【発明の詳細な説明】
新規テトラサイクリン誘導体
発明の背景
本発明は、新規のテトラサイクリン誘導体、それらの製造において使用される
中間体、前記テトラサイクリン誘導体を含有する医薬用組成物、およびそれらの
医薬用組成物を医薬として使用することに関する。
1994年10月５日付けのヨーロッパ特許公報第618,190号は、９−[(置換グリシ
ル)アミド]−６−(置換)−５−ヒドロキシ−６−デオキシテトラサイクリン、そ
れらの製造法、および温血動物における細菌感染の予防、治療、または抑制のた
めの、これら活性剤の使用法を開示している。
1993年４月14日付けのヨーロッパ特許公報第536,515号は、７−置換−９−(置
換アミノ)−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、それらの製造法、
および温血動物における細菌感染の予防、治療、または抑制のための、これら活
性剤の使用法を開示している。
発明の要約
本発明は、式
｛式中、
Ｘが水素であり；
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ3が、式
［式中、
ｎは０〜４の整数であり；
Ｒ4は水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、水素；メチルチオ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アミノ、グアニジノ、
アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；（Ｃ6−Ｃ10）アリール−(ＣＨ2)h
−〔式中、ｈは０〜３の整数であり、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−(ＣＨ2)h−
の（Ｃ6−Ｃ10）アリール部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよい〕；又は(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル−(ＣＨ2)j−
〔式中、ｊは０〜３の整数であり、前記(Ｃ3−Ｃ6)シクロアルキル−(ＣＨ2)j−
の（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよい〕であり；
Ｒ6は、ハロゲン；アミノ；ヒドロキシルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、（
Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6
）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノ；（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキ
ルアミノ〔式中、前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ基の（Ｃ3−Ｃ18）シ
クロアルキル部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ
、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボ
キサミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよく、また前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ
基のアミノ部分が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで必要に応じて置換されていてもよい
〕；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されたジ（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキル−アミノ；（Ｃ6−Ｃ10）ア
リール−(ＣＨ2)mアミノ〔式中、ｍは０〜３の整数であって、前記（Ｃ6−Ｃ10
）アリール−(ＣＨ2)mアミノ基の（Ｃ6−Ｃ10）アリール部分が、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハ
ロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（
Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよい〕；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されたジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル−アミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホ
ニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ2−Ｃ10）アザシクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール−(ＣＨ2)t−オキシアミノ〔式中、ｔは０〜３の整数で
あって、前記（Ｃ6−Ｃ10）アリール−(ＣＨ2)t−オキシアミノ基の（Ｃ6−Ｃ10
）アリール部分が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよい〕；または複素環−(ＣＨ2)k−アミノ基〔式中、
ｋは０〜３の整数であって、前記複素環が、ピロリル、フリル、チエニル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１,３,５−オキサジアゾリル、１,２,
４−オキサジアゾリル、１,３,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル
、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１,２,４−トリアジニ
ル、１,２,３−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,５−チアジアジ
ニル、１,２,５−オキサチアジニル、１,２,６−オキサチアジニル、ベンズオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル
、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル
、イソベンゾフラニル、クロメニル（chromenyl）、イソインドリル、インドリ
ル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリ
ニル、シンノリニル、およびベンズオキサジニルから選ばれ、このとき前記複素
環−(ＣＨ2)k−基の複素環部分が、可能な場合は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい〕であり；ある
いはＲ5とＲ6が一緒になって−(ＣＨ2)pＷ(ＣＨ2)q−環〔式中、Ｗは
から選ばれ、Ｂは水素と（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれ、ｐは０〜３の整数で
あり、そしてｑは０〜３の整数である〕を形成し；
Ｒ7が、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ9が、水素または（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ13が、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6
）シクロアルキルメチル、あるいはフルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコ
キシ、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
アミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ6−Ｃ10）アリールである］
で示される基であり；そして
Ｒ8が−ＣＯＮＨ2または−ＣＯＮＨＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12であり、このときＲ11
が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであって、Ｒ12が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであるか、ある
いはＲ11とＲ12が一緒になって−(ＣＨ2)r−Ｙ−(ＣＨ2)s環〔式中、Ｙは
であって、このときＢは水素もしくは（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれ、ｒは１
〜３の整数であり、そしてｓは１〜３の整数である〕を形成する｝
で示される化合物に関する。
本明細書で使用している
という部分は鎖長が可変の炭素鎖を示しており、このとき炭素鎖の各炭素原子が
、必要に応じて基Ｒ7とＲ9の一方または両方で独立的に置換されていてもよい。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩に関する。
性質が塩基性である式Ｉの化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造する
のに使用される酸は、無毒性の酸付加塩［例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、お
よびパモエート塩〔すなわち、１,１'−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３
−ナフトエート)〕等の、薬理学的に許容しうるアニオンを含有した塩］を形成
するような酸である。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である式Ｉ
の化合物の医薬用として許容しうる塩基付加塩を製造するための薬剤として使用
できる化学塩基（chemical base）は、式Ｉの化合物と無毒性の塩基付加塩を形
成するような塩基である。このような無毒性の塩基付加塩としては、アルカリ金
属カチオン（例えば、カリウムイオンやナトリウムイオン）およびアルカリ土類
金属カチオン（例えば、カルシウムイオンやマグネシウムイオン）等の薬理学的
に許容しうるカチオンから誘導される塩、アンモニウム付加塩もしくは水溶性ア
ミン付加塩〔例えば、Ｎ−メチルグルカミン−(メグルミン)〕、ならびに医薬用
として許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム付加塩や他の塩基
付加塩などがあるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ8が−ＣＯＮＨ2であるときの式Ｉの化合物であ
る。
式Ｉのさらに好ましい化合物は、ｎがゼロであり、Ｒ4が水素であり、そして
Ｒ5が水素であるときの化合物である。
式Ｉの最も好ましい化合物は、Ｒ6が、ハロゲン；アミノ；ヒドロキシルアミ
ノ；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノ；（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキ
ルアミノ〔式中、前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ基の（Ｃ3−Ｃ18）シ
クロアルキル部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ
、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボ
キサミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよく、また前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ
基のアミノ部分が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで必要に応じて置換されていてもよい
〕；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シ
アノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、
カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されたジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ；またはハロゲン、ヒドロキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ2−Ｃ10）アザシクロアルキルであるか；あるいはＲ5と
Ｒ6が一緒になって−(ＣＨ2)pＷ(ＣＨ2)q−環〔式中、Ｗは
から選ばれ、Ｂは水素と（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれ、ｐは０〜３の整数で
あり、そしてｑは０〜３の整数である〕を形成する；という場合の化合物である
。
式Ｉの下記化合物が特に好ましい。
９−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（tert−ブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−Ｎ'−tert−ブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサ
イクリン；
９−［（ジイソプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ピロリジノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（シクロヘプチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；および
９−［（tert−アミルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン。
本発明の他の化合物としては、
９−［（ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（イソプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ｎ−ペンチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ピペリジノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（アゼチジノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ｎ−ヘキシルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（シクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［(Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミノアセチル)アミノ］テトラサイクリン；
９−［（３−エトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（３−ジメチルアミノプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイク
リン；
９−［（ジエチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（シクロペンチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ヘキシルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（１−メチルピペラジンアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（シクロブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ホモピペリジノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（メチルシクロプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（エチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（３−メトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（メチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（イソアミルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［(Ｎ−エチルイソプロピルアミノアセチル)アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ベンジルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ジイソブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリ
ン；
９−［(Ｎ−メチルイソプロピルアミノアセチル)アミノ］テトラサイクリン；
９−［（シクロオクチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（シクロプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（イソブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（ｐ−トリフルオロメチルベンジルアミノアセチル）アミノ］テトラサ
イクリン；
９−［（Ｎ−メチルエチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルプロピルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルブチルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］テトラサイクリ
ン；
９−［（グリシルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｌ−アラニルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｌ−バリルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｌ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｌ−グルタミルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｄ−アラニルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｄ−バリルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｄ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−［（Ｄ−グルタミルアセチル）アミノ］テトラサイクリン；
９−（Ｌ−アラニルアミノ）テトラサイクリン；
９−（Ｌ−バリルアミノ）テトラサイクリン；
９−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）テトラサイクリン；
９−（Ｌ−グルタミルアミノ）テトラサイクリン；
９−（Ｄ−アラニルアミノ）テトラサイクリン；
９−（Ｄ−バリルアミノ）テトラサイクリン；
９−（Ｄ−フェニルアラニルアミノ）テトラサイクリン；および
９−（Ｄ−グルタミルアミノ）テトラサイクリン；
などがある。
本発明はさらに、式
（式中、Ｘは水素または塩素であり、Ｒ1は水素またはメチルであり、そしてＲ3
、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、式Ｉに関して前記
にて定義したとおりである）で示される化合物に関する。これらの化合物は抗生
物質として有用である。
本発明はさらに、式IIの化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩に関する。
性質が塩基性である式IIの化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造する
のに使用される酸は、無毒性の酸付加塩［例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、
硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン
酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩
、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、お
よびパモエート塩〔すなわち、１,１'−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３
−ナフトエート)〕等の、薬理学的に許容しうるアニオンを含有した塩］を形成
するような酸である。
本発明はさらに、式IIの化合物の塩基付加塩に関する。性質が酸性である式Ｉ
の化合物の医薬用として許容しうる塩基付加塩を製造するための薬剤として使用
できる化学塩基は、このような化合物と無毒性の塩基付加塩を形成するような塩
基である。このような無毒性の塩基付加塩としては、アルカリ金属カチオン（例
えば、カリウムイオンやナトリウムイオン）およびアルカリ土類金属カチオン（
例えば、カルシウムイオンやマグネシウムイオン）等の薬理学的に許容しうるカ
チオンから誘導される塩、アンモニウム付加塩もしくは水溶性アミン付加塩〔例
えば、Ｎ−メチルグルカミン−(メグルミン)〕、ならびに医薬用として許容しう
る有機アミンの低級アルカノールアンモニウム付加塩や他の塩基付加塩などがあ
るが、これらに限定されない。
式IIの好ましい化合物は、Ｒ8が−ＣＯＮＨ2であるときの化合物である。
式IIのさらに好ましい化合物は、ｎがゼロであり、Ｒ4が水素であり、そして
Ｒ5が水素であるときの化合物である。
式IIの最も好ましい化合物は、Ｒ6が、ハロゲン；アミノ；ヒドロキシルアミ
ノ；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ル
ホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノ；（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキ
ルアミノ〔式中、前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ基の（Ｃ3−Ｃ18）シ
クロアルキル部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ
、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カル
ボキサミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよく、また前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ
基のアミノ部分が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで必要に応じて置換されていてもよい
〕；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シ
アノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、
カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されたジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ；またはハロゲン、ヒドロキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ2−Ｃ10）アザシクロアルキルであるか；あるいはＲ5と
Ｒ6が一緒になって−(ＣＨ2)pＷ(ＣＨ2)q−環〔式中、Ｗは
から選ばれ、Ｂは水素と（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれ、ｐは０〜３の整数で
あり、そしてｑは０〜３の整数である〕を形成する；という場合の化合物である
。
式IIの下記化合物が特に好ましい。
９−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイク
リン；
９−［(tert−ブチルアミノアセチル)アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−Ｎ'−tert−ブチルアミノアセチル）アミノ］アンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（ジイソプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（ピロリジノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロヘプチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；および
９−［（tert−アミルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン
。
本発明による式ＩＩの他の化合物としては、
９−［（ブロモアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（クロロアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメ
チルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（tert−ブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−Ｎ'−tert−ブチルアミノアセチル）アミノ］−７−ク
ロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ジイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ピロリジノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（シクロヘプチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（tert−アミルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（tert−ブチルルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−Ｎ'−tert−ブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デ
メ
チルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ジイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（ピロリジノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−［（シクロヘプチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（tert−アミルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［(イソプロピルアミノアセチル)アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［(ｎ−ペンチルアミノアセチル)アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ピペリジノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（アゼチジノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［(ｎ−ヘキシルアミノアセチル)アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（３−エトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（３−ジメチルアミノプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（ジエチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロペンチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（ヘキシルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（１−メチルピペラジンアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［(シクロブチルアミノアセチル)アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ホモピペリジノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（メチルシクロプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（エチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（３−メトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（メチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（イソアミルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルイソプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（ベンジルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［(ジイソブチルアミノアセチル)アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテト
ラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルイソプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（シクロオクチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（シクロプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（イソブチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ｐ−トリフロオロメチルベンジルアミノアセチル）アミノ］アンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルエチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイク
リン；
９−［（Ｎ−メチルプロピルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイ
クリン；
９−［（Ｎ−エチルブチルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイク
リン；
９−［（Ｎ−エチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］アンヒドロテト
ラサイクリン；
９−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメ
チルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ｔ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（イソプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ｎ−ペンチルアミノアセチル）アミノ）アミノ］−７−クロロ−６−
デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ピペリジノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（アゼチジノアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ｎ−ヘキシルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ピロリジノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（シクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロヘプチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６
−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−ｔ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６
−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（３−エトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−
デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（tert−アミルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（３−ジメチルアミノプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ
−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ジエチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロペンチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ヘキシルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（１−メチルピペラジンアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ホモピペリジノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（メチルシクロプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−
デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（エチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒ
ドロテトラサイクリン；
９−［（３−メトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−
デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（メチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒ
ドロテトラサイクリン；
９−［（イソアミルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６
−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ベンジルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（ジイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ジイソブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−
６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６
−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロオクチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（イソブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ｐ−トリフルオロメチルベンジルアミノアセチル）アミノ］−７−ク
ロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルエチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメ
チルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルプロピルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デ
メチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルブチルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメ
チルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］−７−クロロ−
６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（ｔ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテト
ラサイクリン；
９−［（ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテト
ラサイクリン；
９−［（イソプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（ｎ−ペンチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（ピペリジノアセチル）アミノ）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（アゼチジノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−［（ｎ−ヘキシルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（ピロリジノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−［（シクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（シクロヘプチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−ｎ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチル−ｔ−ブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（３−エトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（tert−アミルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（３−ジメチルアミノプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ジエチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（シクロペンチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（ヘキシルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（１−メチルピペラジンアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（シクロブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（ホモピペリジノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（メチルシクロプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（エチルアミノアゼチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（３−メトキシプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（メチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（イソアミルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテト
ラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（ベンジルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（ジイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（ジイソブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテ
トラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルイソプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルア
ンヒドロテトラサイクリン；
９−［（シクロオクチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（シクロプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（イソブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテト
ラサイクリン；
９−［（ｐ−トリフルオロメチルベンジルアミノアセチル）アミノ］−６−デ
メチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルエチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−メチルプロピルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒ
ドロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルブチルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（Ｎ−エチルシクロヘキシルアミノアセチル）アミノ］−６−デメチル
アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（グリシルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｌ−アラニルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｌ−バリルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｌ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（Ｌ−グルタミルアセチルル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−アラニルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−バリルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリ
ン；
９−［（Ｄ−グルタミルアセチル）アミノ］アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−アラニルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−バリルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−フェニルアラニルアミノル）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−グルタミルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−アラニルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−バリルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−フェニルアラニルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−グルタミルアミノ）アンヒドロテトラサイクリン；
９−［（グリシルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（Ｌ−アラニルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒ
ドロテトラサイクリン；
９−［（Ｌ−バリルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（Ｌ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｌ−グルタミルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−アラニルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒ
ドロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−バリルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアンヒド
ロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチ
ルアンヒドロテトラサイクリン；
９−［（Ｄ−グルタミルアセチル）アミノ］−７−クロロ−６−デメチルアン
ヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−アラニルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサ
イクリン；
９−（Ｌ−バリルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−（Ｌ−グルタミルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−（Ｄ−アラニルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサ
イクリン；
９−（Ｄ−バリルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−（Ｄ−フェニルアラニルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−（Ｄ−グルタミルアミノ）−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（グリシルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサイク
リン；
９−［（Ｌ−アラニルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（Ｌ−バリルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−［（Ｌ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（Ｌ−グルタミルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−［（Ｄ−アラニルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサ
イクリン；
９−［（Ｄ−バリルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリン；
９−［（Ｄ−フェニルアラニルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロ
テトラサイクリン；
９−［（Ｄ−グルタミルアセチル）アミノ］−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリン；
９−（Ｌ−アラニルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−バリルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｌ−フェニルアラニルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイク
リン；
９−（Ｌ−グルタミルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−アラニルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−バリルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
９−（Ｄ−フェニルアラニルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイク
リン；および
９−（Ｄ−グルタミルアミノ）−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン；
などがある。
本発明はさらに、式III
（式中、Ｒ10は式
で示される基であって、ＬＧはクロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−Ｏ
ＳＯ2ＰｈＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、または−ＯＳＯ2ＣＦ3であり；Ｘ、ｎ、Ｒ4
、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、式Ｉに関して前記にて定義
したとおりである）で示される有用な中間体に関する。
式IIIの好ましい化合物は、Ｘが水素であって、Ｒ8が−ＣＯＮＨ2であるとき
の化合物である。
式IIIの最も好ましい化合物は、ｎがゼロであり、Ｒ4が水素であり、そして
Ｒ5が水素であるときの化合物である。
式IIIの最も好ましい化合物は、Ｒ6が、ハロゲン；アミノ；ヒドロキシルアミ
ノ；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノ；（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキ
ルアミノ〔式中、前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ基の（Ｃ3−Ｃ18）シ
クロアルキル部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ
、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カル
ボキサミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されていてもよく、また前記（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノ
基のアミノ部分が、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルで必要に応じて置換されていてもよい
〕；ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シ
アノ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、
カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換されたジ（Ｃ1−Ｃ8）アルキルアミノ；またはハロゲン、ヒドロキ
シ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルス
ルホニル、トリハロ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アミノ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノ、アミド、カルボキサミド、
から独立的に選ばれる１つ以上の置換基（好ましくは１〜３個の置換基）で必要
に応じて置換された（Ｃ2−Ｃ10）アザシクロアルキルであるか；あるいはＲ5と
Ｒ6が一緒になって−(ＣＨ2)pＷ(ＣＨ2)q−環〔式中、Ｗは
から選ばれ、Ｂは水素と（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選ばれ、ｐは０〜３の整数で
あり、そしてｑは０〜３の整数である〕を形成する；という場合の化合物である
。
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の前記式Ｉの化合物を温血動物に投与す
ることを含む、温血動物における細菌感染を予防、治療、または抑制するための
方法に関する。
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の前記式Ｉの化合物を医薬用として許容
しうるキャリヤーと組み合わせて含んだ、温血動物における細菌感染を予防、治
療、または抑制するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の前記式IIの化合物を温血動物に投与す
ることを含む、温血動物における細菌感染を予防、治療、または抑制するための
方法に関する。
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の前記式IIの化合物を医薬用として許容
しうるキャリヤーと組み合わせて含んだ、温血動物における細菌感染を予防、治
療、または抑制するための医薬用組成物に関する。
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の前記式Ｉの化合物を哺乳動物に投与す
ることを含む、哺乳動物における変形性関節症（osteoarthritis）を治療または
予防するための方法に関する。
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の前記式Ｉの化合物を医薬用として許容
しうるキャリヤーと組み合わせて含んだ、哺乳動物における変形性関節症を治療
または予防するための医薬用組成物に関する。
本明細書で使用している（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとは、直鎖または枝分かれ鎖の
アルキル基を表しており、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエ
チル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、または１,１−
ジメチルエチルなどがある。
本明細書で使用している（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルとは、飽和炭素環式基を
表しており、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシ
クロヘキシルなどがある。
本明細書で使用しているジ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−アミノとは、直鎖または枝
分かれ鎖のアルキルアミノ基を表しており、例えばエチル（１−メチルエチル）
アミノ、ジイソプロピルアミノ、およびメチルプロピルアミノなどがある。
本明細書で使用している（Ｃ6−Ｃ10）アリールとは、フェニル、ナフチル、
またはβ−ナフチル等の基を表している。
本明細書で使用している（Ｃ7−Ｃ9）アリール−(ＣＨ2)h−とは、ベンジル、
１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、またはフェニルプロピル等の基を表
している。
本明細書で使用している（Ｃ2−Ｃ8）アザシクロアルキルとは、飽和の窒素含
有炭素環式化合物を表しており、例えばピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、
ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラ
ジンなどがある。
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルアミノとは、末端にアミノ基を有する直鎖または枝分か
れ鎖のアルキル基を表しており、例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプ
ロピル、またはアミノブチルなどがある。
カルボキシ−(Ｃ1−Ｃ6)アルキルアミノとは、結合箇所がアミン部分であって
、酸が種々の長さのアルキル鎖によってアミンから隔離されているというアミノ
酸を表しており、例えばアミノ酢酸、アミノ酪酸、アミノプロピオン酸、β−ア
ミノプロピオン酸、またはβ−アミノ酪酸などの基がある。
本明細書で使用しているヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルとは、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチルエチル、またはヒドロキシプ
ロピル等の基を表している。
本明細書で使用している（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシアミノとは、メトキシアミノ
、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、１−メチルエトキシアミノ、ｎ−ブ
トキシアミノ、２−メチルプロポキシ、および１,１−ジメチルエトキシアミノ
等の基を表している。
本明細書で使用している（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシとは、酸素ヘテロ
原子に飽和炭素環式基が共有結合した形の基を表している。酸素ヘテロ原子が結
合箇所を形成する。このような基としては、シクロプロポキシ、トランス−１,
２−ジメチルシクロプロポキシ、シス−１,２−ジメチルシクロプロポキシ、シ
クロプトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシ、シク
ロオクトキシ、ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イルオキシ、ビシクロ［２.
