JPH11503121A

JPH11503121A - アミジン誘導体

Info

Publication number: JPH11503121A
Application number: JP8529162A
Authority: JP
Inventors: 洋介桂; 重孝西野; 哲男冨士
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-03-27
Filing date: 1996-03-26
Publication date: 1999-03-23
Also published as: WO1996030350A1; GB9506188D0; AU5015596A

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ¹は複素環基、Ｘは（ＣＨ₂）_a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、ＹはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ²（式中、Ｒ²は水素または低級アルキル基）、ＺはＯまたはＨ₂、ｍおよびｎはそれぞれ０または１、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩であって、ＮＯＳ媒介疾患の予防および治療のための医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アミジン誘導体技術分野この発明はアミジン誘導体に関する。より詳しくは、この発明は、薬理活性を有するアミジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造法、それらからなる医薬組成物、ならびにそれらの用途に関する。したがって、この発明の一つの目的は、一酸化窒素の生成に強力な阻害活性を有する新規で有用なアミジン誘導体および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、アミジン誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記のアミジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩を含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、前記のアミジン誘導体または医薬として許容されるそれらの塩の、ヒトまたは動物における成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植、喘息、疼痛、潰瘍などのＮＯＳ媒介疾患の予防および治療のための医薬としての用途を提供することである。発明の開示この発明の目的アミジン誘導体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は複素環基、Ｘは（ＣＨ₂）_a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、ＹはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ²（式中、Ｒ²は水素または低級アルキル基）、ＺはＯまたはＨ₂、ｍおよびｎはそれぞれ０または１、をそれぞれ意味する。］で表される。この発明の目的化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができる。製造法１製造法２製造法３製造法４製造法５製造法６製造法７（上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ³は低級アルキルチオ基またはハロゲン、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ⁸はアシル基、Ｗ^l、Ｗ²およびＷ³はそれぞれハロゲン、をそれぞれ示す。）出発化合物は下記の製造方法または慣用の方法で製造することができる。目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒の塩であって、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性のアミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを挙げることができる。この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし４を有する基を意味する。「低級アルキル基」および「（低級）アルキルチオ基」の好適な「低級アルキル部分」としては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルキルを挙げることができる。好適な「ハロゲン」としては、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を挙げることができる。好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができる。また、特に好ましい複素環基としては、下記の複素環基、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３− トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど；窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環基、たとえばチオモルホリニル、チアゾリジニルなど；硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど）；硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環、たとえばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズオキサチイニルなど；などを挙げることができる。上記の複素環部分としては、１個または２個の同一または異なる適当な置換基、たとえば前記の低級アルキル、低級アルコキシ（たとえばメトキシなど）、低級アルカノイルアミノ（たとえばアセチルアミノなど）などのアシルアミノ、アミノ、ジ低級アルキルアミノメチルであって低級アルキル部分は前記のもの、前記のハロゲン、低級アルカノイル（たとえばアセチルなど）などのアシル、ジアミノメチレンアミノを挙げることができる。好適な「アシルアミノを有する複素環基」としては、低級アルカノイルアミノ（たとえばホルミルアミノ、アセルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノなど）などのアシルアミノで置換された前記の複素環基、たとえばアセトアミドピリミジニルなどを挙げることができる。好適な「アミノを有する複素環基」としては、アミノで置換された前記の複素環基、たとえばアミノピリミジニルなどを挙げることができる。好適な「アシル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの低級アルカノイルなどを挙げることができる。特に、Ｒ¹の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。Ｒ¹は、アミノを有するピリジル基、低級アルカノイルアミノを有するピリジル基、アミノを有するピリミジニル基、低級アルカノイルアミノを有するピリミジニル基、フリル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチルを有するフリル基、ジアミノメチレンアミノを有するチアゾリル基、アミノを有するチアゾリル基、低級アルカノイルアミノを有するチアゾリル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、低級アルカノイルを有するピペラジニル基、イミダゾリル基、低級アルキルを有するイミダゾリル基、および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、である。さらに、Ｒ¹の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。