JPH11501638A - コンピュータ断層撮影法及び尿路造影法に用いるｘ線造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、三ヨウ素化したイソフタール酸アミドを基にした一般式（Ｉ）で表わされるＸ線造影剤、その使用、並びにその製造方法に関し、ここでＲ¹は、メチル残基、そしてＲ²は、２、３−ジヒドロキシプロピル残基を表わすか、又はＲ¹及びＲ²は、それぞれ２−ヒドロキシエチル残基を表わす。

Description

【発明の詳細な説明】 コンピュータ断層撮影法及び尿路造影法に用いるＸ線造影剤 本発明は、特許請求項に特徴づけられた対象物、すなわち，ヨウ素を含有する 新規なＸ線造影剤、その製造及び使用に関する。新規な化合物は、コントラスト を増強するコンピュータ断層撮影法が、現在かかえる問題を解決する。そのほか に新規な化合物は、尿路造影法に対して優れた適性を有する。 医学におけるＸ線診断にとって造影剤は不可決である。造影剤がないと、多く の放射線による検査は、これを行う意味がなくなる。これらを挙げると、尿路造 影法、血管及び心室、髄液腔、リンパ管系、胃腸管の画像表示及びコンピュータ 断層撮影法における数多くの病理プロセスの画像表示がある。 内血管注射型の、比較的一般に使用される最初のヨウ素化造影剤は、すでに５ ０年より前に製造された。もともと一ヨウ素化有機酸塩であった、これらの製品 は、その作用効果と和合性について、それ以来、数多くの改良がなされた。当初 の造影剤が、１分子あたりに唯１つのヨウ素原子を含んでいたのに対して、現在 使用されている最もよい造影剤は、１分子あたり３又は６個のヨウ素原子を含有 し、これは、もはや塩ではなく、中性の糖類似の物質であり、その溶液のオスモ ル濃度は、血液のオスモル濃度の、たかだか１０倍、又は、それより高くなるこ とはなく、非常な高濃度にもかかわらず血液と等張性である。 新しい造影剤がもつ和合性は、最初は、希望値をすべて同時に満足しているよ うに見えた。従って同種の製品が、非常に多くの用途に、静脈注射、動脈造影法 、静脈造影法、心臓記録法、脊髄造影法 に、胃腸管の、そして他の多くの画像表示に使用された。溶液中の造影剤濃度及 び注射又は注入する容積だけによって、特殊な検査に合わせるようにしていた。 よく知られた製品の一つに、この概念を表す名称のOmnipaque（商標）がつけら れたが、つまり、これは、あらゆる適応症に適していることになる。 これに反して、とくに過去１０年の間、造影剤を用いてコントラストを得るＸ 線検査法が個々に開発され、それぞれ使用される造影剤に対してとくに要望が多 くなってきた。血管の画像表示を、診断を目的として行うのみでなく、同時に、 他の場合に、外科手段だけで行ってきた体内の生理変化の治療処置を、非侵入的 に行うことが、ますます増加している。例えば、血管造影法による検査を行う過 程で、造影剤を注射するカテーテルを通じて血管の画像表示をするときに、同時 に、同じカテーテルを用いて環動脈の狭窄を解決し、腫瘍の恐れのある血管を拡 張するが、ここで胸郭を手術で切開する必要がない。血栓は、該当する血管に血 栓溶解薬を、目的に基づいて選択的に注入すれば解決され、腫瘍の恐れがある血 管は、微小粒子の選択的注射を再び行い、又は特定の血液内に固定化する塞栓物 質を注射して閉鎖され、又は、この最後に述べた方法により内出血を鎮めたり、 脳の血管異常を処置することができる。このとき造影剤は、初めは診断を目的と して、次に特定の血管部位に治療過程を管理するために何回も繰り返して注射さ れる（インターベンショナルラジオロジー）。この過程は、多くは初老の重症患 者に対して実施されるので、造影剤に対して血管和合性に関する極度な要求が課 せられ、そして蓄積する全用量のために、一般的和合性をも課せられる。これに 対して、そのほかの厳しい要求は少ない。最近の多くの画像処理技術は、低濃度 の造影剤を使用するので、今では、溶液の粘度を、比較的簡単に低い希望値にす ることが許される。そのほ かに、吐き気、嘔吐並びにアレルギー性反応は、注射針で造影剤を静脈注射する 場合に較べて、カテーテルによる造影剤の動脈投与後では稀にしか起こらない、 ことが知られている。カテーテルによる血管診断用造影剤は、従って、この点に ついて静脈注射用薬剤ほど厳しくは評価されない。 動脈及び直接的に静脈を血管画像表示するのに最適な物質として、目下、大部 分は、いわゆる非イオン性二量体（六ヨウ素化）造影剤が確実に評価されていて 、これは、とくに優れた血管和合性によって傑出している。 同様に、他の身体部位を画像表示する造影剤に対しても、例えば、特別に要求 される項目がある。脊柱管（脊髄造影法）の画像表示には、非常に良好な神経和 合性が不可決である。さらに造影剤に、十分に高い粘度をもたせ、体液による希 釈ができるだけ緩慢に進むようにしたほうがよい。同じように、より緩慢に希釈 することが、関節腔の画像表示のときに要求される。胃腸管のＸ線診断で前提と なることは、造影剤が許容される味覚を有し、浸透により希釈されることが少な く、そして下痢を引き起こさないことである。ここに挙げた方法は、しかしなが ら、この何年間に、その意義を失っているが、これは、この間に別の診断方法が できて、多くの場合、満足できる結果が得られているためである。 際立った意義、そして新しい技術開発に基づいて更に成長する意義を有するの が、コンピュータ断層撮影法である。