JPH11507385A - グルコース代謝の調節法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、毎日の所定時間にパンテチン、またはシステアミンの投与を必要とする脊椎動物内の、代謝の修正法に関する。本方法は、高血糖症、グルコース不耐症、インスリン抵抗症、そして高インスリン血症の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 グルコース代謝の調節法 発明の分野 本発明は、代謝欠陥の調節法、または改良法に関する。本発明はさらに、哺乳 動物(ヒトを含む)のような被験者において、以下の代謝指標の少なくとも一つの 減少法に関する：インスリン抵抗症、高インスリン血症、高血糖症、そして体脂 肪貯蔵。さらに一般的には、本発明は、グルコースとインスリンの代謝障害、と くにII型糖尿病と関連したものの改良に関する。本発明の方法は、上記治療が必 要な被験者への、パンテチンまたはシステアミンの投与または定時的投与(すな わち24時間期間中の所定時間での投与)を含む。 発明の背景 糖尿病は、主要な病気の中の最も先行性なものの一つであるが、突然に襲って くるか、血管と神経を冒している間、数年間診断未確定の状態にありうるもので ある。糖尿病患者は、集団として、失明、心臓病、発作、腎臓病、聴覚障害、壊 疽、そして不能症に、かなりの頻度で苦しめられる。内科医への全ての通院の3 分の1が、この病気とその合併症が原因である。糖尿病とその合併症は、合衆国 と西洋の若年死のリーディングケースとなっている。 糖尿病は、消化の間、グルコースに転化する糖とデンプンを体が消費する経路 に、逆方向に作用する。インスリンは、膵臓で生産されるホルモンであるが、グ ルコースをエネルギーとして体細胞が利用できるようにする。筋肉、脂肪(adipo se=fat)、結合組織では、インスリンは、細胞膜上の機能によって、細胞へのグ ルコースの流入を促進する。肝臓では、摂取されたグルコースは正常には、CO₂ とH₂O(50%)；グリコーゲン(5%)；そして脂肪(30-40%)に転化され、最後のものは 脂肪沈着物として貯蔵される。脂肪組織由来の脂肪酸は、循環し、トリアシルグ リセロールの再合成のため肝臓に戻り、そして組織による利用のためケトン体に 代謝される。脂肪酸はまた、他の器官によっても代謝される。 インスリンの最終的な効果は、炭化水素、タンパク質、そして脂肪の貯蔵と消 費を促進することである。インスリン欠乏症は、ヒトにおけるありふれた重大な 病理学上の病気である。インスリン依存性(IDDMまたはＩ型)糖尿病は、膵臓がイ ンスリンをほとんどまたは全く生産しないものだが、インスリンを毎日注射しな ければならない。膵臓がインスリンを生産する能力を保持している、インスリン 非依存性(NIDDMまたはII型)糖尿病では、実際にはそれは、正常のインスリン量 より高く生産している(高インスリン血症)ようだが、細胞のインスリンに対する 抵抗性のため、インスリン量は相対的に不十分である。インスリン抵抗症は、正 常な量のインスリンが、正常より劣る生物学的(代謝の)反応を生ずる状態と定義 される。糖尿病によるインスリンで治療中の患者では、インスリンの治療上の投 与量が、正常なヒトのインスリン分泌速度を超過するときはいつでも、インスリ ン抵抗症が存在するとみなされる。インスリン抵抗症はまた、正常なまたは上昇 した血液グルコースの濃度が混在する場合、高インスリン血症と関連している。 どちらのタイブの糖尿病も、広範囲の代謝異常を引き起こす。ほとんどのNIDD M患者では、NIDDMと関連する代謝異常は、(1)様々な「抹消の」組織内へのグルコ ースの流入が減少すること、そして(2)肝臓から循環に入るグルコースの遊離が 増加することである。それゆえ、細胞外グルコースの過剰と、細胞内グルコース の欠乏が存在する。上昇した血液脂質とリポタンパクは、糖尿病のかなりありふ れた合併症である。これらの糖尿病関連性異常の蓄積効果は、血管と神経のひど い損害である。 