JPH11507064A - 新規ｎ―アミノアルキル―２―アントラセンカルボキサミド；新規ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に許容しうるこれの酸付加塩が開示されている。ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、同一又は異なって、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ₂ＣＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、ＣＯＲ’、−ＳＯ_mＲ’を表わし、ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ｍは０、１又は２であるか；あるいはＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、独立して−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又は−ＮＲ’Ｒ’’を示し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを示し；Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；Ｒはアミノアルキル基を表わすものである。これらの化合物は、感情障害、例えば精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、運動障害、例えばパーキンソン症候群及びジストニー、及びドーパミン作用性遮断に反応するその他の障害、例えば物質濫用（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ａｂｕｓｅ）、強迫障害の治療に用いることができる。さらに、この発明の化合物は、通常の神経弛緩剤の使用と関連した錐体外路への副作用の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 新規Ｎ−アミノアルキル−２−アントラセンカルボキサミド；新規ドーパミン受 容体サブタイプ特異的リガンド 発明の背景 発明の分野 この発明は、大脳ドーパミン受容体サブタイプに選択的に結合するアントラセ ンカルボキサミド誘導体に関する。さらに特定すれば、本発明は、Ｎ−アミノア ルキル−２−アントラセンカルボキサミド及びこのような化合物を含む医薬組成 物に関する。本発明はさらに、様々な神経精神障害、例えば精神分裂病、及びそ の他の中枢神経系疾病の治療又は予防への、このような化合物の使用に関する。関連技術の説明 神経弛緩剤として知られている通常の抗精神病剤の治療効果は、一般に、ドー パミン受容体の遮断を通じて及ぼされると考えられている。しかしながら神経弛 緩剤は、望ましくない錯体外路への副作用（ＥＰＳ）及び晩期ジスキネジーの原 因であることが多い。これは大脳の線条体部位におけるＤ₂受容体の遮断が原因 とされる。ドーパミンＤ₃受容体サブタイプは、最近同定された（Ｓｏｋｏｌｏ ｆｆら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３４７巻、１４６頁（１９９０年）） 。大脳縁部へのその独特 な局在、及び様々な抗精神病剤のその区別的認識は、Ｄ₃受容体が、精神分裂病 の病因学において大きな役割を果たす可能性を示唆している。選択的Ｄ₃拮抗薬 は、通常の神経弛緩剤によって現れる神経への副作用を伴なわない、効率的な抗 精神病剤になりうる。本発明の化合物は、Ｄ₃受容体サブタイプへの結合におい て、高い親和性と選択性を示す。これらは、精神分裂病、精神的うつ病、及び躁 病の治療への利用の可能性のあるものである。その他のドーパミン媒介疾病、例 えばパーキンソン症候群及び晩期ジスキネジーも、Ｄ₃受容体の調整（ｍｏｄｕ ｌａｔｉｏｎ）によって直接的又は間接的に治療しうる。 米国特許第５，３９５，８３５号は、ドーパミンＤ₃受容体に親和性を有する Ｎ−アミノアルキル−２−ナフタルアミドについて開示している。本発明の化合 物は、次の点においてこの先行技術とははっきりと異なる。すなわちこれらがア ントラセンカルボキサミドサブ構造を有するという点である。 Ｍｕｒｒａｙらは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．第５巻、２１ ９頁（１９９５年）において、ドーパミンＤ₃受容体に親和性を有すると言われ ている４−カルボキサミド−ビフェニルについて記載している。 発明の概要 この発明は、ドーパミン受容体サブタイプと相互作用を行なう、式Ｉの新規化 合物を提供する。従って本発明 は、様々な神経精神障害の治療及び／又は予防に用いることができる、一般式Ｉ の化合物を提供する。この発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物をも提供 する。 本発明はさらに、このような化合物及び組成物の、感情障害、例えば精神分裂 病、うつ病、アルツハイマー病、及びいくつかの運動障害、例えばパーキンソン 症候群及びジストニーの治療への使用に関する。この発明の化合物はまた、通常 の神経弛緩剤の使用と関連した、錯体外路への副作用の治療にも用いることがで きる。さらには本発明の化合物は、ドーパミン作用性遮断に反応するその他の障 害、例えば物質濫用、及び強迫障害の治療に用いることができる。 ドーパミンＤ₃受容体は、認識及び感情を制御する縁系（Ｔａｕｂｅｓ、サイ エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第２６５巻、１０３４頁（１９９４年））に集中し ているので、これらの受容体と相互作用を行なう化合物はまた、認識障害の治療 にも役に立つ。このような障害には、精神分裂病のマイナスの症状（社会的隠遁 、無反応）の大きな要素である認識の欠如が含まれている。記憶障害、注意欠如 障害に関するその他の障害も、この発明の化合物で治療することができる。これ らの化合物は、ドーパミンＤ₃受容体サブタイプと特異的に相互作用を行なう。 さらにはこの発明の化合物は、Ｄ₃受容体の調整によって、うつ病、記憶障害 、又はアルツハイマー病の治療に用いることができる。このＤ₃受容体は、感情 及び認識機 能を制御するものとして知られている縁部に選択的に存在するものである。本発 明の化合物はまた、ドーパミン作用性遮断に反応するその他の障害、例えば物質 濫用（Ｃａｉｎｅ及びＫｏｏｂ、サイエンス、第２６０巻、１８１４頁（１９９ ３年））、及び強迫障害（Ｇｏｏｄｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ ｍａｃｏｌ．第７巻、３５頁（１９９２年））の治療にも用いられる。本発明の 化合物とドーパミン受容体サブタイプとの相互作用は次に示されている。この相 互作用の結果として、これらの化合物の薬理活性が生じる。 従って、本発明の幅広い実施態様は、式Ｉの化合物： 又は医薬的に許容しうるこれの酸付加塩を対象とする：ここで、 Ｒ₁〜Ｒ₉は、同一又は異なっており、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒ ドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ シ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ₂ＣＲ’、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＳＯ_m Ｒ’を表わし、ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、ｍは０、１、又は２であ り；あるいは Ｒ₁〜Ｒ₉は、独立して−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又は−Ｎ Ｒ’Ｒ’’であり、ここでＲ’及びＲ’’は独立して水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキル を表わし； Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；かつ Ｒはアミノアルキル基を表わす。 