JPH11503517A - 試験容器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 溶出試験を受ける配合物が試験媒質の表面で自由に浮遊することは防止するが試験媒質が容器内を自由に移動することは妨げない手段からなる溶出試験容器。特に、該手段はメッシュまたはグリルから構成される。

Description

【発明の詳細な説明】 試験容器 本発明は、溶出(dissolution)試験容器に関するものであり、詳しくは、薬剤 配合物、特に浮遊性の薬剤配合物の溶出性を試験するための容器に関するもので ある。 薬剤配合物の分野では、配合物のイン ビボの挙動を予想できるように配合物 のイン ビトロの挙動を研究する必要性がある。数多くの様々なタイプの配合物 が製造され、例えば、おおよそ一定の速度で所定の期間活性成分を放出するよう に設計される遅放出配合物がある。 他の配合物としては、活性成分を初めに「一気に放出し（burst）」た後は安 定した状態で放出するように設計されるものもある。上記様々なタイプの配合物 では、イン ビボの溶出性を評価する、即ち、活性成分の放出速度を分析する信 頼性の高い方法が必要である。 ＷＯ−Ａ−９２０６６８０号は、新規な薬剤配合物に関する出願の一例である 。上記開示では、溶出試験(dissolution test)は錠剤やカプセル用のＵＳＰ Ｘ ＸＩＩの溶出試験を基礎とする方法を用いて行われる。この試験は、小腸内で見 られる環境と同様の環境にサンプルをさらすように設計される。 上記試験では、再度ＵＳＰ ＸＸＩＩに記載されるように、溶出装置が使用さ れる。この装置は、薬剤配合物の溶出試験が行われる予定の緩衝媒質が仕込まれ る溶出容器からなることを必須とする。サンプルは、単に媒質中に「滴下され」 、表面に自由に浮遊できる。媒質自体は回転するパドルによって撹拌される。パ ドルの高さは、ブレードの頂端が液体表面と同レベルになるように調節される。 次に、試験中様々な時間で、 溶出媒質のアリコートを抜き取り、新鮮な緩衝液で置換する。さらに、これらの アリコートを試験してサンプル配合物から放出される活性成分の量を測定する。 上記方法は、バーンズ(Burns)ら、イント ジェーファーマシューティクス(Int ．J．Pharmaceutics)（１９９５年）（印刷中）に詳細に記載される。 しかしながら、従来型の試験方法をこのように使用することには、サンプルは 、液体表面に自由に浮遊することができるので、実際にはパドルに捕捉(catch u p)され、被試験配合物がパドルにくっついて(stick to)しまいさえする可能性が あるという点で、問題がある。明らかに、これにより、配合物の分解、即ち、活 性成分の放出が、侵食性の配合物(erodible formulation)へのパドルの機械的作 用が抑制されることにより、遅延する。 したがって、このような問題を克服し、薬剤配合物と試験が行われている媒質 を撹拌するのに用いられる手段との間に機械的な相互作用を生じることなく溶出 試験を配合物に行うことができる溶出試験容器を提供する必要性が存在する。ま た、投与形態が溶出媒質の表面近くにまで浮遊している際に標本誤差が生じるこ となく浮遊する投与形態からの薬剤の放出を評価する手段もまた必要である。 同様にして、沈没する(sinking)、侵食性の投与形態からの薬剤の放出を高い 信頼性で評価するのに使用される溶出試験装置を有することも有用である。 したがって、本発明は、溶出試験を受ける配合物が試験媒質の表面で自由に浮 遊することは防止するが、試験媒質が容器内を自由に移動することは妨げない手 段からなる溶出試験容器を提供するものである。 好ましい実施態様によると、該手段はまた、溶出試験を受ける配合物が試験媒 質の底に沈むことをも防止する。 したがって、本発明は、上記撹拌手段との機械的な相互作用を防止する試験容 器を提供するものである。特に、本発明の試験容器は、浮遊性の薬剤配合物およ び沈没する、侵食性の投与配合物の双方の溶出を試験するのに適するものである 。 好ましくは、形成される上記手段は容器を少なくとも２部分に分けるが、それ と同時に、試験媒質はこれらの部分間を自由に移動できる。本発明の好ましい実 施態様によると、上記手段はインサートから構成され、このインサートは、メッ シュまたはグリルとして形成され、具体的には容器の内壁の直径と実質的に同じ 直径を有する。このインサートはステンレス鋼で作製されることが好ましい。 インサートを所定の場所に置く特に簡便な手段としては、容器の壁から内側方 向に突出しかつその上にインサートを静止させることができる一以上の突出部を 有する容器を形成することがある。 または、容器の実質的に全内周にわたる連続した突出部、例えば、カラー、リ ッジ(ridge)またはルート面(shoulder)を形成してもよい。これにより、インサ ートは単に容器の内部に落とすだけでよく、その際には、カラー、リッジ(ridge )またはルート面(shoulder)上に位置するであろう。 好ましくは、一以上の突出部、または連続した突出部は、それぞれ、容器自身 の一部として形成されてもよい。これは、特に、容器がプラスチックやガラスで つくられている際に好ましい。 したがって、使用時には、被試験薬剤配合物は、（浮遊性の投与形態である際 には）インサートより下方に残り、自由に表面で浮遊することはない。しかしな がら、沈没する、侵食性の投与形態である際には、被試験薬剤配合物はインサー トの上面に止まっていてもよい。媒質自体は、依然として、１枚のパドルまたは 複数のパドルによって撹拌されており、 一般的なアリコートを活性成分の放出量を測定するために適当な時間に採取でき る。 