JPH11507008A - 不安を処置するための組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明により、不安及び関連する障害の処置のための、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 不安を処置するための組成物及び方法 本発明は、不安及び関連する障害の処置に関する。 １９９４年に米国精神医学会（American Psychiatric Association），ワシン トン，Ｄ.Ｃ.，が出版した、「精神障害の診断的及び統計学的手引き」（Diagno stic and Statistical Manual of Metal Disorders）の第４版（ＤＳＭ−ＩＶ^TM ）は不安及び関連する障害を定義している。これらは、広場恐怖症を伴わない恐 慌障害、広場恐怖症を伴う恐慌障害、恐慌障害の病歴がない広場恐怖症、特定の 恐怖症、対人恐怖症、強迫障害、外傷性ストレス障害、急性ストレス障害、汎発 性不安障害、一般的医療状況に起因する不安障害、物質によって誘発される不安 障害そして特に挙げたもの以外の不安障害である。 不安障害は、一般的にカウンセリングによって又は薬物によって処置される。 不安障害の処置のために処方される薬物の分類には、（ジアゼパム等の）ベンゾ ジアゼピン及びブスピロン塩酸塩が含まれる。 ベンゾジアゼピン類は１９６０年代に導入された。この化合物は広く受け入れ られたが、好ましくない副作用の特性、特に依存症を誘発する傾向のために、そ の使用が制限されている。 ブスピロン塩酸塩は１９８０年代の初期に導入された。この化合物には、ベン ゾジアゼピンの持つ依存症を誘発する副作用は有しないが、作用の始動が緩慢（ 約４週間）である。 したがって、不安及び関連する障害の処置のための新規な薬物が必要とされる 。 当技術分野において抗不安活性が予測できると認められている幾つかの動物モ デルが開発されている。これには、Psychopharmacology 62：１；1979及びBehav ．Neuroscｉ．100：814；1986においてDavisによって記載された恐怖増幅驚きモ デル（fear potentiated startle model）、Psychopharmacol．92：180〜185；1 987においてListerによって記載された高架迷路モデル（elevated plus model） 、 及び例えば、Ｓ．Ｅ．File編，「Psychopharmacology of Anxiolytics and Anti depresssants」，131〜153，Raven Press，New York，1991に記載の、周知の処 罰−反応（コンフリクト）モデル（punished−responding（conflict）model） が含まれる。 哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経刺激の伝達は、送信（sending ）ニューロンによって放出される神経伝達物質と、受容（receiving）ニューロ ン上の表面レセプターとの相互作用によって制御されており、この受容ニューロ ンの興奮を引き起こす。ベンゾジアゼピン及びブスピロン塩酸塩はどちらも、こ のようなレセプターとの結合によって、その抗不安薬作用を及ぼすと考えられて いる。特に、ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡレセプターに結合することによって 作用すると考えられており、一方ブスピロン塩酸塩は５ＨＴ_1aレセプターに結合 すると考えられている。 ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、哺乳類に おける主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ばれている。 グルタミン酸に反応するレセプターは、興奮性アミノ酸レセプター（ＥＡＡレセ プター）と呼ばれている。Watkins及びEvans，Ann．Rev．Pharmacol．Toxicol., 21，165，（1981）；Monaghan，Bridges，及びCotman，Ann．Rev．Pharmacol．T oxicol.，29，365，（1989）；Watkins，Krogsgaard-Larsen，及びHonore，Tran s．Pharm．Sci.，11，25，（1990）を参照されたい。興奮性アミノ酸は、生理学 的に極めて重要であり、長期の増強作用（potentiation）（学習及び記憶）、シ ナプス適応性（plasticity）、運動調節、呼吸、心臓血管系の制御、感情の状態 及び知覚認識などの様々な生理学的過程において重要な役割を担っている。 興奮性アミノ酸レセプターは、２つの一般的タイプに分類される。ニューロン の細胞膜で、陽イオンチャンネルの開口と直接共役するレセプターは、「イオン チャンネル型（ionotropic）」と呼ばれる。このタイプのレセプターは、少なく とも３つのサブタイプにさらに分類され、それらは、選択的アンタゴニストであ るＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ −５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸 （ＫＡ）の脱分極化作用により定義される。レセプターの第２の一般的タイプは 、Ｇタンパク質又は第二メッセンジャー連動型（second messenger-linked）“ 代謝調節型（metabotropic）”興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタ イプは、複数の第二メッセンジャー系と共役し、ホスホイノシチド加水分解の増 強、ホスホリパーゼＤの活性化、ｃＡＭＰ形成の増加又は減少、そしてイオンチ ャンネル機能の変化をもたらす。Schoepp及びConn，Trends in Pharmacol．Sci. ，14，13（1993）を参照されたい。両タイプのレセプターは、興奮経路を介する 通常のシナプス伝達を媒介するだけでなく、発生時及び一生を通じてシナプスの 連結の修飾においても関与しているようである。Schoepp，Bockaert及びSladecz ek，Trends in Pharmacol．Sci.，11，508（1990）；McDonald及びJohnson，Bra in Research Reviews，15，41（1990）を参照されたい。 