従って本発明は、精神分裂病、躁病、痴呆、うつ病、不安、強迫的行動、物質 濫用、記憶障害、認識欠如、パーキンソン様運動障害、及び神経弛緩剤の使用と 関連した運動障害を含む（但しこれらに限定されるわけではない）、神経精神障 害の治療及び／又は予防における、式Ｉの化合物の使用に関する。 発明の詳細な説明 前記一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は一般式ＩＡの化合物をも包含する： ここで、 Ｒ₁〜Ｒ₁₀は、前記と同じであり；かつ Ｒは、次式のアミノアルキル基を表わし： ここで、 Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上のアルキ ル基で置換された炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、同一又は異なって、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わすか； あるいは Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、これらが結合されている６員環と共に、５〜８員環を形成し ；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル 、又は４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキ ノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これらの各々 は、場合によっては、独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコ キシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから 選ばれる３つまでの基で置換されている。 式ＩＡの好ましい化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₉が水素であり、Ａが炭素原子数３〜５の アルキレンであるような化合物を含む。 前記一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は、一般式ＩＢの化合物をも包含する ： ここで、 Ｒ₁〜Ｒ₁₂は前記と同じであり；かつ Ａ、Ｚ、及びＷは前記と同じである。 本発明はさらに、式ＩＩの化合物をも包含する： ここで、Ｒ₁〜Ｒ₁₂、Ａ、及びＷは、前記と同じである。 式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₉が水素であり；ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキレン であり；Ｗが、場合によっては、独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロ メトキシから選ばれる３つまでの基で置換されているナフチル又はフェニルであ るような化合物である。式ＩＩのより好ましい化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であ り；ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキ レンであり；Ｗが、場合によっては２位及び／又は３位及び／又は６位（ピペラ ジン環へのフェニル基の結合点に対して）において２つまでの基で置換されてい るナフチル又はフェニルであり、これらの基は、独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選ばれるような化合物である。式ＩＩの特 に好ましい化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ＡがＣ₄アルキレンであり；Ｗが 、場合によっては２位及び／又は３位及び／又は６位（ピペラジン環へのフェニ ル基の結合点に対して）において２つまでの基で置換されているナフチル又はフ ェニルであり、これらの基は、独立してクロロ、メチル、及びメトキシから選ば れるような化合物である。 さらに、本発明は、式ＩＩＩの化合物をも包含する： ここで、Ｒ₁〜Ｒ₁₂、Ａ及びＷは、前記と同じである。 式ＩＩＩの好ましい化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₁₀が水素であり；ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキ レンであり、より好ましくはブチレンであり；Ｗが、場合によっては、独立して ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキ シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフ ルオロメチル、 又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換されているナフチル 又はフェニルであるような化合物である。式ＩＩＩの特に好ましい化合物は、Ｒ₁ 〜Ｒ₁₀が水素であり；ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキレンであり、より好ましくはブチレ ンであり；Ｗが、ナフチル又はフェニルであるような化合物である。 また、本発明は式ＩＶの化合物をも提供する： ここで、 Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ａは、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、窒素又は炭素であり；かつ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は、場合によっては、独立 してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコキシ、ヒド ロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換 されている。 式ＩＶの好ましい化合物は、Ｒ₁₀が水素であり、ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキレンであ るような化合物である。式ＩＶのより好ましい化合物は、Ｒ₁₀が水素であり；Ａ がＣ₄アルキレンであり；Ｚが窒素であり；Ｗが場合によっては２位及び／又は ３位及び／又は６位（６員の窒素含有環 へのフェニル基の結合点に対して）において２つまでの基で置換されているナフ チル又はフェニルであり、これらの基は、独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル 、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選ばれるような化合物である。 