ基（Ｒ1、 Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル基である）を 挙げることができる。 本発明のκアゴニスト化合物の好ましい群には、Ａが水素原子又はヒドロキシ 基であり、Ａｒがフェニル基であり、Ｘが、塩素原子、メチル基及びＣＦ3基か ら選択した置換基３個以下で置換されたフェニル基（好ましくは３，４−ジクロ ロフェニル基）であり、そしてＲが水素原子である式（Ｉ）で表される化合物が 含まれる。Ａｒ基が結合している炭素原子の好ましい立体配置は、（Ｓ）である 。 本発明による、好ましい個々の化合物は、２−（３，４−ジクロロフェニル） −Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エ チル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ア セトアミド； ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）ア セトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロ リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；及び ２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミドである。 更に、本発明は、式（II）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基又はＯＹ基であり、Ｙは、ヒドロキシ保 護基であり； Ａｒは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基 、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＦ3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭 素数１〜４のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアルコキシ基から なる群から選択した置換基１個以上で置換されていることのあるフェニル基であ り； Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はヒドロキシ保護基である］で表 される化合物又はその塩を提供する。 前記の式（II）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するた めの中間体として用いることができる。 更に、本発明は、式（Ｉ）で表されるヒドロキサム酸化合物及び式（II）で表 されるその中間体化合物の製造方法を提供する。発明の詳細な説明 式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニストは、多くの方法によって調製するこ とができる。それらは、例えば、反応工程式（１）に記載の手順に従って容易に 調製することができる。 反応工程式（１） 前記反応工程式中、Ｌは離脱基であり、Ｐは保護基であり、Ａ1は、水素原子 又は保護されたヒドロキシ基である。 このように、Ａが水素原子又はヒドロキシ基であり、そしてＲが水素原子であ る式（Ｉ）で表されるκアゴニスト化合物は、式（VI）で表される化合物と式 ＸＣＨ2ＣＯＯＨ で表されるカルボン酸とを反応させ、続いて保護基Ｐ及び必要であればＡ1中の 保護基を除去することによって調製することができる。これは、当業者に周知の 、標準的方法を用いて実施することのできる通常のアシル化反応である。しかし 、式（VI）で表される化合物を、式 ＸＣＨ2ＣＯＯＨ で表される酸によってアシル化する好都合な方法には、カルボジイミド化合物の 存在下で前記の２種の化合物を結合することが含まれている。特に好都合なカル ボジイミド化合物は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミドハイドロクロライドであり［場合により、水溶性カルボジイミド又はＷ ＳＣ（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）と称すること がある］である。この反応は、約−３０〜１００℃、通常０〜３０℃の範囲の温 度で、適当な溶媒中で、前記の酸及びアミンの実質的当量と、カルボジイミドの 小過剰量とを接触させることにより実施する。適当な溶媒としては、不活性芳香 族炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素、特には、ジクロロメタンを挙げる ことができる。この反応時間は、室温にて、３０分〜２４時間、通常は、３０分 〜３時間である。この生成物は、標準的技法により単離及び精製することができ る。 保護基Ｐ、並びにＡ1中の任意の保護基は、選択される特定の保護基に関して 適当な方法によって除去される。例えば、典型的な保護基はベンジル基である。 この基は、接触水素添加により除去することができる。水素添加用の適当な触媒 には、Ｐｄ／Ｃ、パールマン（Ｐｅａｒｌｍａｎ）の触媒、Ｐｄブラック、又は Ｐｄ／ＢａＳＯ4、特には、１０％Ｐｄ／Ｃを挙げることができる。 Ｐ及びＡ1に関する別の好都合な保護基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ） 基である。これは、酸を触媒とした加水分解によって除去することができる。適 当な酸触媒には、有機酸、無機酸、又はルイス酸、例えば、ＡｃＯＨ、ｐ−Ｔｓ ＯＨ、ＨＣｌ、Ｍｅ2ＡｌＣｌ等、特にはＨＣｌを挙げることができる。 Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である式（Ｉ）で表されるκアゴニスト化合物 は、Ｒがヒドロキシ基である式（Ｉ）で表される相当する化合物をアルキル化す ることによって、調製することができる。前記のアルキル化は、標準的方法によ り実施することができる。特に好都合な方法としては、相転移触媒、例えば、テ トラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素サルフェートの存在下での、ハロゲン化アル キルを用いた、塩基を触媒としたアルキル化を挙げることができる。式（VI）で 表されるヒドロキシルアミン中間体は、アルコール（Ｖ）から、塩基（例えば、 トリエチルアミン）の存在下で、メタンスルホニルクロライドで処理し、続いて 保護されたヒドロキシルアミン（ＮＨ2ＯＰ）を加えることによって調製するこ とができる。 アルコール（Ｖ）は、適当なエタノールアミン化合物（III）と式（IV）で表 される適当なエタン化合物とから得る。 式（III）で表される化合物及び式（IV）で表される化合物は、どちらも公知 化合物であって、公知の方法で調製することができるか、あるいはそれらは公知 化合物の類似体であって、公知の方法と類似の方法で調製することができる。 Ａｒが置換フェニル基である式（II）で表される中間体化合物は、以下の反応 工程式（２）に記載の手順に従って調製することができる。反応工程式（２） 前記反応工程式中、Ｑは、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基 、炭素数１〜４のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭素数１〜４ のアルコキシ基、又はＣＦ3基であり、ｎは１〜５、好ましくは１〜３である。 前記反応工程式（２）において、化合物（VII）と置換された酸化スチレン（V III）とを反応させて、化合物（IX）と化合物（Ｘ）との混合物を形成すること ができる。この反応は、反応不活性溶媒［例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）、エ タノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ ＤＭＳＯ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、水、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキ サン、シクロヘキサン］の存在下又は不在下で、−７８℃から溶媒の還流温度（ 好ましくは０℃〜２５℃）で、５分間〜４８時間（好ましくは０．５〜１２時間 ）で、実施することができる。化合物（II'）は、反応工程式（１）において記 載した条件と同じ条件下で、化合物（IX）と化合物（Ｘ）との混合物から調製す ることが できる。 前記の手順に従って、化合物（IX）及び化合物（Ｘ）のＲ−Ｓ立体配置を、選 択的に決定することができる。更に、前記の手順において、置換された酸化スチ レン（VIII）の代わりに１−置換フェニル−１，２−エタンジオール２−トシレ ートを用いることができる。 本発明の式（Ｉ）で表される化合物は塩基性であり、従ってそれらは酸付加塩 を形成するであろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。しかし、 哺乳類への投与に関して、薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を用いる必 要がある。前記の酸付加塩は、標準的方法、例えば、前記の塩基性及び酸性化合 物を実質的当量の比率で、水若しくは有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノ ール）、又はそれらの混合物の中で接触させる方法により調製することができる 。前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離することができる。形成 することのできる典型的な塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩 、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル 酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩、シュウ酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビ ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］である。 Ｒが水素原子である式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、酸性であり、それ らは塩基塩を形成するであろう。それら全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる 。しかし、哺乳類への投与に関して、薬剤学的に許容することのできる塩基塩を 用いる必要がある。前記の塩基塩は、標準的方法、例えば、前記の酸性化合物及 び塩基性化合物を実質的当量の比率で、水若しくは有機溶媒（例えば、メタノー ル又はエタノール）、又はそれらの混合物の中で接触させる方法により調製する ことができる。前記の塩は、その溶媒を蒸発させることによって単離することが できる。形成することのできる典型的な塩基塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、 カルシウム塩、マグネシウム塩、並びにアンモニアとの塩及びアミンとの塩（例 えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシ ルアミン塩、ピペリジン塩及びモルホリン塩）である。 また、式（Ｉ）で表されるκアゴニスト化合物の生体前駆体（ｂｉｏｐｒｅｃ ｕｒｓｏｒ）(プロドラッグとも称する)も、本発明の範囲内に含まれる。式(Ｉ) で表されるκアゴニストの生体前駆体は、その化学的誘導体であり、生物学的系 において、容易に変換して式（Ｉ）で表される元の化合物に戻る。特に、式(Ｉ) で表されるκアゴニストの生体前駆体は、その生体前駆体が対象哺乳類、例えば 、ヒトに投与されて吸収された後に、式（Ｉ）で表されるその元の化合物に戻る 変換が行われる。例えば、Ａ及びＯＲの一方又は両方がヒドロキシ基である式( Ｉ)で表される本発明のκアゴニストの生体前駆体は、ヒドロキシ基のエステル を調製することにより調製することができる。Ａ及びＯＲの一方だけがヒドロキ シ基である場合には、モノエステルであることができる。Ａ及びＯＲの両方がヒ ドロキシ基である場合には、モノエステル及びジエステル（同一又は異なること ができる）を調製することができる。典型的なエステルは、単純なアルカン酸（ 例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）のエステルである。更に、Ａ又はＯＲが ヒドロキシ基である場合には、そのヒドロキシ基を、ハロゲン化アシルオキシメ チル（例えば、塩化ピバロイルオキシメチル）との反応によって、アシルオキシ メチル誘導体（例えば、ピバロイルオキシメチル誘導体）に変換することによっ て、生体前駆体を調製することができる。 式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト化合物は、オピオイドκ−レセプタ ーに対する有意なアゴニスト活性を示し、従って、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、 麻酔剤、神経保護剤、あるいは発作又は機能性腸疾病（例えば、腹痛）治療剤が 必要な哺乳類、特にヒト治療用で、対象哺乳類、特にヒト治療用の薬剤として有 用である。 式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト化合物の活性は、オピオイドレセプ ター結合活性によって示される。前記の活性は、モルモットの全脳からのホモジ ェネートにおいて、Ｒｅｇｉｎａ，Ａらによって「Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅ ｓ．１２：１７１−１８０，１９９２」に記載されたとおりに、決定することが できる。簡単に説明すると、標識したリガンド及び供試化合物の存在下で、２５℃ で、３０分間、組織のホモジェネートをインキュベートする。μ−部位を（３Ｈ ）−［Ｄ−Ａｌａ２，ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］エンケファリン（ＤＡＭ ＧＯ）（１ｎＭ）で標識し、δ−部位を（３Ｈ）−［Ｄ−Ｐｅｎ２，５］エンケ フ ァリン（ＤＰＤＰＥ）（１ｎＭ）で標識し、そしてκ−部位を（３Ｈ）−ＣＩ− ９７７（０．５ｎＭ）で標識する。非特異的結合は、ＣＩ−９７７（１ｍＭ）( κ)、ＤＡＭＧＯ（１ｍＭ）（μ）、及びＤＰＤＰＥ（１ｍＭ）（δ）を用いて 測定する。データはＣｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの式を用いた非直線適合プロ グラムによって得られるＩＣ50値として表示する。実施例で調製したいくつかの 化合物は、０．０１〜１００ｎＭの範囲の低いＩＣ50値を示した。 前記のκアゴニスト化合物の活性は、Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏ，Ｈらによ って「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １０４：３５−４４，１９９１」 に記載されたとおりに、ホルマリン試験によっても示すこともできる。この試験 では、雄性ＳＤラット（８０〜１００ｇ）に、０．１％メチルセルロース塩水液 （ｓａｌｉｎｅ）又はビヒクル中に溶解した供試化合物を皮下注射する。３０分 後に、２％ホルマリン５０ｍｌを後足に注射する。ホルマリン注射後の１５〜３ ０分間の観察時間当たりに、注射した足をなめる回数を測定し、それぞれのビヒ クルグループと比較して％阻害として表示する。 前記のκアゴニストの活性は、Ｈａｙｅｓ，Ａ．Ｇらによって「Ｂｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．７９：７３１−７３６，１９８３」に記載されたロタロッド （Ｒｏｔａｒｏｄ）試験によっても示すことができる。この試験では、回転する 棒（直径＝９ｃｍ；回転速度＝５ｒ．ｐ．ｍ．）の上でのバランスをとる能力に よって雄性ＳＤラット（１００〜１２０ｇ）６〜１０匹のグループを選択する。 次に、選択したラットに、０．１％メチルセルロース塩水液中に溶解した供試化 合物を皮下注射する。処置から３０分後に、前記の動物たちを再び試験する。す なわち、１５０秒の間に２回より多く棒から落下したラットは運動能力の低下を 示しているものとみなし、その動物のパフォーマンス（すなわち、ロタロッド上 の時間）を記録する。パフォーマンス時間を半減させるその薬剤の投与量として 定義されるこのＥＤ50値を、コントロールグループにおいて観察する。 式（Ｉ）で表される本発明のκアゴニスト化合物は、経口、非経口、又は局所 のいずれの経路によっても哺乳類に投与することができる。一般的に、これらの 化合物は、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲の投与量でヒトに投与する ことが最も好ましいが、当然のことながら治療される対象者の体重及び体調、治 療する疾病の状態、並びに選択した個々の投与経路によって変化させることにな るであろう。しかし、１日当たり０．０１ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内 の投与レベルで、単独又は分割した投与量で、手術後患者における痛みの治療の ためにヒトに用いるのが最も望ましい。 本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しく は希釈剤と組み合わせて、前記投与経路のいずれによっても投与することができ 、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で行うことができる。また特に、 本発明の新規治療剤は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができる。 すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わせて、 錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリ ーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、 軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなど の形態にすることができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性 媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の医薬組成物 に、適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有効化合 物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜 ５０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。 経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウ ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々 の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカので んぷん）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ ｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリド ン、蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤 滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタル クが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体 組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；また、これ に関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレン グリコールを挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシ ルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望 により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピ レングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合 わせることができる。 非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコー ル中の本発明化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じ て適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよく、そして液体希釈剤は最初 に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶 液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。滅菌条件下におけるこ れら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行うこ とができる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化合物を局所的に 投与することもでき、標準的製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペー スト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい。実施例及び製造例 以下、実施例及び製造例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発 明の範囲を限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で測定 し、修正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分 光計（ＩＲ−４７０）によって測定した。特に断らない限り、1Ｈ及び13Ｃの核 磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ （ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシランからダウンフィ ールド）で表す。ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線 ；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝広幅（ｂｒｏａｄ）。製造例１：（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシ−１−フェニル−２−ピロリジノエチル アミン ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−２−フェニル−２−ピロリジノエタ ノール（Ｅ．Ｂｒｏｗｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１ ９９，２，３３９）（４．７８ｇ，２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３． ９５ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロライド（２ ｍｌ，２６ｍｍｏｌ）を、０℃（氷浴）で滴下した。０℃から室温で３時間撹拌 した後に、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫 酸ナトリウム）し、そして濃縮して、黄色固体及び褐色粘性油状体の混合物５． ８８ｇを得た。この混合物に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン［これは、Ｏ− ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド５．９９ｇ（３７．５ｍｍｏｌ） を塩基性化することによって調製した］及びエタノール（６ｍｌ）とを加え、そ してその混合物を８０℃で１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させて、白色固体９ ．４７ｇを得て、この固体をろ過によって収集し、そしてエタノール／エーテル で洗浄して、白色結晶として所望の生成物の塩酸塩６．９６ｇ（８３．７％）を 得た。 融点：１６１−１６２℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ７.４４−７．２５（１０Ｈ，ｍ ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ４．６８−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）， ３．９０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３． ２Ｈｚ），３．５５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５． ５，１３．２Ｈｚ），２．８０−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．４５（ １Ｈ，ｍ），２．２５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８０（３Ｈ，ｍ ）。 Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣｌに関する元素分析 計算値：Ｃ，６８．５６；Ｈ，７．５７；Ｎ，８．４２；Ｃｌ，１０．６５。 実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，７．７０；Ｎ，８．３９；Ｃｌ，１１．１３。 この塩酸塩（８０ｍｇ）を水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、ジクロロメ タンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、無色油状体として 遊離アミン誘導体６７ｍｇを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.４６−７．１２（１０Ｈ，ｍ ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）， ４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７ ，１１．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１２．５Ｈｚ），２ ．７０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．２８（ １Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．５Ｈｚ），１．８０−１．７０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２５０ｃｍ-1。 ［α］D＝＋４４．６（ｃ＝０．６７，ＭｅＯＨ）。実施例１：Ｎ−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１ −（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の、（Ｓ）−１−（２−Ｏ−ベンジルヒドロキ シルアミノ−２−フェニル−エチル）ピロリジンハイドロクロライド（２．８８ ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロフェニル酢酸（２．０５ｇ，１０ ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミドハイドロクロライド（２．３０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を室温で加え た。１時間撹拌した後に、その反応混合物を、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、淡褐色粘性油状体 （４．４４ｇ）を得た。この油状体にメタノール（２ｍｌ）を加えて１時間放置 した。出現した白色結晶体をろ過によって収集して、白色粉末１．６０ｇを得た 。ろ液を濃縮して、油状体と固体との混合物２．８４ｇを得て、この混合物をカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００ｇ，ジクロロメタン／メタノール ：４０／１）処理によって精製して、黄色透明粘性油状体０．８２ｇを得た。メ タノール（０．２ｍｌ）を加えて、この油状体を結晶化した。 合計収量は、２．４２ｇ（５７．９％）であった。 融点：８８．５−９０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７.４６−７．２１（１２Ｈ，ｍ ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），５．８０−５．６５（ １Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．６１−３ ．５１（２Ｈ，ｍ；３．５４ｐｐｍで１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚを含む），２ ．７５−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．８０− １．５０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１６７０ｃｍ-1。実施例２：２−(３，４−ジクロロフェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−(Ｓ) −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド メタノール（２０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシ−２−（３，４−ジクロロフ ェニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］ア セトアミド（１．６０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、炭素上１０％パラジウム（０．１ ６ｇ）、及びＨＣｌガス飽和メタノール（２０ｍｌ）の懸濁混合物を、水素雰囲 気下で、室温で、１３時間撹拌した。セライトろ過によって触媒を除去した後に 、ろ液を濃縮して、紫色粘性油状体１．６３ｇを得た。この油状体をＮＨ4ＯＨ で塩基性化し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした 抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色結晶を得た。この結 晶をろ過によって収集し、そしてエーテル／ヘキサンで洗浄して、淡黄色粉末１ ．０４ｇ（８０％）を得た。 融点：１１８−１２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１． ８Ｈｚ），７．３７−７．２４（６Ｈ，ｍ；７．３６ｐｐｍにおいて１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚを含む），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ）， ５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１４．３Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３１（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．５Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９， １２．５Ｈｚ），２．６０−２．４５（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（４Ｈ ，ｍ）。 ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2）：３４５０，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ+＋２，０．４８），３９２（Ｍ+，１．１），２１ １（４．８），１７３（３．１），１４９（１２．９），１３２（１２．８）， ９９（２８．８），８４（１００）。 この結晶９２５ｍｇをジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に ＨＣｌガス飽和エーテル（１０ｍｌ）を室温で加えた。この混合溶液を濃縮して 白色結晶を得た。その結晶をろ過によって収集し、そしてエーテルで洗浄して、 白色粉末としてＨＣｌ塩９７１ｍｇを得た。 融点：１６１−１６２℃。 ［α］D＝＋１１９．８（ｃ＝０．８８４，ＭｅＯＨ）。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５４．７５；５．５１；Ｎ，６．３８。 実測値：Ｃ，５４．９６；Ｈ，５．４９：Ｎ，６．４４。実施例３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−［１−(Ｓ) −フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド トルエン（４ｍｌ）中の、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキ シ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトア ミド（５９８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムハイドロゲン サルフェート（１０ｍｇ）、水酸化ナトリウム５０％水溶液（１ｍｌ）、及びヨ ードメタン（０．１２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。 その混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。一緒にした抽出物をブラ インで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油状体１ ．０６ｇを得た。この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ， ジクロロメタン／メタノール：２０／１）処理によって精製して、黄色粘性油状 体３０４ｍｇ（４９．８％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．２６（７Ｈ，ｍ） ，７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），５．７０−５．６０（１ Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１５．４Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９ ，１２．５Ｈｚ），２．７５−２．５７（３Ｈ，ｍ；２．６０ｐｐｍにおいて１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．５Ｈｚを含む），２．５５−２．４０（２Ｈ，ｍ ），１．７０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６７０ｃｍ-1。 この結晶体３０４ｍｇをメタノール（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液にＨＣ ｌガス飽和エーテル（５ｍｌ）を室温で加えた。この混合溶液を濃縮して白色結 晶を得て、その結晶をろ過によって収集し、そしてエーテルで洗浄して、白色粉 末としてＨＣｌ塩２７７ｍｇを得た。 融点：１６５−１６６℃。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５５．７０；５．７９；Ｎ，６．１９。 実測値：Ｃ，５５．５３；Ｈ，５．８０：Ｎ，６．１９。実施例４： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリ ジニル）エチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（２ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、６ ８％の収量で、標記化合物を調製した。 融点：２１７−２１８．５℃（ＨＣｌ塩）。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ７．４４−７．２０ （８Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ），４．３６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ）， ３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ），２．７６−２．５５（４Ｈ，ｍ），１．９０− １．７０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ，遊離アミン）：１６５０ｃｍ-1。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５０．７６；４．９０；Ｎ，５．９２。 実測値：Ｃ，５０．５８；Ｈ，４．６５；Ｎ，５．８３。実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジ ニル）エチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（２ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、６ ６．６％の収量で、標記化合物を調製した。 融点：１７２．８−１７７℃（ＨＣｌ塩）。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ７．５５（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０−７． ２０（６Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．３Ｈｚ），４． ００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ ）， ３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．５Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ），２．６０−２．４０（４Ｈ，ｍ），１．８０− １．５０（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ，遊離アミン）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５６．４４；５．８６；Ｎ，６．２７。 実測値：Ｃ，５６．１６；Ｈ，５．７７：Ｎ，６．７６。実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−２−（１−ナフチル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニ ル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（２ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、６ ５．１％の収量で、標記化合物を調製した。 融点：８１．０−８３．５℃（ＨＣｌ塩）。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ７．５５−７．２０ （１３Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．３Ｈｚ），４．４ ３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ） ，３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．１Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ），２．５５−２．３５（４Ｈ，ｍ），１．６０ −１．３５（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ，遊離アミン）：３１５０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６６．６４；６．８５；Ｎ，６．４８。 実測値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，６．５０；Ｎ，６．０２。実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジ ニル）エチル］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（２ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、５ ８．９％の収量で、標記化合物を調製した。 融点：１８６−１８７．２℃（ＨＣｌ塩）。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−７．２４ （６Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｓ），５．７０−５．５５（１Ｈ，ｍ），３． ８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１２．１Ｈｚ ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ），２．７０−２．５５ （４Ｈ，ｍ），２．２２（９Ｈ，ｓ），１．８５−１．７５（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ，遊離アミン）：３２２０，１６４０ｃｍ-1。 Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・１．３Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６４．７９；７．９４；Ｎ，６．５７。 実測値：Ｃ，６４．５１；Ｈ，７．４８；Ｎ，６．３１。実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニ ル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（２ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、６ ７．９％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，遊離アミン，ＣＤＣｌ3）δ８．４６（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４０−７．１８（８Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３ ．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０ ，１２．１Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ），２． ５７−２．４０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．