JPH11502871A

JPH11502871A - 六環式カンプトテシン同族体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH11502871A
Application number: JP9524796A
Authority: JP
Inventors: ベデスキ，アンジエロ; カンデイアーニ，イラリア; ザリーニ，フランコ
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1996-01-10
Filing date: 1996-12-17
Publication date: 1999-03-09
Also published as: DE69620593T2; EP0813535B1; DE69620593D1; US5990120A; WO1997025332A1; GB9600438D0; EP0813535A1; ES2175181T3

Abstract

(57)【要約】本発明は、位置９および１０にてカンプトテシンの環（Ａ）に融合した５員アザ複素環を有する新規な六環式カンプトテシン同族体に関するものである。この種の化合物は、トポイソメラーゼ（Ｉ）の阻害により高い抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】六環式カンプトテシン同族体およびその製造方法本発明は、抗腫瘍活性を有する新規な六環式カンプトテシン同族体、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に関するものである。カンプトテシンおよびその同族体の幾つかは、トポイソメラーゼＩ、すなわち或る種の重要な細胞機能および細胞増殖に関与する酵素の阻害により有力な抗腫瘍活性を示すことが知られている［たとえばワニ等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９８７）、第３０巻、第１７７４頁；サイアング等、キャンサー・リサーチ（１９８９）、第４９巻、第４３８５頁；キャンサー・リサーチ（１９８９）、第４９巻、第１４６５頁参照］。インビトロおよびインビボの両者におけるカンプトテシンの抗癌活性はカルボキシレート型に比しラクトン型で顕著に大である［たとえばＷ．Ｊ．シリヒェンマイヤー等、「抗腫瘍剤としてのカンプトテシン同族体の現在の状況」、ジャーナル・ナショナル・キャンサー・インスチチュート（１９９３）、第８５巻、第２７１〜２９１頁、およびそこに引用された引例に開示］。その理由は閉鎖α−ヒドロキシラクトン環が癌細胞中への薬物の受動的拡散および薬理学的標的との有利な薬物相互作用の両者につき重要な構造要件となるからである。生物学上適切なレベルのヒトアルブミンの存在下での生物学上活性型のカンプトテシンは極めて短い半減期しか（約１２分間）有さず、ヒト血漿に薬物添加してから２時間後には薬物の９９％以上がカンプトテシンカルボキシレートまで変換して生物学上不活性かつ極めて毒性型の薬物となることが最近報告されている［Ｇ．Ｔ．バーケおよびＺ．ミー、「ヒト血清アルブミンとのカンプトテシン相互作用の構造的基礎：薬物安定性に対する作用」、ジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９９４）、第３７巻、第４０〜４６頁参照］。したがって、高い固有能力を有すると共に血清アルブミンの存在下でも安定性が得られるような新規なカンプトテシン誘導体を見出すことが必要であると思われる。Ｍ．Ｃ．ワニ等はジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９８６）、第２９巻、第２３５８〜２３６３頁において、カンプトテシンの環Ａにおける９、１０もしくは１１位をＮＨ₂もしくはＯＨにより一置換すると親化合物カンプトテシンよりもずっと高い抗白血病活性を有する化合物をもたらすと報告している。これに反し、環Ａにおける二置換は活性を著しく低下させる。特に、９および１０位の両方に置換基を有する化合物の場合、恐らく立体的相互作用により活性および／または効力が顕著に低下する。驚くことに今回、本出願人は９および１０位にてカンプトテシンの環Ａに融合した５員アザ−複素環を有する下記する或る種の六環式カンプトテシン同族体が高い抗腫瘍活性を有することを突き止めた。したがって本発明は、式（Ｉａ）［式中、Ｒ₁は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル； −ＮＲ₃Ｒ₄基（ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素；適宜置換されるＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；またはベンゾイルオキシカルボニルであるか、またはＲ₃およびＲ₄はこれらが結合した窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和もしくは不飽和の適宜置換されるヘテロ−単環式環を形成する）； −ＯＲ₅基（ここでＲ₅は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；またはベンゾイルオキシカルボニルである）；および −ＳＲ₆基（ここでＲ₆は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆ アルコキシカルボニル；またはベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、Ｒ₂は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；硫黄原子；および −ＮＲ₇−基（ここでＲ₇は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；適宜置換されるＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルである）から選択される］の六環式カンプトテシン同族体もしくはその医薬上許容しうる塩、または式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ₈は酸素原子；硫黄原子；および＝ＮＲ₉基（ここでＲ₉は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、Ｒ₂は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；硫黄原子；および −ＮＲ₇−基（ここでＲ₇は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；適宜置換されるＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルである）から選択される］の六環式カンプトテシン同族体を提供する。本発明の範囲には、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の医薬上許容しうる塩も含まれる。医薬上許容しうる塩は医薬上許容しうる酸、すなわちたとえば塩酸、硫酸、燐酸、二燐酸、臭化水素酸もしくは硝酸のような無機酸、並びにたとえばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両者との塩を包含する。ここで用いる「それぞれ独立して」という用語またはそれに類する表現は、多数の可能な構造的変化を説明すべく用いられる。より上にあることを示す。特記しない限り、本明細書においてアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルもしくはアルキルスルホニル基の炭化水素鎖は線状もしくは分枝鎖の不飽和アルキル鎖である。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に関し、各種の置換基の好適意味は次の通りである。アルキル基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ −ブチルである。置換されたアルキル基は好ましくはハロゲン原子、好ましくは塩素もしくは弗素および必要に応じ保護されたアミノ、カルボキシもしくはヒドロキシ基により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル基である。