JPH11503132A

JPH11503132A - 新規の複素環化合物

Info

Publication number: JPH11503132A
Application number: JP8529880A
Authority: JP
Inventors: エリックアンデルセン，クヌド; バンオルセン，ウッフェ; スネアンデルセン，ヘンリック; ホフルベグ，ロルフ; クロフヨーゲンセン，ティン; マドセン，ペーター; ズデネク，ポリフカ; アレクサンドラ，シルハンコバ; カレル，シンデラー
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1995-04-07
Filing date: 1996-04-01
Publication date: 1999-03-23
Also published as: WO1996031474A1; EP0820442A1; CA2217194A1; AU5271696A

Abstract

(57)【要約】Ｚが(ａ)，(ｂ)，(ｃ)，(ｄ)，(ｅ)，(ｆ)，(ｇ)，(ｈ)，(ｉ)，（Ｊ）及び（ｋ）より選ばれる式（Ｉ）の化合物。本発明は新規のＮ−置換化アザ複素環式カルボン酸及びそのエステルであって、置換化アルキル鎖がＮ−置換基又はその塩の一部を形成している化合物、その製造のための方法、それらを含む組成物、並びにＣ−線維が神経原性疼痛又は炎症を誘発することにより病理生理学的な役割を果している疼痛、痛覚過敏及び／又は炎症症状の臨床処置のためのその利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規の複素環化合物発明の分野本発明は新規のＮ−置換化アザ複素環式カルボン酸及びそのエステルであって、置換化アルキル鎖がＮ−置換基又はその塩の一部を形成している化合物、その製造のための方法、それらを含む組成物、並びにＣ−線維が神経原性の疼痛又は炎症を誘発することにより病理生理学的な役割を果している疼痛、痛覚過敏及び／又は炎症症状の臨床処置のためのその利用に関する。本発明は更に非インスリン依存性真性糖尿病(NIDDM)又は老化におけるインスリン抵抗性の処置のための本化合物の利用にも関連する。本化合物はＣ線維含有ニューロペプチドを妨害し、それ故CGRP又はアミリンの如きインスリン拮抗性ペプチドの分泌及び循環を阻害するものと理解される。発明の背景神経系は炎症反応に強い効果を及ぼす。知覚神経の逆行性刺激は局在型の血管拡張及び増大した血管浸透性をもたらし(Janecsoら、Br.J.Pharmacol．1967，31 ，138-151)、そして似たような反応が知覚神経に存在していることがわかっているペプチドの注射を経て観察される。これら及びその他のデーターから、知覚神経の終末から放出されるペプチドは皮膚、関節、尿路、目、髄膜、胃腸管及び気道の如き組織における数多くの炎症反応を媒介するものと推定される。それ故、知覚神経ペプチドの放出及び／又は活性の阻害は、例えば関節炎、皮膚炎、鼻炎、ぜん息、膀胱炎、歯肉炎、血栓性静脈炎、緑内障、胃腸病又は片頭痛の処置において有用でありうる。更に、骨格筋グリコーゲンシンターゼ活性及び筋グルコース代謝に及ぼすCGRP の潜在的な効果は、神経興奮により神経筋肉接続部からこのペプチドが放出されることと共に、CGRPが、ホスホリル化グルコースを、グリコーゲン貯蔵体から解糖及び酸化経路へと誘導することによって骨格筋グルコース代謝において生理学的役割を果たしうることを示唆する（Rossettiら、Am.J.Physiol．264，E1-E10 ，1993）。このペプチドは生理学的状況、例えば運動において往来する細胞内グルコースの重要な生理学的モジュレーターであり得、そしてCGRPの循環血漿レベルが著しく増大する NIDDM又は老化関連肥満症の如き病理生理学的症状における低下したインスリン作用及び骨格筋グリコーゲン生合成を司りうる(Melnykら Ob esity Res．３，337-344，1995)。従って、ニューロペプチドCGRPの放出及び／又は活性の阻害は２型糖尿病又は老化に関連するインスリン抵抗性の処置において有用でありうる。米国特許第 4,383,999号及び第 4,514,414号、並びにEP 236,342号及びEP 231 ,996号において、いくつかのＮ−（４，４−二置換化−３−ブテニル）アザ複素環カルボン酸の誘導体がGABA取込のインヒビターとして請求されている。EP 342 ,635号及びEP 374,801号において、Ｎ−置換化アザ複素環カルボン酸であってオキシムエーテル基及びビニルエーテル基がそれぞれＮ−置換基の一部を構成している化合物がGABA取込のインヒビター。