JPH11503444A - レボブピバカインおよびその妊婦麻酔剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 レボブピバカインは妊婦における麻酔薬として有用である。この目的または他の目的のために、レボブピバカインは比較的高濃度、例えば０.７５％以上で製剤とすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 レボブピバカインおよびその妊婦麻酔剤としての使用 発明の属する分野 本発明は、レボブピバカイン、すなわち（Ｓ）-１-ブチル-Ｎ-（２,６-ジメチ ルフェニル）-２-ピペリジンカルボキシアミドの新規治療用途およびそれを含む 新規製剤に関する。 従来の技術 ラセミ型ブピバカインは効果的な長期に働く局所麻酔剤であり、硬膜麻酔剤と して用いることができる。しかし、ラセミ型ブピバカインは心臓に対する毒性が あり、心臓の電気生理学的および機械的作用を低下させる。したがって心臓欠陥 のある患者には注意をもって使用すべきであり、高投与量および高濃度の使用は 禁止されるべきである。 特に、ブピバカインは出産時の女性を含め、ビアーズ・ブロック法（Ｂｉｅｒ ′ｓ ｂｌｏｃｋ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）で使用された時に多くの患者を死に至ら しめた。死亡発生率は比較的小さかったが、その事件は産科での０.７５％ブピ バカインの使用を取りやめるに十分であり、ビアーズ・ブロック法でのブピバカ インの使用を禁止するに十分であった。 それに加えて、高投与量で神経系に直接作用するその作用形態により、ブピバ カインは、明らかに麻酔活性と関係する好ましくない中枢神経系（ＣＮＳ）副作 用を有することが知られている。事実、中枢神経系に対する副作用は、局所侵潤 、神経麻酔（ｂｌｏｃｋ）、周囲侵潤麻酔、硬膜外および脊髄麻酔のような技術 を使用する通常臨床作業にこの医薬を使用することを制限する大きな要因のひと つである。 レボブピバカインはデキストロブピバカインおよびラセミ型ブピバカインより 心臓に対する毒性が低いことが示唆されている。例えば、以下を参照のこと：ヴ ァ ンホウト（Vanhoutte）他著、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマ コロジー（Br．J．Pharmacol.）」第103巻、第1275-1281頁(1991)、およびデン ソン(Denson)他著、「リジョナル・アネステジア（Regional Anaesthesia）」第 17巻、第311-316頁(1992)。しかし、これらの報告はイン・ビトロでの実験に基 づいており、必ずしもすべての哺乳類に外挿できるとは限らず、特にヒトについ てはそうである。 イン・ビボにおいてヒトへの効果のあったレボブピバカインの使用は最初国際 特許公開公報ＷＯ-Ａ-9510276号、ＷＯ-Ａ-9510277号およびグリストウッド(Gri stwood)他著「イクスペリメンタル・オピニオン・インベスティゲーション・オ ブ・ドラッグス（Exp．Opin.Invest.Drugs）」第3巻(第11号)、第1209-12頁(199 4)で明らかにされている。最後の文書は、一部では少なくとも中枢神経系副作用 が少なくないため、産科でのレボブピバカインの使用可能性を示している。 発明の要旨 驚くべきことに、レボブピバカインはラセミ化合物の麻酔活性を留めながら、 その一方でレボブピバカインの胎児への取り込みが極めて少ないことを示すデー タがあり、そのため産科での有用性が高められていることが明らかになっている 。この予期しない発見は、母体が必要とする場合には未出産の子供にほとんど影 響を与えることなく、かなり高濃度でこの医薬を使用して利益を得ることができ ることを意味する。これは産科のみならず、妊娠中に麻酔が必要な場合にも関係 する。それに加えて、レボブピバカインは、ラセミ型医薬の場合に従来使用され てきた投与量を用いることができる一方で、従来はこれらの投与に関係して生じ ていた逆効果を起こすことなく、例えば、異なる型の患者への適用性、実施され る麻酔の範囲等に関して、これまでラセミ医薬では禁止されてきたよりも高濃度 および／またはより長期間にわたる使用が可能になり、より麻酔効果が高めるこ とができる。 本発明の第１の面によれば、レボブピバカインは分娩、例えば手術に先立って 妊婦に麻酔をかけるために有用である。 本発明の第２の面によれば、医薬組成物は、遊離塩基として測定して０.