インサートなどの上記手段および配合物間の機械的な相互作用により投与形態 が浮遊型または沈没型であっても、適当な機械的な侵食手段が提供されるため、 イン ビボの胃腸管の効果が模倣される。バーンズ(Burns)ら（１９９５年）（ 上記）によって記載される方法における表面にセットされるパドルとは異なり、 配合物が上記手段に粘着する傾向はほとんどない。 本発明の好ましい実施態様（浮遊性の投与形態を評価するのに使用される）を 下記添付図面を参照しながら説明する： 図１は、本発明の好ましい実施態様の断面図である。 図１には、本発明の好ましい容器（１）の断面図が示される。該容器（１）は 、容器の全周に沿って連続したくぼみ（２）を有するように成形される。このく ぼみにより、容器は、容器の容積の約１／３を占める下方部分（３）及び上方部 分（４）に効果的に分割される。このようなくぼみの形成は、容器（１）の内周 全体にわたってルート面またはリッジ（５）もまた形成されることを意味する。 インサート（６）は、単に容器内部に落とされているのみであり、ルート面また はリッジ（５）上に位置する。試験を受ける薬剤配合物は、インサート（６）が 落とされる前に容器内に仕込まれ、試験媒質が容器中に注がれると、薬剤配合物 は、容器（１）の下方部分（３）内に残り、インサート（６）により試験媒質の 表面で自由に浮遊するのを防止される。実施例１ ：修飾された及び現状の溶出性の比較 浮遊性の投与形態、４００ｉｕ／カプセルの効力を有するサケのカルシトニン の顆粒製剤を含むサイズ「０」の腸溶性被覆されたカプセル(size‘0’enteric- coated capsule)を用いて、溶出研究を行った。９ ００ｍｌ容の溶出媒質を３７℃±１℃に維持し、これはｐＨ６．８に調節された ５．８４ｇ／リットルのオルトリン酸水素２ナトリウム、４．６１ｇ／リットル のオルトリン酸２水素カリウム、２．００ｇ／リットルの塩化ナトリウム及び１ ．００ｇ／リットルのデオキシコール酸ナトリウムを含むものであった。浮遊性 カプセルからのサケのカルシトニンの放出量を測定するために、５ｍｌの溶出媒 質のサンプルを分析のために抜いた。サンプルを、３０分まで、所定の間隔（例 えば、１０、１５、２０、２５分）で抜き、それぞれの場合でこのサンプルの代 わりに同容量の新鮮な溶出媒質を入れた。サンプルのカルシトニン含量をサケの カルシトニンに関する特異的なＥＬＩＳＡによって測定し、基準となる標準物質 との比較によって定量した。 比較する２種の溶出方法は下記のとおりであった： 方法Ａ−バーンズ(Burns)ら（１９９５年）、イント ジェー ファーム(Int ．J．Pharm.)（印刷中）に記載されるのと同様のパドルが溶出媒質の表面にセッ トされるＢＰタイプＩＩ装置(BP Type II apparatus)； 方法Ｂ−本発明。 パドルの回転速度は双方とも１００ｒｐｍであった。結果 上記２種の溶出方法を比較した研究結果を表１に示す。 値は、６個の測定値の平均値±ＳＤであり、変動係数を括弧内に示し、また、 値は投与形態から放出されるサケのカルシトニンの割合（％）として表される。 表１の結果から、浮遊性の投与形態からのカルシトニンの放出の程度及び速度 は、本発明に記載される方法を用いるより有意に小さいことが示される。また、 標準的な方法に比べて本発明では各点での測定のばらつきが抑制されることが変 動係数がより低いことにより観察される。 適当な材料で作られた、適当な形の容器が使用できることは当業者には予想さ れる。さらに、薬剤配合物が試験媒質の表面で自由に浮遊しないように容器に形 成される手段は単に容器の形状に施されるものであってもよい。すべてのこのよ うな変更は本発明の概念に含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バーンズ，ステフェン，ジョン イギリス国，ダービー ディーイー21 ２ ジェージェー，オークウッド，シルバーバ ーン ドライブ 17, (72)発明者 ヒギンボトム，サイモン イギリス国，サウス ウィラル エル66 ４ティージェー，リトル サットン，スコ ットン アヴェニュー ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．溶出試験を受ける配合物が試験媒質の表面で自由に浮遊することは防止す るが、試験媒質が容器内を自由に移動することは妨げない手段からなる溶出試験 容器。 ２．該手段がインサートからなる、請求の範囲第１項に記載の溶出試験容器。 ３．該インサートが容器の内壁と実質的に同等の直径を有する、請求の範囲第 ２項に記載の溶出試験容器。 ４．該インサートがメッシュまたはグリルから構成される、請求の範囲第２項 または第３項に記載の溶出試験容器。 ５．該インサートがステンレス鋼から作製される、請求の範囲第２から４項の いずれかに記載の溶出試験容器。 ６．該容器に容器の内壁から内側方向に突出する一以上の突出部が設けられる 、請求の範囲第１から５項のいずれかに記載の溶出試験容器。 ７．該容器に、容器の内壁から内側方向に突出し、容器の実質的に全内周にわ たって連続した突出部が設けられている、請求の範囲第１から５項のいずれかに 記載の溶出試験容器。 ８．該一以上の突出部または連続した突出部がそれぞれ容器自体の一部として 形成される、請求の範囲第６項または第７項に記載の溶出試験容器。 ９．ガラスまたはプラスチックから構成される、請求の範囲第１から８項のい ずれかに記載の溶出試験容器。 １０．薬剤配合物と共に使用されることを目的とする、請求の範囲第１項に記載 の溶出試験容器。 １１．薬剤配合物の溶出試験における請求の範囲第１から１０項のいず れかに記載の溶出試験容器の使用。 １２．添付した図面を参照して前記されるのと実質的に同様である請求の範囲第 １項に記載の溶出試験容器。