JPH11506745A

JPH11506745A - 新規なＮ−（１−アルキル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−アセトアミド

Info

Publication number: JPH11506745A
Application number: JP9500965A
Authority: JP
Inventors: クレアモン，デイビツド・エー; リバートン，ナイジエル; セルニツク，ハロルド・ジー; スミス，ゲリー・アール
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-06-15
Also published as: US5726171A; ATE206409T1; DK0830350T3; GR3036813T3; EP0830350A4; DE69615682T2; ES2163638T3; AU704592B2; PT830350E; DE69615682D1; WO1996040653A1; EP0830350B1; AU5886496A; CA2222330A1; EP0830350A1

Abstract

(57)【要約】本発明は不整脈の治療に有用な、式（Ｉ）によって表される新規な化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称新規なＮ−（１−アルキル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−アセトアミド発明の背景不整脈は心筋梗塞や心不全のような心臓疾患の合併症として発症することが多い。不整脈は重症になると心室細動を引き起こし、突然死に至ることもある。現在種々の抗不整脈剤が市販されているが、満足すべき効果や高い安全性プロフィールを示す薬剤は市販されていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によるＩ群の抗不整脈剤は、活動電位の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）を選択的に抑制するが、心室細動を防止するには不十分である。さらに、Ｉ群の抗不整脈剤は安全性の点で問題がある。即ち、該薬剤は心筋収縮能を低下させ、興奮伝導を阻害するために不整脈を誘発する傾向がある。それぞれII群及びIV群に属するβ−アドレナリン受容体ブロッカー及びカルシウム拮抗剤は、該薬剤の効果が特定のタイプの不整脈に限定されたり又はその心筋抑制特性のために心血管障害を有する特定の患者には禁忌されるという欠点を有している。しかし、該薬剤の安全性はＩ群の抗不整脈剤よりは高い。 III群の抗不整脈剤はＶｍａｘを有意に抑制することなく活動電位の持続時間を選択的に延長させる薬剤である。この群の薬剤は限られている。III群の特性を有する薬剤の例としてはソタロールやアミオダロンがある。ソタロールは心筋を抑制し、従って特定の不整脈罹患患者には禁忌され得るII群の作用をも有している。また、アミオダロンは副作用により使用が厳しく制限されている。この群の薬剤は心室細動の防止に有効であると思われる。純粋にIII群であると定義されている薬剤は、Ｉ群の抗不整脈剤に見られるような、活動電位伝導の阻害による心筋の抑制や不整脈の誘発を引き起こさないと考えられる。発明の要旨本発明は、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−ＣＦ₃から選択される）であり；Ｚは、（１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル、（２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、（３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_2-4アルケニレン、（４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨである）、（５）Ｃ_3-6シクロアルカン、（６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は（７）単結合であり、Ｒ²は、（１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、（ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）、又は（２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、（ｂ）Ｆ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）である〕により表される新規な化合物又はその医薬上許容し得る塩、水和物及び結晶形態に関し、該化合物は抗不整脈剤として有用である。本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つラセミ化合物や鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得、全ての異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の新規な化合物の１種を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を要する患者に本発明の新規な化合物の１種若しくは組み合わせ又はその組成物を投与することを含む。発明の詳細な説明本発明の新規な化合物は、式：〔式中、Ｒ¹は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−ＣＦ₃から選択される）であり；Ｚは、（１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル、（２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、（３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_2-4アルケニレン、（４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨである）、（５）Ｃ_3-6シクロアルカン、（６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は（７）単結合であり、Ｒ²は、（１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、ＯＨ、（ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）、又は（２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）である〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩、水相物及び結晶形態であり、該化合物は抗不整脈剤として有用である。本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物や鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得るが、全ての異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の新規な化合物の１種を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を要する患者に、本発明の新規な化合物の１種若しくは組み合わせ又はその組成物を投与することを含む。抗不整脈剤であるこれらの化合物には、式Ｉの化合物の医薬上許容し得る結晶形態及び水和物が包含される。本発明の実施態様を構成する化合物の例には、Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドＮ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン− ３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミドが含まれる。新規な本発明の化合物の製造法を以下の図式に線図で示す。これらのステップは当業界では周知であり且つ／又は以下の実施例に記載されている。本発明の新規な化合物は、III群の抗不整脈剤に要求される薬理特性、即ち、Ｖｍａｘを有意に抑制することなくｉｎｖｉｔｒｏで心筋の活動電位を延長させ且つ麻酔したイヌにおいてＱＴｃ間隔を延長させるという特性を有している。これらの化合物は、心室性不整脈及び心房性（上室性）不整脈を含めたあらゆるタイプの不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再発性不整脈の抑制及び心室細動に起因する突然死の防止に特に有用である。これらの化合物は心臓ポンプ機能不全の治療及び予防にも有効である。本発明の新規な不整脈治療法において、本発明の化合物の１種又はその医薬上許容し得る塩は、１日につき体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．００１〜約５．０ｍｇの範囲の量で１回で又は２〜４回に分割して投与する。