代謝調節型グルタミン酸レセプターは、複数の第二メッセンジャー経路と連動 するグルタミン酸レセプターの極めて異種性のファミリーである。一般的に、こ れらのレセプターは、グルタミン酸のシナプス前放出、及びグルタミン酸興奮に 対する神経細胞のシナプス後感受性を調節するように作用している。代謝調節型 グルタミン酸レセプター（ｍＧluＲ）は、薬学上２つのサブタイプに分けられて いる。レセプターの１つのグループは、細胞のホスホイノシチド（ＰＩ）の加水 分解をもたらすホスホリパーゼＣと正に共役する。この第一のグループは、ＰＩ 連動代謝調節型グルタミン酸レセプターと呼ばれる。レセプターの第二のグルー プは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性蓄積を抑制す るアデニル酸シクラーゼと負に共役する。Schoepp及びConn，Trends Pharmacol. Sci.，14，13（1993）を参照されたい。この第二のグループに属するレセプター は、ｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターと呼ばれている。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに選択的に作用 するアゴニストである化合物は、不安の恐怖増幅驚きモデル及び高架迷路モデル において効果的であることが、ここに見いだされた（しかし、懲罰−反応（コン フリクト）モデルにおけるベンゾジアゼピン様効力は有しない）。 本発明は、不安及び関連する障害を処置するための、負に共役するｃＡＭＰ連 動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用を提供するも のである。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに、アゴニスト として選択的に作用する新規の化合物、（＋）−２−アミノビシクロ［３．１． ０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸は、不安の恐怖増幅驚きモデル及び高架迷 路モデルにおいて効果的であることが見いだされた。ベンゾジアゼピンとブスピ ロン塩酸塩は、これらのモデルに効果的であり、不安障害の処置において一般に 有用であるので、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプター に作用するいかなるアゴニスト、特に選択的に作用するアゴニストを用いても、 不安障害を処置できるであろうと考えられている。 恐怖増幅驚きモデル及び高架迷路モデルはどちらも不安をもたらす環境への暴 露の影響から試験動物を保護する試験化合物の能力を測定するものである。前者 の試験では、不安をもたらす環境は、光などの中立刺激から構成され、そして試 験動物は、電気ショック等の有害刺激と結びつくように条件づけられる。後者の 試験では、不安をもたらす環境は、げっ歯類が生れつき嫌悪する開放された空間 から構成される。 したがって、好ましい態様によれば、本発明は、哺乳類を不安をもたらす環境 から保護するための、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプ ターに作用するアゴニスト、特に選択的に作用するアゴニストの使用を提供する ものである。 哺乳類に対する、環境がもたらす不安の影響は、（恐怖増幅驚きモデルで測定 されるような）条件づけられたものか、あるいは（高架迷路モデルで測定される ような）生まれつきのものであろうということが認識されよう。したがって、あ る特定の環境は、特定の人だけに又は一般の人々に不安をもたらし得る。 特定の人に起こり得る不安障害の例としては、米国精神医学会（ワシントン， Ｄ.Ｃ.）が１９９４年に出版した、「精神障害の診断学的及び統計学的な手引き 」に記載されている例がある。 投与されるアゴニストの個々の量は、もちろん、投与する個々のアゴニストの 活性、投与経路、処置される個々の状態、及び同様の考慮を含む、症例を取り巻 く個々の状況によって決定される。本アゴニストは、経口、直腸、経皮、皮下、 静脈内、筋肉内、又は鼻内経路を含む様々な経路により投与することができる。 あるいはまた、本アゴニストを連続点滴により投与することができる。典型的な １日の用量には、約０．００１mg／kg〜約１００mg／kgの本アゴニストが含まれ る。１日の用量は、好ましくは約０．０５mg／kg〜約５０mg／kgであり、より好 ましくは約０．１mg／kg〜約２０mg／kgである。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴ ニストは、以下の実験を用いることによって同定し得る。第１に、代謝調節型グ ルタミン酸レセプターに対する試験化合物の親和性は、ラット脳細胞膜に結合し ている（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸感受 性［³Ｈ］グルタミン酸の選択的置換によって示し得る。［³Ｈ］グルタミン酸（ ［³Ｈ］Ｇlu）の結合は、Schoepp及びTrueの記載のように、ラット前脳の粗製膜 を用いて行う。Schoepp及びTrue，Neuroscience Lett.，145，100−104（1992） ；Wright，McDonald及びSchoepp，J．Neurochem.，63，938−945（1994）。試験 化合物のレセプターに対する親和性は、結合を５０％阻害する試験化合物の濃度 （ＩＣ₅₀）、又は式（Ｉ）の化合物の１０μＭ又は１００μＭの濃度における［³ Ｈ］Ｇlu置換の％として表すことができる。この試験では、（＋）−２−アミ ノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸のＩＣ₅₀は、０.１８μ Ｍであることが分かった。 負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型レセプターにアゴニストとして作用する 試験化合物の能力は、以下の方法を用いて測定し得る。Schoepp及びJohnsonに記 載の方法を用いて、ラット海馬及びラット大脳皮質においてホルスコリン刺激性 ｃＡＭＰ生成を低下させる能力について、試験化合物を試験する。Schoepp及びJ ohnson，Neurochem．Int.，22，277−283（1993）］。この試験では、（＋）− ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、次の表Ｉ Ｉに示す結果を与えることがわかった。 