本発明の説明本発明は次式Ｉの新規のＮ−置換化アザ複素環式カルボン酸及びそのエステル（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、−NR⁷R⁸又は −SO₂NR⁷R⁸であり、ここでＲ⁷及びＲ⁸は独立して水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そしてＸは任意的な結合の終点、−CH₂−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−，−S(O )_z−（ここで、ｚは０，１又は２である）、又は−N(R⁹)−（ここで、Ｒ⁹は水素又はＣ_1-6−アルキルである）であり；Ｙは−Ｏ−，−S(O)_q−（ここでｑは０，１又は２である）、又は−N(R¹⁰)− であり、ここでＲ¹⁰は水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そしてｒは１，２，３又は４であり；そしてＺはから選ばれ、ここでｎは１又は２であり；そしてＲ¹¹は−(CH₂)_mOH又は−(CH₂)_tCOR¹²であり、ここでｍは０，１，２，３，４，５又は６であり、そしてｔは０又は１であり、そしてここでＲ¹²は−OH，−NH₂ ，−NHOH又はＣ_1-6−アルコキシであり；そしてＲ¹³は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキル又はＣ_1-6−アルコキシであり；そしてＲ¹⁴は水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、又はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6−アルキルもしくはＣ_1-6−アルコキシにより任意的に置換されたフェニルであり；そしてＲ¹⁵は水素又はＣ_1-6−アルキルであり；そして …は任意的に単結合又は二重結合である）又はその薬理学的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は幾何学的及び光学的異性体として存在し得、そしてその全ての異性体及び混合物が本発明に包含される。異性体はクロマトグラフィー技術又は適当な塩の分別結晶化の如き標準の方法により分割し得る。好ましくは、式Ｉの化合物は個々の幾何的又は光学的異性体として存在する。本発明に係る化合物は任意的に薬理学的に許容される酸付加塩として、又はカルボン酸基がエステル化されていないとき、薬理学的に許容される金属塩として、又は任意的にアルキル化されたアンモニウム塩として存在しうる。かかる塩の例には、無機及び有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又は類似の薬理学的に許容される無機又は有機酸付加塩が含まれ、そして引用することで本明細書に組入れる Journal of Pharmaceutical Science ，66，2(1977)に示されている薬理学的に許容される塩が含まれる。本明細書において使用する語「Ｃ_1-6−アルキル」は、単独で、又は組合さって、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れした飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル及び１，２，２−トリメチルプロピルを意味する。本明細書において使用する語「Ｃ_1-6−アルコキシ」は、単独で、又は組合さって、エーテル酸素を介して連結したＣ_1-6−アルキル基であって自由価結合がエーテル酸素に由来しており、且つ１〜６個の炭素原子を有する基を含んで成る直鎖又は枝分れした一価の置換基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシを意味する。「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。本発明により包括される化合物の具体例には以下が含まれる：１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボキシアミド；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）−４−ピペリジンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−２−ピペリジンカルボン酸；（１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）メタノール；４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）−エチル）−４−ピペリジノール；４−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−４−ピペラジンカルボン酸；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸；４−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−２−モルホリンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−２−アジリジンカルボン酸；２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン−６− カルボン酸；２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロキシアミド；（４−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；又はその薬理学的に許容される塩。