これらの化合物又はその医薬上許容し得る塩は、記載された用量で、経口的に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、経皮的に、舌下に又は静脈内に投与する。該化合物は、例えば当業界で承認された手順に従って製造された、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形態で静脈内に又は経口的に投与するのが好ましい。そのような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。これらの化合物は、有効成分を単独で投与してもよいし、又はＩ群、II群又は IV群の抗不整脈剤、血管拡張剤、アンギオテシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗剤、利尿剤又はジギタリスのような他の抗不整脈剤若しくは他の心血管剤と組み合わせて投与してもよい。これらの化合物は、移植可能な除細動器を含めた除細動器と組み合わせて不整脈及び心臓ポンプ機能不全の治療法として投与し得る。該化合物は除細動器の炎症頻度を低下させる。Ｉ群の抗不整脈剤とは、膜安定化作用を及ぼす化合物を含めたナトリウムチャンネル遮断物質を意味する。この群の化合物の例としては、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド及びプロパフェノンが挙げられる。II群の抗不整脈化合物とは、交感神経の活性を遮断する物質を意味する。この群の化合物の例はプロプラノロール及びアセブトロールである。III群の抗不整脈剤とは、静止膜電位又は脱分極速度を変えることなく有効な治療抵抗性期間を延長させる化合物を意味する。本発明の新規化合物の他に、アミオダロン、ブレチリウム及びソタロールのような化合物もこの群に含まれると考えられる。IV群の抗不整脈剤はカルシウムチャンネルの遮断に有効である。この群の化合物の例はジルテアゼム及びベラパミルである。これらの群についてのより詳細な定義は、１９９３年５月のＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ，Ｃ１Ｂセクション（該文献は本明細書に参照として組み込むものとする）に記載されている。血管拡張剤の例は、パパベリン及び硝酸イソソルビドのような化合物である。アンギオテンシン変換酵素阻害剤には、エナラプリル、リシノプリル及びカプトプリルが含まれる。利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド及びアセタゾラミドが挙げられる。本明細書にリストされている医薬品は例として挙げたものであり、本発明により考慮されるこれらの群の多くの化合物を網羅しているわけではない。抗不整脈剤として本明細書に記載されている化合物の活性は以下のテストプロトコルにより決定される、該化合物のＩＫｓ及びＩＫｒ電流遮断能に基づいて測定される。外向きカリウム電流は他の文献（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ及びＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，ＴｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣｌａｓｓ II I ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ．Ｊ．ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）に詳細に記載されている全細胞電圧固定法を用いて単一のモルモット心室筋細胞中で測定する。ランゲンドルフ灌流心臓の酵素的（コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）消化により筋細胞を単離する。次いで０．５ＭのＫグルコナート、２５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ角孔ピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。細胞を、１３２ｍＮのＮａＣｌ、４ｍＮのＫＣｌ、１．２ｍＮのＭｇＣｌ₂、１０ｍＮのＨＥＰＥＳ、１０ｍＮのグルコース（ｐＨ７．２）を含む溶液に３５℃で浸す。各細胞を−５０ｍＶの保持電圧に維持する。−８５〜− ５０ｍＶの電圧ランプで、また−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）までのステップ状でテスト脱分極を行う。ＩＫＩは電圧ランプ中のピーク外向き電流として、ＩＫｒは−１０ｍＶ〜−５０ｍＶの再分極時のテール電流として、１Ｋｓは＋５０ｍＶまでのパルスの間の時間依存性電流として測定する。電流は制御時及びその後の異なる２種の濃度の薬剤への露出後に測定する。このテストによれば、本明細書に記載の化合物はＩＫｓブロッカーとして１，０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有している。本発明の化合物はＩＫｓをＩＫｒの１０倍以上も強力に遮断する。実施例以下の実施例では、「発明の詳細な説明」中の図式に概略的に示されているステップを引用している。例えば、ステップＩ−Ａとは図式ＩのステップＡを表す。実施例１Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドステップＩ−Ａ：１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中のＮ−フェニル−フェニレンジアミン（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）で処理した。次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のアクリル酸メチル（５．０１ｇ，５９ｍｍｏｌｅ）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物を周囲温度に温め、２時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物６．７ｇを得た。融点＝１７６−１７８℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４（広幅ｓ，１Ｈ），７．３０ −７．００（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。ステップＩ−Ｂ：１−フェニル−５−（２−プロピル）− １，５−ベンゾジアゼピン−４−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（１６．５ｇ，０．０６９ｍｏｌｅ）の溶液を炭酸セシウム（２７．０７ｇ，０．０８３ｍｏｌｅ）及び２−ヨードプロパン（１４．１ｇ，０．０８３ｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で稀釈し、水（１Ｌ）中に注いだ。有機層を分離し、水性層を再び酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮して、標記生成物１４ｇを得た。融点＝１３８−１３９℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．８３（７重項，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｃ：３−アジド−１−フェニル−５−（２− プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −４−オンドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．１ｍｌ，０．０４６ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１８．５ｍｌ）を加えた。１０分後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−フェニル−５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（１０．０ｇ，０．０３６ｍｏｌｅ）の溶液を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１４．３ｇ，０．０４６ｍｏｌｅ）を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の酢酸（８．２ｍｌ，０．０４６ｍｏｌｅ）を一度に加え、反応混合物を１２時間かけて室温に温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、白色固体として生成物８．６ｇ（７５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３７−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．８９（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３８０（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｄ：３−アミノ−１−フェニル−５−（２− プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −４−オンエタノール（１５０ｍｌ）中の１０％パラジウム−炭（１．