２.２］オクト−２−イルオキシ、ならびに前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルコキシ
基のジアステレオマーとエナンチオマーがある。
本明細書で使用している（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキルアミノとは、窒素ヘテ
ロ
原子に飽和炭素環式基が共有結合した形の基を表している。窒素ヘテロ原子が結
合箇所を形成する。このような基としては、シクロプロピルアミノ、シクロブチ
ルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロデシルアミノ、アダマンチルアミノ、
ビシクロブチルアミノ、ビシクロデシルアミノ、およびビシクロオクタデシルア
ミノなどがある。
本明細書で使用している複素環−(ＣＨ2)k−とは、種々の複素環がアルキル鎖
を介してペアレント核に結合した形の基を表している。当業者にとっては周知の
ことであるが、“前記複素環−(ＣＨ2)k−基の複素環部分が、可能な場合は、１
〜３個の置換基で置換されていてもよい”とは、ヘテロ原子または炭素原子が可
能な最大結合数より少ない結合数を有しているときに、置換基のいずれか１つが
、窒素もしくはイオウヘテロ原子または炭素原子と共有結合を形成できる、とい
う状態を表している。さらに、当業者にとっては周知のことであるが、複素環部
分を、環の複素原子または炭素原子の１つを介してアルキル鎖に連結させること
ができる。
本明細書で使用している（Ｃ6−Ｃ10）アリール−(ＣＨ2)t−オキシアミノと
は、フェノキシアミノ、ナフチルオキシアミノ、またはβ−ナフチルオキシアミ
ノ等の基を表している。
シカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アリルオキシカルボニルアミ
ノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、１,１−
ジメチルエトキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ、および２
−メチルプロポキシカルボニルアミノ等の基を表している。
本明細書で使用しているハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を
表している。
本明細書で使用している“温血動物”とは、哺乳動物、魚類、および鳥類を表
している。本明細書で使用している“テトラサイクリン感受性の微生物”とは、
公知のテトラサイクリン化合物〔例えば、オキシテトラサイクリン、クロロテト
ラサイクリン、テトラサイクリン、７−クロロ−６−デメチルテトラサイクリン
、６−デメチルテトラサイクリン、ドキシサイクリン（doxycycline）、メタサ
イクリン、およびミノサイクリン（minocycline）〕に影響されやすい微生物を
表している
本明細書で使用している“テトラサイクリン耐性の微生物”とは、上記した公
知のテトラサイクリン化合物の影響を受けない微生物を表している。これらのテ
トラサイクリンに対する細菌耐性の２つの主要なメカニズムは、ａ）細胞質膜中
に局在したタンパク質によって媒介される、抗生物質のエネルギー依存性流出（
energy-dependent efflux）というもので、これによってテトラサイクリンの細
胞内蓄積が妨げられる〔S.B．Levyら，Antimicrob ．Agents Chemotherapy 33，1
373-1374(1989)〕；および ｂ）テトラサイクリンがもはや結合しなくなるかあ
るいはタンパク質合成を抑制するよう、リボソームと相互作用する細胞質タンパ
ク質によってリボソーム保護が媒介される（A.A．Salyers，B.S．Speers および
N.B．Shoemaker，Mol ．Microbiol，4:151-156，1990）、というものである。耐
性に関する流出機構は、tetA-tetL と表示される耐性決定基（resistance deter
minant）によって符号化されている。こうした機構は、例えば、エンテロバクテ リアセアエ（Enterobacteriaceae）
、プソイドモナス（Pseudomonas）、ハエモ フィラス（Haemophilus）
、およびアエロモナス（Aeromonas）などの多くのグラ
ム陰性菌〔耐性遺伝子クラスＡ〜Ｅ（resistance genes Class A-E）〕、ならび
にスタフィロコッカス（Staphylococcus）、バシラス（Bacillus）、およびスト レプトコッカス（Streptcoccus）
等のグラム陽性菌（耐性遺伝子クラスＫとＬ）
において共通している。耐性に関するリボソーム保護機構は、TetM、Ｎ、および
Ｏと表示される耐性性決定基によって符号化されており、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス
、キャンピロバクター（Campylobacter）、ガードネレラ（G ardnerella）
、ハエモフィラス、およびマイコプラズマにおいて共通している（
A.A. Salyers，B.S．Speers および N.B．Shoemaker，Mol ．Microbiol，4:151-1
56，1990）。
特に有用なテトラサイクリン化合物は７−（ジメチルアミノ）−６−デメチル
−６−デオキシテトラサイクリンであり、ミノサイクリンとして知られている（
U.S.3,148,212、RE26,253 および3,226,436を参照のこと）。しかしながら、tet B
（グラム陰性菌における流出）を有しているが tetK（スタフィロコッカスにお
ける流出）を含んでいない菌株は、ミノサイクリンに対して抵抗性がある。さら
に、tetM（リボソーム保護）を有している菌株もミノサイクリンに対して抵抗性
がある。本発明の化合物は、テトラサイクリンとミノサイクリンの影響を受けや
すい菌株、およびテトラサイクリンとミノサイクリンに対して抵抗性の数種の菌
株〔すなわち、tetM（リボソーム保護）抵抗性決定基を有する菌株〕において、
重要な生体外および生体内活性を示す。
発明の詳細な説明
反応経路およびそれに続いてなされている説明において、ｈ、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ
、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11
、Ｒ12、Ｒ13、および構造式Ｉ、II、およびIIIは前記にて定義したとおりであ
る。
経路１は、Ｒ3が式
で示される基であり、Ｘが水素であり、そしてＲ1がメチルであるときの、式Ｉ
の化合物の製造を示している。
経路１を参照すると、式Ｍの化合物から、不活性反応溶媒中での還元によって
式Ｉの化合物を製造することができる。この還元は、遷移金属または他の金属還
元剤を使用して行うことができる。遷移金属によって還元がなされる場合、水素
源も使用する。適切な遷移金属としては、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化
パラジウム、酸化白金、および活性炭担持白金などがある。好ましいのは酸化白
金である。適切な水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸な
どがある。約１〜３気圧（約50psi）の圧力の水素ガスが好ましい水素源である
。水素ガスの好ましい圧力は３気圧である。適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）
アルコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リジノン、および希塩酸や希硫酸等の希薄酸水溶液などがある。好ましい溶媒は
メタノールである。反応時間は１〜４時間であり、好ましくは２時間である。他
の金属還元剤としては、硫酸鉄（ＦｅＳＯ4）、氷酢酸中亜鉛(Ｚｎ)（金属）、
メタノール中マグネシウム（Ｍｇ）、および塩酸中Ｚｎ（金属）などがある。適
切な溶媒は、金属還元剤を懸濁させるのに使用される溶媒（例えば、氷酢酸、メ
タノール、および塩酸など）を過剰に含んだ溶媒である。上記還元反応はいずれ
も、通常は約25〜100℃の温度にて、好ましくは約25℃にて行われる。
式Ｍの化合物は、式Ｌの化合物とアミン試剤との反応によって形成させること
ができ、このときアミン試剤は、置換基Ｒ6として前述したアミン群である。適
切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジリン、アセトニトリル、水、アセト
ン、およびこれら溶媒の混合物などがある。アセトニトリル/Ｎ−メチルピロリ
ジノン
（１/１）または水混合物が好ましい溶媒である、反応は、必要に応じて塩基の
存在下（好ましくは４〜20当量のアミン試剤、最も好ましくは４当量のアミン試
剤）にて行うことができる。アミン試剤以外の塩基も反応に使用することができ
、適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン
、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸水素ナトリウムなどがある。好ま
しい塩基はアミン試剤である。反応は通常、約20℃〜約50℃（好ましくは約25℃
）の温度にて行う。反応時間は約５分〜約30分（好ましくは15分）である。
式Ｌの化合物は、式Ｋの過酸化物を還元することによって製造できる。この還
元は、遷移金属または他の金属還元剤を使用して行うことができる。遷移金属を
使用して還元を行う場合、水素源も使用される。適切な遷移金属としては、炭素
担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、炭素担持ロジウム、活性炭担持白
金、および酸化白金などがある。好ましいのは炭素担持５％ロジウムである。適
切な水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸などがある。約
１〜約３気圧の圧力の水素ガスが好ましい水素源である。水素ガスの好ましい圧
力は３気圧（約50psi）である。適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール
、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリジ
ノンなどがある。好ましい溶媒はメタノールである。反応時間は約５〜約15分、
好ましくは約５分である。他の過酸化物還元剤としては、亜ジチオン酸ナトリウ
ム（Ｎａ2ＳＯ4）や重硫酸ナトリウムなどがある。これらの他の過酸化物還元剤
を使用した反応のための適切な溶媒としては、水、低級アルコール（例えば、メ
タノールやエタノール）、およびこれらの混合物などがある。上記還元反応はい
ずれも、通常は約25℃〜約100℃の温度で、好ましくは約25℃〜約50℃の温度で
行う。式Ｌの化合物は、還元反応からクロマトグラフィー精製を施すことなく直
接使用できるという点に留意しなければならない。
式Ｋの過酸化物は、不活性反応溶媒中における式Ｂの化合物と一重項酸素との
反応によって製造することができる。ローズベンガル、メチレンブルー、または
５,10,15，20−テトラフェニル−21Ｈ,23Ｈ−ポルフィン等の増感剤によって反
応を進みやすくする。好ましい増感剤は５,10,15，20−テトラフェニル−21Ｈ,2
3Ｈ
−ポルフィンである。一重項酸素は、反応混合物に約300ワット〜約600ワットの
強度（好ましくは約450ワット）の可視光線を照射しながら、反応混合物に酸素
ガスを通すことによって生成させる。前記プロセスのための適切な溶媒としては
、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール、塩化メチレン、クロロホルム、およびこれらの混合
物などがある。好ましい溶媒はクロロホルム/メタノール（25：1）の混合物であ
る。反応は、通常は約０℃〜約50℃の温度で、好ましくは約25℃の温度で行われ
る。反応時間は、通常は約10分〜約１時間であり、好ましくは約15分である。
経路１のプロセスのための出発物質である式Ｂの化合物は、経路３の方法によ
って製造することができる。
経路２は、式Ｉの化合物の製造を表しており、このときＲ3が式
で示される基であり、Ｘが水素であり、そしてＲ1がメチルである。
経路２を参照すると、式Ｐの化合物から、不活性反応溶媒中での還元によって
式Ｉの化合物を製造することができる。この還元は、遷移金属または他の金属還
元剤を使用して行うことができる。遷移金属によって還元がなされる場合、水素
源も使用する。適切な遷移金属還元剤としては、炭素担持パラジウム、炭素担持
水酸化パラジウム、炭素担持ロジウム、活性炭担持白金、および酸化白金などが
ある。好ましい遷移金属還元剤は酸化白金である。適切な水素源としては、水素
ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸などがある。約１〜３気圧の圧力の水素ガ
スが好ましい水素源である。水素ガスの好ましい圧力は３気圧（約50psi）であ
る。適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリドンなどがある。好ましい溶媒
はメタノールである。反応時間は約１〜約５時間であり、好ましくは約２時間で
ある。他の金属還元剤としては、氷酢酸中亜鉛（Ｚｎ）（金属）、メタノール中
マグネシウム（Ｍｇ）、および塩酸中Ｚｎ（金属）などがある。この群の中での
好ましい
還元剤は亜鉛金属である。適切な溶媒は、金属還元剤を懸濁させるのに使用され
る溶媒（例えば、氷酢酸、メタノール、および塩酸など）を過剰に含んだ溶媒で
ある。上記還元反応はいずれも、通常は約25〜約100℃の温度にて、好ましくは
約25℃〜約50℃にて行われる。
式Ｐの化合物は、式Ｋの化合物の製造に関して経路１に記載した方法にしたが
って、不活性反応溶媒中にて式Ｏの化合物と一重項酸素とを反応させることによ
って製造することができる。
式Ｏの化合物は、式Ａの化合物から式
で示される化合物群との反応によって製造することができ、このときＬＧは、不
活性溶媒中にて塩基の存在で離脱する基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、−
ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2ＰｈＣＨ3、−ＯＳＯ2ＣＨ3、または−ＯＳＯ2ＣＦ3な
ど）である。これとは別に、ＬＧは式
で示される混成無水物基(a mixed anhydride group)（例えば無水酢酸）を形成
することができる。好ましい離脱基はクロロである。適切な溶媒としては、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、
アセトニトリル、およびアセトンなどがある。好ましい溶媒はＮ−メチルピロリ
ジノンである。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリ
エチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸水素ナトリウムなど
がある。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は、通常は約20℃〜約
50℃の温度で、好ましくは約25℃の温度で行う。
経路２のプロセスに対する出発物質である式Ａの化合物は、M．Menacheryと M
. Cava による「“Amino Derivative of Anhydrotetracycline”，Can．J．Chem
., 62，2583-2584(1984)」に記載の方法によって製造することができる。
経路３は、Ｘが水素であって、Ｒ1がメチルである場合の式IIの化合物の製造
を示している。
経路３を参照すると、式Ｂの化合物とアミン試剤とを反応させることよって式
IIの化合物を形成させることができ、このときアミン試剤は、置換基Ｒ6として
前記したアミン群である。適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、
アセトニトリル、水、アセトン、およびこれら溶媒の混合物などがある。好まし
い溶媒は、アセトニトリル/Ｎ−メチルピロリジノン（１：１）または水との混
合物である。反応は、必要に応じて、塩基（好ましくは４〜20当量のアミン試剤
、最も好ましくは４当量のアミン試剤）の存在下で行うことができる。アミン試
剤以外の塩基も反応に使用することができる。適切な塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、
および炭酸水素ナトリウムなどがある。好ましい塩基はアミン試剤である。反応
は、通常は約20℃〜約50℃の温度で、好ましくは約25℃の温度で行う。
式Ｂの化合物は、塩基の存在下において不活性溶媒中で、式Ａの化合物と式
（式中、ＬＧとＬＧ'は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2
ＰｈＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、または−ＯＳＯ2ＣＦ3等の離脱基から互いに独立的
に選ばれる）で示される化合物とを反応させることによって製造することができ
る。ＬＧとＬＧ'に対する好ましい離脱基はブロモである。適切な溶媒と
しては、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、アセトニトリル、およびアセトンなどがある。好ましい溶媒はＮ−
メチルピロリジノンである。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸水素ナ
トリウムなどがある。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は、通常
は約10℃〜約100℃の温度で、好ましくは約25℃の温度で行う。
Ｒ3が式
で示される基である場合の式IIの化合物は、経路２における式Ｏの化合物である
。
経路２のプロセスに対する出発物質である式Ａの化合物は、M．MenacheryとM.
