JPH11506432A - 結腸送達のためのビサコジル投与形態 - Google Patents

結腸送達のためのビサコジル投与形態

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JPH11506432A JP8535031A JP53503196A JPH11506432A JP H11506432 A JPH11506432 A JP H11506432A JP 8535031 A JP8535031 A JP 8535031A JP 53503196 A JP53503196 A JP 53503196A JP H11506432 A JPH11506432 A JP H11506432A
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マンデル，ケネス・ゲイリー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形態にある医薬組成物であって：ａ．約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセル、または圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられているか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジル；及びｂ．腸溶性ポリマーコーティング材料；を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサコジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；腸溶性ポリマーコーティング材料が約５〜約６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始め；そして腸溶性ポリマーコーティング材料が少なくとも約２５０μｍのコーティング厚を有する、上記組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 結腸送達のためのビサコジル投与形態技術分野 本発明は、結腸に便通を与えるための結腸送達のためのビサコジルを含有する 新規な球形単位投与形態に関する。発明の背景 ビサコジル、つまり４，４’−（２−ピリジルメチレン）ビスフェノールジア セテートは、Merck Index，11th ed.(1989)，S．Budavari，ed.，No.1253，p.19 3に開示されている。ビサコジルは、腸刷子縁酵素及び結腸細菌により、活性種 であるデスアセチルビサコジルに加水分解される不活性なプロドラッグである(R ．Jauch，R．Hankwitz，K．Beschke，& H．Pelzer，“Bis-(p-hydroxyphenyl)-p yridy1-2-methane: The Common Laxative Principle of Bisacodyl and Sodium Picosulfate”，Arzneim.-Forsch./Drug Res. 25(11)，1796-1800，1975)。デス アセチルビサコジルの結腸の粘膜との接触は、感覚神経終末を刺激して結腸の前 方蠕動性収縮を高め、その内容物が結腸を通って移動するのを加速する。ビサコ ジル及びデスアセチルビサコジルのいずれも、水溶性が乏しく小腸及び結腸の両 方から吸収されることが報告されている。小腸からの吸収が結腸からの吸収より も大きいと言えよう。 ビサコジルの懸濁液又は溶液の結腸への送達が便通をもたらすことは知られて いる（M.A．Kamm，J.E．Lennard-Jones，D.G．Thompson，R．Sobnack，N.W．Gar vie，N．Granowska，“Dynamic Scanning Defines a Colonic Defect in Severe Idiopathic Constipation”，Gut，Vol.29，pp.1085-1092，1988; D.M．Presto n,J．E．Lennard-Jones，“Pelvic Motility and Response to Intraluminal Bi sacodyl in Slow-Transit Constipation”，Digestive Diseases and Sciences ，Vol.30, No.4，pp.289-294，1985; E．Leng-Peschlow，“Effect of Sennosid es A + B and Bisacodyl on Rat Large Intestine”，Pharmacology，Vol.38，p p.310-318， 1988）。 小腸での吸収を最小限にしながら濃厚な形でビサコジルを結腸に正確に送達す る投与形態が幾つかの理由で望ましい。デスアセチルビサコジルは結腸の内腔粘 膜との接触で作用するので、その便通作用は、結腸の内腔内でその薬物が十分な 量で発生することに依存する。しかしながら、ビサコジルの経口投与に伴う二次 的下痢及び／又は反復性腸運動は、吸収されたデスアセチルビサコジルが、グル クロニド結合体として部分的に胆汁中に分泌された後に結腸細菌により開裂され て、デスアセチルビサコジルを放出するという事実に少なくとも部分的に起因し ていることが確認されている。従って、小腸及び結腸からのデスアセチルビサコ ジルの吸収を最小限にすると同時に結腸の内腔におけるその薬物の治療的有効量 を達成することが望ましい。ビサコジルを結腸内のその作用部位に未希釈の急速 溶解性形態で送達すれば、より少ない投与量のビサコジルを用いるだけでよい。 投与量が少なければ、反復性腸運動、痙攣、及び二次的下痢のような副作用を最 小にしつつ、便通効力が与えられるであろう。 ビサコジルの全身吸収が最小になるようにその薬物を送達する好ましい様式と しての結腸内でのビサコジルの放出は、W．Roth，K．Beschke，“Pharmacokinet ics and Laxative Effect of Bisacodyl after Administration of Various Dos age Forms”，Arzneim.-Forsch./DrugRes. Vol.38(I)，No.4(1988)，pp.570-574 に開示されている。 市販のビサコジル組成物は、典型的には、低量の腸溶性ポリマー又は数種のポ リマーの組み合わせでコートされている。そのような市販製品の例は、DulcolaxR (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals，Ridgefield，CT)である(Physician' s Desk Reference for Non Prescription Drugs ，13th ed．(1992)，p.550にお ける便秘の軽減用に必要な腸溶性コーティングが施されたビサコジル錠剤も参照 のこと）。DulcolaxRは、典型的には、低量のセルロースアセテートフタレート でコートされており、それぞれの錠剤は約５ｍｇのビサコジルを有している。推 奨される投与量は１〜３錠（５〜１５ｍｇのビサコジル）である。他の例は、低 量のEudragitRSとEudragitRLとの５０／５０混合物でコートされたColacR(Proct er & Gamble Pharmaceuticals)であり、DulcolaxRと同じ投与量が推 奨される。これらビサコジル製剤は、ビサコジルが結腸に到達しても急速に溶解 しないようなやり方で製剤化されている。加えて、コーティングの量は、本発明 により要求される量よりもずっと少ない。 結腸送達投与形態は当該技術分野で公知である。例えば、１９９２年１２月１ ５日にBoehringer Ingelheim Italiaに発行された米国特許第５，１７１，５８ ０号は、異なる溶解性を有する３層の保護層のコーティングでコートされた活性 種含有コアを含む、大腸、特に結腸内への送達のための製剤を教示している。