５５（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ，遊離アミン）：１６４０ｃｍ-1。実施例９：２−（ベンゾ［ｂ］フラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１ −（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド 実施例２及び実施例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（２ −Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミノ−２−フェニルエチル）ピロリジンから、７ ３．５％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ），７．４５−７．２０（９Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５． ５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ３．６Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝１１．３，１１．７Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２ ．５Ｈｚ），２．４５−２．３０（４Ｈ，ｍ），１．６０−１．３０（４Ｈ，ｍ ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ，遊離アミン）：１６５０ｃｍ-1。製造例２：１，４−ジヨード−２−（Ｓ）−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブ タン ピリジン（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−１，２，４−ブタントリオール （１０．６１ｇ，０．１ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルク ロライド（３８．１３ｇ，０．２ｍｏｌ）を、０℃で、少しずつ加えた。２時間 撹拌した後に、その反応混合物を、氷を含む１０％ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、そし てｐＨ２まで酸性化した。この混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出し た。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして 濃縮して、無色油状体４２．８８ｇを得た。アセトン（３００ｍｌ）中の、この 粗製なジトシレート（４２．８８ｇ，０．１ｍｏｌ）及びＮａＩ（４４．９７ｇ ，０．３ｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら５時間還流させた。ろ過によって固 体沈殿物を除去し、そしてろ液を濃縮した。その残さを酢酸エチル中に溶解し、 そしてＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）し た後に、溶媒を蒸発させ、そしてその残さをカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル２５０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル：１０／１）処理によって精製して、無色 油状体２４．８１ｇを得た。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、この油状体（ ２４．８１ｇ，７６．１ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１． ９ｍｌ，０．２４ｍｏｌ）、及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１２ ５ｍｇ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタ ン（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、そして乾燥（ 硫酸ナトリウム）した。溶媒を蒸発させて、淡黄色油状体３３．５６ｇを得て、 この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５０ｇ，ヘキサン／酢酸 エチル：２０／１）処理によって精製して、無色油状体２８．７５ｇ（７０．１ ％；３工程に関して）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．８０−４．７５（１Ｈ，ｍ） ， ４．０２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．１７（６Ｈ，ｍ），２．２７ −２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．５５（６Ｈ，ｍ）。製造例３：２−（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオ キシピロリジン−１−イル）エタノール エタノール（５０ｍｌ）中の１，４−ジヨード−２−（Ｓ）−（テトラヒドロ ピラニルオキシ）−ブタン（１２．５０ｇ，３０ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−フェ ニルグリシノール（３．４３ｇ，２５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（６．９１ｇ， ５０ｍｍｏｌ）の懸濁混合物を、撹拌しながら６時間還流した。ろ過によってそ の白色固体を除去し、そしてろ液を濃縮した。その残さを炭酸水素ナトリウム水 溶液（３０ｍｌ）で希釈し、そしてジクロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した 。乾燥（硫酸ナトリウム）した後に、溶媒を蒸発させて、黄色透明油状体９．５ ４ｇを得て、この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５０ｇ，ジ クロロメタン／メタノール：２０／１）処理によって精製して、無色粘性油状体 ７．２２ｇ（９９％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３７−７．２７（５Ｈ，ｍ） ，４．６１−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９ １−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２． ７２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．２５（２ Ｈ，ｍ），２．２０−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．６０（３Ｈ，ｍ） ，１．６０−１．４５（４Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５０ｃｍ-1。製造例４：１−（Ｓ）−フェニル−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−２−（３ −（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エチルアミン 製造例１に記載の手順と同様の手順に従って、２−(Ｒ)−フェニル−２−（３ −（Ｓ）−テトラヒドロ−ピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノール及 びＯ−テトラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミン（Ｒ．Ｎ．Ｗａｒｒｅｎｅｒ 及びＥ．Ｎ．Ｃａｉｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄｉｔ．１９６６， ５，５１１）から、４２．５％の収量で、褐色油状体として標記化合物を調製し た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，６．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．８０−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．６５− ４．５５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．１５ （１Ｈ，ｍ），４．００−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７０−２．５５（９Ｈ， ｍ），２．３０−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．３５（１２Ｈ，ｍ）。実施例１０：２−（３．４−ジクロロフェニル）−Ｎ−テトラヒドロピラニルオ キシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１− イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド 実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、１−（Ｓ）−フェニル−Ｎ−テ トラヒドロピラニルオキシ−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピ ロリジン−１−イル）エチルアミン及び３，４−ジクロロフェニル酢酸から、６ ９．８％の収量で、褐色透明粘性油状体として標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４３−７．１５（７．４Ｈ， ｍ），６．９８−６．９１（０．６Ｈ，ｍ），５．６９（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ４．０，１１．０Ｈｚ），５．５８（０．６Ｈｚ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．４ Ｈｚ），５．３５−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．５３（１Ｈ，ｍ）， ４．４１−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．１５−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．６８ −３．１０（４Ｈ，ｍ），３．０３−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．３ ５（３Ｈ，ｍ），２．２０−１．１０（１３Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）；１６６０ｃｍ-1。実施例１１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド メタノール（２０ｍｌ）中の２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−テトラ ヒドロピラニルオキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシ ピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド（１．１ ３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌガス飽和メタノール（４ｍｌ）の混合物を 、室温で７時間撹拌した。その溶媒を蒸発させた。残さを飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、そして乾燥（硫酸ナトリウム ） した。溶媒を蒸発させて褐色粘性油状体０．８０ｇを得て、エーテルの添加及び スクラッチングによってこの油状体を結晶化した。ろ過によって結晶を収集し、 そしてエーテルで洗浄して、白色粉末３７７ｍｇ（４７．１％）を得た。 融点：９８．５−９９．５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ） ，７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．９Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），５．００−３．００（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ． ｓ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈ ｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １１．０，１２．５Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，８．８Ｈｚ） ，２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５． ５，１２．５Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），２ ．４０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５− １．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３０７０，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ+＋４，１０．３），４１０（Ｍ+＋２，８５．７） ，４０８（Ｍ+，１００），３０４（８．６），１４９（５０．２），１１４（ ２２．７），１１２（２４．２）。 ［α］D＝＋１０２．９（ｃ＝０．５１６，ＭｅＯＨ）。 塩酸塩：融点＝６５．５−６７．０℃。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．１６。 実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，５．２９；Ｎ，６．１７。製造例５：（Ｒ）−（−）−２−（４−フルオロフェニル）グリシノール Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６８，７７）の 手順に従って、４−フルオロ−Ｄ−ａ−フェニルグリシンから、８８％の収量で 、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５． ５，８．４Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０５（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．１Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０． ６Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．６Ｈｚ），２．１９（３ Ｈ，ｂｒ．ｓ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，３２８０ｃｍ-1。製造例６：２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−テトラ ヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノール 製造例３に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｒ）−（−）−２−（４−フ ルオロフェニル）グリシノールから、６８．８％の収量で、標記化合物を調製し た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ） ，７．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ），４．６５−４．５１（１ Ｈ，ｍ），４．４０−４．２７（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７５（３Ｈ，ｍ） ，３．５５−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７ ０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３０−１． ９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．４５（４ Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５０ｃｍ-1。実施例１２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−（４−フ ルオロフェニル）エチル−２−(３−(Ｓ)−ヒドロキシピロリジン−１−イル)］ −Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニ ル−オキシピロリジン−１−イル）エタノール及び３，４−ジクロロフェニル酢 酸から、５２．８％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．２６（４Ｈ，ｍ） ，７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝８．４，８．８Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｓ），３．５ ８（１Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），３． ００− ２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２． ５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．５，１０．６Ｈｚ），２．３７−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５ ５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４２６（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．７Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５０．４３；Ｈ，４．９５；Ｎ，５．８８。 実測値：Ｃ，５０．８０；Ｈ，４．９６；Ｎ，５．４５。実施例１３：２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び４−ブロモフェニル酢酸から、４４．６％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０−７．１４（９Ｈ，ｍ） ，５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ），４．２８−４．２２（ １Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．５Ｈｚ）， ２．９２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），２．３８−２．２８（１Ｈ，ｍ） ，２．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．１６−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６０− １．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５１．６８；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．０３。 実測値：Ｃ，５１．７５；Ｈ，５．５１；Ｎ，５．７１。実施例１４：２−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び３−ブロモフェニル酢酸から、２９．８％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５１−７．１５（９Ｈ，ｍ） ，５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．２８−４．２０（ １Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１２．５Ｈｚ）， ２．９２−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５１ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．６Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２ ．３８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．６０− １．４６（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3・ＨＣｌ−Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５０．７０；Ｈ，５．５３；Ｎ，５．９１。 実測値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，５．５８；Ｎ，５．９０。実施例１５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３ −（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチルア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び４−フルオロフェニル酢酸から、２３．６％の収 量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７ＯＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２２（７Ｈ，ｍ） ，７．