Cavaによる「“Amino Derivative of Anhydrotetracycline”,Can．J．Chem., 62
，2583-2584(1984)」に記載の方法によって製造することができる。
経路４は、Ｘがクロロであって、Ｒ1が水素である場合の式IIの化合物の製造
を示している。
経路４を参照すると、式Ｆの化合物とアミン試剤とを反応させることよって式
IIの化合物を製造することができ、このときアミン試剤は、置換基Ｒ6として前
記したアミン群である。適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ア
セトニトリル、水、アセトン、およびこれら溶媒の混合物などがある。好ましい
溶媒は、アセトニトリル/Ｎ−メチルピロリジノン（１：１）または水との混合
物である。反応は、必要に応じて塩基（好ましくは４〜20当量のアミン試剤であ
り、最も好ましくは４当量のアミン試剤）の存在下で行うことができる。アミン
試剤以外の塩基も反応に使用することができる。適切な塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム
、およ
び炭酸水素ナトリウムなどがある。好ましい塩基はアミン試剤である。反応は、
通常は約20℃〜約50℃の温度で、好ましくは約25℃の温度で行う。
これとは別に、Ｒ3が式
で示される基であり、Ｘがクロロであり、そしてＲ1が水素である場合の式IIの
化合物は、式Ａの化合物からの式Ｏの化合物の製造に関して経路２に記載の方法
にしたがって、式Ｅの化合物から製造することができる。
式Ｆの化合物は、塩基の存在下において不活性溶媒中で、式Ｅの化合物と式
（式中、ＬＧとＬＧ'は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2
ＰｈＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、または−ＯＳＯ2ＣＦ3等の離脱基から互いに独立的
に選ばれる）で示される化合物とを反応させることによって製造することができ
る。好ましい離脱基はブロモである。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル
、およびアセトンなどがある。好ましい溶媒はＮ−メチルピロリジノンである。
適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、
炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸水素ナトリウムなどがある。好まし
い塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は、通常は約10℃〜約100℃の温度で
、好ましくは約25℃の温度で行う。
式Ｅのアミン化合物は、式Ｄの化合物から２つの工程を介して製造することが
できる。第１の工程においては、不活性溶媒中での亜硝酸によるニトロソ化によ
って、式Ｄの化合物をニトロソ中間体に転化させる。適切な溶媒としては、酸水
溶液、例えば希塩酸、酢酸水溶液、または希硫酸などがある。亜硝酸は、当業者
によく知られている方法にしたがって、その場で製造する。亜硝酸ナトリウムは
酸水溶液（例えば希塩酸、酢酸水溶液、または希硫酸）中に溶解させるのが好ま
しい。好ましい溶媒は希塩酸である。反応温度は約０℃〜約50℃の範囲、好まし
くは約10℃である。
次いでこのニトロソ中間体を、不活性反応溶媒中で還元剤と反応させることに
よって式Ｅのアミンに還元する。適切な還元剤としては、水性塩基中の亜ジチオ
ン酸ナトリウム、氷酢酸中の鉄、および酢酸中の亜鉛などがある。本反応におい
ては、１〜約10当量の還元剤を使用することができる。５当量の還元剤を使用す
るのが好ましい。好ましい還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムである。亜ジチオン
酸ナトリウムが還元剤の場合、塩基を使用しなければならない。適切な塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化アンモニウムなどがあ
る。好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。亜ジチオン酸ナトリウムを還元剤
として使用する場合、還元のｐＨは約８〜約12の範囲、好ましくは約９である。
反応時間は約15〜約45分、好ましくは約30分である。
式Ｄの化合物は、７−クロロ−６−デメチルテトラサイクリンを強酸水溶液で
処理することによって製造することができる。適切な酸としては、濃硫酸、濃塩
酸、濃リン酸などがある。好ましいのは濃塩酸である。この反応は、通常は約25
〜約100℃の温度で、好ましくは約50℃〜約70℃の温度で行う。本反応の反応時
間は約30分〜約２時間、好ましくは約１時間である。式Ｄの化合物は、クロマト
グラフィー処理による精製を施すことなく還元反応から直接使用できることが多
い、という点に留意しなければならない。
７−クロロ−６−デメチルテトラサイクリン（式Ｃの化合物）は市販されてい
る。
経路５は、Ｘが水素であって、Ｒ1が水素である場合の式IIの化合物の製造を
示している。
経路５を参照すると、式Ｂの化合物からの式IIの化合物の製造に関して経路３
に記載した方法にしたがって、式Ｊの化合物とアミン試剤とを反応させることに
よって式IIの化合物を製造することができる。
これとは別に、Ｒ3が式
で示される基であるときの式IIの化合物は、式Ａの化合物からの式Ｏの化合物の
製造に関して経路２に記載の方法にしたがって、式Ｈの化合物から製造すること
ができる。
式Ｊの化合物は、塩基の存在下において不活性溶媒中で、式Ｈの化合物と式
（式中、ＬＧとＬＧ'は、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ2Ｐｈ、−ＯＳＯ2
ＰｈＣＨ3、−ＳＯ2ＣＨ3、または−ＯＳＯ2ＣＦ3等の離脱基から互いに独立的
に選ばれる）で示される化合物とを反応させることによって製造することができ
る。好ましい離脱基はブロモである。適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル
、およびアセトンなどがある。好ましい溶媒はＮ−メチルピロリジノンである。
適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、
炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、および炭酸水素ナトリウムなどがある。好まし
い塩基は炭酸水素ナトリウムである。反応は、通常は約10℃〜約100℃の温度で
、好ましくは約25℃の温度で行う。
式Ｈの化合物は、式Ｄの化合物からの式Ｅの化合物の製造に関して経路４にて
使用した方法にしたがって、不活性溶媒中にて式Ｇの化合物と亜硝酸とを反応さ
せることにより製造することができる。
式Ｇの化合物は、不活性反応溶媒中で式Ｄの化合物を還元することによって製
造することができる。この還元は、水素源の存在下にて遷移金属を使用して行う
。適切な遷移金属としては、炭素担持パラジウム、炭素担持ロジウム、炭素担持
水酸化パラジウム、および酸化白金などがある。好ましいのは炭素担持10％パラ
ジウムである。適切な水素源としては、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ
酸などがある。好ましい水素源は、約１〜約３気圧の圧力の水素ガスである。水
素ガスの圧力は３気圧が好ましい。適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコー
ル、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−
メチルピロリジノンなどがある。好ましい溶媒はメタノールである。上記の還元
反応はいずれも、約25℃〜約100℃の温度で、好ましくは約25℃の温度で行う。
反応時間は約30分〜約２時間、好ましくは約１時間である。式Ｇの化合物は、ク
ロマトグラフィー処理による精製を施すことなく還元反応から直接使用できる場
合が多い、という点に留意しなければならない。
式Ｄの化合物は、経路４において説明したように製造することができる。Ｒ8
が−ＣＯＮＨＣＨ2-ＮＲ11Ｒ12である場合の式ＩとIIの化合物は、Ｒ8が−ＣＯ
ＮＨ2である場合の式ＩとIIの化合物を、不活性反応溶媒中においてホルムアル
デヒドおよび式ＨＮＲ11Ｒ12の化合物と反応させることによって製造される。上
記プロセスに対する適切な溶媒としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルコール、アセトニト
リル、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリジ
ノンなどがある。好ましい溶媒はｔ−ブチルアルコールである。上記反応は、通
常は約25℃〜約100℃の温度で、好ましくは約100℃の温度で行う。
特に明記しない限り、上記各反応の圧力は重要なポイントではない。反応は、
一般には約１〜約３気圧の圧力で、好ましくは周囲圧力（約１気圧）で行う。
性質が塩基性である式ＩとIIの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多
様な塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与に対し医薬用と
して許容しうるものでなければならないが、実際には先ず、式ＩまたはIIの化合
物を医薬用として許容されない塩として反応混合物から単離し、次いでこの塩を
、アルカリ試剤を用いた処理によって再び遊離塩基化合物に転化させ、引き続き
この遊離塩基を医薬用として許容しうる酸付加塩に転化させる。本発明の塩基化
合物の酸付加塩は、水性溶媒中または適切な有機溶媒（例えば、メタノールやエ
タノール）中において、遊離塩基化合物を実質的に当量の選定された無機酸もし
くは有機酸で処理することによって容易に製造することができる。溶媒を慎重に
蒸発除去すると、所望の固定塩が得られる。
本発明の塩基化合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造するのに使用さ
れる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有し
た塩〔例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリ
ン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモエート塩（すなわち、１
,１'−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)など〕を形成する
ような酸である。
性質が酸性である式ＩまたはIIの化合物（例えば、Ｒ3がカルボキシレートを
含む）は、薬理学的に許容しうる種々のカチオンと塩基付加塩（base salt）を
形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属塩やアルカリ
土類金属塩、特にナトリウム塩とカリウム塩がある。これらの塩はいずれも、従
来法にしたがって製造することができる。本発明の医薬用として許容しうる塩基
付加塩を製造するための薬剤として使用される化学塩基は、前記の式ＩまたはII
の酸性化合物と無毒性の塩基付加塩を形成するような塩基である。こうした無毒
性の塩基付加塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオ
ン、およびマグネシウムイオン等の薬理学的に許容しうるカチオンから誘導され
る塩がある。これらの塩は、対応する酸性化合物を薬理学的に許容しうる所望の
カチオンを含有した水溶液で処理することによって、そして得られた溶液から好
ましくは減圧下で溶媒を蒸発除去することによって容易に製造することができる
。こ
れとは別に、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキ
シドとをミキシングし、得られた溶液から同様の仕方で溶媒を蒸発除去すること
によってもこれらの塩を製造することができる。いずれの場合も、所望の最終生
成物が最大収率にて得られるよう反応を確実に完了させるために、化学量論量の
試剤を使用するのが好ましい。
本発明の式ＩとIIの化合物は、哺乳動物、魚類、および鳥類における細菌感染
を予防、治療、または抑制するのに有用である。式ＩとIIの化合物は、テトラサ
イクリンに対して耐性を有する微生物を含めたグラム陽性とグラム陰性の好気性