そ の内層は約４０〜１２０ミクロンのコーティング厚を有するEudragitRSであり、 中間コーティング層は約４０〜１２０ミクロンのコーティング厚を有する膨潤性 ポリマーであり、そして外層はセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロ キシエチルセルロースフタレート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレー ト、又はEudragitRLである。 １９９０年３月２０日にScherer社に発行された米国特許第４，９１０，０２ １号は、その組成物がインスリンのような活性成分及び吸収促進剤を含有する硬 質又は軟質ゼラチンカプセルであって、そのカプセルが侵食又は溶解できるよう に７を上回るｐＨで十分に溶解性であるフィルム形成性組成物でコートされたカ プセルを含む標的指向性送達系を教示している。このフィルム形成性組成物は、 好ましくは、ｐＨ７以上で溶解性を与える特定比率のEudragitRL、EudragitRRS 、及びEudragitRSの混合物である。当技術分野で既知のものを上回るコーティン グ量は開示されていない。 １９８４年２月２１日にRoussel-UCLAFに発行された米国特許第４，４３２， ９６６号は、微結晶性セルロースと、エチルセルロースのようなセルロース系フ ィルム形成性有機ポリマーの低級アルキルエーテルとの混合物を含む第１コーテ ィング層、及びセルロースアセチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート、サリチル酸ベンゾフェニル、セルロースアセトスクシネート 、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、ホルミル化ゼラチン、ザロール、ケラ チン、ステアリン酸、ミリスチン酸、グルテン、アクリル及びメタクリル樹脂、 及びマレイン酸とフタル酸誘導体とのコポリマーから選ばれる第２コーティング 層 でコートされた、活性剤を有する圧縮錠剤を教示している。 更に、当該技術分野では、一定のコーティング組成物が加工の容易性にとって 有益であることも教示されている。例えば、１９９４年７月19日にSterling Win throp，Inc.に発行された米国特許第５，３３０，７５９号は、メタクリル酸と アクリル酸メチル若しくはエチル又はメタクリル酸メチル若しくはエチルの約１ 〜約２０ｍｇ／ｃｍ2の１：１コポリマーと可塑剤とを含む腸溶性コーティング でコートされた軟質カプセルを教示している。カプセルの凝集を防ぐためのタル クのような滑剤、及びカプセルを堅くすることによってコーティング中の歪みを 防ぐための下塗り剤は必要とされない。この文献は、結腸送達も縁端又は鋭い曲 線のない平滑基剤表面の重要性も教示しておらず、コーティング量は本発明の量 の範囲外である。 更に、高い量のコーティングを有する投与形態も当該技術分野で公知である。 例えば、１９９１年１１月２６日にWarner-Lambert社に発行された米国特許第５ ，０６８，１１０号は、高いストレス条件下での貯蔵用に溶解安定性を向上させ るためのEudragitRL30D、AquatericR（セルロースアセテートフタレート）及びC oatericR（ポリビニルアセテートフタレート）のような高い量の腸溶性コーティ ングを有する投与形態であってそれらの製造に際して水系を用いるものを教示し ている。開示されたそのコーティング量は、１４ｍｇ／ｃｍ2〜２４ｍｇ／ｃｍ2 であり、これは本発明の範囲外である。これら投与形態は、結腸とは違って小腸 に送達される。 要約すると、ビサコジルが結腸内で急速に溶解する経口単位投与形態の結腸送 達は、より局在化した作用のために活性化合物のより高いin-situ濃度を与える ので、より少ない投与量を用いるだけでよく、副作用を少なくすることになる。 従って、消化管の上部全体を通してはビサコジルを保蔵し、その後に結腸内でそ れを急速に放出する経口投与形態が望ましい。 本発明の目的は、かなりの二次的下痢、反復性腸運動、及び痙攣のような有意 な副作用の発生なしに患者に便通効力を与えるビサコジルの投与形態を提供する ことである。 本発明の更なる目的は、ビサコジルの現行の経口投与形態で要求されるよりも 実質的に低い投与量で便通効力を提供することである。発明の要旨 本発明は、小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有 する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位 投与形態にある医薬組成物であって： ａ．約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質 カプセル、または圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられ ているか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性 ビサコジル；及び ｂ．腸溶性ポリマーコーティング材料； を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基 剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサ コジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；腸溶性ポリマーコー ティング材料が約５〜約６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始め；腸溶性ポリマ ーコーティング材料が少なくとも約２５０μｍのコーティング厚を有し；そして 該投与形態の中へのまたはその上へのビサコジルの組み入れ方が、ビサコジルが 該投与形態から急速に溶解するような組み入れ方である組成物に関する。発明の詳細な説明 驚いたことに、結腸へのビサコジルの送達によりもたらされるラットにおける 便通（結腸を通る移動時間の加速及び排便の増加により測定した）が、投与され た薬物の溶解速度（固有の溶解速度を乗じた投与量）の関数であるのに対して、 下痢の二次的な発生のような副作用は、全投与量の関数であることを発見した。 かくして、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの包接錯体 のような、非常に微細で急速溶解性の粒子の懸濁液（本質的に全ての粒子は１０ μｍ未満）として又は溶解した形で結腸に投与されたビサコジルは、ラットにお いて下痢の二次的な発生を喚起しない少ない全投与量で最大の便通をもたらす。 対照的に、より遅延溶解形態のビサコジルの懸濁液の結腸への送達は、最大の便 通をもたらすのにかなり多くの投与量を必要とし、下痢の二次的な発生も喚起す る。累積的ビサコジル溶解と、結腸移動の加速、つまり便通効力の指標との間に 直線的関係があるということが更に証明された。従って、結腸内に投与された少 ない投与量の急速溶解性ビサコジルは、副作用を軽減させつつ、より多くの投与 量の遅延溶解性ビサコジルと同等の便通効力を提供する。 理論に拘束されることを望まないが、結腸に送達された急速溶解性ビサコジル のこの量で二次的下痢が排除されることは、吸収とそれに続くビサコジル誘導種 の胆汁再循環が大きく低下することに起因していると考えられる。吸収の低下は 、結腸送達（薬物が治療的に不活性である小腸からの吸収がなくなる）、少ない 投与量、及び結腸から未吸収薬物を排泄するのに役立つ薬物の便通作用の結果で あると考えられる。 