不安又は関連する障害を処置する式（Ｉ）の化合物の能力は、周知の不安の恐 怖増幅驚きモデルと高架迷路モデルを用いて示し得る。 恐怖増幅驚きモデルでは、光などの中立刺激（条件付けられた刺激）とショッ クなどの有害刺激（条件付けられない刺激）に動物をばく露する。条件付け後、 動物に騒音的な聴覚刺激を与えるときに、驚き刺激を与える前に光を照射すると より大きな驚き反応が誘発される。 高架迷路モデルは、げっ歯類が生まれつき、高所および開放された空間を嫌う ことに基づいている。 臨床効果が証明されている抗不安薬である塩酸ジアゼパムおよび塩酸ブスピロ ンは、恐怖増幅驚きモデルにおける光刺激と組み合わせた恐怖（驚き反応の増大 ）の減弱、および高架迷路モデルにおける解放された空間の恐怖の減弱に有効で ある。 雄のロングエバンスラット（１８０−４００ｇ）または雄のＮＩＨスイスマウ ス（１８−３５ｇ）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｃｕｍ ｂｅｒｌａｎｄ，ＩＮ，ＵＳＡから入手し、試験前に少なくとも３日間順化させ た。動物を２３±２℃（相対湿度３０％〜７０％）で収容し、ピュリナサーティ ファイドローデントチョウ（Ｐｕｒｉｎａ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ）と水を自由に摂取させた。光周期は１２時間明、１２時間暗とし、 約１８００時間で暗を開始した。 試験化合物はビークル（ｖｅｈｉｃｌｅ）である精製水に溶解し、適切なとき には５Ｎ ＮａＯＨで中和し、ｐＨを７〜８とした。ジアゼパム（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をツイーン８０ を滴下して加えることにより精製水に懸濁させた。対照動物にはそれぞれのビー クルを投与した。 恐怖増幅驚き：条件づけの期間、および驚き反応の発生および記録のために、 ＳＬ−ＬＡＢ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅ ｇｏ，ＣＡ）チャンバーを用いた。伝統的な条件づけ法を用いて、驚き反応を増 大させた。簡単に述べると、最初の２日間、ラットをショック格子を取り付けた 暗いスタートル（驚き）チャンバー中に置いた。５分間の馴致期間後、予め、シ ョックが持続している間中継続するように５秒間の光（１５ワット）照射を行な い、１ｍＡの電気ショック（５００ｍ秒）を与えた。各条件づけ期間中に光照射 とショックを１０回与え、ラットに試験化合物の水溶液を胃管により強制投与し 、驚き試験を実施した。刺激に順化する際の最初の急性期の影響を最小限にする ため、試験開始時に１０回連続の聴覚驚き刺激（１１０ｄＢ、光刺激なし）をま とめて与えた。この後に、騒音のみまたはあらかじめ光刺激を与えて騒音を与え る交互試験を実施した。最初の試験部分を除いて、全試験にわたり、各ラットご とに、それぞれの試験のタイプ（騒音のみ対光＋騒音）ごとに驚き反応の大きさ を平均した。騒音のみと光＋騒音との差をデータに示した。（＋）−２−アミノ ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は、この試験では、ＥＤ_{5 0} が０.３mg／ｋg，ｐ．ｏ．であった。 自動化高架迷路：高架迷路の構造は、Ｌｉｓｔｅｒ（１９８７）によるマウス に対して有効な計画に基づいた。完全な迷路を透明なプレキシグラス（Ｐｌｅｘ ｉｇｌａｓ）。迷路は２本の開放通路（３０×５×０．２５ｃｍ）と２本の閉鎖 通路（３０×５×１５ｃｍ）からなった。感触を持たせるため、それぞれの迷路 の通路の床を波形とした。互いの角度が９０度となるように、中央のプラットホ ームから通路を延長した。迷路を床から４５ｃｍの高さに持ち上げ赤色光で照明 した。迷路の各通路に沿ってそれぞれ赤外線光電セルを取り付け、閉鎖活動、開 放活動、または鼻突き出し活動をモニターした。迷路の中央のプラットホームに 個々のマウスを乗せ、閉鎖通路活動、開放通路活動、および鼻突き出し（迷路の 閉鎖通路から開放通路内に頭だけを突き出す）のカウント数を記録して、５分間 の試験期間における通路への立ち入り回数および迷路の様々な区画にいた時間の 測定に用いた。 （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸の 経口投与は、１、３、および１０mg／kgの用量で、開放通路活動の有意な増大を もたらした。鼻突き出しカウント数は３mg／kgで有意な増加を示した。閉鎖通路 活動数はこの化合物のいかなる用量においても有意な変化はみられなかった。 （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸は 、カルベトキシメチルジメチルスルホニウムブロミドを２−シクロペンテン−１ −オンと、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン−７−エン等の塩基 の存在下で反応させてエチル２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カ ルボキシレートを得ることにより製造し得る。次に、このエステルをシアン化カ リウム又はシアン化ナトリウム、及び炭酸アンモニウムの水溶液と反応させてヒ ダントイン中間体を製造し、（Bucherer−Bergs反応）、次いで水酸化ナトリウ ムを用いて加水分解してジエチル２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２ ,６−ジカルボキシレートのジアステレオマー混合物を得る。所望のジアステレ オマーは、シュウ酸で結晶化することによって得ることができる。次いで、（＋ ）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸と結晶性の塩を形成させ、（−）−ジエチ ル２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボキシレートを回 収することにより、このジアステレオマーは再溶解し得る。このジエステルの水 酸化ナトリウム水溶液を用いる加水分解により、（＋）−２−アミノビシクロ［ ３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸が生じる。