ほかのＸ線技術と違って１つの平面（例え ば、胸郭）に照射がなされず、例えば、頭蓋部又は体部を輪切りにした、厚さが 数ミリメートルの円板だけが照射され、この円板を断片像として計算して画像表 示がなされる。コンピュータ断層撮影で、このような円板をデータ化するために 、最初は約２０秒の時間を要したが、現在の装置では、この過程は １秒又は５０ミリ秒に短縮された。同時に測定機器の中を患者が移動するので、 例えば、３０秒の間に５ｍｍ厚の３０断層、従って１５ｃｍ長の身体部分のデー タが得られる。 慣用の造影剤を静脈注射することによって、血管が識別され、血管の潅流、器 官及び組織、並びに、血液腔から明らかにより広い組織の中間細胞部への移行に より毛細管の浸透性が表示される。 多くの病理的変化は、迅速に静脈注射を行った後、造影剤が最初に流れる間に とくによく識別されるが、これは、このとき健康な細胞への造影剤分配の差異が 最も顕著に起こるからである。迅速に操作するコンピュータ断層撮影装置は、数 秒内で体の全断層を把握し、あるいは素早い繰返し撮影を行って、一定の身体部 位を造影剤が流れる時間的経過を画像で表示し、この造影剤分布の差異を最もよ く識別できることが明らかにされている。従ってコンピュータ断層撮影による迅 速方法は、医学の診断においてますます重要性が増して、ますます多く利用され る手段になってきた。現在使用されるＸ線造影剤の約半量は、コンピュータ断層 撮影のために用いられる。 コンピュータ断層撮影用の造影剤に対する使用法と要求項目は、カテーテル血 管造影法と尿路造影法に対する要求とは明らかに区別される。十分なコントラス トを得るためには、高用量の造影剤を、比較的細いカニューレを用いて速やかに 静脈に注射しなければならない。それぞれの注射あたりヨウ素１５〜４５ｇに相 当する造影剤の量が必要とされる。個々の注射を、数分の間隔をおいて繰返すこ とが、必要であり、あるいは習慣にさえなっている。機能性のある高速コンピュ ータ断層撮影装置における注射速度は、一般的に１〜５ｍｌ／秒、又は、これを 超える速度である(Small W.C.，Nelson R.C.，Bernadio M.E.，Brummer L.T.，C ontrast enhanced spiral CT of the liver: Effects of different amounts an d injection rates of contrast material on early contrast enhancement．AJR 163 ，87-9 2，1994)。 このような量を迅速に注射するためには、ヨウ素を高濃度に含む造影剤溶液に 、かなりの流動性を与えなければならない。静脈投与後に、非常な頻度で起こり 、障害の多い造影剤による副作用（Dawson P.，ClauB W．編: Contrast Media i n Practice，Springer Verlag Berlin Heidelberg 1993，107-109頁）には、吐 き気、嘔吐及びアレルギー性反応などがあるが、できるだけ発生頻度が少なくな ることが望ましい。極端に高用量の場合には、器官すべてについて、相応の前障 害があっても多くの患者は耐えなければならない。 造影剤は、適切な費用で製造したほうがよいが、それは、それ自体、比較的費 用の安いコンピュータ断層撮影検査において、その有用性を不必要に制限しない ためである。静脈注射により末梢の静脈は、稀にしか刺激されないか、又は心臓 で希釈されてから動脈へ流れるので、コンピュータ断層撮影用造影剤の末梢血管 との和合性に対しては、極端な要求は課せられない。中枢神経系統との接触は、 少なくとも１０倍に希釈されてから通常の血液循環を通してのみ起こり得るので 、神経との和合性は、ほとんどすべての内血管造影剤について全く満足されてい るとみてよい。 コンピュータ断層撮影と同様な要求が、排泄尿路造影用の造影剤にも課せられ る。この造影剤もすばやく静脈に蓄積する。尿路造影を予定している患者の特殊 な疾患、並びにレントゲン医学により豊富なコントラストと完全な画像表示を必 要とする尿路に対しては、さらに和合性、排泄性及び利尿効果の要求が課せられ る。 現在使用されている水溶性のＸ線造影剤の多くは、そして、この何年間の新開 発の多くは、用途が極めて多岐にわたる要求を、同時に正当に評価して、一方で は特に血管造影法に合わせてきた。いく つかの造影剤は、もっとも異なる種類の欠陥を示し、上述した応用のいずれにも 最良には適していなかった。薬剤物質（イオペントール、イオヘキソール、イオ ベルソール）は、例えば、比較的少量のヨウ素を含有し、これが、溶液に高粘性 を与えている。望ましいことではないが、同時にオスモル濃度を高くしている。 非イオン性の二量体造影剤（イオトロラン、イオジクサノール）がもつ血液等張 性は望ましいが、同時にまだ高い粘度をもたらしている。ヨウ素含有が非常に多 い新規な造影剤（例えば、米国特許US 5047228及びUS 5019371の特許に挙げられ る化合物）は、低いオスモル濃度と粘度が、理想的に結ばれているようにみえた 。しかしながら、不十分な水溶性と和合性に問題があり、これが、今までに成果 豊かな開発を妨げてきた。 今までコンピュータ断層撮影法の要求に最もよく適合している造影剤のグルー プは、化学的にごく近い化合物から成り、イオプロミド、イオパミドール及びイ オメプロールがある。