本発明は、小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有 する内腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位 投与形態にある医薬組成物であって： ａ．約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質 カプセル、または圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられ ているか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性 ビサコジル；及び ｂ．腸溶性ポリマーコーティング材料； を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基 剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサ コジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；腸溶性ポリマーコー ティング材料が約５〜約６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始め；腸溶性ポリマ ーコーティング材料が少なくとも約２５０μｍのコーティング厚を有し；そして 該投与形態の中へのまたはその上へのビサコジルの組み入れ方が、ビサコジルが 該投与形態から急速に溶解するような組み入れ方である組成物に関する。 約３ｍｍの直径（楕円形基剤または硬質カプセルについては長径）を有する、 球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセルまたは圧縮錠剤のためには好ましくは、最 小のコーティング厚は約６０ｍｇ／ｃｍ2である。約１０ｍｍの直径（楕円形基 剤または硬質カプセルについては長径）を有する、球形若しくは楕円形基剤、硬 質カプセルまたは圧縮錠剤のためには好ましくは、最小のコーティング厚は約３ ０ｍｇ／ｃｍ2である。 本発明の投与形態は、長期間にわたって薬物活性をゆっくり放出しそして従来 の送達で達成されるよりも薬物活性の期間を延ばす制御（持続）放出性組成物と は区別されるべきである。本発明の投与形態は、本投与形態が結腸に到達するま で薬物活性の放出を防止する。急速溶解性ビサコジル 本発明の方法及び組成物は、安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジルを含む 。ここで用いられる“安全かつ有効な量”という語句は、健全な医学的判断の範 囲内で、治療されるべき状態の有意な正の変化を提供するのに十分なほど高いが 、重い副作用を回避するのに十分なほど少ない（合理的な恩恵／危険比の）急速 溶解性ビサコジルの量を意味する。急速溶解性ビサコジルの安全かつ有効な量は 、治療される個々の状態、治療される患者の年齢及び身体的状態、状態の重さ、 治療の期間、並行する治療の性質及びそれらに類した要因で変動するであろう。 上で述べたように、本発明の組成物中の急速溶解性ビサコジルの有効投与量は、 好ましくは、従来のビサコジル組成物で効力を達成するのに要求されるビサコジ ルの投与量よりも実質的に低い。 本発明の組成物中の急速溶解性ビサコジルの安全かつ有効な投与量は、好まし くは、単位投与形態にある約０．５ｍｇ〜約１５ｍｇのビサコジルを人の患者の 小腸の結腸への入口付近又は結腸内の下方消化管の内腔に局部的に与える量であ る。人の患者に投与されるビサコジルの好ましい量は、約０．７５ｍｇ〜約１０ ｍｇ；より好ましい量は約１ｍｇ〜約５ｍｇであり；更により好ましい量は約１ ｍｇ〜約３ｍｇであり；なお更により好ましい量は約２ｍｇ〜約３ｍｇであり； 約３ｍｇ未満も好ましく；約２ｍｇ未満も好ましい。本発明の投与単位形態は、 好ましくは、１回分のビサコジルを上記量で含有する。 ここで用いられる“急速溶解性ビサコジル”とは、従来のビサコジル製剤と比 較して結腸の内腔内の腸液中でビサコジルの溶解速度を高める物理的形態又は組 成物中のビサコジルである。例えば、本発明の投与形態からのビサコジルの本質 的に完全な溶解は、ＵＳＰ装置４に対応する溶解セルを通る１２ｍｍ直径流内で の２ｍＬ／分の流速の０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含むｐＨ６．５の０． ２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中での腸溶性コーティングの実質的に完全な溶解の 後、約１００分以内、好ましくは約６０分以内に起こる。ここで用いられる“従 来のビサコジル製剤”とは、水性媒質と接触したときに崩壊しないビサコジルの 固体投与形態である。市販のビサコジル組成物は、典型的には、約６．５を下回 るｐＨで不溶性である低量の腸溶性ポリマー又は数種のポリマーの組み合わせで コートされている。そのような製品の例は、DulcolaxR(Boehringer Ingelheim P harmaceuticals，Ridgefield，CT)である。 本発明の組成物では、急速溶解性ビサコジルは、微粉化ビサコジル、ビサコジ ルとシクロデキストリンの包接錯体、親水性基剤に担持されたビサコジルの固体 分散体、市販のビサコジル粉末、並びに自己乳化脂質ビヒクルであって３７℃で 液体であり、ビサコジルが可溶ではないビヒクル中に懸濁した上記固体または固 体組成物のいずれかから成る群から選ばれる。 微粉化ビサコジル、ビサコジルとシクロデキストリンの包接錯体、親水性基剤 に担持されたビサコジルの固体分散体、及び市販のビサコジル粉末を、一次薬物 粒子への崩壊を促進して表面積を最大にすることによりビサコジルの溶解速度を 高めるために、種々の他の固体の薬学的に許容できる賦形剤と混和することがで きる。許容できる賦形剤には、希釈剤（例えば、ラクトース、スクロース、グル コース、デンプン、硫酸カルシウム、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース ）；結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、糊化デンプン、ゼラチン、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステア リン酸マグネシウム）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架 橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース）；滑剤（例えば、 ヒュームド（fumed）シリカ）；及び緩衝剤が含まれるがこれらに限定されない 。薬学上の賦形剤は、“Remington's Pharmaceutical Sciences”，17th Ed.(19 85)，pp.1603-1644に開示されており、参照により本明細書中に組み入れられる ものと する。この固体混合物は、乾式混合、湿式顆粒化、及び流動床顆粒化のような薬 学分野で周知の幾つかの技術を介して調製され、そして慣用的な装置及び方法を 用いて、球形基剤、楕円形基剤の表面にコートされるか、その中に組み入れられ るか、硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れられることができる。 あるいは、上記で開示した固体混合物は、３７℃で液体であり、ビサコジルが 可溶ではない自己乳化脂質ビヒクル中に懸濁してもよく、このビヒクルを次いで 、球形基剤、楕円形基剤または硬質カプセル中に組み入れることができる。自己 乳化脂質ビヒクルは、中鎖トリグリセリド、植物油およびパラフィン油などのビ サコジルが可溶ではない親油性液体と、親油性液体を水性媒体中に急速に分散す るのに十分な１種以上の表面活性剤とを含む。