現在、本発明者による以下のような一定の研究を除いて、高インスリン血症と インスリン抵抗症のどちらについても調節する効果的な治療は存在しない。 本発明者の以前の研究 本発明者とその共同研究者は、一定のブロラクチン阻害剤(例えば、ブロモク リプチンのようなドーパミン作用剤)、および/またはプロラクチン刺激剤(メト クロプラミドのようなドーパミン拮抗剤、5-ヒドロキシトリプトファンのような セロトニン作用剤と前駆体)の投与、そして特にそのような物質の所定時間の投 与が、体脂肪貯蔵、肥満症、血漿トリグリセリドとコレステロール、そしてイン スリン抵抗症を減少することを見出した：米国特許第4,659,715号；第4,749,709 号；第4,783,469号；第5,006,526号；第5,344,832号そしてPCT出願US92/11166。 関連出願 共に係属している特許出願出願番号07/192,332(現在は取り下げられ、規則62 に従って継続出願されている出願番号07/919,685)は、インスリンの感受性を増 大するのに十分な量と期間において、定時に毎日の基準で、動物またはヒトの血 流中に、プロラクチン(またはプロラクチンとグルココルチコステロイド("GC") の両方)を投与することによる、脂質代謝障害の調節法を開示する。 プロラクチン(またはプロラクチンとグルココルチコステロイド-"GC"の両方) の注入は、インスリンの感受性を増大し体脂肪貯蔵を減少するために、脂肪のな いインスリン感受性のヒトのピークのプロラクチン濃度(またはプロラクチンとG Cのピークの両方それぞれに)に時間において一致する、被験者の毎日のプロラク チン(またはプロラクチンとグルココルチコステロイドの両方)濃度プロフィール 内のピークを引き起こすよう時機を合わせられる。代わりに、同じ物質の注入は 、必要に応じて、脂肪のない被験者内の脂肪の増進を果たすため、肥満した被験 者のピークのプロラクチン濃度時間に向けて時機を合わせられる。 共に係属している出願出願番号07/463,327(現在は取り下げられ、規則62に従 って継続出願されている出願番号08/249,808で、それは出願番号07/719,745の継 続出願であり、現在は米国特許第5,344,832号である)は、肥満した動物のプロラ クチン(および/またはGC)ピークが、脂肪のない動物のそれと一致するよう位相 をシフトされるような一日の所定時間に、ドーパミン作用剤を投与することによ る、肥満した動物内のプロラクチンとGCのリズムの修正法とリセット法を開示す る。これは、少なくとも以下のものの一つの減少という結果になる：体脂肪貯蔵 、体重、高インスリン血症、高血糖症、そしてインスリン感受性の増大。 共に係属している出願出願番号07/719,745(現在は米国特許第5,344,832号)は 、プロラクチンの毎日のリズムの振幅と同様に、位相の高められた修正法とリセ ット法を開示し請求する。これらの方法は、(a)低い「昼間の」濃度にプロラクチ ン濃度を減少するため、正常なプロラクチンブロフィールがピークになったすぐ 後、ドーパミン作用剤を被験者に投与することと、(b)夜間のプロラクチンのピ ークを達成するあるいは維持するため、プロラクチン濃度が正常な被験者内でピ ークになる前の時間に、被験者にプロラクチン刺激剤を投与することの両方を含 む。この治療の目的は、一つかそれ以上のこれらの代謝障害に病んでいない脂肪 のない健康な人のプロフィールに形と時間において似せるための、被験者のプロ ラクチ ン分泌プロフィールの改変である。 米国特許第5,344,832号はまた、ドーパミン作用剤とプロラクチン刺激剤を用 いて治療されている被験者、特に慢性のあるいは季節的な甲状腺機能低下性であ る被験者に対して、甲状腺ホルモンの更なる投与を開示し請求する。 共に係属している出願出願番号07/995,292(一部継続出願されている米国出願 出願番号07/719,745、現在は米国特許第5,344,832号)と、出願番号08/264,558( 一部継続出願されている米国出願出願番号07/995,292、08/178,569、それと08/1 71,897)は、毎日の被験者内において循環しているプロラクチンプロフィールが 異常であるかどうかの測定法と、異常であるとわかったプロラクチンプロフィー ルの正常化法を開示する。