JPH11501620A - アデノシン欠乏の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アデノシン欠乏の治療を必要とする患者におけるアデノシン欠乏の治療方法が開示されている。方法は、アデノシン欠乏の治療に効果的な量のフォリン酸または薬理学的に許容可能なその塩を患者に投与することを含んでなる。喘息の治療を必要とする患者における喘息の治療方法も開示されている。方法は、喘息の治療に効果的な量のデヒドロエピアンドロステロン、その類似体、または薬理学的に許容可能なその塩を投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 アデノシン欠乏の治療方法 発明の範囲 本発明は、フォリン酸（folinic acid）または薬理学的に許容可能なその塩を 投与することによるアデノシン欠乏の治療方法に関する。本発明は更に、デヒド ロエピアンドロステロン、その類似体または薬理学的に許容可能なその塩を投与 することによる喘息の治療方法に関する。 発明の背景 アデノシンは、種々の哺乳動物組織において、中間代謝に寄与し、生理活性調 節に関与するプリンである。アデノシンは、多くの局所調節機序に関与しており 、特に中枢神経系（CNS）のシナプスと末梢神経系のニューロエフェクター接合 部において関与している。CNSにおいて、アデノシンはアセチルコリン、ノルア ドレナリン、ドーパミン、セロトニン、グルタミン酸塩、GABA等の種々の神経伝 達物質の放出を阻害し、神経伝達を低下させ、神経興奮を抑制し脊髄性の疼痛知 覚を麻痺させ、また抗不安作用を有する。A．PellegおよびR．Porter，Pharmaco therapy 10 (2)，157(1990); J．Daval，et al.，Life Sciences 49: 1435 (199 1)を参照。心臓において、アデノシンはペースメーカーの活性を抑制し、房室伝 導を遅延させ、抗不整脈および催不整脈作用を有し、自律神経調節作用を調節し 、プロスタグランジンの合成と放出を惹起する。K．MullaneおよびM．William， Adenosine and Adenosine Receptors p.289 (M．Williams編、Humana Press，19 90)を参照。アデノシンは、潜在的な血管運動神経抑制剤としての効果を有し、 血管の弾性を調節する。A Deuseen et al.，J．Pflugers Arch．406:608 (1986) を参照。現在、アデノシンは上室性頻脈とその他の心臓奇形の治療に臨床的に使 用されて いる。C．Chronister，American Journal of Critical Care 2 (1): 41-47 (199 3)を参照。アデノシン類似体は現在、抗痙攣剤、抗不安剤、神経保護剤としての 利用が検討中である。M．Higgins et al.，Pharmacy World & Science 16 (2): 62-68 (1994)参照。 アデノシンは、気管支喘息の症状の原因となる主要決定因子としても関与して いる。アデノシンは気管支収縮と気道平滑筋の収縮も誘発する。J．Thorne and K．Broadley，American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 14 9 (2第1部)：392-399(1994); S．Ali et al.，Agents & Actions 37 (3-4): 165 -167 (1992)を参照。アデノシンは喘息患者において気管支収縮を引き起こすが 、喘息でない場合には気管支収縮を引き起こさない。Bjorck et al.，American Review of Respiratory Disease 145(5): 1087-1091 (1992); S．Holgate et al ., Annals of the New York Academy of Sciences 629: 227-236 (1991)を参照 。 前記の観点から、（i）アデノシン欠乏が、広範にわたる種々の疾病を引き起 こす可能性があり、アデノシン欠乏の治療方法が、極めて有用な治療手段となる 可能性があり、（ii）アデノシン欠乏を誘発する方法が喘息のような疾病の治療 に有用である可能性があることは明らかである。 