１０−６．９５（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．６１（１Ｈ，ｍ），４．３ ４−４．２２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７ ３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１ ２．５Ｈｚ），２．９６−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６２（２Ｈ， ｍ），２．５８−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２ ．２４−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．４８（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３５８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ23ＦＮ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，６．２２；Ｎ，６．９７。 実測値：Ｃ，５９．８１；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．８８。実施例１６：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２ −（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び３,４−ジメトキシフェニル酢酸から、１０.６％ の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２２（５Ｈ，ｍ） ，６．９５−６．７８（３Ｈ，ｍ），５．７０−５．６０（１Ｈ，ｍ），４．２ ５−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８ ８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈ ｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．７Ｈｚ），２．９０−２． ７８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．１，１０．６Ｈｚ），２．３４−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１４−１ ．９８（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５０−１．３６（１Ｈ ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４００（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・２．７Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５４．４２；Ｈ，７．１４；Ｎ，５．７７。 実測値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，６．７７；Ｎ，５．９２。実施例１７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（３−トリフルオロメチル フェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び３−トリフルオロメチルフェニル酢酸から、１８ ．９％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０−７．２６（９Ｈ，ｍ） ，５．７５−５．６５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９ ９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ） ，３．５４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．０４−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８ ４−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７０−１． ５５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）+。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・１．９Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５４．７０；Ｈ，５．６４；Ｎ，６．０８。 実測値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．２１。実施例１８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（４−トリフルオロメチル フェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び４−トリフルオロメチルフェニル酢酸から、３５ ．４％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３−７．２６（５Ｈ， ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１．０Ｈｚ），４．３５−４．２ ０（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１２．５Ｈｚ ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．０２（７Ｈ，ｍ），１． ６４−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３１００，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝１４２．５−１４４．２℃。 Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，５．４８；Ｎ，６．２５。 実測値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．０８。実施例１９：２−（４−ビフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセト アミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び４−ビフェニル酢酸から、３８．８％の収量で、 標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０−７．２６（１４Ｈ，ｍ ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ），４．２０−４．１４ （１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１３．６Ｈｚ） ，２．９０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．５ ５−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．１０−１． ９６（１ Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５０−１．３５（１Ｈ，ｍ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+。 塩酸塩：融点＝１６３．８−１６５．５℃。 Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６７．６０；Ｈ，６．５５；Ｎ，６．０６。 実測値：Ｃ，６７．７７；Ｈ，６．４２；Ｎ，５．７６。実施例２０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（４−ニトロフェニル）ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び４−ニトロフェニル酢酸から、１１．６％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．１６（５Ｈ， ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．３Ｈｚ），４．４６−４．３ ８（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．６４−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．１ ０（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．９０− ２．７４（３Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３０−２．１６（１ Ｈ，ｍ），１．８４−１．７０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，６．０６；Ｎ，９．３６。 実測値：Ｃ，５３．７１；Ｈ，６．０１；Ｎ，９．１１。実施例２１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（３−ニトロフェニル）ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び３−ニトロフェニル酢酸から、１１．６％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．１７−８．０８（２Ｈ，ｍ） ，７．６６−７．２０（７Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１１ ．０Ｈｚ），４．３８−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４ ．７Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．５０−３．３８（ １Ｈ，ｍ），３．０６−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７０（２Ｈ，ｍ ），２．６６−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２． ２０−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．７０−１．５ ０（１Ｈ，ｍ）。 ＭＳ ｍ／ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。 塩酸塩：融点＝１５４．３−１５５．５℃。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５６．２２；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．８３。 実測値：Ｃ，５６．２９；Ｈ，５．８０；Ｎ，９．５５。実施例２２：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び４−クロロフェニル酢酸から、４９．４％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２０（９Ｈ，ｍ） ，５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ），５．００−３．３０（ ２Ｈ，広範に広がったｂｒ．ｓ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）， ３． ４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），３．０２−２．９０（１Ｈ ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０． ３Ｈｚ），２．４０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．０８（１Ｈ，ｍ） ，１．６５−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ＋）。 塩酸塩：融点＝１４６．５−１４７．３℃。 Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．３Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５７．６４；Ｈ，５．９５；Ｎ，６．７２。 実測値：Ｃ，５７．８７；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．７８。実施例２３：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び３−クロロフェニル酢酸から、２９．６％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３４−７．２０（９Ｈ，ｍ） ，５．７５−５．６２（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．９ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ） ，３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１２．１Ｈｚ），３．０５−２．９２（ １Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．７７−２． ３０（３Ｈ，ｍ），３．８０−２．３０（２Ｈ，ほとんど水平なピーク），２． ２３−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．５４（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝１１３．２−１１４．３℃。 Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５７．４０；Ｈ，５．９７；Ｎ，６．６９。 実測値：Ｃ，５７．７９；Ｈ，５．８４；Ｎ，６．７４。実施例２４：２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３− （Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］ア セトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２−クロロフェニル酢酸から、３１．２％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．１６（９Ｈ，ｍ） ，５．８５−５．７０（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．１ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ） ，３．６８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９ ８−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．３４−２．１８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１． ７０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７４（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝１４６℃。 Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．５２。 実測値：Ｃ，５６．１８；Ｈ，６．００；Ｎ，６．５５。実施例２５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，３，５−トリクロロ フェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２，３，５−トリクロロフェニル酢酸から、５１ ．６％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２６（６Ｈ，ｍ） ， ７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８， １１．０Ｈｚ），４．４８−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２０−３．００（２Ｈ ，広範に広がったｂｒ．ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３． ９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４， １２．１Ｈｚ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．７５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．３５ （１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７０（１Ｈ， ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４４４（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．６２。 実測値：Ｃ，４８．５６；Ｈ，５．１７；Ｎ，５．４０。実施例２６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，４，６−トリクロロ フェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２，４，６−トリクロロフェニル酢酸から、１４ ．０％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０−７．２６（７Ｈ，ｍ） ，５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．４Ｈｚ），４．４７−４．３８（ １Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１ ２．１Ｈｚ），３．２５−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．７５−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．３５（２ Ｈ，ｍ），２．３５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（１Ｈ，ｍ） 。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４９．６５；Ｈ，４．６７；Ｎ，５．７９。 実測値：Ｃ，４９．４２；Ｈ，４．３９；Ｎ，５．９６。実施例２７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，４，６−トリメチル フェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２，４，６−トリメチルフェニル酢酸から、６７ ．８％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，６．８１（２Ｈ，ｓ），５．８０−５．６５（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３ ０（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７ ，１３．２Ｈｚ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｂｒ． ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．６５−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２ ５（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．１８（６Ｈ，ｓ），１．９０−１ ．６５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，７．５７；Ｎ，６．４９。 実測値：Ｃ，６４．０８；Ｈ，７．８５；Ｎ，６．６１。実施例２８：２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２，３−ジクロロフェニル酢酸から、５６％の収 量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５０−７．０５（８Ｈ，ｍ） ，５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．４Ｈｚ），５．００−３．００（ ２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．４５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．１０（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．９２（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３ ．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），３．２０−３．１０（１ Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．７０−２．５５（２ Ｈ，ｍ），２．４５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（１Ｈ，ｍ） 。