本発明はまた、式Ｖの化合物も提供する： ここで、 Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ａは、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし；かつ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は場合によっては、独立し てハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロ キシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換さ れている。 式Ｖの好ましい化合物は、Ｒ₁₀が水素であり、ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキレンである ような化合物である。式Ｖのより好ましい化合物は、Ｒ₁₀が水素であり；ＡがＣ₄ アルキレンであり；Ｗが場合によっては２位及び／又は３位及び／又は６位（ ６員の窒素含有環へのフェニル基の結合 点に対して）において２つまでの基で置換されているナフチル又はフェニルであ り、これらの基は、独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコ キシから選ばれるような化合物である。 本発明はまた、式ＶＩの化合物をも提供する： ここで、 Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ａは、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし；かつ Ｗは、フェニル又はナフチルであり、これらの各々は場合によっては、独立し てハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロ キシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまでの基で置換さ れている。 式ＶＩの好ましい化合物は、Ｒ₁₀が水素であり、ＡがＣ₃〜Ｃ₅アルキレンであ るような化合物である。式ＶＩのより好ましい化合物は、Ｒ₁₀が水素であり；Ａ がＣ₄アルキレンであり；Ｗが、場合によっては２位及び／又は３位及び／又は ６位（６員の窒素含有環へのフェニル基 の結合点に対して）において２つまでの基で置換されているナフチル又はフェニ ルであり、これらの基が、独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄ アルコキシから選ばれるような化合物である。 本発明の化合物が、鏡像体混合物として得られる場合、これらの鏡像体は所望 であれば、通常の方法、例えば分解剤の存在下における結晶化、又はキラルＨＰ ＬＣカラムを用いるクロマトグラフィによって分離してもよい。 式Ｉによって包含される本発明の代表的化合物には、表１の化合物及びこれら の医薬的に許容しうる塩類が含まれるが、これらに限定されるわけではない。本 発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）、例えばアセチル 化プロドラッグをも包含する。当業者なら、式Ｉによって包含される化合物の医 薬的に許容しうる非毒性付加塩及びプロドラッグを調製するために用いることが できる、様々な合成方法が分かるであろう。 式Ｉによって包含される本発明の代表的化合物には、表１の化合物及びこれら の医薬的に許容しうる塩類が含まれるが、これらに限定されるわけではない。医 薬的に許容しうる非毒性塩類には、酸、例えば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、 スルフィン酸、蟻酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸 、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、アルカン酸（ａｌｋａｎｏｉ ｃ）、例えば酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n− ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）等の塩類が含まれる。当業者なら、非常 に多様な医薬的に許容しうる非毒性付加塩が分かるであろう。 本発明の化合物のアントラセンカルボキサミド部分における位置を識別するた めに、次の番号付けシステムが用いられる： 「アルキル」及び「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖及び 枝分かれ鎖アルキル基、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキルを意味する。 「低級アルコキシ」及び「アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖及び枝分かれ鎖アルコキシ基、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを意味する。 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。 前記のＲで示されたアミノアルキル基のアミノ部分は、式Ｑで表わされる基を 含む： ここでＷは前記と同じである。 式Ｑは、飽和ヘテロ環式環系、例えばピペリジニル及びピペラジニルを表わし 、かつ不飽和ヘテロ環式環系、例えば１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを 表わす。好ましいＱ基は次のものである： ここで、Ｗは前記と同じである。 本発明の特に好ましいＷ基は、場合によっては、独立してハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル、及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選ばれる２つまでの置換基で置換されて いるフェニルである。これらの任意のフェニル置換基は好ましくは、６員の窒素 含有環へのフェニル基の結合点に対して、フェニル基の２位及び／又は３位及び ／又は６位にある。 本発明によるＮ−アミノアルキルアントラセンカルボキサミドの代表的な例を 、下記表１に示す。各化合物の下にある番号は、その化合物番号である。これら の化合物の各々は、下記の一般的反応図式Ｉに従って調製することができる。 表１の化合物は、次の一般式Ａを有する： ここで、Ｒ及びＲ₁₀は表において定義されている。 本発明による特定の化合物には、次のものが含まれる： Ｎ−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アン トラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２ −アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２ −アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝− ２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−ピペ ラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル ）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］ ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピ リジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩 Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニル）］ブチル｝−２−アントラ センカルボキサミド塩酸塩 本発明はまた、神経精神障害の治療における一般式Ｉの化合物の使用にも関す る。