発明の概要 従って、本発明の第一の点は、アデノシン欠乏の治療を必要とする患者におけ るアデノシン欠乏の治療方法である。方法は、アデノシン欠乏の治療に効果を発 揮する量のフォリン酸または薬理学的に許容可能なその塩を患者に投与すること を含む。本方法は、ステロイドにより誘発されたアデノシン欠乏患者、不安症患 者、消耗性疾患患者、またはアデノシン欠乏に起因するその他の疾患の患者にお いて、あるいはアデノシン濃度を上昇させることが治療効果の観点から有用と思 われる場合に実施できる。 本発明の第二の点は、上記のようなアデノシン欠乏の治療を必要とする患者に おいてアデノシン欠乏治療方法のための薬剤を調製するための、フォリン酸また は薬理学的に許容可能なその塩の利用である。 本発明の第三の点は、喘息の治療に効果を発揮する量のデヒドロエピアンドロ ステロン、その類似体、または薬理学的に許容可能なその塩を投与することによ る、喘息の治療を必要とする患者における喘息の治療方法である。 本発明の第四の点は、喘息の治療を必要とする患者における喘息治療薬を製造 するための、デヒドロエピアンドロステロン、その類似体、または薬理学的に許 容可能なその塩の利用である。 フォリン酸は、葉酸の代謝の中間産物である。ここで、葉酸はフォリン酸が体 内で変換して生じた活性型であり、アスコルビン酸はこの変換過程に必須な因子 である。フォリン酸は、葉酸がフォリン酸に変換されるのを阻害するメソトレキ セートのような葉酸アンタゴニストに対する解毒薬として治療に使用されてきた 。更に、フォリン酸は抗貧血薬（葉酸塩欠乏症を治療する。）として使用されて きた。Merck Index，Monograph No．4141（第11版、1989）参照。アデノシン欠 乏患者における、あるいは脳またはその他の臓器内のアデノシン濃度を治療のた めに上昇させる方法におけるフォリン酸の利用は、これまで示唆されたことも、 報告されたこともなかった。 発明の詳細な説明 本明細書に開示されているアデノシン欠乏の治療方法は、フォリン酸を投与す ることにより、ステロイドによって誘発されるアデノシン欠乏の治療のために、 アデノシン合成を刺激し、それによって不安疾患を治療または抑制するために（ 例えば、月経前症候群の治療に）、体重を増加させるため、または消耗性疾患の 患者を治療するために、その他のアデノシンに関係する疾患を治療するために使 用できる。従って、「アデノシン欠乏」という言葉は、患者のアデノシン濃度が その患者の過去のアデノシン濃度よりも減少している場合と、アデノシン濃度 はその患者の過去のアデノシン濃度と本質的に同じであるが、その他の何らかの 条件のため、あるいは患者における変化のために、過去の濃度よりもアデノシン 濃度を上昇させることによって患者において治療効果が達成される場合の両者を 含むことを意図している。好ましくは、本方法は、過去のアデノシン濃度よりも アデノシン濃度が減少している患者において実施される。本発明は、人間の治療 に主として関係しているが、イヌやネコなどの他の哺乳動物の治療にも獣医学的 に利用できる。 フォリン酸と薬理学的に許容可能なその塩（以下、時に「活性化合物」と呼ぶ 。）は公知であり、公知の手順に従って調製できる。一般的方法は、The Merck Index，Monograph No．4141 (第11版、1989); 米国特許No.2,741,608を参照。 薬理学的に許容可能な塩は、薬剤学的にも薬理学的に許容可能でなくてはなら ない。このような薬理学的にも薬理学的にも許容可能な塩は、フォリン酸のカル ボキシル基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等のアルカリ金属また はアルカリ土類金属塩として調製できる。フォリン酸のカルシウム塩が、薬理学 的に許容可能な塩として好ましい。 活性化合物は、好ましくは、医薬品組成物として患者に投与される。本発明に おいて使用する医薬品組成物には、吸入、経口、局所（口内、舌下、経皮、眼内 投与を含む）、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内投与を含む。）、 経皮投与に適した医薬品組成物が含まれる。組成物は、従来のように一回投与型 として与えられても良いし、当該技術分野で周知な方法のいずれかを用いて調製 されても良い。 