特に好適な置換されたアルキル基はフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。この種の部分のための保護基は当業界で知られたものから選択しうる［たとえばＷ．Ｔ．グリーン、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ、「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサイエンス、ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、Ｎ．Ｙ．参照］。たとえばアミノ部分のための好適な保護基はたとえばアセチル、プロパノイル、ブタノイル、適宜置換されたベンゾイル、適宜置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルもしくは適宜置換されたフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニルである。カルボキシもしくはヒドロキシ部分のための保護基はたとえばエステル基、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、ベンジル、ニトロベンジルもしくはベンズヒドリルエステル基である。カルボキシ部分のための特に好適な保護基はメチル、エチル、ｔ−ブチル、アリル、メタリル、ベンジル、ｏ−もしくはｐ−ニトロベンジルおよびベンズヒドリルエステル基を包含する。シクロアルキル基は好ましくはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。本明細書においてフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基のアルキル部分は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基につき上記したと同じ好適意味を有する。フェニル基もしくはベンゾイル基が置換される場合、環上の１個もしくはそれ以上の水素原子がたとえばＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルオキシ、アミノ、ニトロもしくはハロゲンにより置換される。好ましくはフェニル基もしくはベンゾイル基はＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アミノ、ニトロもしくはハロゲンから選択される１個もしくはそれ以上の基により置換される。より好ましくは、フェニル基もしくはベンゾイル基はメチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、塩素もしくは弗素により置換される。置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基は好ましくはトリクロルエトキシカルボニルである。アルキルスルホニル基は好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル基であり、より好ましくはメタンスルホニルもしくはエタンスルホニルである。置換アルキルスルホニル基は好ましくは１個もしくはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１個もしくはそれ以上の弗素原子により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル基である。より好ましくはトリフルオロメタンスルホニルもしくはトリフルオロエタンスルホニルである。適宜置換されるＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−フルオロ−ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルおよびナフタレンスルホニル基が特に好適である。Ｒ₁は好ましくはメチル、ブチル、フェニルもしくはアミノである。Ｒ₂は好ましくは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチルである。最も好適なＲ₂は水素、メチル、エチルもしくはｔ−ブチルである。Ｘは好ましくは酸素原子もしくは硫黄原子である。式（Ｉａ）の化合物においてＲ₁が基−ＮＲ₃Ｒ₄であり、ここでＲ₃およびＲ₄ がこれらの結合した窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和もしくは不飽和の適宜置換されるヘテロ単環を形成する場合、環はたとえば３、４、５、６もしくは７員環とすることができる。好ましくは、たとえばピロリジニルもしくはピペリジル環である。本発明による化合物の第１の好適種類は次のような式（Ｉａ）を有するものである：Ｒ₁は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；適宜置換されたフェニル；および −ＮＲ₃Ｒ₄基（ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルである）から選択され、Ｒ₂は水素；およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；および硫黄原子から選択され、さらにその医薬上許容しうる塩も含まれる。本発明による化合物の第２の好適種類は次のような式（Ｉｂ）を有するものである：Ｒ₈は酸素原子；および −ＮＲ₉−基（ここでＲ₉は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルである）から選択され、Ｒ₂は水素；およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；および硫黄原子から選択され、さらにその医薬上許容しうる塩も含まれる。式（Ｉａ）の好適化合物の例を下表１に示し、ここで記号Ｍｅ、ｎ−ＢｕおよびＰｈはそれぞれメチル、ｎ−ブチルおよびフェニルを示す。表に示した化合物はＮｏ．により同定され、その対応する化学名を各表の下に示す。表１に示した式（Ｉａ）の化合物の化学名は次の通りである：（１）オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２）２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（３）２−ブチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（４）２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（５）７−エチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（６）７−エチル−２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（７）７−エチル−２−ブチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（８）７−エチル−２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（９）チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１０）２−メチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１１）２−ブチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１２）２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１３）アミノ−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１４）２−アセタミド−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１５）７−エチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１６）７−エチル−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１７）７−エチル−２−ブチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１８）７−エチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン。式（Ｉｂ）の好適化合物の例を下表２に示し、ここで記号Ｍｅはメチルを示す。表２に示した式（Ｉｂ）の化合物の化学名は次の通りである：（１９）オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２０）２−イミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２１）２−メチルイミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２２）７−エチル−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２３）７−エチル−２−イミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２４）７−エチル−２−メチルイミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２５）チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２６）２−イミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２７）２−メチルイミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２８）７−エチル−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２９）７−エチル−２−イミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；および（３０）７−エチル−２−メチルイミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン。本発明の式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は次の反応式Ａに例示される方法により製造することができ、ここでＲ₁、Ｒ₂およびＸの意味は上記の意味を有する。反応式Ａ上記反応式Ａによれば本発明の化合物は：（１）式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₂は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され；Ｘは酸素原子；硫黄原子；および −ＮＲ₇−基（ここでＲ₇は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；適宜置換されるＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルである）から選択される］の化合物を還元して式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₂およびＸは上記の意味を有する］の化合物を得、（２）（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：［式中、Ｒ₁は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル； −ＮＲ₃Ｒ₄基（ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素；適宜置換されるＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；もしくはベンゾイルオキシカルボニルであるか、またはＲ₃およびＲ₄はこれらが結合した窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和もしくは不飽和の適宜置換されるヘテロ単環を形成する）； −ＯＲ₅基（ここでＲ₅は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；もしくはベンゾイルオキシカルボニルである）；および −ＳＲ₆基（ここでＲ₆は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；もしくはベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、Ｙは離脱基である］の化合物と反応させて上記式（Ｉａ）を有する化合物を得、または（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）：［式中、Ｒ₈は酸素原子；硫黄原子；および＝ＮＲ₉基（ここでＲ₉は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、たとえばフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され；ＬおよびＬ₁はそれぞれ独立して離脱基である］の化合物と反応させて上記式（Ｉｂ）を有する化合物を得、さらに（３）必要に応じ、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の得られた化合物を塩化させて、その医薬上許容しうる塩を得ることからなる方法により製造することができる。離脱基ＬおよびＬ₁はたとえばハロゲン原子、アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシもしくはトリクロルエトキシ）基、フェノキシ基またはイミダゾール基とすることができる。離脱基Ｙはたとえばハロゲン原子（たとえば塩素）またはアルコキシカルボニル基（たとえばエトキシカルボニル基）である。上記工程（１）の反応は、好ましくは化合物（ＩＩ）を適する溶剤中で適する触媒の存在下に還元剤を用いて還元して行われる。適する還元剤はたとえば分子状水素または水素源、たとえば蟻酸トリエチルアンモニウム、蟻酸、水素化トリブチル錫、シクロヘキサジエンなどであり、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、酢酸、クロロホルム、ジオキサンもしくはその混液中に存在させる。典型的には反応温度は約０〜１００℃ である。典型的には反応は１時間〜３日間にわたり行われる。典型的には反応は１〜１００気圧の圧力下で行われる。上記還元に適する触媒は遷移金属、たとえばパラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウムまたはその混合物を包含する。還元工程（１）は、たとえばＪ・マーチ、「アドバンスト・オーガニック・ケミストリー」、第３版、第１１０３頁に記載されたように行うことができ、或いはたとえばＳｎＣｌ₂、ＺｎもしくはＦｅおよびその塩のような還元性金属またはその塩により適する溶剤（たとえば希釈プロトン酸水溶液、たとえばＨＣｌ、水、エタノール、メタノールもしくはその混液）中で−２０〜＋６０℃の温度にて数分間〜数日間にわたり行うこともできる。式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は好ましくは、化合物（ＩＩＩ）を化合物（ＩＶ）と適する溶剤中で反応させることにより行われる。典型的には反応温度は約−２０〜約２００℃、好ましくは約２０〜約１００℃の範囲である。典型的には反応は、ほぼ数分間〜数日間、たとえば５分間〜３日間、好ましくは約１時間〜約１日の範囲で変化しうる時間にわたり、必要に応じ適する有機もしくは無機塩基の存在下に行われる。適する溶剤はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはその混液を包含する。適する無機塩基は、たとえばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩、たとえばＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃もしくはＮａＯＡｃから選択することができる。