表面活性剤は親油性ビヒクルと混 和性であるべきである。親油性液体と表面活性剤の比率は典型的には約１：１か ら約５：１であり、好ましくは約２：１から３：１である。構造、ＨＬＢｓ、お よび選択した表面活性剤の量は使用する親油性液体に依存し、当業者に周知の方 法により決定される。ここで用いられるＨＬＢとは、W.C.Griffin，“Classific ation of Surface-Active Agent by HLB”，Journal of the Society of Cosmet ic Chemistry ，Vol.1，No.5(1949)，p.311に記載されているような分子の親水性 ／親油性バランスのことを言う。急速溶解性ビサコジルの懸濁液を含有する自己 乳化脂質ビヒクルは、通常の装置および方法を使用して、下記の開示される、球 形または楕円形の基剤または硬質カプセルの中に組み入れることができる。 本発明の好ましい急速溶解性ビサコジルは微粉化ビサコジルを含み、その基剤 からその薬物の一次薬物粒子としての崩壊を促進してビサコジルの溶解を最大に するために、種々の固体賦形剤と所望により混和されている。ここで用いられる “微粉化ビサコジル”とは、微粉砕された固体ビサコジルをを意味する。微粉化 ビサコジルの粒子サイズ分布は、好ましくは９０％を越える粒子が１０μｍ未満 の有効直径、より好ましくは９５％を越える粒子が１０μｍ未満の有効直径、更 により好ましくは９９％を越える粒子が１０μｍ未満の有効直径であるような分 布である。ここで用いられる“有効直径”とは、測定される粒子に等しい体積の 球の直径に相当する平均体積直径を意味する。種々の固形賦形剤と所望により混 和されている微粉化ビサコジルは、球形基剤、楕円形基剤の表面上またはその中 に組み入れることができ、または硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れる ことができる。種々の固形賦形剤と所望により混和されている微粉化ビサコジル はまた、自己乳化脂質ビヒクル中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤または硬質 カプセルの中に組み入れることができる。 他の好ましい急速溶解性ビサコジルは、ビサコジルとシクロデキストリンの包 接錯体を含み、その基剤からその包接錯体の一次粒子としての崩壊を促進してビ サコジルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と所望により混和されて いる。ここで用いられる“シクロデキストリン”とは、ドーナツ形の円環内に整 列した６、７又は８のグルコース単量体を含む、それぞれα−、β−、及びγ− シクロデキストリンと呼ばれる環状炭水化物分子を意味する。J．Pitha，L．Sze nte & J．Szejtli，“Molecular Encapsulation of Drugs by Cyclodextrins an d Congeners”，Controlled Drug Delivery，Vol.1，S.D．Brunk，ed.，CRC Pre ss, Inc.，Boca Raton，FL，1983，を参照のこと。なお、この文献は参照により 本明細書中に組み入れられるものとする。これら分子をその円環の外側のグルコ ース単量体のヒドロキシ基へのヒドロキシプロピル基のような置換基の付加によ って修飾してもよい。ここで用いられる“包接錯体”とは、１又はそれ以上のビ サコジル分子と１又はそれ以上のシクロデキストリン分子の間の錯体であって、 ビサコジルとシクロデキストリン分子の間で共有結合を形成することなく、単数 又は複数のビサコジル分子の全部又は一部分が単数又は複数のシクロデキストリ ン分子の単数又は複数の空洞の中に存在する錯体を意味する。シクロデキストリ ンのビサコジルに対する分子比は、好ましくは約０．５：１〜約３０：１、より 好ましくは約１：１〜約１０：１である。シクロデキストリンの混合物を用いる こともできる。シクロデキストリンとビサコジルのかかる錯体は、シクロデキス トリンの水溶液中にビサコジルを溶解させてから得られた溶液を噴霧乾燥又は凍 結乾燥して包接錯体の乾燥粉末を作るというような、当業者に周知である幾つか の手段のいずれによっても調製することができる。 種々の固体賦形剤と所望により混和されたビサコジルのシクロデキストリン包 接錯体は、球形基剤、楕円形基剤の表面上またはその中に組み入れることができ 、または硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れることができる。種々の固 体 賦形剤と所望により混和されたビサコジルのシクロデキストリン包接錯体はまた 、自己乳化脂質ビヒクルの中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤または硬質カプ セルの中に組み入れることができる。 他の好ましいタイプの急速溶解性ビサコジルは、ヒュームドシリカ及び当業者 に知られた他のものの如き親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分散体から なり、その基剤からその固体分散体の一次粒子としての崩壊を促進してビサコジ ルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と所望により混和されている。 親水性基剤のビサコジルに対する典型的な比率（重量：重量）は、約５：１〜約 ２０：１、好ましくは約８：１〜約１２：１である。これら固体分散体は、アセ トンのような薬学的に適する溶媒中のビサコジルの溶液を親水性基剤と混合して から当業者に周知の幾つかの方法のいずれかを用いて溶媒を蒸発させることによ り調製することができる。 種々の固体賦形剤と任意に混和された、親水性基剤に担持されたビサコジルの 固体分散体は、球形基剤、楕円形基剤の表面上またはその中に組み入れることが でき、または硬質カプセルまたは圧縮錠剤の中に組み入れることができる。種々 の固体賦形剤と任意に混和された、親水性基剤に担持されたビサコジルの固体分 散体はまた、自己乳化脂質ビヒクルの中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤また は硬質カプセルの中に組み入れることができる。 更に好ましいタイプのビサコジルは、ＵＳＰ規格に一致する市販のビサコジル 粉末からなり、その基剤からその薬物の一次粒子としての崩壊を促進してビサコ ジルの溶解を最大にするために、種々の固体賦形剤と混和されている。ビサコジ ル粉末はまた、自己乳化脂質ビヒクルの中に懸濁して、球形基剤、楕円形基剤、 または硬質カプセルの中に組み入れることができる。投与形態 安全かつ有効な量の急速溶解性ビサコジルは、約３ｍｍ〜約１０ｍｍの最大直 径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプセルまたは圧縮錠剤から成る群か ら選択される投与形態の中に組み入れられるか、またはその表面上にコートされ 、ここで当該投与形態は縁端または鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円 形 基剤および硬質カプセルは約１．５以下の長径対短径比を有する。 好ましくは本発明の投与形態は、軟質ゼラチンカプセル；溶融または成形する ことができる任意の薬学的に許容できる賦形剤から作られた成形された球体また は楕円体；任意の不活性な薬学的に許容できる賦形剤から作られた種結晶の上に 基剤をコートすることによって製造された球体；平らなシールを有する縁端を有 さない硬質カプセル；および圧縮錠剤から成る群から選択され、当該投与形態は 縁端または鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し、楕円形基剤および硬質カプセ ルは約１．