７５ ％重量／体積以上の濃度でレボブピバカインを含む溶液、好ましくは水溶液を含 む。この溶液は単位投与量、例えばアンプルの形で提供されてもよい。 発明の詳細な記載 上記のように、レボブピバカインは中枢神経系副作用を低減したい場合に有益 である。これらの効果は耳なり、舌や唇の麻痺およびドライマウス（ｄｒｙ ｍ ｏｕｔｈ）を含み、また神経系への直接の効果に対する早期の指標として用いら れる。例えば、中枢神経系副作用は、一般的には、激しい発作の発生の警報とし て使用される（妊婦の場合には子宮内に導入してもよい）。これらの発作は、患 者の危機、例えば死亡、脳損傷、胎児の危難等のために避けなければならないも のである。結果として、局所麻酔剤の臨床的投与は麻酔や無痛覚が適切に行われ ようがそうでなかろうがこれらの初期兆候が発生すれば直ちに中止しなければな らない。中枢神経系副作用が発生する投与量は患者間で大幅に変動し、信頼性の ある予想はできない。 本発明の方法においては、レボブピバカイン硬膜外または脊髄空間への注入（ ｉｎｆｕｓｉｏｎ）または注射のために、あるいは神経または周囲侵潤麻酔を得 るための従来のいずれかの手段によって投与するために溶液で提供することがで きる。 レボブピバカインの投与は連続投与であっても丸薬投与であってもよい。投与 は従来の装置、例えば必要なものとして患者に注入を起こさせる手段が含まれる が、そのような装置を使って行ってもよい。患者に投与される１日の投与量は、 ラセミ型ブピバカインの投与の場合に知られている比較的低投与量であってもよ い。しかし、レボブピバカインは中枢神経系副作用が少なく、また妊婦の場合に 胎児への作用が少ないため、その投与量はラセミ型医薬の場合の従来の投与量よ り高くてもよい。例えば、患者はレボブピバカインを１日２５００ｍｇまで受け 入れてもよい。しかし、患者に対して十分な安全限界を設けることが好ましく、 したがって患者の１日に取り込む投与量を２０００ｍｇ以下にすることが好まし い。その結果、レボブピバカインの全投与量は、患者の体重のｋｇ当たり約２ｍ ｇ、またはそれを越える程度となろう。 投与されるレボブピバカインの濃度は従来ラセミ医薬の場合に使用されていた 濃度であってよい。しかし、濃度は一般にはこれより高く、例えば少なくとも０ .７５％重量／体積であり、２％重量／体積であってもよい。しかし、好ましく はレボブピバカイン濃度は０.８〜１.５％重量／体積の範囲であり、より好まし くは１％、１.２５％または１.５％重量／体積濃度で用いられる。溶液は水溶液 が好ましい。 溶液は一般には１から１５ｍｌ、好ましくは約１０ｍｌの単位投与量に整えら れる。しかし単位投与量はより多く、例えば４０ｍｌまで、または更に多くても よい。単位投与量は、例えばガラスまたは不浸透性のプラスチック材料のような 適切な材料でできたアンプルの形であってもよい。単位投与量は、レボブピバカ インを少なくとも７５ｍｌ、好ましくは２００ｍｌ未満のレボブピバカインを含 む単位投与量を投与してもよい。より好ましくは単位投与量は８０〜１５０ｍｇ である。その結果、患者は１日投与量としてレボブピバカインを２５００ｍｇま で取り込んでもよい。しかし好ましくは１日投与量は２０００ｍｇ未満である。 局所麻酔剤投与として、高濃度のレボブピバカインのもうひとつの好適な製剤 は、例えばゲル状デポ剤である。 現行のラセミ型医薬の場合に用いられている濃度を含めて上記のより高濃度の 濃度範囲にわたるレボブピバカインの投与は現行よりもかなり長時間にわたって 行うことができる。例えば、レボブピバカインを少なくとも２４時間、しばしば ７２時間、そして１週間または２週間または更に長期の期間にわたってさえ安全 に患者に投与することができる。もちろんラセミ医薬で既に使用されていたと同 期間、例えば３時間や６時間投与することができる。 本発明の方法は、心臓または中枢神経に異常がある患者、心臓または中枢神経 に関係した症状の傾向がある、例えば中枢神経系しきい値が低い患者に対して行 われる手術過程において特に有用である。この他、患者は中枢神経系の副作用に 続いて直接神経系への作用が特に危険である、あるいは致死的でさえある患者、 例えば妊婦であってもよい。主題は、妊娠に関係あってもなくても、手術であれ ばよい。また主題は痛み、例えば関節炎に由来する痛みであってもよい。 本発明で使用するレボブピバカインは実質的にデキストロブピバカインを含ま ないものが好ましく、より好ましくはデキストロブピバカインに対してエナンチ オマー過剰率が少なくとも９０％以上、さらに好ましくは９９％以上のものであ る。