本明細書において用いる語「患者」には、神経原性疼痛もしくは炎症又は NID DMにおけるインスリン抵抗性の処置により利益を被る任意の哺乳動物が含まれる。この語は特にヒト患者を意味するが、それらに限定するつもりではない。式Ｉの新規の化合物は知覚Ｃ線維の末梢及び中央終末からのニューロペプチドの放出に関与する神経原性炎症を阻止することが実証された。実験的に、このことはホルマリン誘導した疼痛又は足水腫の動物モデルにおいて実証でき(Wheeler and Cowan，Agents Actions 1991，34，264-269)、それにおいてこの式Ｉの新規化合物は有能な阻害効果を示す。式Ｉの化合物は、Ｃ線維が神経原性の疼痛又は炎症を誘発することにより病理生理学的な役割を果している全ての疼痛、痛覚過敏及び／又は炎症症状、即ち：片頭痛、術後疼痛、火傷、挫傷、後疱疹性疼痛（帯状疱疹）により例示される急性疼痛症状、並びに急性炎症に一般に関係する疼痛；様々なタイプのニューロパシー（糖尿病性、後外傷性、毒性）、神経痛、リウマチ様関節炎、脊椎炎、痛風、炎症性腸炎、前立腺炎、癌痛、慢性頭痛、せき、ぜん息、慢性膵臓炎、炎症性皮膚病、例えば乾癬及び自己免疫皮膚病、骨粗しょう症痛により例示される慢性的な疼痛及び／又は炎症性症状、を処置するのに利用されうる。更に、一般式Ｉの化合物は糖尿病ob／obマウスにおけるグルコース寛容を向上させること、及びこれが末梢神経終末からのCGRPの放出の低下に由来しうることが実証された。従って、一般式Ｉの化合物は、NIDDM及び老化関連肥満症の処置において利用されうる。実験的には、このことは一般式Ｉの化合物による事前の経口処置を伴う又は伴わないob／obマウスへのグルコースの皮下投与により実証された。式Ｉの化合物は以下の工程により調製し得る：Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｘ，Ｙ及びｒが前記の通りであり、そしてＷが適当な離脱基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである式IIの化合物を、Ｚが前記の通りである式IIIのアザ複素環式化合物と反応させてよい。このアルキル化反応はアセトン、ジブチルエーテル、２−ブタノン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(THF)又はトルエンの如き溶媒の中で、塩基、例えば水素化ナトリウム及び触媒、例えばアルカリ金属ヨージドの存在下で、室温から使用する溶媒にとっての還流温度で、例えば１〜120 ｈにわたって実施してよい。もしＲ¹²がアルコキシであるエステルを調製するなら、Ｒ¹²がOHである式Ｉの化合物を好ましくは室温において、水性アルカリ金属水酸化物とアルコール、例えばメタノール又はエタノールとの混合物の中で、例えば約 0.5〜６ｈにわたってエステル基を加水分解することにより調製することができる。式II及びIIIの化合物は当業者に周知の方法により容易に調製しうる。所定の環境のもとで、上記方法に用いる中間体、例えば式IIIの化合物を、適当な保護基で保護することが必要でありうる。カルボン酸基は例えばエステル化してよい。かかる基の導入及び除去は「Protective Groups in Organic Chemist ry」 J.F.W.McOrnie編（NewYork，1973）に記載されている。薬理学的方法ホルマリン誘導型疼痛又は足水腫本発明の化合物に関するホルマリン誘導型疼痛又は水腫の in vivo阻害についての値は、本質的にWheeler-Aceto and Cowan（Agents Action 1991，34，265-2 69）の方法によりマウスで評価した。約20ｇのNMRI雌マウスに対し、20μｌの１％のホルマリンを左後足に注射した。この動物を加熱（31℃）テーブルの上に載せ、そして疼痛反応を評点した。１ｈ後、それらを殺し、そして出血させた。左及び右後足を切り取り、そして足間の重量差を、ホルマリン注射を施した足の水腫反応の指標として利用した。低下したCGRPの放出生後16週間のob／ob雌マウスにグルコース（２ｇ／kg）を皮下注射した。その後、血液グルコースをグルコースオキシダーゼ法により尾静脈血液で決定した。この試験の終了時に、動物を断頭にかけ、そして胴体血液を採取した。免疫反応CGRPをラジオイムノアッセイにより血漿において決定した。２グループの動物を利用した。１のグループはビヒクル処理し、一方、他のグループには試験前５日間にわたって飲料水(100mg／ｌ)を介して式Ｉの化合物を与えた。上記の指標に関し、用量は採用した式Ｉの化合物、投与の態様、及び所望の治療に依存するであろう。