これら造影剤の特徴は、低粘度（迅速に行う注射用）、低 オスモル濃度（心臓循環の負荷が少ない）、そして許容される一般的和合性及び 内臓和合性にある。従って、これらの造影剤は、迅速にして高用量で投与される 静脈注射用造影剤の要求に対して最も近いところまできている。 コンピュータ断層撮影法は常に発展し、重症患者は繰返し検査を受けるので、 さらに改良が必要とされ、改良は、とくに予定したＸ線造影剤を使用するときの 和合性にあり、これは、別に述べた薬剤物質のようにヨウ素含量を減量して、そ の結果、粘度が上がり、注射特性が損なわれることがないようにして行う。 この課題は、発明に基づいて、この種の化合物及び薬剤を使用に供し、並びに 、その製造方法を作ることにある。この課題は、特許請求項に特徴づけられた対 象を実施することにより解決される。 ２つの新規な化合物について、とくにコンピュータ断層撮影に使用するときに 示す、驚くべき有利な性質が見出された。これは、一般式（Ｉ）で表わされる化 合物に関する。 ｛式中、 Ｒ¹はメチル残基、そしてＲ²は２、３−ジヒドロキシプロピル残基を表わし 、 又は Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ２−ジヒドロキシエチル残基を表わす。｝ オスモル濃度、粘度及びヨウ素含量が、構造異性体化合物のイオパミドールと イオメプロールで非常に類似しているように、発明による化合物は、驚くほど高 い親水性を示している（表１）。 実施例１による物質は、構造類似の化合物の中で最小の分配係数、すなわち、 最も強い親水性を示している。この親水性は、イオヘキソールの名称をもつ化合 物においてヒドロキシアルキル官能基を追加的に導入して得られたものではなく （これは、ヨウ素含量を減少させ、粘度及びオスモル濃度を高める）、ヨウ素化 した芳香族化合物における置換基による新しい立体配置の驚くべき成果である。 親水性は、静脈注射を行うときに観察される、オスモル濃度に制約されない副 作用を減少するための重要な前提である、と考えられ r Verlag Berlin Heidelberg 1993，11-12頁）。これには、先ず第一に、吐き気 、嘔吐、並びにアレルギー性反応から重症のアナフィラキシー様ショックまでが 属している。とくによい一般的和合性を示す他の試験結果が、生化学、生物学、 そして毒物学の試験から得られている（表２）。 有機毒性を試験すると、発明による化合物の和合性が改良されていることが明 らかであり、これは、コンピュータ断層撮影法における意義を大きくしている。 排泄は、とくに速く、そして完全に行われる。 最終的に発明の化合物は、種々の保存条件のもとで高い安定性を示す。これによ って優れた純度が、実用条件、そして適用の時点でも保証される。 本発明は、従って、特許請求項に特徴づけられた新規な化合物に関する。 高速作動機器をもつコンピュータ断層撮影は、画像表示による診断方法であり 、非常に精細で正確な情報を極めて短時間に与える。高価な技術であっても、時 間あたりに診る患者数が多ければ、費用を要しない診断方法となる。発明の造影 剤は、迅速に注射を行い、高用量で使用しても、副作用によって大きく阻害され ない運用が許されるので、断層撮影の実質的な改良に寄与することになる。同時 に造影剤のもつ特性は、頻度よく重症患者の保護にも寄与する。 本発明は、従って、特許請求項に特徴づけられた化合物を、コンピュータ断層 撮影による診断用薬剤を製造するための使用にも関する。 本発明の化合物は、良好な和合性と組み合わされて腎臓における排泄がよいた めに、重症患者の場合でも、この化合物は、尿路造影法に対して優れた適性を示 す。 本発明の化合物は、その和合性がよいために、血管造影法、脊髄造影法及びイ ンターベンショナルラジオロジーについて同様に適している。この発明は、従っ て、さらに特許請求項に特徴づけられた化合物を、尿路造影法、血管造影法、脊 髄造影法及びインターベンショナルラジオロジー用の薬剤を製造するための使用 に関する。 利用を目的として造影剤物質を、殺菌した、発熱物質を含まない水に種々の濃 度で溶解する。この濃度は、造影剤物質では約２０ｍｇ〜１ｇ／ｍｌ、ヨウ素に すると約１０〜５００ｍｇ／ｍｌに相当する。とくに有利な腸外投与には、ヨウ 素が１００〜４００ｍｇ／ｍｌに相当する濃度を優先する。造影剤溶液には、通 常な方法において生理的に許容される緩衝剤を添加してよく、これには、炭酸ナ トリウム、トリス（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）／ＨＣｌ、炭酸水素 塩、リン酸塩、クエン酸塩などがある。緩衝剤濃度を、１〜１００ミリモル／リ ットルにすることができる。緩衝液のｐＨ値は、ほぼ生理的な値の５〜８にする ことを優先する。造影剤溶液には、ＥＤＴＡ，ＤＴＰＡなどの錯体形成剤及び／ 又は、これらとナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リシンなど の生理的に許容されるイオンとの塩、並びに薬理的活性物質（血管拡張剤、凝固 抑制剤など）も添加することができ、これらは、和合性を改良し、又は望ましい 方法で薬理カイネティクスを変化させる。 該当する造影剤の他の応用として、胃腸管を画像表示するために経口摂取をす ることができる。この目的のために、造影剤は、投与前に溶液を作るための粉剤 として提供され、又は濃縮液もしくは完 成溶液として提供される。