０ｇ）と３−アジド−１−フェニル−５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（８．６ｇ，０．０２９ｍｏｌｅ）の懸濁液を水素（１ａｔｍ）下に３時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空濃縮した。残留物を９７：３の酢酸エチル：メタノールで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、無定形固体として標記生成物７．２ｇ（９１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３７−７．０５（ｍ，６Ｈ），６．８５（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｅ：Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５− （２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−アミノ−１−フェニル−５ −（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（１２０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液にＥＤＣ（９３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌｅ）及び２，４−ジクロロフェニルプロピオン酸（１０７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈し、次いで、１０％水性硫酸水素カリウム（７５ｍｌ）次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍｌ）最後にブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を１：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物１８０ｍｇ（８９％）を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して無色の結晶（６０ｍｇ）を得た。融点＝１３８−１４０℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４０−７．１４（ｍ，１１Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（見かけのｄｔ，Ｊ＝１１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，５．４８；Ｎ，８．４６；実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．３８。実施例２Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアセピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝１７０−１７２０℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．３５−７．１４（ｍ，１１Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（見かけのｄｔ，Ｊ＝１１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂・０．１０ヘキサンの元素分析：計算値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．５６；実測値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．５１。実施例３Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝２１５−６℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４− ７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．７１；実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．６７。実施例４Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド融点＝１２３−５℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃ₁₂・０．１０ヘキサン・０．４０ＥｔＯＡｃの元素分析：計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，５．０３；Ｎ，７．０８；実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．６７。実施例５（ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドステップII−Ａ：５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中のＮ−フェニル−フェニレンジアミン（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液２．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）で処理した。次いでテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のアクリル酸メチル（５．０１ｇ，５９ｍｍｏｌｅ）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物を周囲温度に温め、２時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物６．７ｇを得た。融点＝１７６−１７８℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．４（広幅ｓ，１Ｈ），７．３０ −７．００（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。ステップII−Ｂ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５− フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン− ２−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１０ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０．５０ｇ，５．０ｍｍｏｌｅ）及びジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を２００ｍｌの水で稀釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させ、再びエチルエーテルから蒸発させて、白色粉末１．４４ｇ（８６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２８−７．１７（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ステップII−Ｃ：３−アジド−４−オン−１−フェニル− １，５−ベンゾジアゼピン −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．４５ｇ，４．３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、トルエン（１０．４ｍｌ）中のカリウムビス［トリメチルシリル］アミドの０．５Ｍ溶液を滴下し、５分間攪拌し、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のトリイソプロピルスルホニルアジド（１．６ｇ，５．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで酢酸（０．３１ｇ，５．２ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を室温に温めた。次いで反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に入れ、氷で冷却しながら溶液中に塩化水素ガスを吹き込んだ。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）及び５０％水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で稀釈した。酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させて、薄茶色の泡状物０．８ｇ（６６．