あるいは、２−オキソビ シクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを水酸化ナトリウムを用い て加水分解し、２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸を得 てもよい。次に、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと結晶性の塩を形成させて 、（＋）−２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸を回収す ることにより、この酸は再溶解し得る。次いでこの酸を、シアン化カリウム又は シアン化ナトリウム、及び炭酸アンモニウムの水溶液との反応によりヒダントイ ン中間体を得た（Bucherer−Bergs反応）後、水酸化ナトリウムを用いてこのヒ ダントインを加水分解することにより、（＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０ ］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸に変換し得る。この方法を、２−オキソビシ クロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸の代わりにヒダントインの溶解工程 を 行うことにより改変してもよい。この場合、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン が適当な溶解剤であることが分かっている。 本アゴニストは、１又はそれ以上の薬学上許容し得る担体、希釈剤、又は賦形 剤とともに、投与前に製剤化するのが好ましい。本医薬製剤は、よく知られ、容 易に利用できる成分を用いて、既知の方法により製造される。組成物の製造にお いて、通常、活性成分は、担体と混合するか、担体で希釈するか、又はカプセル 、サシェ、紙若しくは他の容器の形状であってよい担体内に封入される。担体を 希釈剤として使用する場合は、担体は、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒質 として作用する固体でも、半固体でも、また液体でもよい。本組成物は錠剤、丸 剤、粉末剤、口中剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液 剤、シロップ剤、エアロゾル剤、例えば重量で１０％までの活性化合物を含む軟 膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐薬、無菌注射用溶液、皮膚貼付剤、皮下 埋め込み剤、および無菌包装粉末などの形状であってよい。 適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、 ソルビトール、マンニトール、でんぷん、ガム、アカシア、リン酸カルシウム、 アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶性セルロース 、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル およびプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、及び鉱油が含まれる。本製剤には、さらに滑沢剤、湿潤剤（界面 活性剤）、乳化および懸濁剤、保存剤、甘味料、または着香料が含まれる。組成 物は、当該技術分野でよく知られた方法を用いて、患者に投与した後に活性成分 が、速やかに、持続的に、又は遅れて放出されるように製剤化することができる 。 本組成物は、各用量が好ましくは約１ｍg〜約５００ｍgの、より好ましくは約 ５ｍg〜約２００ｍgの活性成分を含有する単位剤形に製剤化される。用語「単位 剤形」とは、各単位中に、所望の治療効果が得られるように計算によって予め決 定された量の活性物質を、適切な医薬用担体、希釈剤、又は賦形剤とともに含有 する、ヒト対象および他の哺乳類のための単位用量として、適切な、物理的に分 離した単位をいう。以下に製剤例を例示するが、これらは単に例示であって、何 等、本発明の範囲の限定を意図するものではない。 製剤１ 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する： 成 分 量（ｍg/カプセル） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ２５０ 乾燥デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合 計 ４６０ｍg 上記成分を混合し、容量４６０ｍgの硬質ゼラチンカプセル内に充填する。 製剤２ 錠剤は次の成分を用いて製造する： 成 分 量（ｍg/錠剤） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ２５０ セルロース（微結晶） ４００ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０ ステアリン酸 ５ 合 計 ６６５ｍg 成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。 製剤３ 次の成分を含むエアロゾル溶液を製造する： 成 分 重量％ ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント22（クロロジフルオロメタン） ７０.００ 合 計 １００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント22の一部に加え 、 −３０℃に冷却して充填装置に移す。次いで必要量をステンレススチールの容器 に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り 付ける。 製剤４ 各製剤中に活性成分６０ｍgを含有する錠剤を次のように製造する： 成 分 用量（ｍg／錠剤） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ６０ デンプン ４５ 微晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン ４ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 合 計 １５０ｍg 活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、 充分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、この粉末と混合し、Ｎo.