この発明の化合物の医薬的有用性は、ドーパミン受容体サブタイプ親和性に 関する次のアッセイによって示されている。Ｄ₂及びＤ₃受容体結合活性に関するアッセイ アフリカグリーンサルの組み換えによって生じたＤ₂及びＤ₃受容体を含むＣＯ Ｓ細胞のペレットを、これらのアッセイに使用した。４℃、ｐＨ７．４において 、１００容量（ｗ／ｖｏｌ）の０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液中で、サンプルを 均質化した。ついでサンプルを、３０，０００×ｇで遠心分離し、再懸濁し、再 び均質化した。 ついでサンプルを、記載のように遠心分離し、最終組織サンプルを、使用するま で凍結する。組織は、１００ｍＭのＮａＣｌを含む０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝 液中で１：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）に再懸濁される。 ４８℃でインキュベーションを実施するが、これには組織サンプル０．４ｍｌ 、０．５ｎＭ ³Ｈ−ＹＭ０９１５１−２が含まれており、該化合物はインキュベ ーション全体で１．０ｍｌである。非特異的結合は、１ｍＭのスピペロンの存在 下に見られる結合として規定される。そのほかの添加を行なわない場合、非特異 的結合は、総結合の２０％より少ない。Ｄ₂及びＤ₃受容体サブタイプに関する本 発明の代表的化合物の結合特性を、ラット線条（ｓｔｒｉａｔａｌ）ホモジネー トについて、表２に示す。 一般式Ｉの化合物は、通常の医薬的に許容しうる非毒性担体、補助剤、及び賦 形剤を含む投与量単位調合物と して、経口的、局所的、非経口的に、吸入、噴霧によって、あるいは直腸から投 与することができる。ここで用いられている非経口的という用語は、皮下注射、 静脈、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射あるいはインフュージ ョン技術を含む。さらには、一般式Ｉの化合物と医薬的に許容しうる担体とを含 む医薬調合物が提供される。一般式Ｉの１つ又はそれ以上の化合物は、１つ又は それ以上の医薬的に許容しうる非毒性担体及び／又は希釈剤及び／又は補助剤、 及び所望であればその他の活性成分と組合わせて含まれていてもよい。一般式Ｉ の化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えばタブレット、トロ ーチ剤、甘味入り錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、水性又は油性懸濁液、分散性粉末 又はグラニュール、エマルジョン、ハードカプセル又はソフトカプセル、あるい はシロップ又はエリキシル剤であってもよい。 経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための、この技術で知られた あらゆる方法によって製造することができ、このような組成物は、医薬的に上品 で口あたりのよい製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料、及び保存料か ら成る群から選ばれる１つ又はそれ以上の薬品を含んでいてもよい。タブレット は、タブレットの製造に適した、医薬的に許容しうる非毒性賦形剤（ｅｘｃｉｐ ｉｅｎｔｓ）と混合して、活性成分を含んでいる。これらの補形剤は例えば、不 活性希釈剤、例えば 炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナト リウム；グラニュール化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸； 結合剤、例えばスターチ、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。タブレットはコー ティングされていなくてもよく、あるいはこれらは、崩壊及び胃腸管への吸収を 遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、既知の技 術によってコーティングされていてもよい。たとえば遅延物質、例えばモノステ アリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを用いてもよい。 また、経口使用のための調合物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸 カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されているハードゼラチン カプセル、あるいは活性成分が水又は油性媒質、例えばピーナッツ油、液体パラ フィン又はオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であって もよい。 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した補形剤と混合されて活性物質を含ん でいる。このような補形剤は、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセル ロース、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナト リウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムである； 分散剤又は湿潤剤は、自然界に生じるホスホチド、例えばレシチン、 あるいは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキ シエチレン、あるいは酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例 えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、あるいは酸化エチレンと、脂肪酸及 びヘキシトールから生じた部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチ レンソルビトールモノオレエート、あるいは酸化エチレンと、脂肪酸及びヘキシ トール無水物から生じた部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソル ビタンモノオレエートであってもよい。また、水性懸濁液は、１つ又はそれ以上 の保存料、例えばエチル、あるいはｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート 、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の香料、及び１つ又はそれ以上 の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含んでいてもよい。 油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ 油、あるいはココナツ油中に、あるいは鉱油、例えば液体パラフィン中に懸濁さ せて調合してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろう、硬質パラフィン 、又はセチルアルコールを含んでいてもよい。