５以下の長径対短径の比を有する。 ここで用いられる“楕円形基剤”とは、楕円体、つまり全ての平面が楕円であ るか又は円である、式ｘ2／ａ2＋ｙ2／ｂ2＋ｚ2／ｃ2（式中、ｂ＝ｃ、ａ／ｂ≦ １．５、そして“ａ”は３ｍｍ〜１０ｍｍである）により表される立体図形を意 味する。 ここで用いられる“縁端又は鋭い曲線のない平滑表面”とは、平均コーティン グ厚に比べて薄いスポットをその腸溶性コーティングに生成するのに十分な縁端 がその投与形態上に存在しないことを意味する。特に好ましい投与形態は、約３ ｍｍ〜約８ｍｍ、より好ましくは約４ｍｍ〜約７ｍｍの直径を有する球体である 。好ましくは、全ての投与形態は、ポリマーコーティング材料でコーティングす る前に均一なサイズである。好ましくは、全ての球体の直径は、平均直径の約５ ％以内、より好ましくは約２％以内である。この平滑な表面及び均一なサイズで 均一なコーティング厚が可能となり、従って、そのポリマーコーティング材料の 均一な溶解が可能となる。 投与形態は好ましくは、糖球体、ＮＦなどのコーティング及び／又は積層法に よって製造された不活性な球形基剤から成る。これらの基剤は、ふるい分け及び ／又はウエイティング（weighting）によって所望の均一な直径を得るために大 きさで分類され、即ち、重量検査器を使用することによって分離される。好まし くは実質的に全ての球体の直径は平均直径の約５％以内、より好ましくは約２％ 以内である。それらは急速溶解性ビサコジルで続いてコートされる。急速溶解性 ビサコジルは好ましくは、水溶性不活性ポリマー、好ましくは低粘度ヒドロキシ プロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで糖球形基剤に 結合している。結合ポリマーの急速溶解性ビサコジルに対する比率は約１：１０ から１０：１であり、好ましくは約１：５から５：１であり、さらに好ましくは 約１：４から１：１である。 糖球体上の急速溶解性ビサコジルは、不活性水溶性ポリマーによって、約１０ μｍから約５０μｍ、好ましくは約２０μｍから約４０μｍの厚さまで所望によ りオーバーコートしてもよい。このオーバーコートは本書中ではバリアコートと 称する。バリアコートは好ましくは低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース から成る。基剤が糖球体である場合、そして腸溶性ポリマーコーティング材料が セルロースアセテートフタレートである場合、好ましくは投与形態はまたビサコ ジルとセルロースアセテートフタレートとの間にバリアコーティングを含む。急 速溶解性ビサコジルとバリアコーティングのコーティングは、有孔パンコーティ ングおよび流動床コーティングを含むがこれに限定されない当業者に周知の多数 の方法によって市販の不活性球形基剤に適用することができる。 投与形態はまた好ましくは、不活性の成形された球形または楕円形の基剤を含 む。ここで用いられる「成形」とは、溶融または半固体の不活性の薬学的に許容 できる材料が成形キャビティに注入されて固化される方法のことを意味する。従 って成形キャビティの大きさは、基剤の大きさを決定する。好適な材料としては 、ミツロウ、パラフィン、カルナバワックスなどの摂取可能な薬学的に許容でき るワックス、およびトリステアリンなどの約５０℃より高い融点を有するトリグ リセリドが挙げられるが、これらに限定されない。これらの物質は急速溶解性ビ サコジルでコートされ、そして上述したような水溶性不活性ポリマーで所望によ りオーバーコートされる。 さらに好ましい単位投与形態は、球形または楕円形の軟質弾性ゼラチンカプセ ルである。軟質弾性ゼラチンカプセルは、上記したような自己乳化脂質ビヒクル 中に懸濁した急速溶解性ビサコジルで充填される。 もっとさらに好ましい単位投与形態は、長径対短径が１．５以下の、平らなシ ールを有する縁端を有さない硬質カプセル（即ち、デンプンまたはゼラチン硬質 カプセル）である。一例は、Capsulgel（Greenwood，SC）からの商品名CapillR の下で入手可能な表面縁端を含まないデンプンカプセルであり、カプセルの長軸 の長さは約１０ｍｍ未満であり、カプセルの短軸の直径の約１．５倍以下である 。デンプンカプセルは、通常の方法を使用して、上記したような急速溶解性ビサ コジルの固体形態で充填してもよいし、あるいは自己乳化脂質ビヒクル中に分散 した急速溶解性ビサコジルで充填してもよい。 さらに別の好ましい単位投与形態は、表面縁端および鋭い曲線を含まない約３ から約１０ｍｍの最大直径を有する圧縮された球形または楕円形の錠剤である。 錠剤は固体形態の急速溶解性ビサコジルを含み、通常の装置および方法を使用し て圧縮される。どの圧縮錠剤も好ましくは、腸液中で急速に崩壊するように製造 される。腸溶性ポリマーコーティング材料 本発明の組成物では、本投与形態が口、食道、胃、及び小腸を含む上部消化管 を通過して、その投与形態が小腸と結腸の間の接合部付近に至るか又は結腸内に 至るまで、このポリマーコーティング材料がビサコジルの放出を阻止する。これ は、ビサコジル及び／又はデスアセチルビサコジルの上部消化管からの全身吸収 （及びその後の代謝性結合体の胆汁分泌）、及び／又は上部消化管の内容物内に 放出されるビサコジルの希釈化（結腸内の作用部位に到達する濃厚な薬物の量が 少なくなる）を防ぐ。従って、急速溶解性ビサコジルおよび球形または楕円形の 基剤と組み合わせたポリマーコーティング材料は、ビサコジルを濃厚かつ急速溶 解性の形で結腸に送達する方法を提供する。これは、少ない投与量の薬剤で効果 的な便通をもたらすと共に、ビサコジル及び／又はその代謝産物の吸収を低下さ せるので、代謝性結合体の胆汁分泌によりもたらされる二次的下痢のような副作 用が少なくなる。 ここで用いられる“腸溶性ポリマーコーティング材料”とは、経口投与前にビ サコジルを単位投与形態内に完全に囲い込みそして包む材料（単数または複数） のことをいう。本発明のこのポリマーコーティング材料は、本発明の活性化合物 、即ちビサコジルを含有しない。加えて、本発明は、活性化合物の腸溶性コーテ ィングされた微結晶球体又は粒子、あるいは活性化合物の腸溶性コーティングさ れた顆粒を含まない。好ましくは、大半の量又は全ての腸溶性ポリマーコーティ ン グ材料は、ビサコジルの急速溶解を達成するために、ビサコジルがその投与形態 から放出される前に溶解する。 このポリマーコーティング材料は、その投与形態が小腸と結腸の間の入口に達 する頃又はその後に結腸内で急速溶解性ビサコジルが放出されるように選択され る。好ましいコーティング材料としては、胃及び小腸のより低いｐＨ環境では無 傷のままであるが、小腸の後半部または結腸の開始部または患者の結腸中におい て通常見られるｐＨで崩壊または溶解するｐＨ感受性材料が挙げられる。これら のポリマーは低い見かけのｐＫａ範囲を有し、小腸のｐＨ可変性、並びに回盲接 合部を横切るｐＨの低下の衝撃を最小限にする。腸溶性ポリマーコーティング材 料は約５〜約６．３の間のｐＨで水溶液中に溶解し始める。 本発明の腸溶性ポリマーは、水中または約５から約６．３より下のｐＨを有す る水溶液中に不溶であるポリアニオン性ポリマーである。ｐＨの関数としての腸 溶性ポリマーの溶解性は、胃での比較的に酸性の環境中では不溶であるが、小腸 および結腸の大部分を通じて可溶であるようになるべきである。腸溶性ポリマー が結腸の近位部分で可溶であることが特に重要であり、そこでは、内腔のｐＨは 結腸に生息する細菌の代謝活性により産生される短鎖脂肪酸の存在のために小腸 の遠位部においてよりも典型的には低い。 