いずれの場合でも、造影剤は、生理的に許容される緩 衝剤、安定剤、オスモル濃度の調整物質、薬理活性物質、保存剤、味覚剤及び／ 又は湿潤剤を含有してよい。 一般的に発明の薬剤は、１回の検査で２〜１５００、好ましくは２０〜１０００ ｍｌが用量される。 造影剤溶液の充填は、ガラス容器又は不活性プラスチック容器内で行い、これ らの容積は、Ｘ線検査用として通常の、単位あたり数ミリリットルから約１リッ トルを用いる。溶液は、殺菌濾過、無菌条件下で殺菌処理容器への充填、そして 無菌下で封印を行うか、又は容器内で溶液の熱殺菌処理を行う。 患者あたりの用量は、同じように数ミリリットルから最大約１リットルであり 、ここで患者あたりの造影剤用量は、ヨウ素にしてほぼ１〜１５０ｇ、好ましく はヨウ素が２０〜１００ｇにある。 本発明は、従って、特許請求項に特徴づけられた医薬にも関する。 本発明は、さらに一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法に関し、 一般式（II）の化合物が、 ｛式中、 Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は、ヒドロキシ保護基を表わし、そしてＺ は、反応性の酸残基又はエステル残基を表わす。｝、極性溶媒又は少なくとも１ つの極性溶媒を含む溶媒混合物の中で、温度０°C〜１２０°Cにおいて、必要な 場合には、補助塩基の存在下でジエタノールアミン又はＮ−メチルアミノ−プロ パンジオールと反応して、そして引き続いてヒドロキシ保護基が、公知の方法で 脱離されることを特徴とする。 反応性の酸残基又はエステル残基として、とくに塩素原子、臭素原子又はヨウ 素原子などのハロゲン原子が考慮される。しかし、Ｚが、アジド残基、アルコキ シカルボニルオキシ残基又は反応性エステル基の残基（例えば、アルキル−Ｏ− 残基、アリール−Ｏ−残基又はＮ≡Ｃ−ＣＨ₂−残基など）を表わす場合には、 この方法も実施できる。優先される残基Ｚは、ハロゲン原子であり、とくに塩素 原子が好ましい。 ヒドロキシ保護基として考慮される基は、よく知られるようにヒドロキシ基の 中間的な保護に適する基であるが、つまり、この基は容易に導入され、そして後 刻、最終的に望まれる遊離のヒドロキシ基を逆生成しながら、再び容易に脱離さ れていく。エステル化による保護が優先されるが、例えば、ベンゾイル残基、ア ルカノイル残基、又はアシル残基、とくにアセチル残基又はアセトキシアセチル 残基を導入するエステル化による保護が挙げられる。ビシナルヒドロキシ基は、 共通に環状の亜硫酸エステル又は炭酸エステルを導入することでも保護される。 適性のある保護基には、例えば、ベンジル−、ジ−及びトリフェニルメチル−エ ーテル基のようなエーテル基、並びに、例えば、アセトアルデヒド又はアセトン のようなアセタール基及びケタール基も存在する。 一般式（II）で表わされる化合物は、上述のアミンと共に、極性の少ない溶媒 から極性のある溶媒の中で、必要な場合には、補助塩 基の存在のもとで処理される。Ｚがハロゲン原子を表わす場合には、反応は、常 に補助塩基の存在下で行われる。補助塩基としては、例えば、トリアルキルアミ ンもしくはピリジンのような第三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ土金属の 水酸化物、炭酸塩、もしくは炭酸水素塩のような無機塩基があり、これには、例 えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム 、水酸化カルシウムもしくは水酸化マグネシウムが使用される。優先して使用さ れるのは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン及びトリブリルア ミンである。補助塩基は、反応で生成するハロゲン化水素と結合するが、補助塩 基は、その塩が、相応に選ばれた溶媒の中で可能な限り定量的に結晶析出して、 簡単な濾過によって分離されるように選定する。反応は、温度０°C〜１２０°C で行うことができ、３０°C〜９０°Cが好ましい。優先する溶媒は、アセトン、 ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメ チルアセトアミド及びジメチルホルムアミド及びこれらの混合物並びにこれらと 水の混合物である。 ヒドロキシ保護基の脱離は、専門家に知られる方法によって行う。脱離は、中 間生成物を分離しないで、反応生成物の処理と分離によって行う。しかし、反応 段階を分けて行ってもよい。アシル保護基は、例えば、アルカリ性加水分解によ り、そしてアセタール保護基、ケタール保護基又はエーテル保護基は、酸性加水 分解により、脱離される。アルカリ性又は酸性加水分解、とくにアルカリ性加水 分解は、水による処理を優先する。塩基として水酸化アルカリを使用し、水酸化 ナトリウムを優先する。 反応過程で生成する無機及び／又は有機の塩は、反応溶液を、イオン交換体又 は吸着体（例えば、ジアニオン又はアンバーライトXAD-2もしくは-4）で処理し て分離し、そして有機溶媒からの結晶 により得られた、塩を含まない生成物を、とくにエタノールを用いてさらに精製 する。 