関連部分として、本治療法は、覚醒時間の間、被験者 内のプロラクチン濃度がその最高点に達する時間より早く、プロラクチン阻害剤 を投与することを含む。本方法はまた、プロラクチン濃度のピークを、夜間に生 ずるようにさせるよう時機を合わせたプロラクチン刺激剤の投与も含むであろう 。この治療の目的は、被験者のプロラクチンプロフィールを、いかなる障害も病 んでいない脂肪のない健康な人のプロフィールに、形と時間において似せるまた は近づけるように改変すること(「整えること」"sculpting")である。 共に係属している特許出願出願番号08/263,607；一部継続出願されている共に 係属している出願出願番号07/995,292、それはそれ自体が一部継続出願されてい る出願番号07/719,745(現在は米国特許第5,344,832号)は、糖尿病、特にII型糖 尿病、さらに一般的にはII型糖尿病と関連するグルコース代謝障害と、一般的に 脂質代謝障害の治療として、ピレンゼピン、メチルスコポラミン、またはもう一 つのムスカリン性(好ましくはM1)受容体拮抗剤を、単独であるいはプロラクチン 阻害剤と組み合わせて定時的に投与することによる、脂質とグルコースの代謝の 調節法を開示する。この出願はさらに、治療された被験者のプロラクチンの毎日 のリズムが治療中止後も代謝の改良を持続するという結果にさせるのに十分な期 間、治療を継続することを開示する。 共に係属している特許出願出願番号08/271,881は、プロラクチンのサーカディ アンリズムと一つかそれ以上の免疫応答の間の、位相の関係の調節法を開示する 。本発明は、若い健康な被験者のものと似せるために上記治療が必要な被験者の 、プロラクチンのサーカディアンリズムの正常化(リセット)を含む。本発明はさ ら に、プロラクチンのサーカディアンリズムを、その位相と振幅がプロラクチンに 対する免疫学的応答性と関連するように調節すること、すなわち免疫応答の所定 の局面への増幅効果を作用させることを含む。 発明の目的 本発明は、その目的として、糖尿病と関連するような一つかそれ以上の異常な 代謝の要因を回復することによって、ヒトを含む脊椎哺乳動物の代謝指標を改良 することがある。 本発明の固有の目的として、以下に対する効果的な量のパンテチンまたはシス テアミンの投与によって、ヒトを含む脊椎哺乳動物のグルコース代謝における異 常を正すことがある：グルコース不耐症の減少；高インスリン血症の減少；イン スリン抵抗症の減少；および/または高血糖症の減少。 本発明のさらなる目的は、好ましくは所定時間に、高インスリン血症の減少、 インスリン抵抗症の減少、および高血糖症の減少のため、効果的な量のパンテチ ンまたはシステアミンの投与による、ヒトを含む脊椎哺乳動物の糖尿病の治療法 である。 本発明のまたさらなる目的は、定時の間隔でのパンテチンまたはシステアミン の投与による、体脂肪濃度の減少法である。 本発明のまたさらなる目的は、その位相と振幅が(例えば、プロラクチンリズ ムの位相と振幅)が同種の(そして同性の)脂肪のない健康な被験者のものに近づ くように、中枢神経の発振器(例えば、循環しているプロラクチンのサーカディ アンリズムによって発現されるもの)をリセットするために、所定期間パンテチ ンの投与を持続することであり、この効果は、パンテチンの投与の中止後でさえ 持続する。 図面の簡単な説明 図1は、平均プロラクチン値(ng/ml)に対する数時間単位の一日の時間によって 、健康な若いヒトの標準的なプロラクチンプロフィールを表す。M=男性の標準的 なプロラクチンプロフィール；F=女性の標準的なプロラクチンプロフィール。 