Ｒ¹は、６−アミノ−２−ピリジル基、６−アセトアミド−２−ピリジル基、２−アミノ−４−ピリミジニル基、２−アセトアミド−４−ピリミジニル基、２ −フリル基、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル基、２−ジアミノメチレンアミノ−４−チアゾリル基、２−アミノ−４−チアゾリル基、２−アセトアミド −４−チアゾリル基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イミダゾリル基、２−メチル−１− イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メトキシイミダゾ［１，２− ａ］ピリジン−２−イル基、３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル基および３−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン− ２−イル基、である。この発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法を次に詳細に説明する。製造法１目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、２−メトキシエタノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製浩法２−（ｉ）化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製浩法２−（ｉｉ）目的化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を化合物（ＶＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製造法３目的化合物（Ｉ−ｂ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはその塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温または加熱下で行われる。製造法４目的化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）またはその塩を化合物（ＩＸ）またはその塩と反応させることにより製造することができる。化合物（ＩＸ）またはその塩はホルマリンと共に使用される。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジンまたは他の有機溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。この反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行われてもよい。この反応は、塩化アセチルの存在下で行われてもよい。化合物（ＩＸ）は、ジ（低級）アルキルアミン塩酸塩をホルマリンと混合させて製造することができる。製造法５目的化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩を脱アシル化反応に付すことにより製造することができる。この脱アシル化反応の好適な方法としては、加水分解、還元などの慣用の方法を挙げることができる。加水分解は塩基または酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、無機塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、アルカリ土類金属燐酸塩（たとえば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウムなど）、アルカリ金属燐酸水素塩（たとえば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウムなど）など、および有機塩基、たとえばトリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−５などを挙げることができる。塩基を用いる加水分解は、水または親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われることが多い。好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸など）、および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）を挙げることができる。この加水分解は、通常、有機溶媒、水またはそれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、室温、加温ないし加熱下で行われる。製造法６目的化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｇ）またはその塩を脱アシル化反応に付すことにより製造することができる。この反応は、製造法５と実質的に同様にして実施されるので、この反応の反応形式ならびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］は、製造法５の記載を参照すればよい。製造法７目的化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはその塩をチオウレアと反応させることにより製造することができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、酢酸、蟻酸など、またはそれらの混合物中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。製造法（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、（６）および（７）における目的化合物および出発化合物の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例示したものを挙げることができる。上記の製造法によって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離、生成することができる。目的化合物（Ｉ）および他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学異性体および幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上含むことがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまたこの発明の範囲に含まれる。目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は、溶媒和化合物［たとえば包接化合物（たとえば水和物など）］を含んでいてもよい。目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、一酸化窒素（ＮＯ）の生成に強力な阻害活性を有する。したがって、目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害活性またはＮＯＳ生成阻害活性を有すると予想される。したがって、それらは、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性ショック、インスリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植、喘息、疼痛、潰瘍などの予防と治療に有用である。目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。試験化合物（ａ）２−［４−［２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２− イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン試験一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）を用いる結合アッセイ試験方法ＮＯＳの粗製試料を雄性ＳＤラットの脳から得た。脳全体（小脳を含む）を５０ｍＭトリス緩衝液（４℃でｐＨ７．０）５容にホモジナイズし、４８，０００ｘｇで２０分間遠心分離し、ペレットを捨て、上清をダウエックスＡＧ５０ＷＸ −８樹脂（Ｎａ⁺形）１／４容（Ｖ／Ｖ）に通して、内因性アルギニンを除去した。上清を集め、ｐＨを２２℃で７．０に調整し、このサイトゾル試料を冷凍し、必要になるまで−８０℃で貯蔵した。結合アッセイにおいて、各薬剤を、１０ μＭＣａＣｌ₂および１０ｎＭ³［Ｈ］Ｎａ（アマーシャム、アマーシャム、英国）を含む０．１５ｍｌの５０ｍＭトリス緩衝液の最終容中の脳サイトゾール（２００μｇタンパク質／試験管）と共にインキュベートした。２７℃で９０分間インキュベートし、０．