１４ メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシ ュＵ.Ｓ.ふるいに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナト リウムカルボキシメチル デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆 粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。 製剤５ 各製剤中に活性成分８０ｍgを含有するカプセル剤を次のように製造する： 成 分 量（ｍg/カプセル） ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ８０ デンプン ５９ 微晶性セルロース ５９ ステアリン酸マグネシウム ２ 合 計 ２００ｍg 活性成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 Ｎo.４５ふるいに通し、容量２００ｍgの硬質ゼラチンカプセル内に充填する。 製剤６ 活性成分をそれぞれ２２５ｍg含む坐薬は、次のように製造し得る： 成 分 量 ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ２２５ｍg 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍg 合 計 ２,２２５ｍg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通して、あらかじめ必要最小限に 加熱して融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容 量２ｇの坐薬用の型に入れ、冷却する。 製剤７ 各製剤５ｍL用量当たり、活性成分５０ｍgを含有する懸濁剤を次のように製造 する： 成 分 量 ２−アミノビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 ５０ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍL 安息香酸溶液 ０.１０ｍL 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍLとする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ ルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香 料及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、水を加えて必 要な体積にする。 製剤８ 静脈内製剤は次のように製造し得る： 成 分 量 ２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 １００ｍg マンニトール １００ｍg ５Ｎ 水酸化ナトリウム ２００μL 精製水を加えて５ｍLにする 次の実施例は、（＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６− ジカルボン酸の合成法をさらに示すものである。実施例は本発明の範囲の限定を 何等意図するものではなく、そのように解釈されるべきではない。全ての実験は 、乾燥窒素又はアルゴンの正圧下で行った。全ての溶媒及び試薬は、特に示さな い限り、市販元から購入し、そのまま使用した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）は、使用する前にナトリウム又はソジウムベンゾフェノンケチルから蒸留す ることにより得た。プロトン核磁気共鳴（¹Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００． １５ＭＨzにてＧＥ QE−300スペクトロメーター、５００ＭＨzにてBruker AM−5 00スペクトロメーター、又は２００ＭＨzにてBruker AC-200Pスペクトロメータ ーで得た。フリー原子衝撃質量分析法（ＦＡＢＭＳ）は、ＶＧ ZAB−2SE装置で 行った。フィールドディソープション質量分析法（ＦＤＭＳ）は、ＶＧ 70SE又 はVarian MAT 731装置のいずれかを使用して行った。旋光度は、Perkin-Elmer 2 41旋光計で測定した。Waters Prep 500 LCでのクロマトグラフィー分離は、通常 は本明細書中に示した溶媒のリニア−グラジェントを用いて行った。反応は、通 常、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて完結を監視した。薄層クロマト グラフィーは、５cｍ×１０cｍ、厚さ０.２５mmのE．Merck Kieselgel 60 F₂₅₄ プレートを用いて行った。スポットをＵＶ及び化学検出（プレートをセリウム性 モリブデン酸アンモニウム溶液［１０％硫酸水溶液５００ｍL中の７５ｇのモリ ブデン酸 アンモニウム及び４ｇの硫酸セリウム（ＩＶ）］中に浸漬した後、ホットプレー ト上で加熱した）の組み合わせを用いて検出した。フラッシュクロマトグラフィ ーは、Stillら［Still，Kahn，及びMitra，J．Org．Chem.，43，2923（1978）］ によって記載されているように行った。炭素、水素、及び窒素についての元素分 析は、Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzerにより測定する か、又はUniversidad Complutense Analytical Centre（Facultad de Farmacia, Madrid，Spain）によって行われた。融点は、開口ガラスキャピラリー中、Galle nkamp熱気浴融点装置又はBuchi融点装置で測定した。補正はしていない。 製造法１ カルベトキシメチルジメチルスルホニウムブロミド アセトン（５００ｍＬ）中の、エチルブロモ酢酸（２６５ｇ）とジメチルスル フィド（１１４ｇ）の溶液を室温で撹拌した。３日後、標題の化合物を反応混合 物の濾過によって単離した。融点：８８〜９０℃。 実施例１ （１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）エチル２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６ −カルボキシレート トルエン（３５０ｍＬ）中のカルベトキシメチルジエチルスルホニウムブロミ ド（４５.