発明の概要 上記目的は、代謝障害と関連する一つかそれ以上の異常な指標を減少するある いは改良する(例えば、グルコース不耐症の減少、インスリン抵抗症の減少、高 血糖症の減少、高インスリン血症の減少、II型糖尿病の改良または治療、そして 体脂肪濃度の減少)ために効果的な量の、上記治療を必要とする脊椎動物被験者 へのパンテチンの投与によって成し遂げられる。 好ましくは、パンテチンは、その有益な効果を増すために、24時間中の所定時 間に投与される(「定時的投与」)。 ここでいう定時的投与を一定期間以上持続することは、これらの改良を安定さ せ、しばしば改良を治療の中止後も持続するようにする。これらの改良とサーカ ディアンリズムのリセットの持続と安定は、パンテチン(単独でまたはプロラク チン阻害剤との組み合わせで)の「間接的効果」または「長期的効果」としていわれ ている。そしてその持続と安定は、サーカディアンリズム、より特異的にはプロ ラクチンリズムと中枢神経系における神経の位相発振器として表される、視床下 部代謝系(metabolistat)のリセットに帰する。これらの効果は、治療の中止後長 期的基準で持続することができる。 発明の詳細な説明 ここに挙げた全ての特許、特許出願、参考文献は、それらの開示が物理的に本 明細書中に存在しているごとく、それら全体が参考として取り込まれている。し かしながら矛盾がある場合には、本明細書が優先する。 脊椎動物は、ヒト、他の哺乳動物(例えば、家畜、実験動物、そしてペット)そ して鳥に限定されないものを含む。 代謝改変のための定時的投与 以下のもの：高血糖症の減少、グルコース不耐症の減少、インスリン抵抗症の 減少、そして高インスリン血症の減少の一つかそれ以上を達成するパンテチンの 直接的効果は、約15から約500mg/体重のkg/日、そして好ましくは20から350mg/ 体重のkg/日の上記治療を必要とする脊椎動物へのパンテチンの投与によって遂 げることができる。 一般的なパンテチンの投与量範囲(すなわち、インスリン抵抗症、高インスリ ン 血症、そして高血糖症の減少、それに糖尿病の治療のため)は、約15から約500mg /体重のkg/日の間である。好ましい投与量は、約20から350mg/体重のkg/日のパ ンテチンの間である。ヒトにおける上限のパンテチンの投与量は、約25g/患者／ 日と予想される。パンテチンの量は、最も効果的であることを条件とするであろ うが、これはわずかな日常の実験しか含まないであろうと思われる。 本発明の方法を実践する上で、パンテチンの代謝産物である、システアミンを 用いることも可能である。システアミンを用いる場合には、グルコース代謝を調 節するために効果的な量は、約1.0から約300mg/体重のkg/日の間、そして好まし くは約5から約150mg/体重のkg/日の間である。システアミンの上限の毎日の投与 量は、約5gである。 パンテチンは、高血糖症を減少するよう計画された24時間の期間中の所定時間 、最も好ましくは被験者の毎日の活動期間の始まりに投与されることが好ましい 。代わりにパンテチンは、ほとんどの脂肪が合成される毎日の脂質生成の間隔の 間、脂質生成を減少するために、24時間の期間中の所定時間に投与されることが 好ましい。その間隔は、24時間の期間の全てまたは一部内の間隔を空けた数回の 回数(例えば3から4回)、一つまたはそれ以上の血漿脂質値、好ましくはVLDL値を 測定すること、そして循環中のVLDLが増加し、最大量に達し、下降し始める間隔 を測定することによって、間接的に決定される。一般に、脂質生成が増大する間 隔は、増大するVLDLが増大する間隔の位相に先行し、被験者の毎日の活動時間の 後半の間に(ヒトであれば、通常夕方早く)生ずる。しかしながら、治療を必要と する被験者内のこの間隔のズレが起こりうるため、一般的な法則を当てにするよ りも、前の方で記述した測定をする方が好ましい。 例えば、パンテチンは、VLDL値の増加の6から12時間前に、または毎日の活動/ 覚醒時間の期間の始まりに、投与されるのがよいであろう。治療の時期は、治療 を受ける種類(昼間か/夜間か)とパンテチンの投薬量によって変化するであろう から、前述の6から12時間の間隔は、より正確な測定にとってのガイドラインと して役に立てられる。