腸溶性ポリマーコーティング材料は、セルロースアセテートフタレート；セル ロースアセテートトリメリテート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ポリビニ ルアセテートフタレート；ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１； ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１；及びそれらの相溶性混合物か らなる群から選ばれ、好ましくはセルロースアセテートフタレート、ポリ（メタ クリル酸，メタクリル酸メチル）１：１；及びそれらの相溶性混合物からなる群 から選ばれ、より好ましくはセルロースアセテートフタレートである。コーティ ング厚は、単位投与形態当たり少なくとも約２５０ミクロンであり、より好まし くは少なくとも約３５０ミクロンである。２５０ミクロンのコーティング厚は約 ３０ｍｇ／ｃｍ2（約１０ｍｍの直径を有する投与形態について）から約６０ｍ ｇ／ｃｍ2（約３ｍｍの直径を有する投与形態について）に相当する。 好適なポリマーコーティング材料の具体的な例には次のものが含まれる：Eudr agitRL，メタクリル酸とメタクリル酸メチルから誘導されるアニオン性コポリマ ーであって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：１の比率と約１３ ５，０００の平均分子量を有する； EudragitRL 30D，水性アクリル樹脂分散体であって、遊離カルボキシル基のエス テル基に対する約１：１の比率と約２５０，０００の平均分子量を有する、メタ クリル酸とアクリル酸エチルから誘導されるアニオン性コポリマー（これは３０ ％ｗ／ｗの乾燥ラッカー物質を含有する水性分散液として供給される）； EudragitRL 100-55，メタクリル酸とアクリル酸エチルから誘導されるアニオン 性コポリマーであって、遊離カルボキシル基のエステル基に対する約１：１の比 率と約１００，０００を越える平均分子量を有する； セルロースアセテートフタレート又はCAPR，Eastman Chemicalから入手できる； セルロースアセテートトリメリテート，CATR，Eastman Chemicalから入手できる ；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（USP/NFタイプ220824）HPMC P 50R及び（USP/NFタイプ200731）HPMCP 55R，信越化学から入手できる；ポリビ ニルアセテートフタレート，PVAPR，Colorconから入手できる；ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースアセテートスクシネート，HPMCASR，信越化学から入手で きる。 好ましいポリマーコーティング材料は、セルロースアセテートフタレート（CA PR）であって、約４ｍｍから約７ｍｍの直径について、好ましいコーティング厚 はそれぞれ約３５０〜１０００μｍ及び約２５０〜８００μｍである。 他の好ましいポリマーは、ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１ （EudragitRL）であって、約４ｍｍから約７ｍｍの直径について、好ましいコー ティング厚はそれぞれ約４００〜約１２００μｍ及び約３００〜約１０００μｍ である。 本投与形態上の腸溶性ポリマーコーティングの量は、その投与形態が結腸への 入口付近の消化管内又は結腸内のある箇所に位置するまでそのコーティングの完 全な溶解が起こらず、それによってビサコジルが結腸内で放出されるような十分 な量でなければならない。このことは、コーティング中に薄いスポットを生成す ることになる表面の縁端又は鋭い曲線のない投与形態という要件を必要とする。 そのような薄いスポットを覆うコーティングは、その投与形態が結腸に到達する 前に溶解してビサコジルの早過ぎる放出をもたらすであろう。 消化管を通る医薬投与形態の移動は、文献（即ち、M.AshfordとJ.T.Fell，J. Drug Targeting ，1994，Vol．2，pp.241-258）中にその特徴が明らかにされてい る。医薬投与形態の胃排出は非常に変動性であるが、小腸を通る移動は比較的一 定していて平均移動時間は約３時間である。本発明の腸溶性ポリマーのｐＨ溶解 性挙動は、投与形態が胃から排出されるまでは腸溶性ポリマーコーティングの有 意な溶解が起こらず、それによって結腸内でのビサコジルの放出を達成するのに 必要とされるコーティングの量を決定するに際しての要因として胃排出の変動性 を排除できるような挙動である。小腸のｐＨは、十二指腸球部における約５〜５ ．５から、小腸の遠位部（回腸）における約７．２まで徐々に増加する。ｐＨは 、回盲接合部で約６．３まで急激に減少し、左結腸または下方結腸で約７まで非 常にゆっくり増加する。約３時間の小腸移動時間に対応する予測可能な溶解を防 止し、小腸と結腸との間の入口でのまたはその後に結腸内での薬物の再生可能な 放出を可能にするために、コーティングは小腸のｐＨ範囲内で溶解し始め、近位 結腸のｐＨで溶解を続けるべきである。従って、腸溶性ポリマーコーティングの 量は、小腸の約３時間という移動時間内にそれが実質的に溶解するような量であ るべきである。 本発明の腸溶性ポリマーの溶解は、その投与形態のサイズ、及びｐＨ、イオン 強度、及び周囲の水性媒質の速度に影響される。後半の３要因は、小腸と結腸の 長さ全体を通して変動する。加えて、溶解速度へのこれら要因の影響は、それぞ れの腸溶性ポリマーで異なる。従って、本発明の重要な側面は、投与形態が結腸 に到達するまで薬物の放出を遅らせるのに必要とされる腸溶性ポリマーコーティ ングの量または厚さである。腸溶性ポリマーの必要量は投与形態の大きさおよび 腸溶性ポリマーの型の関数として変動するであろうが、最小量は下記に議論され る通り、当技術分野で既知のもので十分に過剰である。 本投与形態が結腸に到達するまで薬物の放出を遅延させるのに必要な腸溶性ポ リマーの量を決定するためのより重要なパラメーターに、腸溶性ポリマーのｐＨ 溶解性プロフィール及びその投与形態のサイズが含まれることが分かった。ポリ マーが溶解し始めるｐＨ及び投与形態のサイズの関数としての腸溶性ポリマーの およその最小量を以下の表、即ち表１に示す。腸溶性ポリマーの例も含まれてい る。 腸溶性ポリマーコーティング材料は、エタノール、アセトン、イソプロパノー ル、酢酸エチル、又はそれらの混合液のような薬学的に許容できる溶媒中の溶液 として；水酸化アンモニウムで緩衝化された水溶液として；又は水中の微細分散 液として、有孔パンコーティング及び流動床コーティングを含むがこれらに限定 されない当業者に知られた幾つかの方法のいずれかを用いて、基剤に施すことが できる。 コーティング材料の弾性を向上させるために、好ましくは、本発明のコーティ ング材料は可塑剤も含む。適する可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピ レングリコール、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチル、 トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリルブチル（ミズーリ州セントルイスの MonsantoからのSanticizerRB-16）、トリアセチン、ヒマシ油、及びクエン酸エ ステルが含まれ；好ましくは、可塑剤はフタル酸ジブチル又はクエン酸トリエチ ルである。これら可塑剤は、コーティング過程を容易にしかつ高い物理的安定性 を有する一様なコーティングフィルムが得られる量で存在する。一般に、コーテ ィング材料は、そのポリマーの約０〜約５０重量％、好ましくは約０〜約２５重 量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％の可塑剤を含む。 セルロースアセテートフタレートのためには、可塑剤は好ましくはフタル酸ジ エチル、クエン酸トリブチル、トリブチリン、グリコール酸ブチルフタリルブチ ルまたはトリアセチンである。 