３％ポリエチレンイミンで前処理されたＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターで真空濾過して終了し、次いで４ｍｌｘ４の４℃の蒸留水で洗浄した。非特異結合を１００μＭＮａを用いて規定した。データを特異結合の阻害活性％で表した。試験結果治療のための投与には、この発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるそれらの塩を、経口投与、非経口投与または外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの慣用の医薬として許容される担体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、たとえば、顆粒、カプセル剤、錠剤、糖剤、坐剤などの固体状；または注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、経口摂取剤、点眼剤などの液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤または他の通常使用される添加剤などの補助剤を含有させてもよい。有効成分は、通常、０．００１ｍｇ／ｋｇないし５００ｍｇ／ｋｇの範囲の１回用量、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇの範囲の１回用量を１日当たり１ないし４回投与すればよい。ただし、上記の用量は、患者の年齢、体重および症状または投与方法により増減させてもよい。この発明を詳しく説明するために、以下の製造例および実施例を示す。製造例１２−クロロメチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６．８ｇ）と４−ニトロフェニル硫化ナトリウム（６．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）中の溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１７５ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。エタノールから再結晶して、７ −メチル−２−（４−ニトロフェニル）チオメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５．５ｇ）を得た。 mp： 150-151℃ IR（ヌジョール）： 1575，1330 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.32(3H，s)，4.48(2H，s)，6.70(IH，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.27(1H，d，J=2Hz)，7.60(2H，d，J=9Hz)，7.82(1H，s)，8.12(2 H，d，J=9Hz)，8.35(1H，d，J=7Hz)製造例２２−（ジアミノメチレンアミノ）−４−（４−ニトロフェニル）チオメチルチアゾールを、製造例１と同様にして４−クロロメチル−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール塩酸塩から得た。 mp： 173-174℃ IR（ヌジョール）： 3410，1710，1665，1545，1335 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 4.30(2H，s)，6.65(1H，s)，6.82(4H，s)，7.63(2H ，d，J=9Hz)，8.16(2H，d，J=9Hz)製造例３２−クロロメチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４．０ｇ）と４−ニトロフェニル酸化ナトリウム（４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の懸濁液を６０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により集めた。メタノール−ジオキサンの混合物から再結晶して、７−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．６ｇ）を得た。 mp： 199-200℃ IR（ヌジョール）： 1510，1335 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.35(3H，s)，5.35(2H，s)，6.77(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.28(2H，d，J=9Hz)，7.32(1H，d，J=2Hz)，7.93(1H，s)，8.21(2 H，d，J=9Hz)，8.41(1H，d，J=7Hz)製造例４７−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．５ｇ）を、環流エタノール（２５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）中の鉄粉末（２．０ｇ）と塩化アンモニウム（０．２４ｇ）の攪拌混合物に少しずつ加えた。１時間攪拌後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、２−（４−アミノフェノキシ）メチル−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．４ｇ）を得た。 mp： 149-150℃ IR（ヌジョール）： 3420，3320，3200，3145 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.33(3H，s)，4.58(2H，s)，5.02(2H，s)，6.51(2H ，d，J=9Hz)，6.70(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，6.78(2H，d，J=9Hz)，7.28(1H ，d，J=2Hz)，7.80(1H，s)，8.36(1H，d，J=7Hz)製造例５下記の化合物を製造例４と同様にして得た。（１）２−（４−アミノフェニル）チオメチル−７−メチルイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン mp： 130-133℃ IR（ヌジョール）： 3450，3290，3160，3135 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.32(3H，s)，4.07(2H，s)，5.00(2H，br s)，6.55 (2H，d，J=8Hz)，6.68(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.13(2H，d，J=8Hz)，7.27 (1H，d，J=2Hz)，7.62(1H，s)，8.33(1H，d，J=7Hz) （２）４−（４−アミノフェニル）チオメチル−２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール mp： 175-176℃ IR（ヌジョール）： 3425，3310，3110，1715，1650 cm^-l NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.80(2H，s)，5.17(2H，br s)，6.28(1H，s)，6.50 (2H，d，J=8Hz)，6.80(4H，s)，7.07(2H，d，J=8Hz)製造例６塩化ベンゾイル（１ｍｌ）をチオシアン酸アンモニウム（０．７３ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）中の攪拌溶液に環流下で滴下した。混合物を環流下で１５分間攪拌し、アセトン（１０ｍｌ）中の２−［２−（４−アミノフェニル）エチル］ −３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．２ｇ）を滴下した。生じた混合物を環流下でさらに４時間攪拌後、真空中で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）と混合した。生じた沈殿物を濾過により集め、エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶して、１−ベンゾイル−３−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニル］チオウレア（３．０ｇ）を得た。 