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋）。 塩酸塩：融点＝１５５．３−１５８．１℃。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌに関する元素分析 計算値：Ｃ，５３．８９；Ｈ，５．２０；Ｎ，６．２８。 実測値：Ｃ，５３．７２；Ｈ，５．２４；Ｎ，６．１６。実施例２９：２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２，４−ジクロロフェニル酢酸から、７１．９％ の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．１５（８Ｈ，ｍ） ，５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．４Ｈｚ），６．５０−４．５０（ ２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．００（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３ ．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），３．２０−３．１０（１ Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６１（２Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．５，１２．１Ｈｚ），２．４５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１ ．６５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６３５ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝１４９−１５１．５℃。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５３．４６；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．２３。 実測値：Ｃ，５３．４６；Ｈ，５．１９；Ｎ，６．１９。実施例３０：２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（Ｒ）−フェニル−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジ ン−１−イル）エタノール及び２，５−ジクロロフェニル酢酸から、５６．３％ の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．１５（８Ｈ，ｍ） ，５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ），５．６０−４．５０（ ２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３ ．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２０−３．１０（１Ｈ，ｍ），２ ．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１， １２．１Ｈｚ），２．４５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７０（１Ｈ ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２００，１６３５ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：１５７．５−１５８．２℃。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５３．４６；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．２３。 実測値：Ｃ，５３．３５；Ｈ，５．２１；Ｎ，６．１４。製造例７：２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）− ２−（Ｒ）−フェニルエタノール ピリジン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−ブタントリオール（１０．６１ｇ ，０．１ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３８ ．１３ｇ，０．２ｍｏｌ）を、０℃（氷浴）で、少量ずつ加えた。１時間撹拌し た後に、この反応混合物を、氷を含む濃ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、そしてｐＨ２ま で酸性化した。その混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。一緒に した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、 淡褐色透明油状体３６．２２ｇを得た。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、この 粗製なジトシレート（３６．２２ｇ）及びメチラール（５０ｍｌ）の撹拌した溶 液に、Ｐ2Ｏ5（２０ｇ）を加えた。１時間撹拌した後に、その反応混合物に、更 にＰ2Ｏ5（１０ｇ）を加えた。２時間撹拌した後に、ジクロロメタン層を分離し た。残った暗褐色固体をジクロロメタンで洗浄した。一緒にしたジクロロメタン 層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして 濃縮して、褐色粘性油状体３８．５１ｇを得た。エタノール（４０ｍｌ）中の、 この油状体（３８．５１ｇ，８４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグ リシノール（１０．９７ｇ，８０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２３ｍｍ ｏｌ，１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１５時間還流した。その溶媒 を蒸発させ、そして残さをジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素 ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃 縮して、褐色粘性油状体２８．４３ｇを得た。この油状体を、カラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル２００ｇ，ジクロロメタン／メタノール：４０／１から２ ０／１）処理によって精製して、褐色透明粘性油状体９．７４ｇ（４８．４％） を得た。 1Ｈ ＨＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ ｚ），４．２６−，４．１８（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２ ，１１．０Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），３． ５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ， ｂｒ．ｓ），２．８５−２．６６（３Ｈ，ｍ），２．５６−２．４７（１Ｈ，ｍ ），２．１６−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．７７（１Ｈ，ｍ）。実施例３１：２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び２，６−ジクロロフェニル酢酸から、４７．２％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７５０−７．２５（７Ｈ，ｍ）， ７．２０−７．１０（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１． ４Ｈｚ），５．４０−３．７０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．５０−４ ．４０（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１ ．０，１２．５Ｈｚ），３．２８−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．７５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．２５ （２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝９５．５−９６．８℃。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．１６。 実測値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．１０。実施例３２：２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び３，５−ジクロロフェニル酢酸から、４７．８％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．１５（８Ｈ，ｍ） ，５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ），４．５０−３．００（ ２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．４０−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．８７（ １ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３． ３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１２．１Ｈｚ），３．０５−２．９５（１Ｈ ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝５．５，１２．５Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ ），２．４５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０（１Ｈ，ｍ），１． ７０−１．５５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４９．８６；Ｈ，５．６５；Ｎ，５．８１。 実測値：Ｃ，４９．４９；Ｈ，５．５３；Ｎ，５．５９。実施例３３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，３，６−トリクロロ フェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び２，３，６−トリクロロフェニル酢酸から、４６．７％ の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ） ，５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．０Ｈｚ），５．００−３．５０（ ２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．５０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．２９（ ２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．２５−３．１５（ １Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．７０−２．６０（ ２Ｈ，ｍ），２．４５−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．７０（１Ｈ，ｍ ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４４２（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝１０２−１０３℃。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，４．８６；Ｎ，５．６２。 実測値：Ｃ，４８．４０；Ｈ，４．６４；Ｎ，５．５２。実施例３４：２−（ベンゾ[ｂ]フラン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２ −（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び４−ベンゾ［ｂ］フラン酢酸から、５７．５％の収量で 、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ），７．５０−７．２５（７Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．２Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）， ４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）， ３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），２．７５−２．６５（ １Ｈ，ｍ），２．６３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５ ．１，１０．３Ｈｚ），２．２０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８５ （１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６３５ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３８０（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６０．５１；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．４１。 実測値：Ｃ，６０．３１；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．４７。実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（１−テトラロン−６−イ ル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び（１−テトラロン−６−イル）酢酸から、５９．４％の 収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．４０−７．１８（７Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５ ，１１．０Ｈｚ），４．３０−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１４．３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８０−２． ００（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７， １２．１Ｈｚ），３．００−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．５０（５Ｈ ，ｍ），２．４５−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０５（３Ｈ，ｍ）， １．６５−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，１６８０，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌ・１．２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，６．７８；Ｎ，６．００。 実測値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，６．５９；Ｎ，６．３５。実施例３６：２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び３，４−ジメチルフェニル酢酸から、６６．８％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，７．２０−７．００（３Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１ ．４Ｈｚ），４．２５−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ ．９Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），３．００−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５ Ｈｚ）， ２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．９Ｈｚ），２．３５−２．０５（９Ｈ ，ｍ；２．２２及び２．２１ｐｐｍにおいてそれぞれ３Ｈ，ｓを含む），１．８ ０−１．３５（２Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３６８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・１．８Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，６０．４２；Ｈ，７．５１；Ｎ，６．４１。 実測値：Ｃ，６０．５１；Ｈ，７．７１；Ｎ，６．２９。実施例３７：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）− フェニルエタノール及び３，４−ジクロロフェニル酢酸から、３２．８％の収量 で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（７Ｈ，ｍ） ，７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），５，００−３，９０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ． ｓ），４．４５−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ ｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １１．０，１２．５Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．４Ｈｚ） ，２８０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１５ −２．００（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，３２５０，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：融点＝１２５．５−１２６．０℃。 ［α］Ｄ＝−９５．４°（ｃ＝０．２１８，メタノール）。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3に関する元素分析 計算値：Ｃ，５８．６９；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．８４。 実測値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．７０。実施例３８：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２ −（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び３，４−ジフルオロフェニル酢酸から、５３．６％の収 量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，７．１８−６．９５（３Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１ ．４Ｈｚ），５．００−３．９０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．３５− ４．２５（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７４（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３． ２Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），２．４０−２．１０ （２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，３２５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５６．９４；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．６４。 実測値：Ｃ，５７．２１；Ｈ，６．０７；Ｎ，６．６３。実施例３９：２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ −［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェ ニルエチル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）酢酸から、４８ ．８％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．５０−７．２０（８Ｈ， ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈｚ），４．