５ｇ）の懸濁液を、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカン− ７−エン（３０.２ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。１時間 後、反応混合物を２−シクロペンテン−１−オン（１９.５７ｇ）で処理した。 さらに１８時間後、反応混合物を１Ｎ 塩酸／塩化ナトリウム溶液に加えた。得 られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を集め、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。残留物を１０％酢酸エチル／ヘキ サンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのリニア−グラジェントで溶出するシリカ ゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物２２.８１ｇを得た。融 点：３６〜３８℃。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋） Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃の分析 計算値：Ｃ,６４.２７；Ｈ,７.１９ 実測値：Ｃ,６４.５４；Ｈ,７.１１ 実施例２ （１ＳＲ,２ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ）ジエチル２−アミノビシクロ［３.１.０］− ヘキサン−２,６−ジカルボキシレート及び （１ＳＲ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）ジエチル２−アミノビシクロ［３.１.０］− ヘキサン−２,６−ジカルボキシレート エタノール（２００ｍL）中の実施例１に記載の通りに製造した化合物（２２. ８１ｇ）の溶液を、水（２００ｍL）中の、シアン化カリウム（９.７１ｇ）と炭 酸アンモニウム（２１.２ｇ）の水溶液で処理した。得られた混合物を約５０℃ に加熱した。約１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（ １６.２ｇ）で処理した。得られた混合物を還流温度に加熱した。約１８時間後 、反応混合物を室温まで冷却した後、０℃に冷却した。冷却した混合物のpＨを 濃塩酸を加えることにより、pＨ１に調整した。この混合物を減圧下で濃縮して 乾燥した。残留物をエタノールに溶解し、０℃に冷却して塩化チオニル（８０. ６ｇ）で処理した。得られた混合物を還流温度に加熱した。約４８時間後、反応 物を減圧下で濃縮して乾燥した。残留物を１Ｎの水酸化ナトリウムで処理し、得 られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出液を集め、炭酸カリ ウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物の混合物２４.６ｇを得た 。 実施例３ （１ＳＲ,２ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）ジエチル２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘ キサン−２,６−ジカルボキシレート 酢酸エチル（２００ｍL）中の実施例２に記載の通りに製造した化合物（２０. ７１ｇ）の溶液を、エタノール（５０ｍL）中のシュウ酸（１５.４６ｇ）の溶液 で処理した。得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、さらにエタノール（ ５０ｍL）で反応混合物を処理した。１８時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧 下で蒸発乾固した。残留物を１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、得られた混合物を ジエチルエーテルで抽出した。集めたエーテル抽出液をブラインで洗浄し、炭酸 カ リウム上で乾燥して濾過し、減圧濃縮した。残留物を、塩化メチレン：５％水酸 化アンモニウム／メタノール（９７：３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフ ィーによって精製し、標題の化合物１５.４１ｇを得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ） Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₄の分析 計算値：Ｃ,５９.７４；Ｈ,７.９４；Ｎ,５.８１ 実測値：Ｃ,５９.７８；Ｈ,８.１３；Ｎ,５.７７ 実施例４ （−）−ジエチル２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボ キシレート 酢酸エチル（１００ｍL）中の、実施例３に記載の通りに製造した化合物のラ セミ混合物（６.５６ｇ）の溶液を、酢酸エチル（１００ｍL）中の（＋）−ジ− ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１２.０ｇ）の溶液で処理した。室温で１晩静置 した後、濾過により結晶性の固体を分離し、乾燥して１４.７ｇを得た。濾液を ０℃に冷却することにより、結晶性の固体をさらに得た。集めた結晶性の固体を 、完全な溶解に十分な２−プロパノールを含む熱酢酸エチル中に溶解した。０℃ に冷却した後、結晶性の固体を濾過により単離し、９５％以上のエナンチオマー 過剰率を有する固体２.３ｇを得た。重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間 にその塩を分配することにより遊離塩基型を得た。有機相を分離し、炭酸カリウ ム上で乾燥、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物０.７７ｇを得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝ −５.１５°（ｃ＝１，ＥtＯＨ） Ｃ₁₂Ｈ₁₉ＮＯ₄の分析 計算値：Ｃ,５９.７４；Ｈ,７.９４；Ｎ,５.８１ 実測値：Ｃ,５９.６８；Ｈ,８.１３；Ｎ,５.