mp： 171-172℃ IR（ヌジョール）： 1665 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.31(3H，s)，2.50(3H，s)，3.07(4H，s)，7.18(1H ，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.25(1H，d，J=8Hz)，7.51(1H，d，J=2Hz)，7.59(5H ，s)，7.94(1H，d，J=8Hz)，8.40(1H，d，J=7Hz)，11.44(1H，br s)，12.53(1H ，s)製造例７１−ベンゾイル−３−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニル］チオウレア（６．３ｇ）と水酸化ナトリウム（０．５９ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）中の混合物を６０℃で２０分間攪拌した。濃縮後、残留物を水（３０ｍｌ）と混合し、生じた沈殿物を濾過により集め、メタノール−テトラヒドロフランから再結晶して、４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルチオウレア（４．４５ｇ）を得た。 mp： 194-195℃ IR（ヌジョール）： 3400，3265，3170 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.25(3H，s)，2.33(3H，s)，2.92(4H，s)，6.68(1H ，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.13(2H，d，J=9Hz)，7.24(2H，s)，7.29(2H，d，J= 9Hz)，7.31(1H，d，J=2Hz)，7.98(1H，d，J=7Hz)，9.56(1H，s)製造例８４’−ニトロフェニル−４−ペンタノン（６．７ｇ）と臭素（５．４３ｇ）のメタノール（７０ｍｌ）中の溶液を室温で５時間攪拌した。Ｎ−アセチルチオウレア（３．８２ｇ）と炭酸カリウム（１１．１７ｇ）を反応混合物に加えた。混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に溶解した。混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロロホルム：メタノール＝１００：１を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。適当な画分を集めて、２−アセチルアミノ−４−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］チアゾール（１．０ｇ）を得た。 mp： 147-148℃ IR（ヌジョール）： 3150，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.89-2.04(2H，m)，2.11(3H，s)，2.61(2H，t，J=7 .4Hz)，2.75(2H，t，J=7.4Hz)，6.77(1H，s)，7.49(2H，d，J=8.7Hz)，8.16(2H ，d，J=8.7Hz)，12.04(1H，s)製造例９トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ）をｐ−ニトロベンジルブロミド（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に室温で加えた。混合物を室温で３．５時間攪拌した。２−アセチルアミノ−４−ホルミルチアゾール（１．１８ｇ）とカリウム第三級ブトキシド（６２０ｍｇ）を反応混合物に加え、混合物を室温で２１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（２０ｍｌ）に懸濁した。混合物を室温で３０分間攪拌し、不溶物を濾去した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：メタノール＝５０：１、次いでクロロホルム：メタノール＝１００：１の混合物を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。適当な画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して、２−アセチルアミノ −４−（（Ｅ）−４−ニトロフェニルビニル）チアゾール（７００ｍｇ）を得た。 mp： 197-198℃ IR（ヌジョール）： 3330，1680，1670，1620，1540 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.14(3H，s)，6.60-6.74(2H，m)，7.16(1H，s)，7. 79(2H，d，J=8.6Hz)，8.17(2H，d，J=8.6Hz)，11.94(1H，br s)製造例１０２−アセチルアミノ−４−（（Ｅ）−４−ニトロフェニルビニル）チアゾール（４．５ｇ）とパラジウム活性炭（湿潤）（１．９ｇ）のメタノール（４５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の混合物を水素流下で室温で８．５時間攪拌した。不溶物を濾去した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロロホルム：メタノール＝５０：１を溶離溶媒として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルから結晶化して、２−アセチルアミノ−４−［２− （４−アミノフェニル）エチル］チアゾール（２．３ｇ）を得た。 mp： 135-136℃ IR（ヌジョール）： 3370，1650 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.11(3H，s)，2.76(4H，br s)，4.83(2H，s)，6.46 (2H，d，J=8.3Hz)，6.84(2H，d，J=8.3Hz)，12.08(1H，br s)実施例１２−［２−（３−アミノフェニル）エチル］−３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．０ｇ）と２−メチルチオ−２−チアゾリン・ヨウ化水素酸塩（１．１ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の溶液を１００℃で２０時間攪拌した。濃縮後、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、残留物を得て、それを、クロロホルム−メタノール（１００／１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた遊離塩基を通常の方法でジフマル酸塩に転換し、その塩をメタノールから再結晶して、２−［３− ［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン・ジフマル酸塩（０．６４ｇ）を得た。 mp： 157℃（分解） IR（ヌジョール）： 1690，1670，1645 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.22(3H，s)，2.42(3H，s)，2.97(4H，s)，3.23(2H ，t，J=7Hz)，3.87(2H，t，J=7Hz)，6.67(4H，s)，6.82-6.93(1H，m)，6.95(1H ，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.50(1H，d，J=2Hz)，8.19(1H， d，J=7Hz)，10.57(5H，s)実施例２下記の化合物を実施例１と同様にして得た。