更に、コーティング過程を容易にするために、コーティング材料は不活性固体 粒子も含むことができる。好ましい不活性固体粒子には、タルク及び二酸化チタ ンが含まれる。 任意の可塑剤、任意の不活性固体粒子、及びそれらの量、コーティング配合タ イプ（溶媒、アンモニア添加水溶液、又は水性分散液）、及び方法の選択は、用 いられる具体的な腸溶性ポリマー及び当業者に知られた基準に従って用いられる 投与形態のタイプに基づいて行われる。任意成分 本発明の組成物は、所望により、ビサコジルの他に活性薬物成分を含んでもよ い。他の活性薬剤及びそのような組成物中に典型的に存在する量の非限定的な例 は次の通りである：約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約２５０ ｍｇのドキュセート（docusate）ナトリウム、カルシウム又はカリウム；約５％ 〜約３０％、好ましくは約１０％〜約１６％を含むカンゾウエキス；約２ｍｇ〜 約２００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ〜約１００ｍｇのグリチルリチン酸；約５ ０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１９５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアロエ；約２ ５０ｍｇ〜約４０００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ〜約２５００ｍｇのペパー ミント油；約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ のポロキサマー１８８；約６５０ｍｇ〜約１３００ｍｇのショウガ；約５００ｍ ｇ〜約４０ｇ、好ましくは約８００ｍｇ〜約２０ｇの鉱油，ＵＳＰ；約５００ｍ ｇ〜約６０ｇ、好ましくは約１ｇ〜約４５ｇのヒマシ油，ＵＳＰ；及び約５００ ｍｇ〜約５ｇ、好ましくは約１ｇ〜約２．８ｇの水酸化マグネシウム。使用方法 本発明の他の側面は、上記組成物を経口投与することにより、それを必要とす る人及び下等動物に便通を与える方法である。そのような便通が与えられること で恩恵のある状態には次のものが含まれる：便秘、過敏性腸症候群の付加的治療 、及び診断又は外科的処置の前の腸のクリンジング。 本組成物を用いて患者にビサコジルを与えることの利点は、従来のビサコジル 組成物に共通して随伴する二次的下痢なしに、便通の恩恵が概して達成されると いう点である。他の利点は、そのような便通の恩恵がしばしば従来のビサコジル 組成物よりも速やかに達成されるという点である。 これまでに説明した本発明の組成物は、好ましくは、便通が必要なときに投与 される。必要とされる便通を与えるには１回の投与でしばしば十分であるが、必 要なときには数回の投与を続けて行ってもよい。そのような数回の投与は、好ま しくは、約８時間〜約２４時間の間隔で最大約４回まで患者に与えることができ る。製造方法 腸溶性ポリマーコーティング材料は、一般に、投与形態上に有機溶媒中の溶液 として施される。ビヒクルとして普通に用いられる溶媒は、塩化メチレン、エタ ノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル及びそれ らの組み合わせである。溶媒の選択は、主として、ポリマーの溶解性、蒸発の容 易性、及び溶液の粘度に基づいて行われる。 幾つかのポリマーは水系でも入手できる。現在、米国において３種の水性腸溶 性ポリマーコーティングが商業的用途のために入手可能である。これらは、Eudr agitRL 30D （ドイツのRohm-Haas GmBHにより商品化されているメタクリル酸− アクリル酸エチルコポリマー）；AquatericR（ペンシルバニア州フィラデルフィ アのFMC Corporationにより商品化されているセルロースアセテートフタレート 含有製品；及びCoatericR（ペンシルバニア州ウェストポイントのColorconによ り商品化されているポリビニルアセテートフタレートをベースとする製品）であ る。有機溶液と違って、これら水をベースとする系は、高い粘度にならずに高い 濃度で調製することができる。また、これら水系は、引火性、投与形態中の残留 溶媒の毒性などの有機系に伴う問題を有さない。 コーティングは、流動床装置、有孔パン、通常の製剤用パン、圧縮コーティン グ等を用いるか、連続又は短時間噴霧法によるか、又はドレンチングによるなど の当業者に知られた方法により行うことができる。 投与形態をセルロースアセテートフタレートでコートするための方法は、Spit ael，J．et al.，“Enteric Coating using Cellulose Acetate Phthalate”，M anuf ．Chem., Vol.57，Issue 8，Aug．1986(p.35,37)に開示されており、これは 引用により本書中に取り込まれる。 以下の非限定的実施例は、本発明の組成物の典型的な配合、及び人の障害をそ のような組成物で治療する典型的な方法を提供するものである。 実施例１ 次の配合の投与形態を以下に記載する通りに調製した。 基剤 ビサコジル，ＵＳＰを５０ｐｓｉの粉砕圧力を使用して流動エネルギーミル（ Sturtevant 4”SDM）中で微粉化して、９０％の粒子が１０μｍ未満である粉末 を製造した。これを、結合ポリマーとして０．９重量％のＨＰＭＣを用いて２． ７重量％の量で水中に分散して、約４０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パ ンコーター中で糖球体（直径６．５３〜６．６３ｍｍ）上にスプレーする。 バリアコート ＨＰＭＣを水中に溶解して４重量％の溶液を調製して、これを約４０℃の出口 空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記の基剤上にコートする。 腸溶コート CAPRおよびフタル酸ジブチルを、全固体含有量が１２．５重量％（１０％のCA Pと２．５％のフタル酸ジブチル）になるようにエタノールとアセトンの１：１ 溶液に溶解する。得られた溶液を約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パ ンコーター中で上記のバリアコートされた基剤上にコートする。 実施例２ 次の配合の投与形態を以下に記載する通りに調製した。 基剤 ビサコジル，ＵＳＰを５０ｐｓｉの粉砕圧力を使用して流動エネルギーミル（ Sturtevant 4”SDM）中で微粉化して、９０％の粒子が１０μｍ未満である粉末 を製造した。中鎖トリグリセリド、ポリオキシ３５ヒマシ油、およびポロキサマ ー１８２を配合して自己乳化脂質の溶液を調製した。微粉化ビサコジルおよびコ ロイド二酸化珪素を続いて自己乳化脂質ビヒクルに分散し、これを次いで、通常 の装置を使用して１００ｍｇの量において＃３軟質弾性ゼラチンカプセル中に充 填する。 腸溶コート CAPRおよびフタル酸ジブチルを、全固体含有量が１２．５重量％（１０％のCA PRと２．５％のフタル酸ジブチル）になるようにエタノールとアセトンの１：１ 溶液に溶解する。得られた溶液を約３０℃の出口空気／床温度を維持する有孔パ ンコーター中で上記の充填された軟質弾性ゼラチン基剤上にコートする。 実施例３ 次の配合の投与形態を以下に記載する通りに調製した。 基剤 ビサコジル，ＵＳＰをアセトンに溶解して、５重量％の溶液を調製する。コロ イド二酸化珪素をこの溶液に懸濁し、溶媒を攪拌によって蒸発させる。得られた 固体を、ＣＦグラニュレーター（Vector Corp.）中で水中の１０％ＨＰＭＣRの 結合溶液を使用して、糖球体（直径３．９〜４．１ｍｍ）の上にコートする。 