６０−３．２ ０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ） ，４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．００−３．９０（１Ｈ，ｍ） ，３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），２．７０−２．４５ （３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．３Ｈｚ），２．２０ −２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．０ ５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，３２００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３９６（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５９．７９；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．３４。 実測値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．２７。実施例４０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン −１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び３，４−メチレンジオキシフェニル酢酸から、５９．７ ％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４５−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，６．８５−６．７０（３Ｈ，ｍ），５．９２（２Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．４Ｈｚ），４．５０−３．３０（２Ｈ，ほとんど水平 ｂｒ．ｓ），４．３０−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３ ．６Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｔ， Ｊ ＝１２．１Ｈｚ），３．０５−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１０．３Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．５Ｈｚ），２． ４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．３Ｈｚ），２．３５−２．１０（２Ｈ， ｍ），１．６５−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，３２５０，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ5・ＨＣｌ・１．４Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．２８。 実測値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，６．３８；Ｎ，５．８９。実施例４１：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２ −（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエ チル］アセトアミド 製造例４、実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２ −（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）− フェニルエタノール及び３，４−ジフルオロフェニル酢酸から、４０．０％の収 量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２５（５Ｈ，ｍ） ，６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７２−６．６４（１Ｈ，ｍ）， ５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ），５．３０−４．２０（２ Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．８６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３． ４１（１Ｈ，ｄｄ，１１．７，１２．１Ｈｚ），３．１０−２．９５（１Ｈ，ｍ ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５ ．１，１２．５Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ）， ２．４０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，３２００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：３７６（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５６．９４；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．６４。 実測値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．４５。製造例８：１−ベンジル−３−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−１−ベンジル−３−ピロリ ジノール（５．００ｇ，２８ｍｍｏｌ）及びＤ−カンファー−１０−スルホン酸 （６．９７ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ ラン（２０ｍｌ）を室温で加え、そしてその反応混合物を１４時間撹拌した（ほ とんどの場合、この反応は発熱性反応が鎮静した後に完了した）。その反応混合 物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色油状体を得た。この 油状体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２００ｇ，溶離液としてジ クロロメタン／メタノール：４０／１）処理によって精製して、褐色油状体とし て所望の化合物８．７８ｇ（９７．６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３４−７．２２（５Ｈ，ｍ） ，４．６１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．４Ｈｚ），４．５４（０．５Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，４．４Ｈｚ），４．４２−４．３１（１Ｈ，ｍ），３．９ ０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．５ ９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．５８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２． ８Ｈｚ），３．５０−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．８８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ６．６，１０．３Ｈｚ），２．７４−２．４５（３．５Ｈ，ｍ），２．２５−２ ．０５（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．４５（７Ｈ，ｍ）。製造例９：３−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン メタノール（１００ｍｌ）中の１−ベンジル−３−（Ｒ）−テトラヒドロピラ ニルオキシピロリジン（８．７８ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）及びパールマン触媒（ ３．５０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で、４時間撹拌した。セライト ろ過によって前記の触媒を除去した後に、ろ液を濃縮して、明褐色透明油状体５ ．７４ｇを得た。これは、精製せずに次の反応に用いた。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４ ． ４５−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３ ．４５（１Ｈ，ｍ），３．２０−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．００−１．４０（ ８Ｈ，ｍ）。製造例１０：１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｒ）−テトラヒドロピラニル オキシピロリジン−１−イル）エタノール及び２−（Ｒ）−フェニル−２−（３ −（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノール エタノール（１０ｍｌ）中の３−（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリ ジン（１．４３ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−酸化スチレン（１ ．００ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１時間還流した。溶媒 を蒸発させて、褐色油状体３．０９８ｇを得て、この油状体をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル：１００ｇ，溶離液としてジクロロメタン／メタノール： ４０／１から１５／１）処理によって精製して、明褐色透明油状体［標記化合物 の約２：１混合物であり、１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｒ）−テトラヒ ドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノールの方が多い］１.６８ｇ （６９．３％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２４（５Ｈ，ｍ） ，４．７２及び４．６８（合計０．６７Ｈ，それぞれａｐｐ．ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ ｚ，ＯＣＨＯ），４．６３−４．５５（１Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨＯＨ及びＯＣＨＯ） ，４．４３−４．２５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），３．８９−３．８１（１ ．６７Ｈ，ｍ），３．５２−３．４６（１．３３Ｈ，ｍ），２．８８−２．４７ （５．３３Ｈ，ｍ），２．１５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．６６（ ３Ｈ，ｍ），１．５８−１．５１（４Ｈ，ｍ）。実施例４２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル −２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エチ ル］−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−（Ｓ）−フェニル−２−（３−（Ｒ）− テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エタノール（１．６７ｇ， ５．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．９６ｍｌ，６．８８ｍｍｏｌ）の撹拌し た溶液に、０℃で、塩化メシル（０．５３ｍｌ，６．８８ｍｍｏｌ）を滴下した 。 その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮し て、褐色油状体２．０２ｇを得た。この油状体は、精製せずに次の反応に用いた 。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−７．３０（５Ｈ，ｍ） ，４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．１Ｈｚ，ＰｈＣＨＣｌ），４．６０ 及び４．５２（合計１Ｈ，いずれもｍ，ＯＣＨＯ），４．３５−４．３１（１Ｈ ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），３．８８−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．４ ５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．６９（３Ｈ ，ｍ），２．６６−２．５０（３Ｈ，ｍ），１．８８−１．６７（３Ｈ，ｍ）， １．５６−１．５１（４Ｈ，ｍ）。 エタノール（１０ｍｌ）中の粗製な塩化物誘導体（２．０２ｇ，５．７３ｍｍ ｏｌ）及びＯ−（テトラ−ヒドロピラニル）ヒドロキシルアミン（０．８０６ｇ ，６．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら０．５時間還流した。その反応 混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、 褐色油状体２．５９ｇを得た。この油状体は、精製せずに次の反応に用いた。 ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の前記の粗製なアミン誘導体（２．５９ｇ，５ ．７３ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロフェニル酢酸（１．４１ｇ，６．８８ｍｍ ｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド （ＷＳＣと略称される；１．３２ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０． ５時間撹拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して褐色油状体４．１２ｇを 得た。この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００ｇ，溶離液 としてジクロロメタン／メタノール：５０／１から４０／１）処理によって精製 して、淡黄色油状体２．２２ｇ（６７．１％）を得た。実施例４３：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 前記のアミド誘導体（２．２０ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌガス含有メ タノール（１０ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。その反応混合物を濃 縮し、ＮＨ3水溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出し た。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮し て、明褐色粉末を得た。この粉末を、ろ過によって収集し、そしてヘキサンで洗 浄して、明褐色粉末１．１１７ｇ（７１．６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．２８（７Ｈ，ｍ） ，７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ），４．５０−３．５０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ． ｓ），４．４０−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ ｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ １１．０，１２．１Ｈｚ），２．９４−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７４−２． ６３（３Ｈ，ｍ），２．４４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０１（１ Ｈ，ｍ），１．８０−１．６５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３２５０，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2ＯＨＣ・０．８Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，５．３９；Ｎ，６．０９。 実測値：Ｃ，５２．２２；Ｈ，５．３９；Ｎ，６．１２。実施例４４：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｒ）−フェニルエチ ル］アセトアミド 実施例３から実施例５に記載の手順と同様の手順に従って、３−（Ｒ）−テト ラヒドロピラニルオキシピロリジン及び（Ｒ）−（＋）−酸化スチレンオキサイ ドから、３３．３％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．３６−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８ ，８．１Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ），５．０ ０−３．５０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ ）， ３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１２．５Ｈｚ），３．０５−２ ．９５（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），２．６ ２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５ ．５，１０．６Ｈｚ），２．４０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．１０ （１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３２００，１６４０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４０８（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５２．８２；Ｈ，５．３２；Ｎ，６．１６。 実測値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，５．５９；Ｎ，６．１５。製造例１１：（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール 水（６５ｍｌ）及びｔ−ブタノール（１．６９ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）中の 、３−メチルスチレン（１．６９ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）及びＡＤ−ミックス −α（１７．７８ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で、３．５時間撹拌 した。この反応混合物に、Ｎａ2ＳＯ3（２０ｇ）を加え、そしてその混合物を室 温で１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物をブ ラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、明褐色油状体２ ．０７ｇを得て、この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１１０ ｇ，酢酸エチル／ヘキサン：３／２）処理によって精製して、明褐色油状体とし て所望の生成物１．８９ｇ（９８％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７． ３，７．７Ｈｚ），７．１９−７．０９（３Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝３．７，８．１Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１１．４Ｈｚ ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．４Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｂ ｒ．ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。製造例１２：（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール２ −トシレー ピリジン（３５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）−１，２−エ タンジオール（１．７８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエ ンスルホニルクロライド（２．４６ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルア ミノピリジン（１．