一般式（II）の化合物は、欧州特許EP 308364記載の化合物５−アミノ−２、 ４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジヒドロキシ−プロピル）− モノアミド又は５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、 ３−ジアセトキシ−プロピル）−モノアミドから出発して、専門家に知られた方 法（例えば、Methoden der orga-nischen Chemie(Houben-Weyl)，Ｅ５巻，カル ボン酸及びカルボン酸誘導体，Thieme Verlag，Stuttgart，New York，1985）を 用いて製造する。 Ｚが塩素原子の意味をもつ特に優先される化合物を製造するには、例えば、非 極性から極性までの溶媒、好ましくは中庸の極性、非プロトン性の溶媒中で、有 機及び／又は無機の酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物と反応させる。反応は 、温度０°C〜１２０°C、好ましくは５０°C〜９０°Cで行う。反応のときに、 ピリジン又は４−ジメチルアミノ−ピリジンのような塩基性触媒が、存在しても 、存在しなくてもよい。 極性が少なく、非プロトン性の溶媒の中で、塩基性触媒が存在する反応を優先す るが、これから一般式（Ｉ）の酸塩化物が結晶析出し、容易に、そして高収量と 高純度で分離される。優先する溶媒は、酢酸エステル、酢酸イソプロピル、ジオ キサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチル アセトアミド及びジメチルホルムアミドである。 出発物質として５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２ 、３−ジヒドロキシ−プロピル）−モノアミドを使用する場合には、最初は、ア セトキシアセチルクロリド、そして、次に、例えば、無機の酸ハロゲン化物であ る塩化チオニルを用いて、 中間生成物の５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード−イソフ タール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシアセトキシ−プロピル）−アミド−ク ロリドに変化させるか、又は最初は、塩化チオニル、そして、次に、アセトキシ アセチルクロリドによって、中間生成物の５−アセトキシアセチルアミノ−２、 ４、６−トリヨード−イソフタール酸−モノ−（２−オキソ−１、３、２−ジオ キサチオラン−４−イルメチル）−アミド−クロリドに変化させるか、の選択を することができる。 次ぎに述べる実施例は発明の対象を説明するものでが，発明の対象が実施例に 限定されるものではない。実施例１： ５−ヒドロキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨ ード−イソフタール酸−〔（２、３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル− プロピル）−（２、３−ジヒドロキシプロピル）〕−ジアミド 1.1) 酸塩化物の製造 1.1.1) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピ ル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジアセト キシ−プロピル）−モノアミド200gを、ジオキサン200mlに懸濁し、アセトキシ アセチルクロリド114.4gを加えて懸濁液を９０°Cに加熱する。溶液が生成する 。約２時間後に、例えば、塩化メチレン／メタノール１０：３を用いてＤＣにか けると、出発化合物のアミノ基が定量的にアシル化されている様子が示される。 塩化チオニル49.84gを加え、さらに２時間９０°Cで攪拌する。ここで前述の系 におけるＤＣにかけると定量的に酸塩化物へ変化していることが分かる。反応溶 液を真空中で蒸留して、 体積を約１／３まで減少させ、酢酸エステル350mlを添加して２時間、室温で撹 拌する。結晶体が豊富に生成する。これを濾過、酢酸エステルで洗浄し、５０° Cの真空中において乾燥する。収量は212g＝理論値の９１％である。 1.1.2) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピ ル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジアセト キシ−プロピル）−モノアミド 71.6gを、酢酸エステル71.6mlに懸濁し、アセト キシアセチルクロリド34.71gを加え、そして懸濁液を、内部温度を約８２°Cに して４時間攪拌する。次に塩化チオニル23.8gを加え、さらに内部温度を約８５ °Cにして５時間攪拌する。次に懸濁液を、酢酸エステル200mlで希釈、室温まで 冷却して、結晶体を濾過、酢酸エステルで洗浄、そして真空中において５０°C で乾燥する。収量75.5g＝理論値の90.5％ 1.1.3) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピ ル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジアセト キシ−プロピル）−モノアミド71.6gを、酢酸エステル71.6mlに懸濁し、アセト キシアセチルクロリド34.71gと４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）0.54 gを加え、そして懸濁液を、内部温度を約８２°Cにして２時間攪拌する。