バリアコート ＨＭＰＣRを水中に溶解して４重量％の溶液を調製して、これを約４０℃の出 口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記の基剤上にコートする。 腸溶コート EudragitRLおよびフタル酸ジブチルを、各々８．０重量％および１．６％（全 重量パーセント）の量で、イソプロパノール、アセトン、および水（３７：９： １）の溶液に溶解する。赤色酸化第２鉄およびタルクを次いで、各々１．２重量 ％および２．１重量％の量で溶液中に懸濁する。得られた混合物を、約３０℃の 出口空気／床温度を維持する有孔パンコーター中で上記のバリアコートされた基 剤上にコートする。 本発明の特定の態様を説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱するこ となく、本発明の種々の変更及び修飾を成し得ることが当業者に明らかであろう 。特許請求の範囲には、本発明の範囲内であるそのような全ての修飾を包含せん とするものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ドブロズシ，ダグラス・ジョゼフ アメリカ合衆国 オハイオ州 45140，ラ ブランド，ケンパーグローブ・レーン 9273 (72)発明者 マンデル，ケネス・ゲイリー アメリカ合衆国 オハイオ州 45014，フ ェアフィールド，オーバーガー・ドライブ 5740 (72)発明者 マコレーマイヤーズ，ディヴィッド・リー アメリカ合衆国 オハイオ州 45044，ミ ドルトン，サウス・メイン・ストリート 308

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内 腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形 態にある医薬組成物であって： ａ．３ｍｍ〜１０ｍｍの最大直径を有する、球形基剤、楕円形基剤、硬質カプ セル、または圧縮錠剤から成る群から選択される投与形態中に組み入れられてい るか、またはその表面上にコートされている安全かつ有効な量の急速溶解性ビサ コジル；及び ｂ．腸溶性ポリマーコーティング材料； を含み、該投与形態は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；楕円形基 剤および硬質カプセルは１．５以下の長径と短径の比を有し；急速溶解性ビサコ ジルが結腸への入口付近のある点又は結腸内で放出され；腸溶性ポリマーコーテ ィング材料が５〜６．３のｐＨで水性媒質中で溶解し始め；そして腸溶性ポリマ ーコーティング材料が少なくとも２５０μｍのコーティング厚を有する、上記組 成物。 ２． 急速溶解性ビサコジルが、微粉化ビサコジル、ビサコジルとシクロデキス トリンの包接錯体、親水性基剤に担持されたビサコジル固体分散体、市販のビサ コジル粉末、並びに３７℃で液体であってビサコジルが可溶ではない自己乳化脂 質ビヒクルに懸濁した上記固体形態のビサコジルの１種から成る群から選ばれ、 好ましくは急速溶解性ビサコジルが微粉化ビサコジルである、請求の範囲第１項 に記載の組成物。 ３． 急速溶解性ビサコジルが微粉化ビサコジルであり、一次薬物粒子への崩壊 を促進して表面積を最大にすることによりビサコジルの溶解速度を高めるために 、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、滑剤、緩衝剤、及びそれらの混合物からな る群から選ばれる薬学的に許容できる賦形剤も含む、請求の範囲第２項記載の組 成物。 ４． 投与形態が、軟質弾性ゼラチンカプセル；溶融または成形することができ る任意の薬学的に許容できる賦形剤から作られた成形された球形基剤または楕円 形基剤；任意の不活性な薬学的に許容できる賦形剤から作られた種結晶上に基剤 をコートまたは積層することによって調製された球形基剤または楕円形基剤から 成る群から選択され、好ましくは投与形態が、軟質弾性ゼラチンカプセルまたは 糖球体である、請求の範囲第１項記載の組成物。 ５． 腸溶ポリマーコーティング材料が、セルロースアセテートフタレート、セ ルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビ ニルアセテートフタレート、ポリ（メタクリル酸，メタクリル酸メチル）１：１ 、ポリ（メタクリル酸，アクリル酸エチル）１：１、及びそれら相溶性混合物か らなる群から選ばれ、好ましくはセルロースアセテートフタレートである、請求 の範囲第１項記載の組成物。 ６． 小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内 腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形 態にある医薬組成物であって： ａ．３ｍｍ〜１０ｍｍ、または好ましくは４ｍｍ〜７ｍｍの最大直径を有する 、軟質弾性ゼラチンカプセル中に組み入れられた、好ましくは粒子の９０％以上 が有効直径１０μｍ未満であるような粒子サイズ分布を有する、安全かつ有効な 量の微粉化ビサコジル；及び ｂ．セルロースアセテートフタレート腸溶性ポリマーコーティング材料；を含 み、軟質弾性ゼラチンカプセルは縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し ；微粉化ビサコジルは結腸への入口付近の地点に、または結腸内で放出され；そ してセルロースアセテートフタレートが直径が４ｍｍである場合は少なくとも２ ５０μｍのコーティング厚、好ましくは３５０μｍから１０００μｍのコーティ ング厚、または直径が７ｍｍである場合は２５０μｍから８００μｍのコーティ ング厚を有する、上記組成物。 ７． 微粉化ビサコジルが自己乳化脂質ビヒクル中に分散しており、該ビヒクル が３７℃で液体でありビサコジルが可溶ではないビヒクルである、請求の範囲第 ６項記載の組成物。 ８． 小腸及び結腸と共にそれらを貫いて該小腸から該結腸への入口を有する内 腔とを含む消化管を有する人又は下等動物における経口投与のための単位投与形 態にある医薬組成物であって： ａ．３ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは４ｍｍ〜７ｍｍの最大直径を有する、糖球 体基剤の表面上にコートされた、好ましくは粒子の９０％以上が有効直径１０μ ｍ未満であるような粒子サイズ分布を有する、安全かつ有効な量の微粉化ビサコ ジル； ｂ．セルロースアセテートフタレート腸溶性ポリマーコーティング材料、好ま しくは直径が４ｍｍである場合は３５０μｍから１０００μｍのコーティング厚 または直径が７ｍｍである場合は２５０μｍから８００μｍのコーティング厚を 有する可塑化セルロースアセテートフタレート；及び ｃ．セルロースアセテートフタレート腸溶性ポリマーコーティング材料による コーティングに先立って糖球体基剤をコートするバリアコーティング、好ましく はヒドロキシプロピルメチルセルロース； を含み、糖球体基剤は縁端又は鋭い曲線を含まない平滑な表面を有し；微粉化ビ サコジルは結腸への入口付近の地点に、または結腸内で放出され；セルロースア セテートフタレートが直径が４ｍｍである場合は少なくとも２５０μｍのコーテ ィング厚、好ましくは３５０μから１０００μｍのコーティング厚、または直径 が７ｍｍである場合は２５０μｍから８００μｍのコーティング厚を有し；そし て好ましくは実質的に全ての糖球体基剤が平均直径の５％以内の直径を有する、 上記組成物。 ９． 安全かつ有効な量の請求の範囲第１項、第６項または第８項の組成物を経 口的に投与することによる人または下等動物の結腸に便通を付与する方法。 １０． セルロースアセテートフタレートが可塑化されている、請求の範囲第５ 項、第６項または第７項に記載の組成物。
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