（１）２−［４−［２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 160-161℃ IR（ヌジョール）： 3280，3220，3150，1625 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.95(4H，s)，3.27(2H，t，J=7Hz)，3.92(2H，t，J =7Hz)，6.80(1H，dt，J=2Hz および 7Hz)，7.10(2H，d，J=8.5Hz)，7.13-7.50(2 H，m)，7.38(2H，d，J=8.5Hz)，7.63(1H，s)，8.42(1H，dd，J=2Hz および 7Hz) （２）２−［４−［２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２− イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 185-186℃ IR（ヌジョール）： 3240，3175，3100，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.33(3H，s)，2.93(4H，s)， 3.28(2H，t，J=7Hz)，3.93(2H，t，J=7Hz)，6.67(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)， 7.12(2H，d，J=8Hz)，7.27(1H，d，J=2Hz)，7.40(2H，d，J=8Hz)，7.55(1H，s) ，8.33(1H，d，J=7Hz) （３）２−［４−［２−（７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２ −イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 180-181℃ IR（ヌジョール）： 3220，3165，3090，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.92(4H，s)，3.28(2H，t，J=7Hz)，3.82(3H，s)， 3.93(2H，t，J=7Hz)，6.55(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，6.88(1H，d，J=2Hz)， 7.13(2H，d，J=9Hz)，7.41(2H，d，J=9Hz)，7.47(1H，s)，8.28(1H，d，J=7Hz) （４）２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 202-203℃ IR（ヌジョール）： 3240，3180，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.20(3H，s)，2.33(3H，s)，2.87(4H，s)，3.27(2H ，t，J=7Hz)，3.91(2H，t，J=7Hz)，6.70(１H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，7.06 (2H，d，J=9Hz)，7.26(1H，d，J=1.5Hz)，7.36(2H，d，J=9Hz)，8.03(1H，d，J= 7Hz)，8.78(1H，br s) （５）２−［４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 196-197℃ IR（ヌジョール）： 1615 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.33(3H，s)，3.27(2H，t，J=7Hz)，3.90(2H，t，J =7Hz)，5.12(2H，s)，6.72(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，6.94(2H，d，J=9Hz) ，7.30(1H，d，J=1.5Hz)，7.38(2H，d，J=9Hz)，7.85(1H，s)，8.38(1H，d，J=7 Hz)，8.65(1H，br s) （６）２−［４−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メチルチオ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 162-163℃ IR（ヌジョール）： 1625 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.32(3H，s)，3.28(2H，t，J=7Hz)，3.93(2H，t，J =7Hz)，4.20(2H，s)，6.67(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，7.25(1H，d，J=1.5H z)，7.26(2H，d，J=9Hz)，7.44(2H，d，J=9Hz)，7.65(1H，s)，8.29(1H，d，J=7 Hz) （７）２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−オキサゾリン mp： 206-207℃ IR（ヌジョール）： 3240，1675 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.23(3H，s)，2.33(3H，s)，2.88(4H，s)，3.36-3. 45(2H，m)，3.71-3.88(2H，m)，6.66(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，6.79(1H， s)，7.07(2H，d，J=9Hz)，7.18(1H，d，J=1.5Hz)，7.39(2H，d，J=9Hz)，7.97(1 H，d，J=7Hz) （８）２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−イミダゾリン−４−オン mp：〉250℃ IR（ヌジョール）： 1680，1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.24(3H，s)，2.53(3H，s)，2.91-3.30(4H，m)，4. 32(2H，s)，7.19(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.27(4H，s)，7.49(1H，d，J=2H z)，8.13(1H，d，J=7Hz) （９）２−［４−［２−（フラン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２ −チアゾリン IR（薄層）： 1635cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.90(4H，s)，3.27(2H，t，J=7Hz)，3.92(2H，t，J =7Hz)，6.07(1H，dd，J=1Hz および 3Hz)，6.33(1H，dd，J=2Hz および 3Hz)，7 .08(2H，d，J=9Hz)，7.38(2H，d， J=9Hz)，7.50(1H，dd，J=1Hz および 2Hz)，8.78(1H，br s) （１０）２−［［４−［２−（ジアミノメチレンアミノ）チアゾール−４−イル］メチルチオ］フェニルアミノ］−２−チアゾリン・フマル酸塩 mp： 201-202℃ IR（ヌジョール）： 1670，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.30(2H，t，J=7Hz)，3.95(2H，t，J=7Hz)，4.05(2 H，s)，6.62(2H，s)，7.18-7.62(9H，m) （１１）２−［４−［２−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 168-169℃ IR（ヌジョール）： 3170，1700，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.12(3H，s)，2.85-3.15(4H，m)，3.28(2H，t，J=7 Hz)，3.93(2H，t，J=7Hz)，6.95(1H，dd，J=1Hz および 8Hz)，7.08(2H，d，J=9 Hz)，7.39(2H，d，J=9Hz)，7.67(1H，t，J=8Hz)，7.95(1H，dd，J=1Hz および 8 Hz)，8.78(1H，br s)，10.40(1H，s) （１２）２−［４−［２−（２−アセトアミドピリミジン−４−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 180-181℃ IR（ヌジョール）： 1680，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.22(3H，s)，2.93(4H，s)，3.25(2H，t，J=7Hz)， 3.89(2H，t，J=7Hz)，6.95(1H，d，J=5Hz)，7.03(2H，d，J=8Hz)，7.30(2H，d， J=8Hz)，8.41(1H，d，J=5Hz)，8.70(1H，br s)，10.26(1H，br s)実施例３２−［４−［２−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（０．７０ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．２９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の懸濁液を室温で２時間攪拌した。