本明細書全体を通して、ブピバカインおよびそのエナンチオマーというとき 、それには医薬的に許容できるそれらの塩を含む。 以下は、本発明の基礎となる証拠を示す。これには子宮の血流（ＵＢＦ）に及 ぼす２種類の局所麻酔剤、レボブピバカイン（ＬＢ）およびロピバカイン（Ｒ） の作用の研究の過程および結果を含むものであり、比較として現在産科の麻酔で 最も普通に使用されている局所麻酔剤であるラセミ型ブピバカイン（Ｂ）を用い ている。 妊娠期の近い３０頭の恒久的に器具を取り付けた雌羊について、認可されたプ ロトコルの下で研究を行った。動物は無作為に選んで、０.０７ｍｇ／ｋｇ／分 の速度で１５分間、次いで０.０３５ｍｇ／ｋｇ／分の速度で４５分間、ＬＢ、 ＲまたはＢの２工程IV注入を受けさせた。注入の速度は医薬の血清中の濃度が問 題のない硬膜外麻酔中患者（Ｃ／Ｓ）に対して生じるはずである濃度と同じにな るように選んだ。研究者は医薬の素性を知っていなかった。 ＵＢＦはパルス通過時間ドップラーフロープローブを用いて測定した。測定は 注入の前（時間０）、および３０分および６０分の時点で行った。内部に入れた カテーテルを通して羊膜内部圧を連続的に測定した。注入が終了した時点で得ら れた母体および胎児の動脈血液中の医薬濃度をガスクロマトグラフィーにより測 定した。統計的有意差を有意水準＊ｐ＜０.０５で検出するために繰り返し測定 ＡＮＯＶＡを用いた。結果＝平均±標準偏差。 それぞれの医薬群を１０頭の雌羊で研究した。母体の血清中のＬＢ、Ｒおよび Ｂの濃度はそれぞれ１.３３±０.６５、１.１７±０.４１および１.５６±０.６ １μｇ／ｍｌ、胎児ではそれぞれ０.２０±０.１５、０.５１±０.５および０. ６１±０.７１μｇ／ｍｌであった。したがって、相当する血清濃度のＦ／Ｍ（ 胎児／母体）比は０.２０±０.３、０.４１±０.３５および０.５１±０.６０で あった。この結果はレボブピバカインの胎児への移行が少ないことを反映してい る。 医薬によるＵＢＦまたは羊膜内部圧の重大な変化はなかった。 試験した麻酔剤間の結果の劇的な差は、上記の結果を図示した添付図面で最も よく示されている。より詳しくは、図１は医薬注入終了時点での母体（対になっ ているうちの左側の柱で、より高い）と胎児（対になっているうちの右側の柱で 、より低い）の血清濃度の平均値を示している（±標準偏差）。図２は血清濃度 のＦ／Ｍ（胎児／母体）比の平均値を示している（±標準偏差）。 本発明の組成は次の実施例に示してある。実施例 レボブピバカインの滅菌等浸透圧水溶液を次の成分を用いて調製した： １.００ｇのレボブピバカイン塩酸付加物（遊離塩基としての量） ０.９ｇの塩化ナトリウム を注射用に１００ｍｌの水に入れたもの。 溶液は滅菌条件下で調製した（この代わりに、例えば滅菌濾過のように、調製 後に滅菌してもよい）。 その溶液の１０ｍｌを滅菌したガラスアンプルに充填し、使用に備えてシール した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリストウッド，ロバート・ウィリアム イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．分娩に先立って妊婦に麻酔するための医薬を調製するためのレボブピバカイ ンの用途。 ２．医薬が水溶液である請求項１記載の用途。 ３．レボブピバカインがデキストロブピバカインに対するエナンチオマー過剰率 が少なくとも９０％で存在する請求項１または２に記載の用途。 ４．遊離塩基として測定してレボブピバカイン濃度が０.７５％重量／体積以上 である溶液を含む医薬組成物。 ５．レボブピバカインの濃度が２％重量／体積より低い請求項４記載の組成物。 ６．レボブピバカインの濃度が０.８から１.５％重量／体積の範囲である請求項 ５記載の組成物。 ７．レボブピバカインの濃度が１％、１.２５％および１.５％重量／体積から選 ばれる請求項４記載の組成物。 ８．その組成物が水溶液である請求項４から７のいずれかに記載の組成物。 ９．ゲル状デポ剤の形である請求項４から８のいずれかに記載の組成物。 １０．レボブピバカインがデキストロブピバカインに対するエナンチオマー過剰 率が少なくとも９０％で存在する請求項４から９のいずれかに記載の組成物。 １１．請求項４から１０のいずれかに記載の組成物を含むアンプル。 １２．１から１５ｍｌの組成物を含む請求項１１記載のアンプル。 １３．少なくとも７５ｍｇのレボブピバカインを含む単位投与量。