しかしながら、一般に、満足たる結果は約 0.5mg〜約10 00mg、好ましくは約１mg〜約 500mgの用量式Ｉの化合物を、好都合には１日１〜５回、任意的に徐放式で与えることで得られる。通常、経口投与に適する投与形態は、薬理担体又は希釈剤と混合した約 0.5mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約 500mgの式Ｉの化合物を含んで成る。式Ｉの化合物は薬理学的に許容される酸付加塩形態、又は可能なら、金属又は低級アルキルアンモニウム塩として投与されうる。かかる塩形態は遊離塩基形態とほぼ同程度の活性を示す。本発明は更に式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容される塩を含んで成る薬理組成物にも関連し、そして通常、かかる組成物は薬理担体又は希釈剤も含む。本発明の化合物を含む組成物は慣用の技術により調製し得、そして慣用の形態、例えばカプセル、錠剤、溶液又は懸濁物である。採用する薬理担体は慣用の固体又は液体担体であってよい。固体担体の例はラクトース、テラ・アルバ（terra alba）、スクロース、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。液体担体の例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ油及び水である。同様に、担体又は希釈剤は当業界公知の任意の遅延剤、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを、単独で、又はワックスとの混合で含みうる。もし経口投与用の固体担体を使用するなら、調製品を錠剤化する、粉末もしくはペレット状でハードゼラチンカプセルに入れる、又はトローチもしくはロゼンジの形態にすることがよい。固体担体の量は幅広く変わるが、通常は約25mg〜約１ｇであろう。液体担体を使用するなら、この調製品はシロップ、エマルション、ソフトゼラチンカプセル又は無菌注射用液体の形態、例えば水性又は非水性液体懸濁物又は溶液であってよい。一般に、本発明の化合物は、単位投与当り、50〜200mg の活性成分を薬理学的に許容される担体の中に、又はそれと一緒に含んで成る単位投与形態において分配する。本発明に係る化合物の用量は、患者、例えばヒトに薬剤として投与するとき、１〜500mg／日、例えば１回の投与当り 100mgとする。慣用の錠剤化技術により調製し得る典型的な錠剤は以下を含む：コア：活性化合物（遊離化合物又はその塩） 100mg コロイド状二酸化珪素（Areosil(登録商標)） 1.5mg 微結晶セルロース（Avicel(登録商標)） 70mg 改質セルロースゴム（Ac-Di-Sol(登録商標)） 7.5mg ステアリン酸マグネシウムコーティング： HPMC 約 9mg ^*Mywacett（登録商標）9-40T 約 0.9mg^* フィルムコーティングのための可塑剤としてアセチル化モノグリセリド使用投与のルートは、活性化合物を適当な又は所望の作用部位に効率的に搬送する任意のルートであってよく、例えば経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、鼻内、筋肉内、局所、静脈内、尿道内、点眼溶液又はオイントメントであってよく、経口ルートが好ましい。実施例式Ｉの化合物及びそれらを含む調製品の製造のための方法は以下の実施例に更に例示されているが、しかしながらそれらに限定されるものではない。以降、TLCは薄層クロマトグラフィー、CDCl₃は重水素クロロホルム、そして DMSO-d₆はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドである。本化合物の構造は元素分析又は NMRのいづれかにより確認し、ここでピークは適宜表題の化合物の中の特徴的なプロトンの存在に起因する。¹H NMRシフト（δ_H）は ppmで示す。M.p.は融点であり、そして℃で表示し、そして補正していない。カラムクロマトグラフィーは W.C.StillらJ.Org.Chem．(1978)，43，2923-2925に記載の技術を利用し、Merckのシリカゲル60(Art．9385)で実施した。出発材料として用いた化合物は公知の化合物か、又は周知の方法により容易に調製し得る化合物である。実施例１１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）−１−エチル）−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩ベンゼン(120ml)中の10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−オール（10.0ｇ、0.047mol）、２−ブロモエタノール(8.6ｇ、0.06 9mol)及び濃硫酸(1.4ml)の混合物を室温で 0.5ｈ撹拌した。冷却後（氷／水）、粗５−（２−ブロモエトキシ−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテンを濾過し、石油エーテルで洗い、そして乾かした。