水で洗浄後、反応溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をメタノールから再結晶して、２−［４−［２−（３−クロロ−７ −メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（０．３５ｇ）を得た。 mp： 185-186℃ IR（ヌジョール）： 3260，3195，3125，1635 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.37(3H，s)，2.93(4H，s)，3.26(2H，t，J=7Hz)， 3.90(2H，t，J=7Hz)，6.83(1H，dd，J=1.5Hz および 7Hz)，7.00(2H，d，J=8Hz) ，7.27(2H，d，J=8Hz)，7.30(1H，d，J=1.5Hz)，8.60(1H，d，J=7Hz)，8.70(1H ，br s)実施例４オキシ塩化燐（０．３４ｍｌ）を、２−ピロリドン（０．６４ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に室温で攪拌しながら加えた。３時間攪拌後、２−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ビリジン（１．０ｇ）とトリエチルアミン（０．５３ｍｌ）を溶液に加え、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）に注いだ。水層を分離し飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−１−ピロリン（０．４６ｇ）を得た。 mp： 195-196℃ IR（ヌジョール）： 3300，1645 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.62-1.96(2H，m)，2.20(3H，s)，2.32(3H，s)，2. 37-2.56(2H，m)，2.84(4H，s)，3.55(2H，t，J=6Hz)，6.66(1H，dd，J=1Hz および 7Hz)，6.96(2H，d，J=8Hz)，7.19(1H，d，J=1Hz)，7.39(2H，d，J=8Hz)，7.9 7(1H，d，J=7Hz)実施例５４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルチオウレア（１．６ｇ）とヨウ化メチル（０．３１ｍｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中の溶液を２時間環流した。濃縮後、エチレンジアミン（１ｍｌ）とエタノール（２５ｍｌ）を残留物に加え、混合物を２時間環流した。真空中で溶媒を留去した。残留物を炭酸カリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で濃縮して、残留物を得て、これを、クロロホルム−メタノール（２０／１）を溶離溶媒として用いるアルミナクロマトグラフィーに付して、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−イミダゾリン（０．４６ｇ）を得た。 mp： 186-187℃ IR（ヌジョール）： 3425，1660 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.27(3H，s)，2.35(3H，s)，2.87(4H，s)，3.33(4H ，s)，5.88(2H，br s)，6.73(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，6.91(2H，d，J=9Hz) ，7.06(2H，d，J=9Hz)，7.25(1H，d，J=2Hz)，8.04(1H，d，J=7Hz)実施例６下記の化合物を実施例５と同様にして得た。２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２− イル）エチル］フェニルアミノ］−１−メチル−２−イミダゾリン・二塩酸塩 mp： 187-188℃ IR（ヌジョール）： 1640 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.42(3H，s)，2.55(3H，s)，3.13(3H，s)，3.17(4H ，s)，3.65(4H，s)，7.32(4H，s)，7.36(1H，d，J=7Hz)，7.73(1H，s)，8.20(1H ，s)，8.61(1H，d，J=7Hz)，10.83(1H，s)実施例７４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルチオウレア（０．６２ｇ）とクロロ酢酸エチル（０．２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液を６０℃で２２時間攪拌した。濃縮後、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、クロロホルム−メタノール（２０／１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、メタノール−テトラヒドロフランから再結晶して、２−［４−［２−（３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン−４−オン（０．２７ｇ）を得た。 mp： 257-258℃ IR（ヌジョール）： 1705，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.15(3H，s)，2.35(3H，s)，2.92(4H，s)，3.90(2H ，s)，6.71(1H，dd，J=2Hz および 7Hz)，7.05-7.67(6H，m)，7.93(1H，d，J=7H z)実施例８塩化アセチル（０．３９ｍｌ）を２−［４−［２−（フラン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（１．３４ｇ）とピリジン（２．０ｍｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に０℃で滴下した。４時間攪拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物、３６％ホルマリン（０．４９ｍｌ）とジメチルアミン塩酸塩（０．５３ｇ）を酢酸に溶解した。８０℃で１．５時間攪拌後、溶液を真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、残留物を得て、それを、クロロホルム−メタノール（２０／１）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。得られた遊離塩基を通常の方法でフマル酸塩に転換し、その塩をエタノール−エーテルから再結晶して、２−［４−［２−（５−ジメチルアミノメチルフラン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン・３／２フマル酸塩を得た。 mp： 144-145℃ IR（ヌジョール）： 1665 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.43(6H，s)，2.87(4H，s)，3.30(2H，t，J=7Hz)， 3.87(2H，s)，3.93(2H，t，J=7Hz)，6.04 (1H，d，J=3Hz)，6.38(1H，d，J=3Hz)，6.61(3H)，7.10(2H，d，J=8Hz)，7.38(2 H，d，J=8Hz)，10.87(4H，s)実施例９２−［４−［２−（６−アセトアミドピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（０．９０ｇ）と濃塩酸塩（１．１７ｍｌ）のエタノール（１８ｍｌ）中の溶液を攪拌しながら７時間環流した。濃縮後、残留物を２０％炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた遊離塩基を通常の方法で二塩酸塩に転換し、その塩をエタノール−ジイソプロピルエーテルから再結品して、２−［４−［２−（６−アミノピリジン−２−イル）エチル］フェニルアミノ］−２− チアゾリン（０．７１ｇ）を得た。 mp： 215-216℃ IR（ヌジョール）： 1655，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.08(4H，s)，3.63(2H，t，J=6Hz)，4.00(2H，t，J =6Hz)，6.68-7.02(2H，m)，7.23-7.55(4H，m)，7.72-8.18(4H，m)実施例１０下記の化合物を実施例９と同様にして得た。