・嫌気性細菌に対して広域抗菌スペクトル活性を示す。本発明の化合物の細菌病
原体に対する抗菌活性は、化合物がパスツレラ・ムルチシダ（Pasteurella mult icida ）
、パスツレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica ）および エシェ リキア・コリ
（E ．coli）の生長を抑制する能力によって示される。下記の手順
が典型的なアッセイである。アッセイＩは、テトラサイクリン耐性またはテトラ
サイクリン感受性のパスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）とエシ ェリキア・コリ
に対する活性を試験するのに使用され、アッセイIIはパスツレラ ・ヘモリチカ
に対する活性を試験するのに使用される。
アッセイＩ（パスツレラ・ムルトシダとエシェリキア・コリ
に対するアッセイ
このアッセイは、ミクロタイター・フォーマット（microtiter format）での
液体希釈法に基づいている。テトラサイクリン（tet）耐性またはテトラサイク
リン感受性のパスツレラ・ムルトシダもくしはエシェリキア・コリの単一コロニ
ーを、テトラサイクリンを選択的圧力（selective pressure）として補充した５
mlの脳心臓注入（brain heart infusion; ＢＨＩ）ブロス中に接種する（それぞ
れ15μg/mlおよび100μg/ml）。１mgの化合物を125μlのジメチルスルホキシド
（DMSO）中に溶解することによって試験化合物を調製する。テトラサイクリンを
含んだ未接種・非補充のＢＨＩブロスを使用して試験化合物の希釈品を調製する
。使用する試験化合物の濃度範囲は、２倍連続希釈（two-fold serial dilution
s）により200μg/ml〜0.098μg/mlである。パスツレラ・ムルトシダ培養物もし
くはエシェリ キア・コリ
培養物を、テトラサイクリンを含んだ未接種・非補充のＢＨＩブロス
で希釈する。この希釈した細胞懸濁液を、試験化合物の個々の連続希釈品と混合
して105/mlという最終細胞濃度とし、37℃にて18時間温置する。最小抑制濃度は
、パスツレラ・ムルトシダまたはエシェリキア・コリの生長を100％抑制する化
合物濃度（未接種の対照標準との比較により決定）に等しい。
試験した式ＩとIIの化合物はいずれも、パスツレラ・ムルチシダおよびパスツ レラ・ヘモリチカ
に対して100μg/ml未満のＭＩＣを示した。試験した式Ｉの化
合物はいずれも、エシェリキア・コリに対して100μg/ml未満のＭＩＣを示した
。
アッセイII（パスツレラ・ヘモリチカ）
本アッセイは、手操作によるマルチプル・イノキュレーター（multiple inocu
lator）〔例えば、ステアーズ・レプリケーター(Steers ReplicatorR)〕を使用
した寒天希釈法に基づいている。寒天プレートから単離した２〜５個のコロニー
をBHIブロス中に接種し、振盪（200rpm）しながら37℃で一晩温置する。翌朝、3
00μlの充分に生長したパスツレラ・ヘモリチカ予備培養物を３mlのフレッシュ
なＢＨＩブロス中に接種し、振盪（200rpm）しながら37℃で温置する。適切な量
の試験化合物をエタノール中に溶解し、一連の２倍連続希釈品を調製する。２ml
の個々の連続希釈品を18mlの融解BHI寒天と混合し、固化させる。接種したパス ツレラ・ヘモリチカ
培養物が0.5マクファーランド標準密度(McFarland standard
den sity)（未知の接種源調製物と標準の硫酸バリウム懸濁液との密度比較）に
達したときに、種々の濃度の試験化合物を含有したＢＨＩ寒天プレート上に、ス
テアーズ・レプリケーターを使用して約５μlのパスツレラ・ヘモリチカ培養物
を接種し、37℃で18時間温置する。ＭＩＣは、パスツレラ・ヘモリチカの生長を
100％抑制する試験化合物濃度（未接種の対照標準との比較により決定）に等し
い。
式ＩまたはIIの化合物の生体内活性は、当業者によく知られている従来の動物
保護実験（animal protection studies）によって決定することができる。通常
、これらの実験はマウスを使用して行われる。
マウスは入手したら直ちにケージに分配し（ケージ１つ当たり10匹）、実験に
供する前に少なくとも48時間新環境に順応させる。３×103コロニー形成単位
（CFU）/ml細菌懸濁液（パスツレラ・ヘモリチカ）の0.5mlを動物に接種する。
各実験は、0.1Ｘの攻撃投与量（0.1X challenge dose）で感染させた群、及び10
Ｘの攻撃投与量で感染させた群を含めた、少なくとも３つの非媒介対照標準群（
non-mediated control groups）を有する。一般には、ある実験におけるマウス
は全て30〜90分以内に攻撃を受ける。特に、繰り返しシリンジ〔例えば、コーン
ウォール（CornwallR）シリンジ〕を使用して病原菌を投与する場合はそうであ
る。攻撃が始まってから30分の時点にて、最初の化合物治療を行う。30分経過時
点で全ての動物が攻撃されたわけではない場合は、別の人が化合物の投与を始め
る必要がある。投与の経路は皮下または経口である。皮下投与は首の後ろのたる
んだ皮膚に行うが、経口投与は供給ニードル（feeding needle）によって行う。
いずれの場合も、マウス１匹当たり0.2mlの量を使用する。攻撃後30分、４時間
、および24時間にて化合物を投与する。同じ経路で投与した既知効力の対照標準
化合物を各試験中に組み込む。動物を毎日観察し、それぞれのグループにおける
生存動物の数を記録する。パスツレラ・ムルトシダモデルのモニターを、96時間
（４日）の後攻撃（post challenge）に関して続ける。実験の終了時に生存マウ
スを二酸化炭素で窒息死させる。
PD50は、試験される化合物が、マウス群の50％を細菌感染（薬物治療がなされ
ない場合は致命的となる）による死から防ぐ場合の算出投与量である。
細菌感染を治療、予防、または抑制する上で本発明の方法を使用するには、有
効投与量の式ＩまたはIIの化合物を、非経口経路（静脈注射、筋内注射、または
皮下注射）、経口経路、または局所経路によって感受性動物または感染動物に投
与する。有効投与量は、疾患の程度、ならびに動物の年齢、体重、および状態に
よって異なる。しかしながら投与量は、通常は一日当たり約0.1〜約150mg/kgの
範囲であり、好ましくは約0.1〜約50mg/kgの範囲である。
変形性関節症の治療または予防に対する本発明の化合物の生体内活性は、Yuら
による“Arthritis and Rheumatism，34(10)，1150-1159(1992)”に記載の方法
にしたがって決定することができる。
変形性関節症を治療または予防する上で本発明の方法を使用するには、有効投
与量の式ＩまたはIIの化合物を、非経口経路（静脈注射、筋内注射、または皮下
注射）、経口経路、または局所経路によって哺乳動物に投与する。有効投与量は
、疾患の特質と程度、ならびに動物の年齢、体重、および状態によって異なる。
しかしながら投与量は、通常は一日当たり約0.1〜約150mg/kgの範囲であり、好
ましくは約0.1〜約50mg/kgの範囲である。投与レジメンは、最適の治療レスポン
スが得られるよう調整することができる。
本発明はさらに、細菌感染すなわちマイコプラズマ感染を治療、予防、または
抑制するのに有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物、あるいはこれらの医薬
用として許容しうる塩を、細菌感染すなわちマイコプラズマ感染の治療、予防、
または抑制を必要とする動物に投与することを含む、こうした動物における細菌
感染すなわちマイコプラズマ感染を治療、予防、または抑制する方法を提供する
。
本発明はさらに、細菌感染すなわちマイコプラズマ感染を治療するのに有効な
量の式（Ｉ）または式（II）の化合物、あるいはこれらの医薬用として許容しう
る塩を、変形性関節症の治療または予防を必要とする動物に投与することを含む
、こうした動物における変形性関節症を治療または予防する方法を提供する。
本発明の組成物は、１種以上の医薬用として許容しうるキャリヤーを使用して
、従来法にしたがって製剤化することができる。したがって活性化合物は、経口
投与、口内投与、鼻腔内投与、非経口（例えば静脈、筋内、もしくは皮下）投与
、または直腸投与用に製剤化することもできるし、あるいは吸入または吹き入れ
に適した形態に製剤化することもできる。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル法や点滴を使用することを含めて、
注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用の製剤は、ユニット
状の剤形にて、例えばアンプル又は複数回投与用量容器（multi-dose container
）の形態（必要に応じて保存薬を加える）にて造り上げることができる。本発明
の組成物は、懸濁液、溶液、または油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中エマル
ジョン等の形態をとることができ、また沈澱防止剤、安定剤、および／または分
散剤等の製剤用薬剤を含有することができる。これとは別に、活性成分は、使用
前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない無菌の水）を加えて元に戻せ
る
よう粉末形態をとっていてもよい。
抗生物質または変形性関節症治療薬（osteoarthritic dose）を非経口的に投
与するのに適したビヒクルは、本発明の化合物を無菌水中に溶解して得られる溶
液、あるいは少なくとも50％の水と医薬用として許容しうる補助溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、グ
リセロール、炭酸ジエチルのような炭酸エステル、ジメチルスルホキシド、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、および１−メチル
−２−ピロリジノンなど）とを含んだ溶媒中に本発明の化合物を溶解して得られ
る溶液である。懸濁液も、本発明の化合物を投与するための適切なビヒクルであ
る。懸濁用媒体としては、例えば、水性カルボキシメチルセルロース、不活性オ
イル（例えば、落花生油や高度精製鉱油など）、および水性ポリビニルピロリド
ンなどがある。本発明の化合物を懸濁状態に保持するためには、薬理学的に許容
しうる適切な補助薬が必要となる。これらの補助薬は、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、およびアルギン酸塩等の増粘剤の中か
ら選ぶことができる。界面活性剤も沈澱防止剤として有用である。これらの界面
活性剤としては、レシチン、アルキルフェノールポリエチレンオキシド付加物、
ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、およびポリオキシエ
チレンソルビタンエステルなどがある。表面張力に影響を及ぼす薬剤も、有用な
懸濁液を作製するのに役立つ。このような薬剤としては、シリコーン消泡剤、ソ
ルビトール、および糖などがある。静脈注射用の場合、製剤が等張性となるよう
に溶質のトータル濃度を調節しなければならない。したがってさらなる態様にお
いては、本発明は、式（Ｉ）もしくは（II）の化合物、またはそれらの医薬用と
して許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーもしくは希釈剤とを含
んだ医薬用組成物を提供する。
経口投与に対しては、変形性関節症治療のための医薬用組成物または抗生物質
を含んだ医薬用組成物は、例えば錠剤またはカプセルの形態をとることができ、
こうした錠剤やカプセルは、結合剤（例えばプレゼラチン化したトウモロコシス
ターチ、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど
）
；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶質セルロース、またはリン酸カルシウム
など）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカなど
）；崩壊剤（例えば、ジャガイモスターチやスターチグリコール酸ナトリウムな
ど）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；等の医薬用とし
て許容しうる賦形剤を用いた従来の手段によって製造することができる。当業界