適する有機塩基はたとえばトリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン；またはヘテロ芳香族塩基、たとえばピリジンまたは２，６−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル置換ピリジン（たとえば２，６−ルチジン）とすることができる。式（ＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、たとえば化合物（ＩＩＩ）を適する溶剤に溶解させて化合物（Ｖ）と反応させることにより行うことができる。適する溶剤はエチルクロルカーボネート、ジフェニルカーボネートもしくはトリクロルエチルクロル−カーボネートを包含する。典型的には反応温度は −２０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲である。典型的には反応は５分間〜数日間、好ましくは約１時間〜約１０時間の範囲で行われる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の出発化合物は２０（Ｓ）−配置を有するが、対応の２０（Ｒ）−異性体を実質的に含まない。２０（Ｓ）−配置は工程全体にて保持され、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物も同じ２０（Ｓ）−配置を有する。しかしながら、この方法は式（ＩＩ）の化合物と対応の２０（Ｒ）−異性体とのラセミ混合物にも適用することができる。その場合、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物と対応の２０（Ｒ）−異性体とのラセミ混合物が得られる。本発明の方法で使用される出発物質は公知化合物であり、或いは公知方法にしたがい、または公知方法と同様な方法により得ることができる。たとえば９−アミノ−１０−ヒドロキシ−カンプトテシンおよび９−ニトロ−１０−ヒドロキシ −カンプトテシンはＭ．Ｃ．ワニ等、ジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９８６）、第２９巻、第２３５８〜２３６３頁にしたがって作成することができる。本発明による式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物は白血病および充実腫瘍（たとえば結腸および肛門の各腫瘍）に対し抗腫瘍活性を有する。本発明による化合物の抗腫瘍活性は、たとえばこれらがジャーナル・メジカル・ケミストリー（１９９３）、第３６巻、第２６８９頁に記載された方法により試験された際、Ｌ１２１０ネズミリンパ性白血病モデルにおいて抗白血病活性を有することが判明したという事実により示される。さらに本発明は、有効量の上記式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）を有する少なくとも１種の六環式カンプトテシン同族体を含有する医薬組成物をも提供する。たとえばヒトのような哺乳動物をこの種の組成物で治療することができる。典型的なインビボ投与量は体重１ｋｇ当たり０．１〜６０ｍｇ、好ましくは１〜４０ｍｇ／ｋｇのカンプトテシン同族体である。本発明の組成物は慣用の医薬上適合しうる結合剤および／またはアジュバント物質を含む。さらに活性物質を所望の作用を付与しない或いは所望の作用を補充する他の活性物質と混合することもできる。本発明による活性物質は任意の経路、たとえば経口的、非経口的、静脈内、皮内、皮下または局部的に液体もしくは固体の形態で投与することができる。本発明による化合物の好適な投与経路は経口である。経口組成物は一般に不活性希釈剤もしくは食用キャリヤを含み、ゼラチンカプセルに封入したり或いは錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、前記化合物は賦形薬と混合して錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどの形態で使用することができる。この種の製剤に含有される活性化合物の量は、特定組成物に応じ広範囲に変化させることができる。この量は一般に少なくとも０．１重量％の活性化合物である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは１種もしくはそれ以上の次の成分を含有することができる：結合剤、たとえば微晶質セルロース、トラガカントガムもしくはゼラチン；賦形薬、たとえば澱粉もしくは乳糖；崩壊剤、たとえばアルギン酸、Primogel（Primogelは商標である）、コーンスターチなど；滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはSterotes（Sterotesは商標である）；グリダント、たとえばコロイド状シリカ；甘味料、たとえば蔗糖もしくはサッカリン；および／または着香料、たとえばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料など。投与単位形態がカプセルである場合、これは上記添加物の他に、たとえば脂肪油のような液体キャリヤを含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変しうる種々異なる物質、たとえば被覆材をも含有することができる。したがって錠剤もしくは丸薬はシュガーシェラックまたは他の腸溶性被覆剤で被覆することができる。シロップは活性化合物の他に甘味料としての蔗糖および慣用の保存料、着色料および着香料をも含有することができる。これら種々の組成物を作成する際に使用される物質は医薬上純粋および使用量にて無毒性でなければならない。非経口治療投与の目的で、活性成分は溶液もしくは懸濁液に混入することができる。この種の溶液もしくは懸濁液は次の各成分を含むことができる：無菌希釈剤、たとえば注射用の水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗細菌剤、たとえばベンジルアルコールもしくはメチルパラベン；酸化防止剤、たとえばアスコロビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、たとえばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、たとえば酢酸塩、クエン酸塩もしくは燐酸塩；並びに等張性を調整する薬剤、たとえば塩化ナトリウムもしくはデキストロース。非経口製剤はアンプル、使捨て注射器またはガラスもしくはプラスチックで作成された複数回投与壜に封入することができる。投与量は軽減させるべき病気症状の特定程度と共に変化する。任意特定の患者につき、特定投与処方は個々の必要性および前記化合物の投与を行い或いは指示する医者の専門的判断に従うべきことが了解されよう。さらに、ここに示した投与量は単に例示に過ぎず、本発明の範囲を限定しないことも了解されよう。投与物は単一段階で投与することができ、或いは多数回の少量投与に分けて種々異なる時間間隔で投与することもできる。以下、本発明を非限定的実施例によりさらに説明する。実施例１：オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン（化合物１）ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の９−ニトロ−１０−ヒドロキシカンプトテシン（０．５ｇ）の溶液に、炭素上に担持されたＰｄ（Ｐｄ／Ｃ）（７０ｍｇ）を添加した。次いで混合物を水素雰囲気下に室温および大気圧にて２時間にわたり水素化した。触媒を濾去し、慎重にＤＭＦにより少しづつ洗浄した。次いで溶液を新たに作成されたエチルホルムイデート（３ｇ）で処理した。この混合物を１晩撹拌し、次いで減圧蒸発させた。残留物を水／ＣＨＣｌ₃に取った。有機層を脱水すると共に減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＨに取り、濾過し、次いで乾燥して標記生成物を固体（０．２ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ（ｐｐｍ）：0.87(3H,t,J=7.3Hz)；1.85(2H,m)；5.2 9(2H,s)；5,42(2H,s)；6.52(1H,s)；7,32(1H,s)；8.18(1H,d,J=9.2Hz)；8,29(1H ,d,J=9.2Hz)；9.02(1H,s)；9.07(1H,s)。ＭＳ（ＦＤ）＝389 。