６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．２６− ７．１４（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ× ｄ，Ｊ＝１１．０及び１１．０Ｈｚ，１Ｈ）。ステップII−Ｄ：３−アミノ−４−オン−１−フェニル− １，５−ベンゾジアゼピンエタノール（２５ｍｌ）中の１０％パラジウム−活性炭（０．３０ｇ）の攪拌懸濁液に、３−アジド−４−オン−１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン（０．７５ｇ）を加えた。この混合物中に水素を１０分間吹き込み、次いで１ａｔｍの水素下に３時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、触媒をエタノール（２０ｍｌ）で４回リンスし、減圧蒸発させて、黄色のガラス状物０．３４ｇを得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ステップII−Ｅ：Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２ −（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−アミノ−４−オン−１− フェニル−１，５−ベンゾジアゼピンの攪拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ，１．９５ｍｍｏｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８７．８ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌｅ）及び２，４−ジクロロフェニル酢酸（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、０．１ＭＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン及び硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化して、薄茶色の固体０．３１ｇ（５４．１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，８Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ× ｄ×ｄ，Ｊ＝１１．７，６．５及び６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ×ｄ，Ｊ＝９．５及び６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ×ｄ，Ｊ＝１１．７及び９．５Ｈｚ，１Ｈ）。ステップII−Ｆ：Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５− トリフルオロエチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４− ジクロロフェニル）アセトアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）中のＮ−（４−オキソ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３ −イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（０．３ｇ，０．６８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（０．４４ｇ，１．３６ｍｍｏｌｅ）及び２，２，２−トリフルオロエチルヨウ化物（０．４３ｇ，２．０ｍｍｏｌｅ）を加え、８時間５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄、ブライン、硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させ、残留物をエチルエーテルから結晶化して、白色粉末０．１ｇ（２８．２％）を得た。融点＝２０５−２０６℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，９Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ×ｑ，Ｊ＝１５．３及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ×ｔ，Ｊ＝１１．５及び６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ×ｄ，Ｊ＝９．４及び８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ×ｑ，Ｊ＝１５．３及び８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ×ｄ，Ｊ＝１１．２及び９．４Ｈｚ，１Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₃Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂・０．０５Ｅｔ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，３．９３；Ｎ，７．９９；実測値：Ｃ，５７．９；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．９９。図式III 図式IIIに示されている手順に従い、ステップＩ−Ｄのアミン生成物を分割し、次いで適切なカルボン酸とカップリングさせて以下の実施例を調製した。ステレオ（−）アミンから以下の３つの実施例を調製した：実施例６（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５ −ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド泡状物、［α］_D＝−１４０°（ｃ＝０．４５，ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３５−７．１４（ｍ，１１Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（見かけのｄｔ，Ｊ＝１１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．７１；実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．４７。実施例７（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド泡状物、［α］_D＝−１６０°（ｃ＝０．６４，ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４− ７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．３０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．６１；実測値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．３３。実施例８（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド泡状物、［α］_D＝−１３２°（ｃ＝０．４６，ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆の元素分析：計算値：Ｃ，６１．２；Ｈ，５．４９；Ｎ，７．６５；実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，４．６９；Ｎ，７．５３。ステレオ（＋）アミンから以下の３つの実施例を調製した：実施例９（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド泡状物、［α］_D＝＋１２９°（ｃ＝０．３４，ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．３３−７．１７（ｍ，８Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．７及び１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３及び６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．７１；実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．４５。実施例１０（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド泡状物、［α］_D＝＋１４５°（ｃ＝０．３７，ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．４及び６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．１０Ｈ₂Ｏ・０．