５８ 実施例５ （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 テトラヒドロフラン（１０ｍL）中の実施例４に記載の通り製造した化合物（ ０ .６９ｇ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍL）で処理し、得られた混合 物を室温で激しく撹拌した。数日後、５０％酢酸／水で溶出する陰イオン交換ク ロマトグラフィー（Bio−Rad AG1−X8）により、標題の化合物０.５３ｇを単離 した。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝ ２１.３２°（ｃ＝１，１Ｎ ＨＣl） Ｃ₈Ｈ₁₁ＮＯ₄・１.２５Ｈ₂Ｏの分析 計算値：Ｃ,４６.２６；Ｈ,６.５５；Ｎ,６.７４ 実測値：Ｃ,４６.６８；Ｈ,６.４７；Ｎ,６.４９ 実施例６ ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸 （１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ）エチル２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン− ６−カルボキシレート６０ｇと１Ｎ水酸化ナトリウム３００ｍLの混合物を２５ 〜３０℃で撹拌した。２時間半後、濃塩酸を加えてpＨを０.８〜１.２に調整し た。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮して粗製物４９.１ｇ（９８％）を得た。酢酸エチル１００ｍL から再結晶し、融点１２３.５〜１２８℃の標題の化合物を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１４０（Ｍ＋） Ｃ₇Ｈ₈Ｏ₃の分析 計算値：Ｃ,６０.００；Ｈ,５.７５ 実測値：Ｃ,６０.１４；Ｈ,５.７９ 実施例７ ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸の（Ｓ）−１−フェ ニルエチルアミンとの塩 酢酸エチル中の２５％エタノール１４０ｍL中の実施例６において製造した化 合物１４ｇの溶液を、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１当量）と混合した 。１晩撹拌した後、沈殿した塩を濾過により単離し、乾燥して所望の塩１１.８ ７ｇ（４５.４％）を得た。この塩を、実施例８の方法により、部分的に溶解し た ２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸へと変換し、分析に よってこの塩が６８％のエナンチオマー過剰率であることが示された。エナンチ オマー過剰率は、ジアゾメタンでメチルエステルへ変換した後、１０％イソプロ パノール／９０％ヘキサンを１ｍL／minにて溶出、２１０ｎｍで検出する４０℃ でのChiralpak ＡＳカラムによるキラルＨＰＬＣにより測定した。 実施例８ （＋）−２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン酸 実施例７の生成物１.３１ｇと１Ｎ塩酸１０ｍLの混合物を５分間撹拌し、酢酸 エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して融点 １１０〜１１５℃の標題の化合物０.６１ｇを得た。生成物は、キラルＨＰＬＣ （実施例７の方法）によりエナンチオマー過剰率６８％と決定された。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１４１（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝４９.８５° 実施例９ （−）−２−スピロ−５’−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６− カルボン酸 実施例８に記載の通りに製造した化合物（エナンチオマー過剰率６８％、１当 量）の溶液、シアン化カリウム（１.２５当量）、及び炭酸アンモニウム（２.５ 当量）を混合し、２５℃にてエタノール／水中で４０時間撹拌した。この混合物 を６Ｎ塩酸で酸性化し、濃縮し、水で希釈し、濾過して収率７９％、融点２８６ 〜２９０℃のジアステレオマーの９０：１０混合物を得た。このジアステレオマ ー混合物をイソプロパノール／水から再結晶し、ジアステレオマー純度１００％ 、エナンチオマー純度１００％の標題の化合物を収率４８％で得た（エナンチオ マーの比率は、４０℃にて、１５％イソプロパノール／８５％ヘキサン１ｍL／m inにて溶出、２２０ｎｍで検出する、４.６×１５０mmのChiralcel ＯＤ−Ｈカ ラムによるキラルＨＰＬＣにより測定し、ジアステレオマー比率測定は、４０℃ にて、９０：１０の緩衝液／アセトニトリル２ｍL／minにて溶出、２２０ｎｍで 検出する、Zorbax ＳＢ−フェニルカラムによるＨＰＬＣにより測定した［緩衝 液 ：リン酸でpＨ２.１に調整した０.１Ｍ二塩基性リン酸ナトリウム−水和物］。 ）。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ） 旋光度：α_D＝ −２５.９８° Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５１.４３；Ｈ,４.７９；Ｎ,１３.３３ 実測値：Ｃ,５１.３８；Ｈ,４.８０；Ｎ,１３.２６ 実施例１０ エチル２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カ ルボキシレート エチル２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボキシレート５. ０５ｇ、シアン化カリウム２.１５ｇ、炭酸アンモニウム５.７７ｇ、２Ｂ−３エ タノール３０ｍL、及び水１２ｍLの混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完結するま で３５℃で撹拌した。１５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、水３３ｍLをこ の混合物に加えた。０℃で２時間後、沈殿を濾過により単離し、乾燥して融点２ １７〜２２０℃の標題の化合物５.２３ｇ（７３％）を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２３８.