同様にして適する反応物質を用い、次の化合物を製造した（第１表参照）：（２）２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（３）２−ブチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（４）２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（５）７−エチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（６）７−エチル−２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（７）７−エチル−２−ブチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（８）７−エチル−２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（９）チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１０）２−メチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１１）２−ブチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１２）２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１３）２−アミノ−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１４）２−アセタミド−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１５）７−エチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１６）７−エチル−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１７）７−エチル−２−ブチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（１８）７−エチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン。実施例２：オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン（化合物１９）ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の９−ニトロ−１０−ヒドロキシカンプトテシン（０．２ｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）を添加した。次いで混合物を水素雰囲気下に室温および大気圧にて２時間にわたり水素化した。触媒を濾去すると共にＴＨＦにより少しづつ慎重に洗浄した。カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ）を添加し、混合物を７０℃まで４時間にわたり加熱した。この溶液を減圧蒸発させ、粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して０．１ｇの標記生成物を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ（ｐｐｍ）：0.85(3H,t,J=7.3Hz)；1.83(2H,m)；5.3 1(2H,s)；5.39(2H,s)；6.50(1H,s)；7.29(1H,s)；7.89(2H,m)；8.63(1H,s)；12. 6(1H,bs)。ＭＳ（ＦＤ）＝405。同様な手順により適する反応物質を用いて次の化合物を製造した（第２表参照）：（２０）２−イミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２１）２−メチルイミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２２）７−エチル−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２３）７−エチル−２−イミノ−オキサゾリジノ［４，５− ｉ］カンプトテシン；（２４）７−エチル−２−メチルイミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２５）チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２６）２−イミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２７）２−メチルイミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；（２８）７−エチル−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；（２９）７−エチル−２−イミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；および（３０）７−エチル−２−メチルイミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ザリーニ，フランコイタリー国、イ−20019・セツテイモ・ミラネーゼ、ビア・ジ・デイ・ビツトリオ、 41

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉａ）［式中、Ｒ₁は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル； −ＮＲ₃Ｒ₄基（ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素；適宜置換されるＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆ アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；またはベンゾイルオキシカルボニルであるか、またはＲ₃およびＲ₄はこれらが結合した窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和もしくは不飽和の適宜置換されるヘテロ単環を形成する）； −ＯＲ₅基（ここでＲ₅は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；またはベンゾイルオキシカルボニルである）；および −ＳＲ₆基（ここでＲ₆は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；またはベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、Ｒ₂は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；硫黄原子；および −ＮＲ₇−基（ここでＲ₇は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆ アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；適宜置換されるＣ₆〜Ｃ₁₀アリールスルホニルである）から選択される］の六環式カンプトテシン同族体またはその医薬上許容しうる塩、または式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ₈は酸素原子；硫黄原子；および＝ＮＲ₉基（ここでＲ₉は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆ アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、Ｒ₂は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；硫黄原子；および −ＮＲ₇−基（ここでＲ₇は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；適宜置換されるＣ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルホニルである）から選択される］の六環式カンプトテシン同族体またはその医薬上許容しうる塩。