所定時間での投与の有効性は、グルコース濃度、インスリ ン濃度、インスリン感受性、またはグリコシル化ヘモグロビンのような指標によ って評価される。 さらに詳細に、パンテチン投与の好ましい効果的な時間は、最初に明らかにさ れる。これは、一つかそれ以上のグループの動物(好ましくは少なくともグルー プ当たり5匹の動物)を用いた、以下に記述する日常の実験で成し遂げられる。 動物では、高血糖症、グルコース不耐症、インスリン抵抗症、そして高インス リン血症のパンテチン治療による阻害は、パンテチンを所定時間に投与すること 、グルコースかインスリンの代謝に関連する一つかそれ以上の指標を測定するこ とにより(もしあるなら)投与の効果を決定すること、そして、これらの指標の治 療後の値を同じ指標の治療前の値と比較することにより、評価することができる 。それゆえ、グルコース濃度、インスリン濃度、インスリン感受性、またはグリ コシル化ヘモグロビンの濃度を、当業者によく知られた技術を用いてアッセイす る。パンテチン投与の適切な最初の時間は、ホストの毎日の活動期間の始まりに 対してである。関連した代謝指標は、治療の前、最中、後に測定される。 もし、選択された時間が、グルコースかインスリンの代謝指標の減少において 十分に効果的であれば、実験を止めることができる。もし、投与の結果が不十分 であれば、それから投与の適切な時間を以下のように調節する：パンテチンを、 一日の異なる時間に同じ(または好ましくはもう一つの)動物のグループに投与し 、同じ指標を測定し、初めのセットのグルコースかインスリン値と、および/ま たは治療前のセットのグルコースかインスリン値と比較してみる。投与の二度目 の試験時間は、好ましくは、最初の投与の試験時間より6から12時間早い(または 遅い)。指標値の差異に基づいて、二度目の試験時間を治療時間として選択する か、もう一度(三度目の)投与の試験時間を、内挿法(または外挿法)によって選択 してもよい。例えば、三度目の時間を実施例1または2で選択したとすると、それ はおよそ14:00となるであろう。各試験治療の継続期間は、2から14日である。 この方法では、グルコース代謝に作用するための投与の好ましい効果的な時間 、すなわち脂質生成代謝反応性「領域」("window")または「間隔」("lnterval")の 間の投与時間を、直ちに決定することができる。本発明者は、もし24時間期間中 の一定の所定時間に投与されれば、パンテチンが異常なグルコース代謝にさらに 著しい有益な効果をもつことも見出した。再び述べるが、最初の投与の試験時間 を選択し、試験投与を2から14日間実施する。もしその結果が(治療前と治療後の グルコース代謝指標の値の比較に基づいて)満足でなかったら、二度目の投与時 間を選択する(そして、任意に二つめの動物のグループを試験する)、その他は上 述の 通りである。 もし選択した治療が効果的であったら、試験投与時間を治療時間として採用す る。 もし選択した治療が十分に効果的でなかったら(すなわち、なんの重大な変化 も生じない、あるいは関連した代謝パラメーターの一つか複数に逆の変化が生じ た)、その時、この時間の投与を直ちに中止し、異なる時間を選択する(最初の時 間の6から12時間前か後)。試験治療と代謝指標の測定をそれから繰り返す。 治療を受ける被験者の年齢、性別と体調、そして活動/休息の摂生だけでなく 、光を当てはじめる時間と日照時間が、パンテチンの投与が効果的である時間と 回数に影響を及ぼすであろうことに注意すべきである。それゆえ、上述の方法を 用いて、各個体ごとの効果的な投与時間を突き止めることが最も好ましい。これ は特に、多様な毎日のタイムテーブルを持つヒトに当てはまる。 用いられるパンテチンの量は、増大したグルコース代謝反応性間隔または領域 の継続時間の部分に依存する。 与えられた患者において治療の効力の点から最も効果的な結果に従うであろう 、投与の正確な時間、および/またはパンテチンの量は、患者の肉体的な状況(年 齢、性別、病気の型と段階、通常の体調、与えられた投薬量に対する反応性、そ して薬物のタイブを含む)、そして投与の経路に依存するであろう。