例えば前記のような甘味料、及び 香料を添加して、口あたりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は 、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる。 水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末 及びグラニュールは、分散剤又は湿潤剤、懸濁液、及び１つ又はそれ以上の保存 料と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、 既に前記されたものによって例が示されている。添加補形剤、例えば甘味料、香 料、及び着色料が含まれていてもよい。 また、本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。こ の油相は、植物油、例えばオリーブ油又はピーナッツ油であってもよく、あるい は鉱油例えば液体パラフィンであってもよく、あるいはこれらの混合物であって もよい。適切な乳化剤は、自然界に生じるゴム、例えばアカシアゴム、又はトラ ガカントゴム、自然界に生じるホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪 酸及びヘキシトール無水物から生じるエステル又は部分エステル、例えばソルビ タンモノオレエート、及び部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、例えば ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルジョンは また、甘味料及び香料を含んでいてもよい。 シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリ コール、ソルビトール、又はスクロースと共に調合されてもよい。このような調 合物はまた、粘滑剤、保存料、香料、及び着色料を含んでいてもよい。医薬組成 物は、注射しうる水性又は油性の滅菌懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液 は、前記の適 切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調合されても よい。また、注射しうる滅菌製剤は、非経口的に許容しうる非毒性希釈剤又は溶 剤中の注射しうる滅菌溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であ ってもよい。用いることができる許容しうる賦形剤及び溶剤としては、水、リン ゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらには滅菌固定油は、通常、 溶剤又は懸濁媒質として用いられる。この目的のために、あらゆるブランドの固 定油、例えば合成モノ又はジグリセリドを用いることができる。さらには脂肪酸 、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に用いられる。 また、一般式Ｉの化合物は、薬剤の直腸投与のために座薬形態で投与すること もできる。これらの組成物は、薬剤と、適切な非刺激性補形剤とを混合すること によって調製することができる。この補形剤は、常温で固体であるが、直脂温度 では液体であり、従って直腸内で溶けて、薬を放出するものである。このような 物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。 一般式Ｉの化合物は、滅菌媒質中で非経口的に投与することができる。薬剤は 、用いられる賦形剤及び濃度によって、賦形剤中に懸濁されるか、あるいは溶解 されうる。有利には、補助剤、例えば局部麻酔剤、保存料、及び緩衝剤を、賦形 剤に溶解することができる。 体重１ｋｇあたり１日約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ程 度の用量レベルを、前記条件の治療に用いることができる（１日あたり患者ひと りにつき約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。単一用量形態を作るために担体物質と組合わ せることができる活性成分の量は、治療を受ける人に依って、及び特定の投与方 法に依って様々である。用量単位形態は一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍ ｇを含む。 しかしながら、ある特定の患者に関する特定の用量レベルは、用いられる特定 の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食餌療法、投与時間、投与 経路、及び排出率、薬剤の組合わせ、及び治療を受けている特定の病気の重症度 を含む、様々な要因に依るであろう。Ｎ−アミノアルキルアントラセンカルボキアミドの調製 式Ｉの化合物、及びこの医薬的に許容しうる酸付加塩は、下記図式Ｉに示され た反応に従って調製することができる。 ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂ 、Ａ、Ｚ及びＷは、式ＩＡについて前記されたものと同じである。 示されているように、式ＶＩＩの化合物は、溶剤、例えばテトラヒドロフラン 又はジクロロメタン中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は塩 化チオニル（ＳＯＣｌ₂）等によって室温で活性化されてもよい。結果として生 じた活性化種は、ついで式ＶＩＩＩの必要とされている化合物と反応させられ、 所望の生成物として式Ｉの化合物を生じる。 式ＶＩＩの化合物は商品として入手することはできないが、文献の手順に従っ て、あるいは文献に記載されたものに類似した手順に従って調製することができ る。式ＶＩＩＩの化合物は、この技術で知られた様々な方法によって、既知であ るか、あるいは調製することができる。 当業者なら、次の実施例によって示されているように、本発明によって包含さ れる化合物を生じるためには、出発物質が様々であってもよく、追加工程を用い てもよいことが分かるであろう。いくつかの場合には、前記変換のいくつかを得 るために、いくつかの反応性官能基の保護が必要であろう。一般にこのような保 護基の必要性、及びこのような基を結合させるため及び除去するために必要な条 件は、有機合成技術の業者には明白であろう。 特許を含むすべての論文及び参考文献のこの出願における開示は、参照してこ こに組込まれる。 本発明はさらに下記実施例によって例証されるが、これらの実施例は、範囲又 は精神において、本発明を、ここに記載された特定の手順に限定すると考えられ るべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の現在好ましいとされてい る調製方法を示す。 実施例１ Ｎ−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド 無水テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の２−アントラセンカルボン酸（１００ｍ ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（８２ｍｇ、０ ．５ｍｍｏｌ）との混合物を、８時間攪拌する。テトラヒドロフラン１ｍＬ中の ４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−１−アミノブ タン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、生じた混合物を ３０分間攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分ける。