経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ、トローチまたは錠剤等の個別 単位で投与される。これらは全て、予め決定された量の活性化合物を粉末または 顆粒として、水性または非水性液体の溶液または懸濁液として、あるいは水中油 または油中水のエマルジョンとして含む。このような組成物は、活性化合物と適 切な担体を組み合わせるステップを含む適切な調剤法のいずれによっても調製で きる。一般に、本発明の組成物は、活性化合物を液体または細かく砕いた固体担 体、またはその両者と均質かつ完全に混合し、必要に応じて最終的に得られた混 合物を成形することによって調製される。例えば、錠剤は、活性化合物を含む粉 末または顆粒を、1種類以上の添加成分を任意で加え、圧縮または成形すること によって調製される。圧縮錠剤は、適切な機械で粉末または顆粒等の流動体の化 合を、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、および／または表面活性剤／分散剤と 任意で混合し、圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性な液体結合 剤で湿らせた粉末化合物を適切な機械で成形することにより調製できる。経口投 与用組成物は、本技術において公知である腸溶コーティングを任意で含ませて、 胃の中で組成物が分解されるのを防止し、薬物を小腸内で放出させることができ る。 口内（舌下）投与に適した組成物は、通常スクロースおよびアラビアゴムまた はトラガカント等の芳香基剤に含めた活性化合物を含むトローチ、ゼラチンおよ びグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に含めた化 合物を含む香剤が含まれる。 非経口投与に適した組成物は、活性化合物の滅菌水性および非水性注射液を含 み、これは目的の受容対象の血液と好ましくは等張である。これらの製剤に、抗 酸化剤、緩衝液、静菌剤、および組成物を目的の受容対象の血液と等張にするた めの溶質を含めることができる。水性および非水性滅菌懸濁液に、懸濁剤と濃厚 剤を含めることができる。組成物は、密封アンプルおよびバイアルのような１回 または複数回投与用容器で供給でき、凍結乾燥状態で保存でき、使用直前に生理 食塩水または注射用水のような滅菌液体担体を加えるだけでよい。前記の滅菌粉 末、顆粒および錠剤から即席の注射液および懸濁液を調製することができる。 皮膚塗布に適した組成物は、好ましくは、軟膏、ローション、ペーストゲル、 スプレー、エアロゾルまたはオイルの形態を取る。使用できる担体は、ワセリン 、 ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮吸収増強剤、およびこれ らの2種類以上の組み合わせが可能である。 経皮投与に適した組成物は、長時間にわたって受容対象の表皮に密着するよう 作られた個別膏薬として提供される。経皮投与に適した組成物は、イオン導入法 によっても投与でき（例えば、Pharmaceutical Research 3，318 (1986)を参照 。）、典型的には、活性化合物の任意の緩衝液の形態を取る。 投与量は、対象の年令、体重、状態により異なる。投与は適量より少ない用量 で開始し、その条件で至適効果が達成されるまで増量する。一般に、投与量は1 、5、10または20mg/kg体重から100、200、500または1000mg/kg体重までである。 現在の所、投与量5から500mg/kgが好ましく、投与量10から200mg/kgがより好ま しく、投与量20から100mg/kgが最も好ましい。一般に、活性化合物は副作用を引 き起こさずに、有効な結果が得られる濃度で投与されるのが好ましく、１回で投 与しても、所望により便宜上１日に数回に分けて投与しても良い。 喘息を抑制する有効量のデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、その類似体 または薬理学的に許容可能なその塩を、喘息の治療を必要とする患者に投与する ことによる、喘息、特に非ステロイド依存性喘息の治療方法も本明細書に開示さ れている。本方法の実施に使用できるDHEAとその類似体の例は以下の式により表 される。 （式中、破線は適宜二重結合を表し、Rは水素またはハロゲンであり、R₁は水素 またはSO₂OM基であり、ここで、Mは水素であり、Mはナトリウムであり、Mはスル フ ァチド基 であり、Mはホスファチド基 であり、ここで、R₂とR₃は、1から14個の炭素原子を有する直鎖または分岐アル キル基、またはグルクロニド基 であり、それぞれ同じものでも異なるものでもよい。） 式Ｉの5位の水素原子は、αまたはβ立体配座で存在するか、あるいは化合物 は両立体配座の混合物を含む。上記式（I）の例となる化合物には以下が含まれ る。 DHEA（式中、RとR₁はそれぞれ水素であり、二重結合が存在する）、 16-αブロモエピアンドロステロン（式中、RはBr、R₁は水素であり、二重結合 が存在する）、 16-αフルオロエピアンドロステロン（式中、RはF、R₁は水素であり、二重結 合が存在する）、 エチオコラノロン（式中、RとR₁はそれぞれ水素であり、二重結合は存在しな い）、 硫酸デヒドロエピアンドロステロン（式中、Rは水素、R₁はSO₂OM、Mは上記で 定義されたスルファチド基であり、二重結合は存在しない） 好ましくは、式Iの化合物において、Rはハロゲン（例えば、ブロモ、クロロ、フ ルオロ）、R₁は水素で、二重結合が存在する。最も好ましい式Iの化合物は16-α フルオロエピアンドロステロンである。 式Iの化合物は、本技術において公知の手順に従って、あるいは本技術に精通 する者にとって明らかなその変法に従って調製される。米国特許No.4,956,355、 英国特許No.2,240,472，EPO特許出願No.429,187，PCT特許出願No．91/04030を参 照。M．Abou-Gharbia et al.，J．Pharm．Sci．70，1154-1157 (1981)，Merck I ndex Monograph No．7710（第11版、1989）も参照。 喘息治療に使用される化合物は、上記のように、化合物そのもの、あるいは薬 理学的に許容可能な塩の形態で投与できる（この場合も、どちらも「活性化合物 」と呼ばれる）。活性化合物塩は、上記のように全身投与、あるいは下記のよう に患者の肺に投与できる。一般に、活性化合物は投与量1から3600mg/kg体重で、 より好ましくは、約5から1800mg/kg、最も好ましくは、約20から100mg/kgである 。活性化合物は１日１回または数回投与できる。 本明細書に開示されている活性化合物は、適切な手段により患者の肺に投与で きるが、好ましくは、患者が吸入する活性化合物を含む呼吸に適した粒子を含む エアロゾルを産生することによって投与される（即ち吸入投与）。呼吸に適した 粒子は、液体または固体である。 本発明を実施するための活性化合物を含む粒子は、呼吸に適したサイズの粒子 でなくてはならない。即ち、吸入時に口腔および喉頭を通過し、肺の気管支と肺 胞に入ることができる十分小さいサイズの粒子である。一般に、約0.5から10ミ クロンのサイズ（特に、約5ミクロン以下のサイズ）が呼吸に適している。エア ロゾルに含まれる呼吸に適さないサイズの粒子は、咽喉内に沈積し、飲み込まれ る傾向があり、エアロゾル中の呼吸に適さない粒子の量は、最小限に抑えるのが 好ましい。鼻腔内投与の場合、鼻腔内に確実に保持するには10-500μmの粒子サ イズが好ましい。 エアロゾルを産生するための活性化合物の薬理学的に許容可能な液体医薬組成 物は、活性化合物と発熱物質を含まない滅菌水の様な適切な担体とを組み合わせ ることによって調製できる。呼吸に適した微粉末の活性化合物乾燥粒子を含む固 体粒子組成物は、乳鉢と乳棒で乾燥活性化合物をすりつぶし、次いで微粉末化さ れた組成物を400メッシュのふるいにかけて大きな塊を砕くか、あるいは分離す ることによって調製できる。活性化合物を含む固体粒子組成物は、エアロゾルの 形成を促進する働きをする分散剤を任意で含めることができる。適切な分散剤は ラクトースで、活性化合物と適切な比率で混合することができる（例えば、1対1 の重量比）。 活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、ネブライザーのような、適当な手 段により産生できる。米国特許No.4,501,729参照。ネブライザーは市販器具で、 圧縮ガス、典型的には空気または酸素を細いベンチュリ管の口から加速すること により、あるいは超音波振動により、活性成分の溶液または懸濁液を治療用エア ロゾルミスト変換する器具である。