５８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を、０℃で加え、そしてその反 応混合物を、０℃から室温で、１７時間撹拌した。その反応混合物を６Ｎ−ＨＣ ｌ水溶液で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。その抽出物を水及びブ ラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、黄色油状体３． ０２ｇを得て、この油状体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００ｇ ，酢酸エチル／ヘキサン：１／９から１／３）処理によって精製して、明黄色油 状体として所望の生成物２．６３ｇ（７３％）を得た。この光学純度は、キラル 固定層（ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＡＳ，Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎ ｄｕｓｔｒｉｅｓ）を用いるＨＰＬＣ（ｎ−ヘキサン／エタノール：９８／２で 溶離；検出時間：（Ｒ）−異性体に対して５５分間，（Ｓ）−異性体に対して５ ９分間）によると９７％ｅ．ｅ．であった。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ７．７，８．１Ｈｚ），７．１５−７．０５（３Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ ｄｄ，Ｊ＝２．９，２．９，８．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ ，１０．３Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．３Ｈｚ），２． ５４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，Ｓ），２．３３（ ３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ）。製造例１３：２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エタノール及び２−（３−（Ｓ）−メト キシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（３−メチルフェニル ）エタノール エタノール（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（３−メチルフェニル）−１，２− エタンジオール２−トシレート（２．６３ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３ −メトキシメチルオキシピロリジン（１．２４ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）、及びＫ2 ＣＯ3（１．３１ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら２時間還流 した。蒸発によって溶媒を除去した後に、その残さを水で希釈し、そしてジクロ ロメタンで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム） し、そして濃縮して、褐色油状体２．１ｇを得て、この油状体をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル：１１０ｇ，ジクロロメタン／メタノール：１５／１か ら１０／１）処理によって精製して、明褐色油状体として所望の生成物の３対２ 混合物１．７２ｇ（７６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６−７．０５（４Ｈ，ｍ） ，４．６８（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．６Ｈｚ，ＰｈＣＨＯＨ），４ ．６７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．６３（０．６Ｈ， ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．６２（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．５９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４． ３４−４．２４（０．６Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），４．２４−４．１６（０． ４Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），３．８８（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０． ６Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＨ），３．７９（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１１．０ Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＨ），３．４７（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，６．２Ｈｚ ，ＮＣＨＰｈ），３．３８（１．８Ｈ，ｓ），３．３３（１．２Ｈ，ｓ），３． ０５−２．９２（１．２Ｈ，ｍ），２．８２−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３５ （３Ｈ，ｓ），２．２５−１．５０（３Ｈ，ｍ）。実施例４５：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メ トキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（３−メチルフェニ ル）エチル］−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシアセトアミド 実施例４に記載の手順と同様の手順に従って、２−（３−（Ｓ）−メトキシメ チルオキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エタ ノール及び２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）− ２−（Ｒ）−（３−メチルフェニル）エタノールから、６０％の収量で、標記化 合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ．８Ｈｚ），７．３５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．０２ （５．５Ｈ，ｍ），６．９６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），５ ．６５ （０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．４Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），５．５２（０． ５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），５．３０−５．２０（ １Ｈ，ｍ，ＮＯＣＨＯ），４．６４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ 2 Ｏ），４．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．６１（０ ．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．３０−４．２０（０．５Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ） ，４．２０−４．１０（０．５Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），４．０６−３．８５ （３Ｈ，ｍ），３．５６−３．３６（１．５Ｈ，ｍ），３．３５（１．５Ｈ，ｓ ，ＯＭｅ），３．３４（１．５Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．２４−３．１０（０．５ Ｈ，ｍ），３．０１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．４０（３Ｈ，ｍ） ，２．３４（１．５Ｈ，ｓ），２．２８（１．５Ｈ，ｓ），２．１５−１．１５ （８Ｈ，ｍ）。実施例４６：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（３−メチル フェニル）エチル］アセトアミド 実施例５に記載の手順と同様の手順に従って、２−（３，４−ジクロロフェニ ル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−（３−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−テトラヒドロピラニルオ キシアセトアミドから、７７％の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−７．０５（７Ｈ，ｍ） ，５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），４．３５ −４．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ， ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ）， ３．５０−２．５０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ，ＯＨ×２），３．３８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１２．１Ｈｚ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ）， ２．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ５．１，１２．５Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１０．６Ｈｚ） ，２．４０−２．２５（４Ｈ，ｍ；２．３０ｐｐｍにおいて３Ｈ，ｓを含む）， ２．２３−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．５５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４２２（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５１．８１；Ｈ，５．８０；Ｎ，５．７５。 実測値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，５．７２；Ｎ，５．４７。実施例４７：Ｎ−「１−（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−２−（３−（Ｓ）− ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−２−（３，４−ジクロロフェニル ）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド 実施例７から実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、４−クロロスチ レン及び３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジンから、１２％の全収量で 、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．２０（４Ｈ， ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），５．００−３．００（２Ｈ，ほ とんど水平ｂｒ．ｓ，ＯＨ×２），４．３５−４．２５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ） ，３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．７２（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１． ７Ｈｚ），３．００−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝ １０．３Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ），２．６ ０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２５−２． ０５（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．５０（１Ｈ，ｍ）。 塩酸塩：非結晶固体。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３１００，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．７Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４８．７４；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．６８。 実測値：Ｃ，４９．１５；Ｈ，５．２１；Ｎ，５．５８。実施例４８：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メトキ シフェニル）エチル］アセトアミド及び２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ −ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）− １−（Ｒ）−（４−メトキシフェニル）−エチル］アセトアミド 実施例７から実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、４−メトキシス チレン及び３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジンから、５．２％の全収 量で、標記化合物を調製した。 本実施例では、１位でラセミ化が起き、その後の反応、すなわちメシル化、Ｔ ＨＰＯＮＨ2の添加、及びアシル化の間に標記化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．２６（４Ｈ，ｍ） ，７．１２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１１（０．５Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ５．７０−５．６０（１Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨＮ），４．５０−４．４０（０．５Ｈ ，ｍ，ＣＨＯＨ），４．５０−３．００（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ，ＯＨ× ２），４．４０−４．３０（０．５Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．８４（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．６５−３．４０（１Ｈ，ｍ） ，３．１５−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３ ０−２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７８（０．５Ｈ，ｍ），１．７８− １．６０（０．５Ｈ，ｍ）。 塩酸塩：非結晶固体。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，３１５０，１６５０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ+）。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４８．４３；Ｈ，５．８１；Ｎ，５．３８。 実測値：Ｃ，４８．２１；Ｈ，５．７５；Ｎ，５．３５。実施例４９：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− （３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−トリフ ルオロメチルフェニル）エチル］アセトアミド 実施例７から実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、４−トリフルオ ロメチルスチレン及び３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジンから、２５ ．３％の全収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６０−７．３５（６Ｈ，ｍ） ，７．２０−７．１０（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１ ．０Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．９ ０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１２．５Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１ ２．５Ｈｚ），３．００−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６５（２Ｈ， ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．６Ｈｚ），２．５０−２．０ ０（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．５５（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，３２５０，１６３５ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４７６（Ｍ+）。 塩酸塩：非結晶固体。 Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，４５．８８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．１０。 実測値：Ｃ，４５．９０；Ｈ，４．８３；Ｎ，４．７１。製造例１４：（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−１，２−エタンジオール２ −トシレート 実施例７及び実施例８に記載の手順と同様の手順に従って、４−メチルスチレ ンから、７５％の全収量で、標記化合物を製造した。ＨＰＬＣ分析による光学純 度は、９８．３％ｅ．ｅ．であった。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．００−４．９０（１ Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．３Ｈｚ），４．０３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，１０．３Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ） ，２．４５（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ）。製造例１５：（Ｓ）−４−メチルスチレンオキサイド ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）−１，２−エタ ンジオール２−トシレート（４．１３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）及び５０％水酸化 ナトリウム水溶液（５ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、そして５０℃で ２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、その反応混合物を水で希釈し、そして 酢酸エチルで抽出した。その抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸ナト リウム）し、濃縮して、淡褐色油状体として所望の化合物１．５９ｇ（８８％） を得た。この油状体は、精製せずに次の反応に用いた。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２０−７．１０（４Ｈ，ｍ） ，３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．０Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝４．０，５．５Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．５Ｈｚ） ，２．３４（３Ｈ，ｓ）。製造例１６：２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−（４−メチルフェニル）−エタノール及び２−（３−（Ｓ）−メ トキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−メチルフェニ ル）エタノール イソプロパノール(２５ｍｌ)中の(Ｓ)−４−メチルスチレンオキサイド（１． ５９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）及び３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン （１．