２−［４−［２−（２−アミノピリミジン−４−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 218-219℃ IR（ヌジョール）： 3310，3120，1630 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.79(4H，s)，3.25(2H，t，J=7Hz)，3.89(2H，t，J =7Hz)，6.39(1H，d，J=5Hz)，6.42(2H，s)，7.02(2H，d，J=9Hz)，7.27(2H，d， J=9Hz)，8.03(1H，d，J=5Hz)，8.45(1H，br s)実施例１１１−（３−アミノフェニル）メチルピロリジン（０．３５ｇ）、２−メチルチオ−２−チアゾリン（０．２７ｇ）と濃塩酸（０．１８ｍｌ）の２−メトキシエタノール（５ｍｌ）中の溶液を１００℃で８時間攪拌した。真空中で濃縮後、残留物を２０％炭酸カリウム水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた遊離塩基を通常の方法で二シュウ酸塩に転換し、その塩をメタノール−アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して、２−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−チアゾリン・二シュウ酸塩（０．４８ｇ）を得た。 mp： 195-196℃ IR（ヌジョール）： 1665，1610 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.92(4H，s)，3.19(4H，s)，3.31(2H，t，J=7Hz)， 3.89(2H，t，J=7Hz)，4.26(2H，s)，7.11(1H，d，J=7Hz)，7.27-7.34(2H，m)，7 .57(1H，s)実施例１２下記の化合物を実施例１１と同様にして得た。（１）２−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−チアゾリン・二シュウ酸塩 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.92(4H，s)，3.17(4H，s)，3.30(2H，t，J=7.5Hz) ，3.94(2H，t，J=7.5Hz)，4.22(2H，s)，7.37(2H，d，J=8.5Hz)，7.48 (2H，d ，J=8.5Hz) （２）２−［３−（イミダゾール−２−イルチオメチル）フェニルアミノ］− ２−チアゾリン・二塩酸塩 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.60(2H，t，J=7Hz)，3.97(2H，t，J=7Hz)，4.71(2 H，s)，7.24-7.45(4H，m)，7.67(2H，s) （３）２−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イルメチル）フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 190-191℃ IR（ヌジョール）： 1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.29(3H，s)，3.26(2H，t，J=7Hz)，3.88(2H，t，J =7Hz)，5.13(2H，s)，6.70(1H，d，J=7.5Hz)，6.92(1H，s)，7.17-7.25(3H，m) ，7.34(1H，br s) （４）２−［４−［２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 215-216℃ IR（ヌジョール）： 3150，1675，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.11(3H，s)，2.84(4H，s)，3.26(2H，t，J=7.4Hz) ，3.91(2H，br )，6.71(1H，s)，7.03-7.07(2H，m)，7.20-7.60(3H，m)，12.00- 12.50(1H，m) 元素分析： C₁₆H₁₈N₄OS₂ 計算値： C 55.47，H 5.24，N 16.17 実測値： C 55.20，H 5.22，N 15.90 （５）２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニルアミノ］ −２−チアゾリン mp： 137-138℃ IR（ヌジョール）： 3370，1630，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.37-2.46(6H，m)，2.61-2.68(2H，m)，3.26(2H，t ，J=7.4Hz)，3.56(4H，t，J=4.6Hz)，3.90(2H，br s)，7.07(2H，d，J=8.4Hz)， 7.34(2H，br s)，9.05(1H，br) （６）２−［４−［２−（４−アヤチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン mp： 162-163℃ IR（ヌジョール）： 3400，1640，1620，1590 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.98(3H，s)，2.36-2.44(6H，m)，2.60-2.75(2H，m )，3.26(2H，t，J=7.5Hz)，3.35-3.45(4H，m)，3.96(2H，br)，7.07(2H，d，J=8 .4Hz)，7.45(2H，br)，9.15(1H，br)実施例１３臭素（０．６９ｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）中の溶液を、２−（３−アセチルフェニルアミノ）−２−チアゾリン塩酸塩（１．１ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に室温で滴下した。１時間攪拌後、混合物をチオウレア（０．３３ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の懸濁液に加え、混合物全体を６時間環流した。生じた沈殿物を濾過により集め、水に溶解した。溶液を２０％炭酸カリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、残留物を得た。遊離塩基を通常の方法で二塩酸塩に転換し、得られた塩をアセトン−酢酸エチルから再結晶して、２− ［３−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニルアミノ］−２−チアゾリン・二塩酸塩（０．５０ｇ）を得た。 mp：〉250℃ IR（ヌジョール）： 3300，1625 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 3.61(2H，t，J=7.5Hz)，3.99(2H，t，J=7.5Hz)，7. 29(1H，s)，7.34(1H，d，J=8.5Hz)，7.57(1H，t，J=8.5Hz)，7.81(1H，d，J=8.5 Hz)，7.82(1H，s)実施例１４２−［４−［３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）プロピル］フェニルアミノ］−２−チアゾリンを、２−アセチルアミノ−４−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］チアゾールから製造例１０および次に実施例１１と同様にして得た。 mp： 190-191℃ IR（ヌジョール）： 3120，1620，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 1.80-1.93(2H，m)，2.10(3H，s)，2.50-2.61(4H，m )，3.26(2H，t，J=7.3Hz)，3.90(2H，br s)，6.74(1H，s)，7.05(2H，d，J=8.3H z)，7.45(2H，br s)，12.01(1H，br s) 元素分析： C₁₇H₂₀N₄OS₂ 計算値： C 56.64，H 5.59，N 15.54 実測値： C 56.54，H 5.79，N 15.24実施例１５２−［４−［２−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（１．０ｇ）と６Ｎ塩酸（３０ｍｌ）の混合物を１８時間環流した。混合物を水酸化カリウムでｐＨ１３．０に調整し、酢酸エチル（７０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶して、２−［４−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）エチル］フェニルアミノ］−２−チアゾリン（４００ｍｇ）を得た。 