次に塩 化チオニル23.8gを加え、さらに内部温度を約８５°Cにして５時間攪拌する。次 に懸濁液を、酢酸エステル200mlで希釈して、室温まで冷却し、結晶体を濾過、 酢酸エステルで洗浄、そして真 空中において５０°Cで乾燥する。収量71.8g＝理論値の86％ 1.1.4) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピ ル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジアセト キシ−プロピル）−モノアミド71.6gを、ジエチレングリコールジメチルエーテ ル71.6mlに懸濁し、アセトキシアセチルクロリド27.31gを加え、そして懸濁液を 、内部温度を約９５°Cにして８時間攪拌する。溶液が生成する。次に塩化チオ ニル29.74gを加え、さらに内部温度を約８３°Cにして2.5時間攪拌する。その後 、懸濁液を、酢酸エステル200mlで希釈して、室温まで冷却し、結晶体を濾過、 酢酸エステルで洗浄、そして真空中において５０°Cで乾燥する。収量67.2g＝理 論値の80.5％ 1.1.5) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピ ル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジアセト キシ−プロピル）−モノアミド357gを、ジクロロエタン1.6l中で塩化チオニル17 8mlと1.5時間、還流のもとに煮沸する。懸濁液から溶液が生成する。これを室温 まで冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を入れて攪拌し、弱アルカリ性の水 相で反応させる。相を分離し、有機相をオイル状になるまで蒸発濃縮し、オイル を酢酸エステル１lに溶かしてアセトキシアセチルクロリド204gを加えて約８時 間、還流のもとに煮沸する。溶液から５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、 ６−トリヨード−イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピル）− アミド−クロリドが、増加しながら結晶化して分離される。これを室温ま で冷却し、吸引濾過して酢酸エステルで洗浄、そして真空中において５０°Cで 乾燥する。収量は308g＝理論値の72.3％である。 1.1.6) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−（２−オキソ−１、３、２−ジオキサ チオラン−４−イルメチル）−モノアミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジヒドロ キシ−プロピル）−モノアミド119.08gを、酢酸エステル1070mlに懸濁し、塩化 チオニル85.44gを加え、そして懸濁液を、沸騰するまで加熱する。約２０分後に 透明な溶液が生成する。この溶液に、約１０分の時間をかけてアセトキシアセチ ルクロリド90gを添加し、さらに沸点近くで攪拌する。約４時間すると沸騰する 反応溶液から反応生成物の結晶が析出してくる。約８時間後に反応が終了する。 室温まで冷却し、結晶体を濾過、酢酸エステルで洗浄、そして５０°Cで真空中 において乾燥する。収量97.86g＝理論値の67.24％ 1.1.7) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−（２−オキソ−１、３、２−ジオキサ チオラン−４−イルメチル）−モノアミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジヒドロ キシ−プロピル）−モノアミド 63.1gを、酢酸エステル120mlに懸濁し、約５〜 １０°Cにおいて塩化チオニル12.5gを除々に加えて、３時間室温で攪拌する。次 に懸濁液を沸騰するまで加熱し、１時間かけてアセトキシアセチルクロリド41g を滴下、４−ジメチルアモノ−ピリジン0.6gを添加して３時間、還流のもとに煮 沸する。懸濁液は、溶液に移行する。この時間を経た後に、この溶液に３０分の 時間をかけて塩化チオニル23.8gを滴下し、その後、２時間、還流のもとに煮沸 する。このとき溶液か ら生成物が結晶体として析出増加してくる。酢酸エステル200mlを添加、さらに ３０分、還流のもとに煮沸すし、次に室温まで冷却、結晶体を濾過、酢酸エステ ルで洗浄、そして５０°Cの真空中において２４時間乾燥する。収量：58.5g＝理 論値の73.5％ 1.1.8) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード −イソフタール酸−モノ−（２、３−ジアセトキシアセト キシ−プロピル）−アミド−クロリド ５−アミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール酸−（２、３−ジヒドロ キシ−プロピル）−モノアミド63.1gを、酢酸エステル100mlに懸濁し、アセトキ シアセチルクロリド60.4gと４−ジメチルアミノ−ピリジン１gを加えて、懸濁液 を、還流のもとに煮沸する。懸濁液は、徐々に溶液に移行する。約４時間後にア シル化が完了する。塩化チオニル14.7mlを加え、さらに５時間、還流のもとに煮 沸する。