によく知られている方法によって錠剤に被覆を施すことができる。経口投与のた
めの液状製剤は、例えば溶液、シロップ、または懸濁液の形態をとってもよいし
、あるいは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製する乾燥生成物として造
り上げることもできる。このような液体製剤は、沈澱防止剤（例えば、ソルビト
ールシロップ、メチルセルロース、または水素化食用脂など）；乳化剤（例えば
、レシチンやアラビアゴムなど）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油状エス
テル、またはエチルアルコールなど）；及び保存薬（例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸など）；等の医
薬用として許容しうる添加剤を用いた従来の手段によって製造することができる
。
口内投与に対しては、抗生物質を含んだ医薬用組成物または変形性関節症治療
のための医薬用組成物は、従来の方法にしたがって製造される錠剤またはトロー
チ剤の形態をとることができる。
本発明の活性化合物はさらに、坐剤や停留浣腸剤等の直腸投与用組成物（例え
ば、ココア脂や他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有したもの）の形
で製剤化することができる。
鼻腔内投与または吸入による投与に対しては、患者自身で押し込んでポンプ送
りするポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形で、あるいは適切なスプレ
ー用高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を使用
して、加圧容器もしくはネブライザーからのエーロゾルスプレーとして活性化合
物を供給するのが適切である。加圧エーロゾルの場合、計量した量を移送するた
めの弁を設けることによって投与量ユニットを決定することができる。加圧容器
またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を収容することができる
。
活性化合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトースやスターチ）との粉末混合
物を含有した、吸入器または吹き入れ器で使用するためのカプセルおよびカート
リッジ（例えばゼラチンから製造）の製剤を造ることができる。
局所投与のための典型的なユニット剤形は、局所のユニット投与量施用当たり
、組成物の総重量を基準として約0.5重量％〜約10重量％の、好ましくは約１重
量％〜約3.5重量％の、そして最も好ましくは約2.5重量％〜約3.5重量％の式Ｉ
またはIIの化合物を含有する。例えば、マイクロカプセルまたは微小球を使用す
ることによって組成物に対し徐放性をもたせようと意図する場合は、当然のこと
ながら、個々のユニット中により多くの量の活性成分を組み込む。
局所投与に対しては、治療用薬剤を透明もしくは乳白色のローション中に混合
して得られる溶液もしくは懸濁液、ゲル、クリーム、軟膏、スプレー、リップバ
ルム剤（lip balm）、クロスワイプ（clothwipe）、含浸包帯、および他の局所
・経皮供給器具を使用することができる。
局所投与のための本発明の抗生物質含有組成物または変形性関節症治療用組成
物に対する適切な溶媒もしくはビヒクルとしては、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、アセトン、ｎ−ブチルアルコール、およびイソブチルアル
コールなどがある。
下記の実施例は、本発明の化合物の製造を示している。融点は補正されていな
い。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で記載されており、サンプル溶媒〔特に明記し
ない限り重水素-ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ-ｄ6）〕からの重水素ロック
シグナルを基準としている。市販の試剤は、さらなる精製を施すことなく使用し
た。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表している。ＤＭＦはジメチルホルムアミド
を表している。水、アセトニトリル、およびトリフルオロ酢酸の適切な混合物を
使用した逆相Ｃ-８またはＣ-18シリカゲルを使用して、分取高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）を行った。クロマトグラフィーはカラムクロマトグラフィ
ーを表しており、32〜63μmのシリカゲルを使用し、窒素加圧（フラッシュクロ
マトグラフィー）状態において行った。室温または周囲温度は、20〜25℃の温度
を表している。便宜上、反応は全て窒素雰囲気下にて非水条件で行い、収率を最
大にし
た。減圧での濃縮に対しては、ロータリーエバポレーターを使用した。
実施例１
Ｂの製造
９−[（ブロモアセチル）アミノ]アンヒドロテトラサイクリン
９−アミノアンヒドロテトラサイクリン（M．Menachery と M．Cava による「
″Amino Derivatives of Anhydrotetracyclines″，Can．J．Chem.，62，2583-2
584(1984)」に記載の手順にしたがって製造）(1.00ｇ，2.09ミリモル)を12mlの
１−メチル−２−ピロリジノン中に溶解した。重炭酸ナトリウム（700mg，8.33
ミリモル）を加え、次いで220μlの臭化ブロモアセチルを加えた。得られた反応
混合物を、窒素雰囲気下にて室温で攪拌した。15分後、さらに220μlの臭化ブロ
モアセチルを加えた。本反応混合物を室温で90分攪拌した。次いでこの反応混合
物を300mlの氷冷したエーテル/イソプロパノール（10：1）に滴下した。オレン
ジ色の固体を濾過によって捕集し、乾燥した。本物質を再び200mlの水中に溶解
した。反応混合物のｐＨを５に調節した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して520mg
の生成物を得た。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）8.22(d，1H，J=9.1Hz); 7.41(d，1H，J=
9.1Hz); 2.36(s，3H)
実施例２
９−[（ブロモプロピオニル）アミノ]アンヒドロテトラサイクリン
臭化ブロモアセチルの代わりに臭化３−ブロモプロピオニルを使用したこと以
外は、実施例１に類似の手順にしたがって表記化合物を製造した。
実施例３
９−[（ピロリジノアセチル）アミノ]アンヒドロテトラサイクリン
典型的な実験においては、実施例１からの化合物100mgを２mlの無水１−メチ
ル−２−ピロリジノン中に溶解した。ピロリジン（0.75ml）を加え、本反応混合
物を室温で30分攪拌した。次いでこの混合物を15mlの氷冷エーテル/イソプロパ
ノール（10：1）中に滴下した。得られた固体を濾過によって捕集し、これを乾
燥して
所望の生成物を得た。
実施例４〜８
実施例３に類似の方法にしたがって、表１の実施例４〜８に記載の化合物を製
造した。
実施例９
９−(フェニルウレア)アンヒドロテトラサイクリン
９−アミノアンヒドロテトラサイクリン（300mg，0.628ミリモル）を３mlの１
−メチル−２−ピロリジノン中に溶解した。フェニルイソシアネート（112mg，0
.942ミリモル）を加え、反応混合物を室温で90分攪拌した。次いで本反応混合物
を50mlの氷冷エーテル/イソプロパノール（10：1）に滴下した。オレンジ色の固
体を濾過によって捕集し、これを乾燥して370mgの生成物を得た。
実施例10
９−[（メトキシカルボニル）アミノ]アンヒドロテトラサイクリン
９−アミノアンヒドロテトラサイクリン（750mg，1.57ミリモル）を５mlの１
−メチル−２−ピロリジノン中に溶解した。重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）
（750mg，8.95ミリモル）を加え、次いで0.3mlのクロロギ酸メチルを加えた。得
られた反応混合物を室温で30分攪拌した。この反応混合物を30mlの氷冷エーテル
/イソプロパノール（10：1）に滴下した。オレンジ色の固体を濾過によって捕集
し、これを乾燥した。本物質を50mlの水中に再び溶解し、ｐＨを５に調節した。
次いでこの水性混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を合わせ
て硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥し、減圧下で濃縮して120mgの生成物を
得た。
実施例11〜13および16〜17
実施例10に類似の方法にしたがって、実施例11〜13および16〜17の化合物（表
１に記載）を製造した。
実施例14
９−(アセチルアミノ)アンヒドロテトラサイクリン
９−アミノアンヒドロテトラサイクリン（1.0ｇ，2.09ミリモル）を16mlの水
中
に溶解した。酢酸ナトリウム（0.781ｇ，9.52ミリモル）を加え、この水溶液を
約０℃に冷却した。０℃にて無水酢酸（0.30ml）を加え、反応混合物を０℃で20
分攪拌した。次いで濃アンモニア水（0.16ml）を加え、得られた反応混合物を０
℃で５分攪拌した。反応混合物を室温に加温し、希塩酸でｐＨを５に調節した。
水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して980mgの表記化合物を得た。
実施例15
９−アミノアンヒドロテトラサイクリン（500mg，1046ミリモル）を86mgの酢
酸ナトリウムとともに８mlの96％ギ酸中に溶解した。反応混合物を氷浴中で冷却
し、無水酢酸（1.5ml）を滴下した。反応混合物を０℃で10分攪拌し、次いで室
温で１時間攪拌した。反応混合物を、50mlの氷冷ジエチルエーテル/イソプロパ
ノール（10：1）に滴下した。固体を濾過によって捕集し、再び水中に溶解した
。ｐＨを５に調節し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧にて濃縮して350mgの表記化合物を得た。
実施例18
９−アミノ−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン
７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン（2.3ｇ，4.75ミリモ
ル）を200mlの水中に溶解した。反応混合物を氷で冷却し、亜硝酸ナトリウムを
水溶液（393mgの亜硝酸ナトリウムを10mlの水中に溶解）として加えた。希塩酸
により反応混合物のｐＨを１に調節した。反応混合物を約15℃にて冷蔵庫中に一
晩静置した。翌朝、反応混合物のｐＨを５Ｍの水酸化ナトリウムで９に調節した
。亜ジチオン酸ナトリウム（4.13ｇ）を加え、反応混合物を室温で40分攪拌した
。次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧にて濃縮した。得られた残留物を、200mlのメタノールと４mlの濃塩酸との混
合物中に溶解した。本溶液を減圧にて濃縮して1.82ｇの表記化合物を得た。
実施例19
Ｅの製造 ９−[（ブロモアセチル）アミノ]−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラ サイクリン
９−アミノ−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリンを出発物
質として使用したこと以外は、実施例１の場合と類似の方法にしたがって、９−
[（ブロモアセチル）アミノ]−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイ
クリンを製造した。
実施例20 ９−[（ピロリジノアセチル）アミノ]−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテ トラサイクリン
典型的な実験においては、実施例19からの化合物100mgを２mlの無水１−メチ
ル−２−ピロリジノン中に溶解した。ピロリジン（0.75ml）を加え、反応混合物
を室温で30分攪拌した。次いで、この反応混合物を15mlの氷冷エーテル/イソプ
ロパノール（10：1）中に滴下した。得られた固体を濾過によって捕集し、これ
を乾燥して所望の生成物を得た。
実施例21〜38
９−置換−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン
適切なアミン試剤を使用して、実施例20の場合と類似の方法にしたがって９−
置換−７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリンを製造した。
実施例39
９−アミノ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン
７−クロロ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン（1.5ｇ，3.09ミリモ
ル）を20mlの２−メトキシエタノール中に溶解した。本溶液を水素化用ボトル（
hydrogenation bottle）に移した。460mgの炭素担持10％パラジウム（Pd on C）
を加えた後、反応混合物に対し、を50psiの水素圧にて５時間水素化反応を施し
た。珪藻土（セライトR）により反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を
減圧にて濃縮して約10mlの体積にした。次いでこの溶液を、100mlの氷冷エーテ
ル/イソプロパノール（10：1）に滴下した。明黄色の固体を濾過によって捕集し
、これを乾燥して1.14ｇの６−デメチルアンヒドロテトラサイクリンを得た。
６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン（50mg，1.21ミリモル）を40mlの水
中に溶解した。本水溶液を氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（100mg，1.45ミ
リモル）を５mlの水溶液として加えた。濃塩酸を使用して反応混合物のｐＨを１
に調節した。得られた反応混合物を冷蔵庫中（約15℃）に一晩静置した。翌朝、
反応混合物のｐＨを５Ｍの水酸化ナトリウムにより約８に調節した。過剰の亜ジ
チオン酸ナトリウム（1.05ｇ，6.05ミリモル）を加え、反応混合物を室温で30分
攪拌した（ｐＨは約4.5であった）。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合
わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた残留物を、10mlの
メタノールと１mlの濃塩酸との混合物中に再び溶解した。本溶液を減圧にて濃縮
し、高真空にて乾燥して、148mgの９−アミノ−６−デメチルアンヒドロテトラ
サイクリンを得た。
実施例40 ９−[（ブロモアセチル）アミノ]−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン
９−アミノ−６−デメチルアンヒドロテトラサイクリン（178mg，0.383ミリモ
ル）を、168mgの重炭酸ナトリウムとともに２mlの１−メチル−２−ピロリジノ
ン中に溶解した。臭化ブロモアセチル（0.04ml，0.460ミリモル）を室温で加え
た。反応混合物を室温で30分攪拌した。別の部分の臭化ブロモアセチル（0.022m
l，0.249ミリモル）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間攪拌した。次いで
反応混合物を２mlのメタノールで希釈し、濾過して重炭酸ナトリウムを除去した
。濾液を濃縮し、10mlの氷冷エーテル/イソプロパノール（10：1）に滴下した。
固体を濾過によって捕集し、これを乾燥して200mgの粗製物を得た。
実施例41
９−[（メトキシカルボニル）アミノ]テトラサイクリン
典型的なケースにおいては、実施例10からの化合物180mgを、30mlのＣＨＣｌ3
と１mlのメタノールとの混合物中に溶解した。５,10,15,20−テトラフェニル−2
1Ｈ,23Ｈ−ポルフィン（ＴＰＰ，10mg）を加え、反応混合物を、酸素ガスの入口
と排気口を取り付けたパイレックス丸底フラスコに移した。このパイレックスフ
ラスコを、Ace-Hanovia 社製の450ワット中圧水銀蒸気灯から２〜３インチ離し
て配置した。次いでこの水銀蒸気灯を、パイレックス吸収スリーブを取り付けた
ホ
ウケイ酸塩光化学浸漬ウェル（a borosilicate photochemical immersion well
）の内側に垂直に配置した。浸漬ウェルを流れている水道水で冷却し、水銀灯に
必要とされる特別の電圧を Ace-Hanovia 社製の電源ボックス（power supply bo
x）によって供給した。この全体のセットアップを適切な光化学チャンバーの内
部に配置した。一重項酸素による光酸化を開始させるために、450ワット水銀蒸
気灯で照射しながら反応混合物中に酸素を吹き込んだ。15分後に水銀灯の電源を
切り、酸素の供給を停止した。反応混合物を減圧にて濃縮した。得られた残留物
に20mlのメタノールを加えてかき混ぜ、これを濾過してＴＰＰを除去した。この
濾液（ペルオキシド中間体を含有）を、さらなる精製を施すことなく次の工程に
使用した。
上記にて製造したペルオキシド中間体を水素化用ボトル中に入れた。酸化白金
（36mg）を加え、反応混合物に対し 50psiの水素圧力にて２時間水素化を行った
。次いで反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧にて濃縮した。得られ
た残留物を２mlのメタノール中に再び溶解し、これを15mlの氷冷エーテル/イソ
プロパノール（10：1）に滴下した。淡褐色固体を濾過によって捕集し、これを
乾燥して70mgの生成物を得た。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）：7.85(d，1H，J=8.4Hz); 7.10(d，1H，
J=8.4Hz); 1.51(s，3H)。
MS（LSIMS，m+1）518
実施例42〜45
実施例10，11，12，14，および15において製造した化合物をそれぞれ代わりに
使用したこと以外は、実施例41の場合と類似の方法にしたがって９−置換テトラ
サイクリンを製造した。
実施例46
９−[（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノアセチル）アミノ]テトラサイクリン
典型的な実験においては、500mgのアンヒドロテトラサイクリン中間体（実施
例１）を50mlのＣＨＣｌ3と２mlのメタノールとの混合物中に溶解した。５,10,1
5,20−テトラフェニル−21Ｈ,23Ｈ−ポルフィン（ＴＰＰ，10mg）を加え、反応
混
合物を、酸素ガスの入口と排気口を取り付けたパイレックス丸底フラスコに移し
た。このパイレックスフラスコを、Ace-Hanovia 社製の450ワット中圧水銀蒸気
灯から２〜３インチ離して配置した。次いでこの水銀蒸気灯を、パイレックス吸
収スリーブを取り付けたホウケイ酸塩光化学浸漬ウェルの内側に垂直に配置した
。浸漬ウェルを流れている水道水で冷却し、水銀灯に必要とされる特別の電圧を
Ace-Hanovia 社製の電源ボックスにより供給した。この全体のセットアップを適
切な光化学チャンバーの内部に配置した。一重項酸素による光酸化を開始させる
ために、450ワット水銀蒸気灯で照射しながら反応混合物中に酸素を吹き込んだ
。15分後に水銀灯の電源を切り、酸素の供給を停止した。反応混合物を減圧にて
濃縮した。得られた残留物に30mlのメタノールを加えてかき混ぜ、これを濾過し
てＴＰＰを除去した。この濾液（ペルオキシド中間体を含有）を、さらなる精製
を施すことなく次の工程に使用した。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）：8.26(d，1H，J=8.9Hz); 7.24(d，1H，
J=8.9Hz); 1.55(s，3H)
上記にて製造したペルオキシド中間体を水素化用ボトル中に移した。炭素担持
５％ロジウム（120mg）を加え、反応混合物に対し 50psiの水素圧力にて室温で
５分水素化を行った。次いで反応混合物を珪藻土により濾過して触媒を除去した
。減圧にて濾液を濃縮して380mgの９−[（ブロモアセチル）アミノ]デヒドロテ
トラサイクリンを得た。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）：8.26(d，1H，J=8.2Hz); 7.24(d，1H，
J=8.2Hz); 1.55(s，3H)。
９−[（ブロモアセチル）アミノ]デヒドロテトラサイクリン（320mg）を、４m
lのジエチルアミン40％水溶液と１mlのメタノールとの混合物中に溶解した。反
応混合物を室温で30分攪拌した。次いで反応混合物を減圧にて濃縮した。得られ
た残留物を再び５mlのメタノール中に溶解し、30mlの氷冷エーテル/イソプロパ
ノール（10：1）に滴下した。褐色固体を濾過により捕集し、これを乾燥して319
mgのデヒドロテトラサイクリン遊離塩基を得た。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）：8.17(d，1H，J=8.3Hz); 6.85(d，1H，
J
=8.3Hz); 1.37(s，3H)。
MS（LSIMS，m+1）＝543
本物質を10mlのメタノール中に溶解し、次いで２当量の１Ｎ塩酸を加えること
によって塩酸塩に転化させた。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）：8.10(d，1H，J=8.3Hz); 7.32(d，1H，
J=8.3Hz); 1.60(s，3H)
デヒドロテトラサイクリンの塩酸塩（上記にて製造）を含有した溶液を水素化
用ボトルに移した。酸化白金（52mg）を加え、本反応混合物に対し50psiの水素
圧力にて室温で２時間水素化した。セライトを通して反応混合物を濾過した。濾
液を減圧にて濃縮し、高真空にて乾燥して202mgの表記化合物を得た。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）：8.10(d，1H，J=8.2Hz); 7.13(d，1H，
J=8.2Hz); 1.52(s，3H)。MS（LSIMS，m+1）＝545。分取HPLC（preparative HPLC
）により分析的に純粋なサンプルが得られた。
実施例47
９−[（ｔ−ブチルアミノアセチル）アミノ]テトラサイクリン
実施例46からの９−[（ブロモアセチル）アミノ]デヒドロテトラサイクリン（
340mg，0.604ミリモル）を、３mlの無水アセトニトリルと１mlの１−メチル−２
−ピロリジンとの混合物中に溶解した。ｔ−ブチルアミン（0.25ml，2.42ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温で40分攪拌した。反応混合物を減圧にて濃縮した
。得られた残留物を３mlのメタノール中に溶解し、15mlの氷冷エーテル/イソプ
ロパノール（10：1）に滴下した。褐色固体を濾過によって捕集し、これを乾燥
して280mgの９−[（ｔ−ブチルアミノアセチル）アミノ]デヒドロテトラサイク
リンを得た。本物質の一部（250mg）を、10mlのメタノール中に溶解し、次いで
２当量の１Ｎ塩酸を加えることによって塩酸塩に転化させた。
150mgのデヒドロテトラサイクリン塩酸塩を10mlのメタノール中に溶解して得
た溶液を水素化用ボトルに入れた。酸化白金（30mg）を加え、この反応混合物に
対し50psiの水素圧力にて室温で２時間水素化反応を行った。セライトを通して
反応混合物を濾過して触媒を除去した。濾液を約４mlの体積に濃縮した。そして
これ
を15mlの氷冷エーテル/イソプロパノール（10：1）に滴下した。淡褐色固体を濾
過により捕集し、これを乾燥して110mgの表記化合物を得た。
1H-NMR（ジメチルスルホキシド-ｄ6）: 8.25(d，1H，J=8.3Hz); 7.18(d，1H，
J=8.3Hz); 1.55(s，3H)。MS(LSIMS，m+1)=574。 分取HPLCにより分析的に純粋
なサンプルが得られた。
実施例48〜52および54〜63
適切なアミン試剤を使用したこと以外は、実施例47の場合に類似の方法にした
がって実施例48〜52と実施例54〜63の９−置換テトラサイクリンを製造した。
実施例53
40％ジメチルアミン水溶液の代わりに40％メチルアミン水溶液を使用したこと
以外は、実施例46の場合に類似の方法にしたがって表記化合物を製造した。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｃ 271/58 Ｃ０７Ｃ 271/58
275/40 275/40
Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ
Ａ