mp： 158-159℃ IR（ヌジョール）： 3420，1620 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.55-2.70(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.26(2H，t ，J=7.4Hz)，3.92(2H，br s)，6.09(1H，s)，6.81(2H，s)，7.05(2H，d，J=8.3H z)，7.35(2H，br s)実施例１６２−［４−（２−ピペラジン−１−イルエチル）フェニルアミノ］−２−チアゾリンを実施例１５と同様にして得た。 mp： 105-106℃ IR（ヌジョール）： 3240，1630，1600 cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）： 2.32-2.44(6H，m)，2.59-2.69(6H，m)，3.26(2H，t ，J=7.2Hz)，3.80-4.00(2H，m)，7.06(2H，d，J=8.3Hz)，7.20-7.50(2H，m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 263/48 Ｃ０７Ｄ 263/48 277/34 277/34 417/12 ２４５ 417/12 ２４５２７５２７５３０７３０７ 471/04 １０８ 471/04 １０８Ａ

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹は複素環基、Ｘは（ＣＨ₂）_a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、ＹはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ²（式中、Ｒ²は水素または低級アルキル基）、ＺはＯまたはＨ₂、ｍおよびｎはそれぞれ０または１、をそれぞれ意味する。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩。２．Ｒ¹が、アミノを有するピリジル基、低級アルカノイルアミノを有するピリジル基、アミノを有するピリミジニル基、低級アルカノイルアミノを有するピリミジニル基、フリル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメチルを有するフリル基、ジアミノメチレンアミノを有するチアゾリル基、アミノを有するチアゾリル基、低級アルカノイルアミノを有するチアゾリル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、低級アルカノイルを有するピペラジニル基、イミダゾリル基、低級アルキルを有するイミダゾリル基、および低級アルキル、低級アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が、６−アミノ−２−ピリジル基、６−アセトアミド−２−ピリジル基、２−アミノ−４−ピリミジニル基、２−アセトアミド−４−ピリミジニル基、２−フリル基、５−ジメチルアミノメチル−２−フリル基、２−ジアミノメチレンアミノ−４−チアゾリル基、２−アミノ−４−チアゾリル基、２−アセトアミド−４−チアゾリル基、１−ピロリジニル基、モルホリノ基、１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イミダゾリル基、２−メチル−１ −イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基、７−メトキシイミダゾ［１，２ −ａ］ピリジン−２−イル基、３，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル基および３−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン −２−イル基、である請求項２に記載の化合物。４．式［式中、Ｒ¹は複素環基、Ｘは（ＣＨ₂）_a（式中、ａは０または１）、ＯまたはＳ、ＹはＣＨ₂、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ²（式中、Ｒ²は水素または低級アルキル基）、ＺはＯまたはＨ₂、ｍおよびｎはそれぞれ０または１、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造法であって、（１）式（式中、Ｒ¹、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を、式（式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ³が低級アルキルチオ基またはハロゲン、を意味する。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（２）式（式中、Ｒ¹、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を、式Ｒ⁴−Ｗ¹ （式中、Ｒ⁴は低級アルキル基、Ｗ¹はハロゲン、を意味する。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得て、続けてそれを式Ｈ₂ＮＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＲ² （式中、Ｒ²は前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（３）式（式中、Ｒ¹、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を、式Ｗ²ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁵ （式中、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｗ²はハロゲン、を意味する。）で表される化合物またはその塩と反応させて、式（式中、Ｒ¹、Ｘ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（４）式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を、式（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ低級アルキル基である。）で表される化合物またはその塩およびホルマリンと反応させて、式（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（５）式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、を意味する。）で表される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付して、式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、を意味する。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（６）式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁸はアシル基、を意味する。）で表される化合物またはその塩を脱アシル化反応に付して、式（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｎはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得るか、または（７）式（式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｗ³はハロゲン、を意味する。）で表される化合物またはその塩をチオウレアと反応させて、式（式中、ＹおよびＺはそれぞれ前記定義の通りである。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。５．医薬として許容される担体と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。６．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、潰瘍の治療方法。７．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、ＮＯＳ媒介疾患の予防および治療のための医薬としての用途。