反応生成物が、結晶として分離され始める。結晶体を増やすためにさら に酢酸エステル200mlを加えて、室温まで冷却し、そして、その後２時間攪拌す る。結晶体を、吸引濾過、酢酸エステルで洗浄、そして５０°Cで真空中におい て乾燥する。 収量：64.8g＝理論値の68.2％ 1.2) ５−ヒドロキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード− イソフタール酸−〔（２、３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル− プロピル）−（２、３−ジヒドロキシプロピル）〕−ジアミ ドの製造 1.2.1) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード−イソフター ル酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド（実施例 1 .1.1）500gをアセトン1300mlに懸濁し、Ｎ−メチル−アミノプロパンジオール69 .2gとNa₂CO₃× 10H₂O 188.55gを添加し、懸濁液を１時間、還流のもとに煮沸する。無機塩を濾 過し、濾過液に、５０°Cで約１時間かけて、全量が100mlの50重量％のカセイソ ーダ液を加える。次に溶液に11.5規定の塩酸27mlを入れてｐＨ値を７とし、イオ ン交換体で脱塩して、溶離水溶液を、真空中でオイル状になるまで蒸発濃縮し、 そしてエタノール２lを加えて沸点まで加熱した溶液から結晶させる。 収量：295.6g＝理論値の63.5％ 1.2.2) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード−イソフター ル酸−モノ−（２、３−ジアセトキシプロピル）−アミド−クロリド（実施例 1 .1.2）90gをジオキサン260mlに溶解し、Na₂CO₃×10H₂O 47.3gとＮ−メチル−ア ミノプロパンジオール13.86gを添加して３時間、室温で攪拌した。無機塩を吸引 濾過し、濾過液を真空中でオイル状になるまで蒸発濃縮し、このオイル状物質を 、水200mlの溶かして40°Cにおいて50重量％のカセイソーダ液35mlを除々に加え た。次に水溶液に11.5規定の塩酸を約６ml入れてｐＨ値を７とし、イオン交換体 で脱塩して、溶離水溶液を真空中でオイル状になるまで蒸発濃縮し、エタノール 350mlを加えて沸点まで加熱した溶液から結晶させた。収量：58.1g＝理論値の68 ％ 1.2.3) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード−イソフター ル酸−（２−オキソ−１、３、２−ジオキサチオラン−４−イルメチル）−モノ アミド−クロリド（実施例 1.1.7）100gを、アセトン500mlに懸濁し、炭酸ナト リウム十水和物39.5gとメチルアミノプロパンジオール14.5gを添加し、そして１ 時間、還流のもとに煮沸する。次に室温まで冷却し、無機塩を、吸引濾過し、濾 過液を、減圧下でさらに蒸発濃縮、そして残分を水3 00mlに溶解する。４０°Cにおいて水溶液に50重量％のカセイソーダ液の約20ml を除々に加え、ここでｐＨ値を10と12の間に保つ。塩基性溶液を、引き続いてカ チオン及びアニオン用のイオン交換体を用いて脱塩し、溶離水溶液をオイル状に なるまで蒸発濃縮し、そしてエタノールを約300mlを加えた溶液から結晶させる 。収量：61.5g＝理論値の63％実施例２： ５−ヒドロキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨ ード−イソフタール酸−（２、３−ジヒドロキシプロ ピル）−〔Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）〕−ジ アミド 2.1) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール 酸−（２−オキソ−１、３、２−ジオキサチオラン−４−イルメチル）−モノア ミド−クロリド（実施例 1.1.7）100gを、アセトン500mlに懸濁し、炭酸ナトリ ウム十水和物39.5gとジエタノールアミン14.5gを添加し、そして１時間、還流の もとに煮沸する。次に室温まで冷却し、無機塩を、吸引濾過し、濾過液を、減圧 下でさらに蒸発濃縮、そして残分を水300mlに溶解する。４０°Cにおいて水溶液 に、50重量％のＮａＯＨ溶液の約20mlを除々に加え、ここでｐＨ値を10と12の間 に保つ。塩基性溶液を、引き続いてカチオン及びアニオン用のイオン交換体を用 いて脱塩し、溶離水溶液をオイル状になるまで蒸発濃縮し、そしてエタノールを 約300mlを加えた溶液から結晶させる。収量：68.6g＝理論値の70.3％ 2.2) ５−アセトキシアセチルアミノ−２、４、６−トリヨード−イソフタール 酸−モノ−（２、３−ジアセトキシアセトキシ−プロピル）−アミド−クロリド （実施例1.1.8）95gを、アセトン500mlに懸濁し、炭酸ナトリウム十水和物31.5g とジエタノー ルアミン11.6gを添加し、そして１時間、還流のもとに煮沸する。次に室温まで 冷却し、無機塩を、吸引濾過し、濾過液を、減圧下でさらに蒸発濃縮、そして残 分を水300mlに溶解する。４０°Cにおいて水溶液に、50重量％のＮａＯＨ溶液の 約16mlを除々に加え、ここでｐＨ値を10と12の間に保つ。