しかしなが ら、上記ガイドラインは、治療を正しく調製するための基準、例えば最適時間の 決定、および/または投与の量、として用いることができ、それらは被験者をモ ニターすることと、投薬量と、および/または時期を調製することからなる、日 常の実験より以上のものは必要としないであろう。 被験者の治療中、グルコース代謝を、24時間の期間中の所定時間に一つかそれ 以上の関連した指標を測定することによってモニターする。治療(投与の量と回 数)は、そのモニターの結果にしたがって調節される(最も効果的にされる)であ ろう。患者(または他の被験者)は、同じパラメーターを測定することによって改 良の程度を決定するため、定期的に再評価され、最初のその再評価は典型的には 、治療の開始から4週間後に生じ、その後の再評価は治療中の4から8週間毎に、 そしてその後は3ヶ月毎に生じる。治療は、数ヶ月から数年も継続するであろう し、六ヶ月から一年がヒトの治療の典型的な長さである。患者に中には(例えば 、特に不健康 な体調の患者、または高齢の患者)、パンテチンの治療を、より長く、または継 続的に必要とするものもあるであろう。 投与されるパンテチンの量と、あるいは投与時間の調節は、これらの再評価を 基にしてなされるであろう。例えば、もし治療の4週間後に代謝指標の一つが改 良されず、少なくとも一つの他の指標が改良されたら、投与の時間を変えること なく、投与量を1/3だけ増加することができよう。 調節は、個々の基準に基づいてさらに修正され正しく調整される。 ほとんどのケースでは、もし結果(すなわち、代謝障害の一つかそれ以上の改 良が含まれる)が、肯定的であるなら、すなわちもし、臨床上重大な改良が達成 されたなら、パンテチンの時期と量の調節は必要とは考えられない。 ヒトでない哺乳動物の治療では、一般的に、前述のパンテチンの範囲の投与量 が、典型的には約10日から約180日の範囲の期間以上与えられる。利益が得られ るときは、より長い治療期間が可能である。 本発明を実施する上で、パンテチンは好ましくは経口で、または皮下注射、静 脈注射、あるいは筋肉注射で毎日被験者に投与される。皮膚のデリバリーシステ ム、例えば、坐薬や他のよく知られたパンテチンの投与システムだけでなく、ス キンパッチも用いることが可能である。 本発明によると、パンテチンの定時的投与はまた、体脂肪貯蔵を減少するため にも用いることが可能である。本発明のこの実施態様を実施する上で、同じ投与 量と投与経路が、グルコース代謝の調節のように用いられるであろう。 長期的効果 本発明の他の局面は、哺乳動物、動物やヒトに定時的な毎日の投薬量のパンテ チンの投与により、グルコース代謝に対する長期間の、永続的な、または永久の 効果を生ずるようなパンテチンの投与に向けられる。投薬は、グルコース代謝に 有益な効果を持続するように引き起こすのに十分な期間を毎日の基礎として継続 される。これは、プロラクチンリズムの位相と振幅が、同種の(そして適切なら 同性の)健康な、脂肪のない、若い被験者のものに似せるよう修正される、すな わち、図1に描かれたプロラクチンリズムに近づけて動かされるので、少なくと も一つの主要な神経分泌系のサーカディアンリズム(例えば、循環プロラクチン のサーカデ ィアンリズムによって表される中枢神経の発振器)の位相をリセットすることに 等しい。位相と振幅のこの変化は、治療前と後の一日の様々な時間で、治療前の プロラクチンの値を比較することによって評価できる。(例えば、出願番号07/99 5,292または08/264,558参照)それゆえ、被験者の増大した糖生成の間隔を、被験 者のプロラクチン濃度の毎日のリズムと関連させることが可能である。本質的に 、いかなるホルモンの分泌や血液濃度の変化、またはサーカディアンパターンに 生じ、中枢神経の発振器の発現を構成する他の現象は、それが発現する中枢神経 の発振器内の変化をモニターするために用いられることが可能である。 