有機層を水性 Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮すると、表題の化合物が 生じる（１８３ｍｇ、８０％）。遊離塩基を酢酸エチル−ＨＣｌで処理して、塩 酸塩を調製する。表題の化合物の塩酸塩は、融点が２４５〜２４７℃である。 実施例２ 式Ｉの下記化合物を、本質的には前記実施例Ｉに示された手順に従って調製す る。 （ａ）Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２ −アントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２３６〜２３８℃） （ｂ）Ｎ−｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］ ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２４４〜２４６℃） （ｃ）Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２１３〜２１５℃） （ｄ）Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２１８〜２２０℃） （ｅ）Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ ル｝−２−アントラセンカルボキサミド二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉ ｄｅ） （融点２５３〜２５５℃） （ｆ）Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド二塩酸塩（融点２３５〜２３７℃） （ｇ）Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２４８〜２ ５０℃） （ｈ）Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ ニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド二塩酸塩（融点２４７〜２４ ９℃） （ｉ）Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２ ３３〜２３６℃） （ｊ）Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニル）］ブチル｝−２−ア ントラセンカルボキサミド塩酸塩（融点２２５〜２２７℃）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＢ ＡＡＥ ＡＡＥ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＤＲ ＡＤＲ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式の化合物： 又は医薬的に許容しうるこの酸付加塩：ここで、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、同一又は異なって、水 素、Ｃ₁〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ト リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ₂ＣＲ’ 、−ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＳＯ_mＲ’を表わし、ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆ アルキルであり、ｍは０、１又は２であるか；あるいは Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、独立して−ＣＯＮＲ’ Ｒ’’、又は−ＮＲ’Ｒ’’を表わし、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して水 素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし； Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；かつ Ｒはアミノアルキル基を表わす。 ２． 次式の化合物： ここで、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、同一又は異なって、水 素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ₂ＣＲ’、 −ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＳＯ_mＲ’を表わし、ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルであり、ｍは０、１又は２であるか；あるいは Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、独立して−ＣＯＮＲ’ Ｒ’’、又は−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して水素 又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし； Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；かつ Ｒは、次式のアミノアルキル基を表わし： ここで、 Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上のアルキル基で任意に置 換された、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、同一又は異なって、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わすか； あるいは Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、これらが結合されている６員環と共に、５〜８員環を形成し ；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル 、又は４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキ ノリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これらの各々 は、独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコ キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまで の基で任意に置換されている。 ３． 