ネブライザーで使用するのに適した組成物は 、液体担体に含めた活性成分から成り、活性成分は40％w/wまでの組成物を含む が、20％w/w以下が好ましく、担体は典型的には、水または希釈水性アルコール 溶液で、好ましくは、塩化ナトリウム等を添加して体液と等張にする。任意で使 用できる添加剤としては、組成物が滅菌されていない場合にはヒドロキシ安息香 酸メチルのような防腐剤、抗酸化剤、香料、揮発油、緩衝剤、表面活性剤が挙げ られる。 活性成分を含む固体粒子のエアロゾルも同様に固体粒子薬物エアロゾル発生装 置により製造できる。固体粒子薬物を患者に投与するためのエアロゾル発生装置 は、上記で説明したように呼吸に適した粒子を産生し、予め決定され、計量され た投与量の薬物を含む一定容積のエアロゾルを人への投与に適した速度で発生す る。このようなエアロゾル発生装置の例として、一定用量吸入器および吹き入れ 器がある。 上記の喘息治療方法において、DHEAまたはその類似体と同時にユビキノンを投 与できる。本明細書に使用されている「同時に投与」という言葉は、DHEAまたは DHEAの類似体を、（a）同じ時間に（好ましくは、共通の医薬担体にこの2種類を 一緒に処方することによって）、あるいは（b）共通の治療スケジュールの過程 で異なる時間に、投与することを意味する。後者の場合、2種類の化合物はユビ キノンに関しては患者の肺（および心臓）におけるユビキノンの欠乏に十分近い 間隔で投与され、それによってDHEAまたはその類似体の投与によって引き起こさ れる可能性がある肺（および心臓）機能の低下を相殺する。本明細書で使用され る「ユビキノン」という言葉は、12個のモノ-不飽和トランス-イソプレノイド単 位の上に種々のテルペン酸を有する2,3-ジメトキシ-5-メチルベンゾキノン核に 基づく構造を持つ化合物族を指す。このような化合物は“補酵素Q_n”として知ら れており、この場合nは1から12である。これらの化合物は、本明細書では、次式 によって表すことができる。 （式中、n＝1から10である） 好ましくは、本発明の方法においてユビキノンは上記式の化合物であり、ここ で、n＝6から10（例えば、補酵素Q_6-10）であり、最も好ましくは、n=10である （即ち、補酵素Q₁₀）。 ユビキノンが、DHEA、その類似体、又はその塩とは別に、薬理学的に許容可能 な担体とともに処方される場合（例えば、DHEA、その類似体または塩が患者の肺 に、ユビキノンが全身に投与される場合）、上記のいずれの技術によっても処方 できる。 一般に、ユビキノンは、DHEA、その類似体、またはその塩によって引き起こさ れる患者の肺と心臓中のユビキノン欠乏を補う有効量が投与され、投与量は患者 の条件と投与経路によって変わる。ユビキノンは、好ましくは、１日量約1から1 200mg/kg体重、より好ましくは、約30から600mg/kg、最も好ましくは、約50から 150mg/kgが投与される。ユビキノンは、１日に１回から数回投与できる。 以下の例は、本発明をより詳細に説明するためのもので、本発明を制限するこ とを意図したと解するべきではない。以下の例において、DHEAはデヒドロエピア ンドロステロン、sは秒、mgはミリグラム、kgはキログラム、kWはキロワット、M Hzはメガヘルツ、nmolはナノモルを意味する。 例１および２ in vivo におけるアデノシン濃度に対するフォリン酸とDHEAの効果 若年成熟雄Fisher 344ラット（120g）に、カルボキシメチルセルロースに含め たデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）（300mg/kg）またはメチルテストステ ロン（40mg/kg）を胃管栄養法により１日１回14日間投与した。フォリン酸（50m g/kg）を１日１回14日間腹腔内投与した。15日目、マイクロ波パルス（1.33kW、 2450MHz、6.5s）を頭蓋に照射して屠殺した。これによって全ての脳蛋白が即座 に変性し、アデノシンがそれ以上代謝されるのを防止できる。動物から心臓を摘 出し、死後10秒以内に液体窒素中で即時凍結させた。死後30秒以内に肝臓と肺を 一緒に摘出し、即時凍結した。引き続き、脳組織を切離した。組織中のアデノシ ンを抽出し、1,N⁶-エテノアデノシンに誘導し、ClarkおよびDarの方法 (J．of N euroscience Methods 25: 243(1988))に従って、分光蛍光検出法を用いて、高性 能液体クロマトグラフィー（HPLC）により分析した。