５５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間還流した。その溶媒を蒸 発させ、そしてその残さを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１５０ｇ ，ジクロロメタン／メタノール：５０／１から１５／１）処理によって精製して 、淡褐色油状体として所望の生成物２．３９ｇ（７６％）を得た。これは、標記 化合物の３対２混合物であった。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２６（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．１Ｈｚ），７．２１−７．１０（２．８Ｈ，ｍ），４．７５−４．５５（２． ６Ｈ，ｍ；４．６６ｐｐｍにおいて０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚを含む；４． ６３ｐｐｍにおいて０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚを含む；４．６２ｐｐｍにお いて０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚを含む；４．５８ｐｐｍにおいて０．４Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚを含む），４．３５−４．２３（０．６Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2 Ｎ），４．２３−４．１５（０．４Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），３．８７（０． ４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＨ），３．７７（０．４ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１０．６Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＨ），３．４９（０．４Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．２Ｈｚ，ＮＣＨＰｈ），３．３８（１．８Ｈ，ｓ）， ３．３３（１．２Ｈ，ｓ），３．０５−２．９０（１．２Ｈ，ｍ），２．８０− ２．４０（５Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．００（１Ｈ，ｍ ），１．９５−１．７５（１Ｈ，ｍ）。実施例５０：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２− ３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メチルフ ェニル）エチル］アセトアミド 実施例１０及び実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２−（３−（ Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−（４−メチ ルフェニル）エタノール及び２−（３−（Ｓ）−メトキシメチルオキシピロリジ ン−１−イル）−２−（Ｒ）−（４−メチルフェニル）エタノールから、２９． ５％の全収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．３０（２Ｈ，ｍ） ，７．２３（２Ｈ，ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（３Ｈ，ａｐｐ． ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．４Ｈｚ，Ｐ ｈＣＨＮ），５．００−３．００（２Ｈ．ほとんど水平ｂｒ．ｓ，ＯＨ×２）， ４．４０−４．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４． ７Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2 Ｐｈ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１２．１Ｈｚ），３．１０−２ ．９５（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．７ ５−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１０（１Ｈ ，ｍ），１．７５−１．６０（１Ｈ，ｍ）。 塩酸塩：非結晶固体。 ＭＳ ｍ／ｚ：４２２（Ｍ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，３１８０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．５９；Ｎ，５．９８。 実測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．０４。製造例１７：（Ｓ）−１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−１，２−エ タンジオール 実施例７に記載の手順と同様の手順に従って、３−メトキシメチルオキシス チレン（標準的方法で、３−ヒドロキシスチレンのメトキシメチル化によって調 製）から、当量の収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７． ７，８．１Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９８−６．９ ２（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ 2ＯＭｅ），４．７４（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝３．３，８．１Ｈｚ，ＡｒＣＨＯＨ），３．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ ＝９．９Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＨ），３．６５−３．５５（２Ｈ，ｍ；３．６１ｐ ｐｍにおいて１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．０Ｈｚを含む，ＣＨＣＨ 2ＯＨ） ，３．４４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2ＯＭｅ），３．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＯＨ） 。製造例１８：（Ｓ）−１−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−１，２−エ タンジオール２−トシレート 実施例８に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−１−（３−メトキシメ チルオキシフェニル）−１，２−エタンジオールから、６４％の収率で、標記化 合物を製造した。ＨＰＬＣ分析による光学純度は、９６％ｅ．ｅ．であった。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ７．７，８．４Ｈｚ），７．００−６．９２（３Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ ），４．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，３．３，８．４Ｈｚ，ＡｒＣＨＯＨ ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＴｓ）， ４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．３Ｈｚ，ＣＨＣＨ 2ＯＴｓ），３． ４６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2ＯＭｅ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ａ ｒＣＨＯＨ），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＰｈＭｅ）。実施例５１：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−メ トキシメチルオキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキ シピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−テトラヒドロピラニルオキシ−アセト アミド 実施例９及び実施例１０に記載の手順と同様の手順に従って、(Ｓ)−１−(３ −メトキシメチルオキシフェニル）−１，２−エタンジオール２−トシレートか ら、５２％の全収量で、標記化合物を調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２−６．９１（７Ｈ，ｍ） ，５．６５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．９Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），５．５ ４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），５．３５−５ ．２５（１Ｈ，ｍ，ＮＯＣＨＯ），５．１９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ＯＣＨ 2Ｏ），５．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），５．１ ４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），５．１０（０．５Ｈ，ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＯＣＨ 2Ｏ），４．６５−４．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＣＨＯ ），４．４０−４．３０（０．５Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），４．３０−４．２ ０（０．５Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣＨ2Ｎ），４．１０−３．８５（４Ｈ，ｍ；４．０ ６ｐｐｍにおいて０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚを含む；３．９２ｐｐｍにお いて０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚを含む；そして３．９２ｐｐｍにおいて１ Ｈ，ｓを含む；ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．６８−３．１５（６Ｈ，ｍ；３．４７ｐ ｐｍ及び３．４６ｐｐｍにおいてそれぞれ１．５Ｈ，ｓを含む；ＯＭｅ），３． ０２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．２０−１ ．１５（１４Ｈ，ｍ）。実施例５２：２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１− （Ｓ）−３−（ヒドロキシフェニル）−２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジ ン−１−イル）エチル］アセトアミド 実施例１１に記載の手順と同様の手順に従って、２−（３，４−ジクロロフェ ニル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−（３−メトキシメチルオキシフェニル）−２−（３ −（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシピロリジン−１−イル）エチル］−Ｎ− テトラヒドロピラニルオキシアセトアミドから、４６％の収量で、標記化合物を 調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3及びＤＭＳＯｄ6）δ７．５６（１Ｈ ，ｓ，ＰｈＯＨ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），７．１ １（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ），６．９０−６．７０（３Ｈ，ｍ） ，５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．６Ｈｚ，ＰｈＣＨＮ），４．３０ −４．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ， ＣＯＣＨ 2Ｐｈ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ＣＯＣＨ 2Ｐｈ）， ４．５０−２．５０（２Ｈ，ほとんど水平ｂｒ．ｓ，ＯＨ×２），３．３２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１１．７Ｈｚ），３．００−２．８５（１Ｈ，ｍ）， ２．７５−２．５５（３Ｈ，ｍ；１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．０Ｈｚを含む ），２．４０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．００（１Ｈ，ｍ），１． ８０−１．６０（１Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，３２００，１６３０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｚ：４２４（Ｍ+）。 遊離アミン：融点＝１５１．６−１５３．１℃。 Ｃ20Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・７Ｈ2Ｏに関する元素分析 計算値：Ｃ，５４．８５；Ｈ，５．３９；Ｎ，６．４０。 実測値：Ｃ，５４．７０；Ｈ，４．９９；Ｎ，６．４２。 実施例１から実施例５２で製造した化合物の化学的構造を以下の表にまとめた 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＥ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＸ ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/12 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/12 ２０７ 409/12 ２０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＶ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、又はＯＹ基であり、Ｙは、ヒドロキシ 保護基であり； Ａｒは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基 、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＦ3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭 素数１〜４のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアルコキシ基から なる群から選択した置換基１個以上で置換されていることのあるフェニル基であ り； Ｘは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、インダニル基、ベンゾフラニル 基、ベンゾチオフェニル基、１−テトラロン−６−イル基、炭素数１〜４のアル キレンジオキシ基、ピリジル基、フリル基、及びチエニル基であり、ここで、こ れらの基は、場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１ 〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ＮＯ2基、ＣＦ3基、及びＳＯ2ＣＨ3基から 選択した置換基３個以下で置換されていることがあり；そして Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はヒドロキシ保護基である］で 表される化合物及びその塩。 ２．Ａが、水素原子又はヒドロキシ基であり、そしてＲが、水素原子又は炭素数 １〜４のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。 ３．Ａｒがフェニル基である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｘが、塩素原子、メチル基及びＣＦ3基から選択した置換基３個以下で置換 されたフェニル基であり、Ｒが水素原子である、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｘが、３，４−ジクロロフェニル基である、請求項４に記載の化合物。 ６．２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）− フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ ル］−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）アセトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ア セトアミド； ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド； ２−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； ２−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミド； Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル） −１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−（２，３，６−トリクロロフェニル）ア セトアミド； ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２−（３−（Ｓ）−ヒドロキシピロ リジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトアミド；及び ２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（３−（Ｓ） −ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（Ｓ）−フェニルエチル］アセトア ミドから選択した、請求項４に記載の化合物。 ７．ＡがＯＹ基であり、Ｒがヒドロキシ保護基であり、ここで前記ヒドロキシ保 護基は、ベンジル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキ シメチル基及びＲ1Ｒ2Ｒ3Ｓｉ基からなる群から選択した基であり、Ｒ1、Ｒ2、 及びＲ3は、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基、又はフェニル基である、請求 項１に記載の化合物。 ８．請求項１に記載の化合物及び薬剤学的不活性担体を含む、鎮痛剤、抗炎症剤 、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、又は発作若しくは機能性腸疾病（例えば腹痛） の治療剤として有用な医薬組成物。 ９．請求項１に記載の化合物を治療有効量で、対象哺乳類に投与することを含む 、前記対象哺乳類におけるオピオイドκレセプターに対するアゴニスト活性が必 要な医学的状態の治療方法。 １０．式（II）： ［式中、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、又はＯＹ基であり、Ｙは、ヒドロキシ 保護基であり； Ａｒは、場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基 、炭素数１〜４のアルコキシ基、ＣＦ3基、（炭素数１〜４のアルコキシ）−炭 素数１〜４のアルコキシ基、及びカルボキシ−炭素数１〜４のアルコキシ基から なる群から選択した置換基１個以上で置換されていることのあるフェニル基であ り；そして Ｒは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又はヒドロキシ保護基である］で 表される化合物及びその塩。 １１．式（III）： で表されるエタノールアミン化合物と式（IV）： で表されるヒドロキシルアミンとを反応させて、式（Ｖ）： で表される化合物を得て、次にその式（Ｖ）で表される化合物とメタンスルホニ ルクロライドとを塩基存在下で反応させ、続いて保護されたヒドロキシルアミン を加え、必要により保護基を除去することを含む、式（II）で表される化合物の 製造方法。 １２．式（VII）： で表されるピロリジニル化合物と、式（VIII）： で表される置換又は非置換フェニルオキサイドとを反応させて、式（IX）： で表される化合物と式（Ｘ）： で表される化合物との混合物を得て、次に得られたその混合物とメタンスルホニ ルクロライドとを塩基の存在下で反応させ、続いて保護されたヒドロキシルアミ ンを加え、必要により保護基を除去することを含む、式（II）で表される化合物 の製造方法。 １３．Ｒがヒドロキシ保護基である式（II）で表される化合物と式 ＸＣＨ2ＣＯＯＨ で表されるカルボン酸とを反応させ、その得られた化合物から保護基を除去し、 続いて必要により、得られた化合物をアルキル化することを含む、式（Ｉ）で表 される化合物の製造方法。
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