２．式（Ｉａ）：［式中、Ｒ₁が水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；適宜置換されるフェニル；および −ＮＲ₃Ｒ₄基（ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルである）から選択され、Ｒ₂が水素；およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘが酸素原子；および硫黄原子から選択される）を有する請求の範囲第１項に記載の六環式カンプトテシン同族体またはその医薬上許容しうる塩。３．式（Ｉｂ）：［式中、Ｒ₈が酸素；および＝ＮＲ₉基（ここでＲ₉は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；もしくはＣ₁〜Ｃ₆アルカノイルである）から選択され、Ｒ₂が水素；およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘが酸素原子；および硫黄原子から選択される）を有する請求の範囲第１項に記載の六環式カンプトテシン同族体またはその医薬上許容しうる塩。４．オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−ブチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−メチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−ブチル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−フェニル−オキサゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−メチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−ブチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−アミノ−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−アセタミド−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−ブチル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−フェニル−チアゾロ［４，５−ｉ］カンプトテシンから選択される式（Ｉａ）を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。５．オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；２−イミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−メチルイミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；７−エチル−２−イミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−メチルイミノ−オキサゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；２−イミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；２−メチルイミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン−２−オン；７−エチル−２−イミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシン；７−エチル−２−メチルイミノ−チアゾリジノ［４，５−ｉ］カンプトテシンから選択される式（Ｉｂ）を有する請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩。６．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の六環式カンプトテシン同族体またはその医薬上許容しうる塩の製造方法であって、（１）式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₂は水素；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；およびフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され、Ｘは酸素原子；硫黄原子；および −ＮＲ₇−基（ここでＲ₇は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル；適宜置換されるＣ₆ 〜Ｃ₁₀アリールスルホニルである）から選択される］の化合物を還元して式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₂およびＸは上記の意味を有する］の化合物を得；（２）（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）：［式中、Ｒ₁は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル； −ＮＲ₃Ｒ₄基（ここでＲ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素；適宜置換されるＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆ アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；もしくはベンゾイルオキシカルボニルであるか、またはＲ₃およびＲ₄はこれらが結合した窒素原子と一緒になって３〜７員の飽和もしくは不飽和の適宜置換されるヘテロ単環を形成する）； −ＯＲ₅基（ここでＲ₅は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；もしくはベンゾイルオキシカルボニルである）；および −ＳＲ₆基（ここでＲ₆は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；もしくはベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、Ｙは離脱基である］の化合物と反応させて請求の範囲第１項に記載の式（Ｉａ）を有する化合物を得、または（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）：［式中、Ｒ₈は酸素原子；硫黄原子；および＝ＮＲ₉基（ここでＲ₉は水素；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル；適宜置換されるフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル；適宜置換されるベンゾイル；適宜置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；ベンゾイルオキシカルボニルである）から選択され、ＬおよびＬ₁はそれぞれ独立して離脱基である］の化合物と反応させて請求の範囲第１項に記載の式（Ｉｂ）を有する化合物を得、さらに（３）必要に応じ、得られた式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を塩化させてその医薬上許容しうる塩を得ることを特徴とする方法。７．医薬上許容しうるキャリヤおよび／または希釈剤と活性物質としての請求の範囲第１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。８．治療により人体もしくは動物体を治療する方法に使用するための請求の範囲第１項に記載の化合物。９．抗腫瘍剤として使用するための請求の範囲第８項に記載の化合物。１０．癌を治療する際に使用する薬物の製造における請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。