次式の化合物： ここで、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、同一又は異なって、水 素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、−Ｏ₂ＣＲ’、 −ＮＨＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＳＯ_mＲ’を表わし、ここでＲ’はＣ₁〜Ｃ₆ア ルキルであり、ｍ は０、１又は２であるか；あるいは Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＲ₉は、独立して−ＣＯＮＲ’ Ｒ’’、又は−ＮＲ’Ｒ’’を表わし、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、独立して水 素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わし； Ｒ₁₀は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；かつ Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上のアルキ ル基で置換された、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり； Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、同一又は異なって、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わすか； あるいは Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、これらが結合されている６員環と共に、５〜８員環を形成し ；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル 、又は４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリ ニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これらの各々 は、独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコ キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまで の基で任意に置換されている。 ４． 次式のものである請求項１に記載の化合物： ここで、 Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、同一又は異なって、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わすか； あるいは Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、これらが結合されている６員環と共に、５〜８員環を形成し ；かつ Ａは、場合によっては１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上のアルキ ル基で置換された、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル 、又は４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、キノリニル、ピリミ ジル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これらの各々 は、独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコ キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまで の基で任意に置換されている。 ５． 次式のものである請求項１に記載の化合物： ここで、 Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、同一又は異なって、水素又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わすか； あるいは Ｒ₁₁及びＲ₁₂は、これらが結合されている６員環と共に、５〜８員環を形成し ；かつ Ａは、１〜４個の炭素原子を有する１つ又はそれ以上のアルキル基で任意に置 換された、炭素原子数２〜６のアルキレン基を表わし； Ｚは、Ｎ又はＣであり；かつ Ｗは、フェニル、ナフチル、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ）ナフチル 、又は４−（１，２−ジヒドロ）インデニル、ピリジニル、ピリミジル、キノリ ニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり；これらの各々 は、独立して、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、チオアルコ キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、 ニトロ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシから選ばれる３つまで の基で任意に置換されている。 ６． Ｎ−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル） −１−ピペラジニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である 、請求項１に記載の化合物。 ７． Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］ブチル｝−２− アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 ８． Ｎ−｛４−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］ブ チル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合 物。 ９． Ｎ−｛４−［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル｝ −２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 １０． Ｎ−｛４−［４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 １１． Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ ル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物 。 １２． Ｎ−｛４−［４−（８−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］ブチル ｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 １３． Ｎ−｛４−［４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ピペラジ ニル］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記 載の化合物。 １４． Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（１，２，３ ，６−テトラヒドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド 塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。 １５． Ｎ−｛４−［４−（１−ナフチル）−１−（１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジニル）］ブチル｝−２−アントラセンカルボキサミド塩酸塩である、 請求項１に記載の化合物。 １６． Ｎ−｛４−［４−フェニル−１−（ピペリジニル）］ブチル｝−２−ア ントラセンカルボキサミド塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。