２０ヘキサンの元素分析：計算値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．３８；実測値：Ｃ，６５．２；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．３６。実施例１１（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド泡状物、［α］_D＝＋１２４°（ｃ＝０．４７，ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．６及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４及び６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆の元素分析：計算値：Ｃ，６１．２；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．６５；実測値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，４．７２；Ｎ，７．５４。実施例１２２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミドステップIV−Ａ：１−イソプロピル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルアミンテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の上記ステップＩ−Ｄの生成物（３−アミノ −１−フェニル＝５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン）（１．４ｍｍｏｌｅ，０．４ｇ）の攪拌溶液に、ＢＨ₃・Ｓ（ＣＨ₃）₂（１０．１Ｍ溶液１．８当量，０．２４ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流させた。次いで、反応混合物に１Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え、４時間還流させた。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させて、白色粉末を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ステップIV−Ｂ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ −（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミドＤＭＦ（１０ｍｌ）中の上記粗混合物に、２，４−ジクロロフェニル酢酸（１．４ｍｍｏｌｅ，０．２９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ（２．１ｍｍｏｌｅ，０．４０ｇ）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（０．７ｍｍｏｌｅ，９４．６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０％水性硫酸水素カリウム（１００ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。得られた残留物を２０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにかけた。主要スポットを補集し、減圧蒸発させて、白色粉末０．４ｇを得た。融点＝１７５−１７７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０６（広幅ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ，５Ｈ），６．７９−６．６４（ｍ，４Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０− ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ・０．１５Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．９２；実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．８；Ｎ，８．８９。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者スミス，ゲリー・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．ラセミ化合物、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体又は個々の鏡像異性体としての、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−ＣＦ₃から選択される）であり；Ｚは、（１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル、（２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＮＯ₂ 、ＯＨから選択される）、（３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_2-4アルケニレン、（４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは− ＮＨである）、（５）Ｃ_3-6シクロアルカン、（６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は（７）単結合であり、Ｒ²は、（１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、（ｂ）−Ｃｌ，Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）、又は（２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、ＯＨ、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）である〕の化合物又はその医薬上許容し得る結晶形態、塩若しくは水和物。２．Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドＮ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。３．Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドである、請求項１に記載の化合物。４．Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。５．Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。６．Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。７．（ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル） −２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。８．（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２ −（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。９．（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２ −（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。１０．（−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。１１．（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。１２．（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。１３．（＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。１４．２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。１５．医薬上許容し得る担体及び治療上有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩、結晶形態若しくは水和物を含む医薬組成物。１６．別の抗不整脈剤又は他の心血管剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。１７．不整脈を予防又は治療する方法であって、そのような予防又は治療を要する患者に請求項１に記載の化合物を不整脈の予防又は治療に有効な量投与することを含む前記方法。１８．別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を同時投与することを含む、請求項１７に記載の方法。