これらの実験結果を下記の 表１にまとめた。結果は、平均±SEM（標準誤差）として表し、χは対照群と比 較してp＜0.05、φはDHEAまたはメチルテストステロン投与群と比較してp＜0.05 であ る。 これらの実験結果から、DHEAまたはメチルテストステロンを毎日2週間投与さ れたラットでは複数の臓器でアデノシンが欠乏したことが示された。欠乏は、脳 （DHEAに関しては60％の欠乏、高用量のメチルテストステロンに関しては34％の 欠乏）と心臓（DHEAに関しては37％の欠乏、高用量のメチルテストステロンに関 しては22％の欠乏）で顕著であった。フォリン酸の同時投与によりステロイドに よって仲介されるアデノシン欠乏は完全に抑制された。フォリン酸の単独投与に より、検討された全ての臓器に関してアデノシン濃度の上昇が引き起こされた。 前記の例は、本発明を説明するものであり、本発明を制限することを意図する ものではない。本発明は以下の請求の範囲によって定義され、請求の範囲と同等 物も本発明に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 13/04 Ｃ０７Ｈ 13/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＣＺ，ＤＥ， ＤＥ，ＤＫ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アデノシン欠乏の治療に効果的な量のフォリン酸または薬理学的に許容可 能なその塩を患者に投与するステップを含んでなる、アデノシン欠乏の治療を必 要とする患者におけるアデノシン欠乏の治療方法。 ２．前記患者がステロイドにより誘発されたアデノシン欠乏患者である請求項 １に記載の方法。 ３．前記患者が不安症患者であり、前記フォリン酸または薬理学的に許容可能 なその塩は、不安症の治療に効果的な量を投与される、請求項１に記載の方法。 ４．前記患者が月経前症候群患者であり、前記フォリン酸または薬理学的に許 容可能なその塩は、月経前症候群の治療に効果的な量を投与される、請求項１に 記載の方法。 ５．前記患者が消耗性疾患患者であり、前記フォリン酸または薬理学的に許容 可能なその塩は、消耗性疾患の治療に効果的な量を投与される、請求項１に記載 の方法。 ６．前記投与ステップが、経口投与により行われる請求項１に記載の方法。 ７．前記投与ステップが、非経口注入により行われる請求項１に記載の方法。 ８．前記投与ステップが、皮下注入により行われる請求項１に記載の方法。 ９．前記投与ステップが、経皮注入により行われる請求項１に記載の方法。 １０．前記投与ステップが、吸入投与により行われる請求項１に記載の方法。 １１．喘息を抑制する有効量の式Ｉで示される化合物または薬理学的に許容可 能なその塩を患者に投与するステップを含んでなる、喘息の治療を必要とする患 者における喘息の治療方法。 （式中、破線は適宜二重結合を表し、Rは水素またはハロゲンであり、R₁は水素 またはSO₂OM基であり、ここで、Mは水素であり、Mはナトリウムであり、Mはスル ファチド基 であり、Mはホスファチド基 であり、 ここで、R₂とR₃は、1から14個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、 またはグルクロニド基 であり、それぞれ同じものでも異なるものでもよい。） １２．Rはハロゲンであり、R₁は水素であり、二重結合が存在する請求項１１ に記載の方法。 １３．前記式Ｉの化合物が、デヒドロエピアンドロステロン、16-α-ブロモエ ピアンドロステロン、16-α-フルオロエピアンドロステロン、エチオコラノロン 、硫酸デヒドロエピアンドロステロンおよび薬理学的に許容可能なそれらの塩か ら 成る群から選択される請求項１１に記載の方法。 １４．前記式Ｉの化合物が、16-α-フルオロエピアンドロステロンまたは薬理 学的に許容可能なその塩である請求項１１に記載の方法。 １５．前記投与ステップが全身投与ステップである、請求項１１に記載の方法 。 １６．前記投与ステップが吸入投与ステップである、請求項１１に記載の方法 。 １７．前記患者の肺のユビキノン欠乏を防止するのに効果的な量のユビキノン を前記患者に同時に投与するステップを更に含む請求項１１に記載の方法。 １８．前記喘息が非ステロイド依存性喘息である請求項１１に記載の方法。