これは10.7ｇ（ 72％）で供され、精製せずに更なる反応に用いた。 M.p．62-70℃。５−（２−ブロモエトキシ）−10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン(9.5ｇ、0.03mol)、エチル４−ピペリジンカルボキシレート(4.7 ｇ、0.03mol)、炭酸カリウム(8.1ｇ、0.06mol)及びジメチルスルホキシド(120ml )の混合物を湯浴上で40〜50℃で４ｈ撹拌した。この混合物を冷却し、濾過し、そして固体をジメチルスルホキシド（10ml）で洗った。合わせた濾液を水で希釈し(720ml)、そしてジエチルエーテルで抽出した(２×200ml)。エーテル抽出物を水で洗い、乾かし(MgSO₄)、そして溶媒を真空下でエバポレーションした。その残渣を２−プロパノールに溶かし、そして２−プロパノール中の高温シュウ酸溶液(4.0ｇ)を加えた。冷却後、エチル１−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）−１−エチル−４−ピペリジンカルボキシレート水素シュウ酸塩が沈殿した。これは濾過及び乾燥後に 8.3ｇ（53 ％）で供され、それを更なる反応に精製抜きで使用した。上記シュウ酸塩の水懸濁物(7.3ｇ、0.015mol)を25％のアンモニア溶液でアルカリ性にし、そしてジエチルエーテルで抽出した(２×100ml)。有機層を水で洗い（２×50ml）、乾かし(MgSO₄)、そして真空エバポレーションした。これは油としての 5.7ｇ（96％）の遊離エチルエステルを供した。上記エステル2.01ｇ（0.005mol）、2.4mlの20％の水性水酸化ナトリウム及びエタノール（15ml）の混合物を室温で４ｈ及び一夜撹拌した。ジクロロメタン(2 50ml)を加え、そして磁気撹拌及び冷却しながら（水／氷浴槽）、〜2.5Ｎの HCl をpHになるまで静かに滴下した。水層を分離させ、そして有機層を乾かし(MgSO₄ )、そして真空エバポレーションした。固体残渣をアセトンで２回再エバポレーションした。これは、エタノールとエーテルとの混合物からの結晶化を経て1.68 ｇ（83％）の表題の化合物を供した。結晶サンプルの中に存在するジクロロメタンを高温で真空下で除去した。 M.p．192-194℃。¹ H NMR（DMSO-d₆）：7.42（bd，2H）；7.19（m，6H）；5.62（s，1H）；3.83（t ，2H）；3.28（t，1H）；4.96（d，1H）；2.53（m，1H）；3.37（m，6H）；3.00 （m，4H）；1.99（m，4H）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＨＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＨ 31/535 ＡＤＰ 31/535 ＡＤＰＣ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/22 211/22 211/46 211/46 211/60 211/60 211/62 211/62 217/22 217/22 245/02 245/02 265/30 265/30 295/08 295/08 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アンデルセン，ヘンリックスネデンマーク国，デーコー−2100 コペンハーゲンエー，カステルスバイ 24 エステー．テーホー. (72)発明者ホフルベグ，ロルフデンマーク国，デーコー−3490 クビストガールド，ニーボバイ６ (72)発明者ヨーゲンセン，ティンクロフデンマーク国，デーコー−2730 ヘーレブ，スタブンスビエルクアレ 80 (72)発明者マドセン，ペーターデンマーク国，デーコー−2880 バグスバエルト，ウルベビエルク７ (72)発明者ズデネク，ポリフカチェコ国，150 00 プラハ５，ズボロフスカ 23 (72)発明者アレクサンドラ，シルハンコバチェコ国，142 00 プラハ４，ベースティラフ 1311／３ (72)発明者カレル，シンデラーチェコ国，140 00 プラハ４，オルブラエトバ 50

Claims

【特許請求の範囲】１．次式Ｉの化合物（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1ー6−アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、−NR⁷R⁸又は−S O₂NR⁷R⁸であり、ここでＲ⁷及びＲ⁸は独立して水素又はＣ_1ー6−アルキルであり；そしてＸは任意的な結合の終点、−CH₂−，−CH₂CH₂−，−CH＝CH−，−Ｏ−，−S(O )_z−（ここでｚは０，１又は２である）、又は−N（R⁹）−（ここでＲ⁹は水素又はＣ_1ー6−アルキルである）あり；そしてＹは−Ｏ−、−S(O)_q−（ここでｑは０，１又は２である）又は−N（R¹⁰）− であり、ここでＲ¹⁰は水素又はＣ_1ー6−アルキルである；そしてｒは１，２，３又は４であり；そしてＺはから選ばれ、そしてｎは１又は２であり；そしてＲ¹¹は−（CH₂）_mOH又は−（CH₂）_tCOR¹²であり、こでｍは０，１，２，３，４，５又は６であり、そしてｔは０又は１であり、そしてここでＲ¹²は−OH，− NH₂，−NHOH又はＣ_1ー6−アルコキシであり；そしてＲ¹³は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1ー6−アルキル又はＣ_1ー6−アルコキシであり；そしてＲ¹⁴は水素、Ｃ_1ー6−アルキル、Ｃ_1ー6−アルコキシ、又はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ_1ー6−アルキルもしくはＣ_1ー6−アルコキシにより任意的に置換されたフェニルであり；そしてＲ¹⁵は水素又はＣ_1ー6−アルキルであり；そして …は任意的に単結合又は二重結合である）又はその薬理学的に許容される塩。２．以下から選ばれる請求項１記載の化合物：１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボキサミド；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−４−ピペリジンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−２−ピペリジンカルボン酸；（１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）ピペリジン−３−イル）メタノール；４−（４−クロロフェニル）−１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）−４−ピペリジノール；４−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−４−ピペラジンカルボン酸；（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルオキシ）エチル）−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸；４−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−２−モルホリンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−２−アジリジンカルボン酸；２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−イソキノリンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−４−メチル−１，４−ジアゼパン−６−カルボン酸；２−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸；１−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５ −イルオキシ）エチル）−３−ピペリジンカルボン酸ヒドロキシアミド；（４−（２−（10，11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン− ５−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸；又はその薬理学的に許容される塩。３．請求項１に記載の化合物の製造方法であって、ａ）次式IIの化合物（式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶，Ｘ，Ｙ及びｒは前記の通りであり、そしてＷは適当な離脱基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート又はメシレートである）を次式IIIの化合物 HZ （III）（式中、Ｚは前記の通りである）と反応させて式Ｉの化合物を形成するか、又はｂ）Ｒ¹²がＣ_1ー6−アルコキシである式Ｉの化合物を加水分解してＲ¹²がOHである式Ｉの化合物を形成する；ことを含んで成る方法。４．活性成分としての請求項１記載の化合物と、薬理担体又は希釈剤とを含んで成る薬理組成物。５．神経原性炎症の処置に適する薬理組成物であって、有効量の請求項１記載の化合物と、薬理学的に許容される担体又は希釈剤とを含んで成る組成物。６．単位投与体当り 0.5mg〜1000mgの請求項１記載の化合物を含んで成る、請求項４又は５記載の薬理組成物。７．神経原性炎症の処置を必要とする被検者のかかる処置の方法であって、前記被検者に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含んで成る方法。８．神経原性炎症の処置を必要とする被検者のかかる処置の方法であって、前記被検者に請求項５記載の薬理組成物を投与することを含んで成る方法。９．神経原性炎症の処置のための医薬品を製造するための請求項１記載の化合物の利用。