１（Ｍ＋） Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５５.４６；Ｈ,５.９２；Ｎ,１１.７６ 実測値：Ｃ,５５.７４；Ｈ,５.８８；Ｎ,１１.５０ 実施例１１ ２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン 酸 実施例１０の生成物１６.３２ｇと２Ｎ水酸化ナトリウム１３７ｍLの混合物を ２５℃で撹拌した。１時間後、濃塩酸を加えてpＨを１.０に調整した。得られた 沈殿を濾過により単離し、乾燥して融点２７７〜２７９℃の標題の化合物１３. ７０ｇ（９５％）を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝２１０.１（Ｍ＋） Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５１.４３；Ｈ,４.７９；Ｎ,１３.３３ 実測値：Ｃ,５１.７０；Ｈ,４.９３；Ｎ,１３.４３ 実施例１２ ２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６−カルボン 酸（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン塩 実施例１１の生成物１.０５ｇとアセトン：水の１.６：１溶液１６.６ｍLの混 合物にＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミン１.５３ｇを加えつつ、２５℃で 撹拌した。この混合物を室温で２時間撹拌した。結晶を濾過し、アセトンで洗浄 し、乾燥して融点２０５〜２１２℃の標題の化合物０.７４ｇ（４５％）を得た 。 旋光度：α_D＝ −３１.８８°（ｃ＝１，メタノール） 実施例１３ （−）−２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６− カルボン酸 実施例１２の生成物０.７４ｇと水１０ｍLの混合物を、１Ｎ塩酸を用いてpＨ を６.８１から１.０に調整しつつ、２５℃で撹拌した。この反応混合物を１時間 撹拌し、生成物を濾過により集め、乾燥して標題の化合物０.３５ｇ（７５％） を得た。融点３１０℃（分解）。 ＦＤＭＳ： ２１０.１（Ｍ＋） 旋光度：α_D＝ −２４.２２°（ｃ＝１，メタノール） Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₄の分析 計算値：Ｃ,５１.４３；Ｈ,４.８０；Ｎ,１３.３３ 実測値：Ｃ,５１.６７；Ｈ,４.８７；Ｎ,１３.６１ 実施例１４ （＋）−２−アミノビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （−）−２−スピロ−５'−ヒダントインビシクロ［３.１.０］ヘキサン−６ −カルボン酸１８４ｇ及び３Ｎ水酸化ナトリウム１７５０ｍLの溶液を、ＨＰＬ Ｃにより反応が完結するまで還流温度に加熱した。２８時間後、この溶液を室温 に冷却し、ガラスペーパーで濾過して微量の不溶性物質を除去した。溶液のpＨ を濃ＨＣlを用いて３.０に調整した。反応混合物を室温で１時間、０℃で２時間 撹拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、冷却水１７０ｍLで洗浄し、乾燥 して標題の化合物１５２.５ｇ（８６％）を得た。 ＦＤＭＳ： ｍ／ｚ＝１８６.１ （Ｍ＋１） 旋光度：α_D＝２３.１８°（ｃ＝１，１Ｎ ＨＣl）

【手続補正書】 【提出日】１９９８年７月３０日 【補正内容】 請求の範囲１．不安及び関連する障害の処置において使用するための、負に共役するｃＡＭ Ｐ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストを含有する医薬 組成物。 ２．該アゴニストが選択的に作用する、請求項１に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／４９６，７１０ (32)優先日 1995年６月29日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 モン，ジェイムズ・アレン アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、アレンウッド・コート 7518番 (72)発明者 スコープ，ダリル・ダーウィン アメリカ合衆国46143インディアナ州 イ ンディアナポリス、ワーブラー・ウェイ 7722番 (72)発明者 ティザノ，ジョゼフ・パトリック アメリカ合衆国46163インディアナ州 ニ ュー・パレスタイン、ウエスト・スウィー ト・クリーク・ドライブ6682番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．不安及び関連する障害の処置のための医薬の製造のための、負に共役するｃ ＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用。 ２．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第１項に記載の使用。 ３．不安を誘発する環境への暴露の影響から保護する医薬の製造のための、負に 共役するｃＡＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニスト の使用。 ４．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第３項に記載の使用。 ５．不安及び関連する障害の処置のための、負に共役するｃＡＭＰ連動代謝調節 型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用。 ６．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第５項に記載の使用。 ７．不安を誘発する環境への暴露の影響から保護するための、負に共役するｃＡ ＭＰ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストの使用。 ８．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第７項に記載の使用。 ９．不安及び関連する障害の処置において使用するための、負に共役するｃＡＭ Ｐ連動代謝調節型グルタミン酸レセプターに作用するアゴニストを含有する医薬 組成物。 １０．該アゴニストが選択的に作用する、請求の範囲第９項に記載の組成物。