塩基性溶液を、引き続 いてカチオン及びアニオン用のイオン交換体を用いて脱塩し、溶離水溶液をオイ ル状になるまで蒸発濃縮し、そしてエタノールを約300mlを加えた溶液から結晶 させる。収量：51g＝理論値の65.7％実施例３： コンピュータ断層撮影用の注射溶液 水及び発熱物質を含まない実施例１による物質683.7gを、トリス（トリスヒド ロキシメチルアミノメタン）10mmolとNa₂Ca EDTA 100mgを含有し、発熱物質を含 まない水500mlに加えて、加熱溶解、冷却を行い、1n ＨＣｌでｐＨ6.8に調節し 、そして発熱物質を含まない水を1000mlに達するまで満たす。この溶液を、200m lごとに別けて250ml用ガラスフラスコに満たし、ゴム栓で密封し、フランジをつ けて２０分、１２１°Cにおいて加熱殺菌する。実施例４： コンピュータ断層撮影における応用 実施例３による生成物を、患者に対して2ml/kgの用量、4ml/秒の注射速度で静 脈に注射する。注射開始２５秒後に、頭から仙骨までの肝臓部位を、断層厚0.5c m、３０秒間、テーブルスライド速度0.7cm/秒、呼吸停止のもとにスパイラルＣ Ｔによるスキャンを行う。肝臓部位の腹部を３０層に分けて画像表示を行うと、 血行のよい部位は、放射線吸収が高くなっている。この方法によると肝臓の特定 の疾患が、造影剤なしの場合よりも実質的によく識別される。実施例５： コンピュータ断層撮影における応用 実施例３による生成物30mlを、飲用の水970mlで希釈する。コンピュータ断層 撮影による腹部検査の前に、この溶液を、１時間かけて除々に飲む。コンピュー タ断層撮影を行うと、胃と腸における輪郭が、この造影剤によってより明確に識 別される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式（Ｉ）： ｛式中、 Ｒ¹はメチル残基、そしてＲ²は２、３−ジヒドロキシプロピル残基を表わすか 、 又は Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ２−ヒドロキシエチル残基を表わす。｝ で表わされる化合物。 ２．以下の一般式（II）で表わされる化合物： ｛式中、 Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は、ヒドロキシ保護基を表わし、そして Ｚは、反応性の酸残基又はエステル残基を表わす。｝ が、極性溶媒、又は少なくとも１つの極性溶媒を含む溶媒混合物の中で、 温度０°C〜１２０°Cにおいて、 必要な場合には、補助塩基の存在下で ジエタノールアミン又はＮ−メチルアミノ−プロパンジオールと反応し、そし て 引き続いてヒドロキシ保護基が、公知の方法で脱離されることを特徴とする 一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。 ３．以下の一般式（III）で表わされる化合物： ｛式中、 Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は、ヒドロキシ保護基を表わす。｝ が、極性溶媒、又は少なくとも１つの極性溶媒を含む溶媒混合物の中で、 温度０°C〜１２０°Cにおいて、 補助塩基の存在下で ジエタノールアミン又はＮ−メチルアミノ−プロパンジオールと反応し、そし て 引き続いてヒドロキシ保護基が、公知の方法で脱離されることを特徴とする 一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。 ４．基Ｘ¹、Ｘ²又はＸ³の、少なくとも１つが、アセチル残基又はアセトキシ アセチル残基を表わすことを特徴とする請求項２又は３記載の方法。 ことを特徴とする請求項２又は３記載の方法。 ６．補助塩基が、トリエチルアミン、トリブチルアミン、炭酸ナトリウム又は 炭酸カリウムであることを特徴とする請求項２又は３記載の方法。 ７．溶媒としてアセトン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ ールジメチルエーテル、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド、又は 、これら溶媒の混合物が使用されることを特徴とする請求項２又は３記載の方法 。 ８．水の存在下で反応が行われることを特徴とする請求項２又は３記載の方法 。 ９．一般式（Ｉ）で表わされる少なくとも１つの化合物を含む医薬。 10．エチレンジアミン五酢酸のカルシウム錯体と共に一般式Ｉで表わされる少 なくとも１つの化合物を含有する請求項９記載の医薬。 11．血管拡張剤及び／又は凝固抑制剤と共に一般式Ｉで表わされる少なくとも １つの化合物を含有する請求項９記載の医薬。 12．一般式（Ｉ）で表わされる化合物のＸ線造影剤を製造するための使用。 13．請求項１２記載の一般式Ｉで表わされる化合物のコンピュータ断層撮影に 用いる Ｘ線造影剤を製造するための使用。 14．請求項１２記載の一般式Ｉで表わされる化合物の尿路造影法 、脊髄造影法及び／又はインターベンショナルラジオロジーに用いるＸ線造影剤 を製造するための使用。 15．請求項１２及び１３記載の一般式Ｉで表わされる化合物のコンピュータ断 層撮影によるコンベンショナルラジオロジーに用いるＸ線造影剤を製造するため の使用。 16．請求項１２記載の一般式Ｉで表わされる化合物の胃腸管及び／又は肝臓の 診断用画像表示に用いるＸ線造影剤を製造するための使用。