実施例は、プロラクチン、コルチソル、甲状腺刺激ホルモン、インスリン、そ して体温を限定することなく含む。もしパンテチンの(所定時間での)投与が、所 定期間、一般的には少なくとも約10日、好ましくは数ヶ月(例えば、ヒトでは典 型的には６ヶ月)継続されたなら、サーカディアンリズムのリセットが生ずる。 もし薬剤が中止された後、グルコース代謝における有益な一つかそれ以上の効果 が、長期間の基準(例えば数ヶ月、あるいは数年)持続したなら、リセットは生じ ている。上述の投与の量、範囲、回数は、上述したものと同様である。パンテチ ンの投与量は、それらが上述したグルコース代謝指標の点から生じた結果にした がって、調節することができる。 本発明のこれら、そして他の特徴は、以下の実施例に記述された実験を参照す ることによって、よりよく理解されるであろう。実施例において、"LD"の用語は 、明/暗サイクルを示し、LDの表現に続く最初の数字は明るい時間を示し、二番 目はサイクル中の暗い時間を示す。それゆえ、LD14:10は、明が14時間と暗が10 時間であるサイクルを示し、一日の期間は、2400hoursの用語で表現される。"BW "は体重を示し、gはグラムを表し、mgはミリグラムを表す。 全ての試薬と器具は、商業的に入手可能である。シリアンハムスターは、ヒト の肥満症とインスリン抵抗症の状態の両方に対する適した、信頼性のあるモデル である。 実施例1:シリアンハムスターにおけるグルコース代謝に対するパンテチンの短期 的効果 10週齢の23匹のメスのシリアンハムスター(シモンセン研究室)をそれぞれ5-6 匹のハムスターの4グループに分け、短い光周期(LD10:14)に置いた。続く4週間 短い光周期に順化させ、2つのグルーブのハムスターを胃管栄養法によって、明 の開始か終了時に(0800または1800、それぞれ)1mlの生水中に、体重kg当たり55m gのパンテチン(Sigma,セントルイス)で治療した。他の2つのグループはコントロ ールとして取り扱い、胃管栄養法によって、2つの治療時間に生水を与えた。治 療から25日後、グルコース耐性試験を、Tzur等(1988)の方法によって、明の開始 前1時間に実施した。ハムスターをペントバルビトールナトリウムで軽く麻酔を かけ、グルコースの50%溶液(2.0g/体重kg)を腹膜内に注射した。グルコースの注 射前と、30,60,90,そして120分後に、表面部の頚静脈から血液サンプルを採取し た。ペルオキシダーゼと組み合わせたグルコースオキシダーゼ(Sigma Diagnosti cs,セントルイス)を用いて、血漿グルコース濃度を酵素的に測定した。ラジオラ ベルしたブタのインスリン、ギニアピッグ抗血清、そしてスタンダードとしてブ タのインスリン（Binax,ポートランド,オランダ）を利用した二抗体(double-ant ibody)ラジオイムノアッセイにより、血漿インスリン濃度を測定した。Frank Ta lamantes(カリフォルニア大学,オレゴン)によって調達された物質を利用して、 相同の 二抗体(double-antibody)ラジオイムノアッセイにより、血漿プロラク チン濃度を測定した。グルコース代謝における効果が、以下の表1に示されてい る： ^aはコントロールと有意に異なる(P<0.01) AUC=曲線の下の空間 この実施例で報告される実験は、投与の時間に基づくパンテチンの有効性にお ける差異について試験するよう計画された。時間は、健康なシリアンハムスター の脂質生成活性と糖生成活性のピークの間隔に向かう、またはそれから離れる時 間のいずれかに、パンテチンの投与を目標とするよう選択された。パンテチンの 治療は有意に、グルコース曲線の下のトータルの空間と刺激された空間の両方を 減少した(グルコース耐性試験、表1)。空間は、コントロールグループとの比較 において、それぞれに、58%と88%だけ減少した。両方の治療時間は有意に、基底 の(時間0、グルコース注射前)血漿インスリン濃度を、平均して45%だけ減少した 。血漿プロラクチン濃度もまた、両治療時間で82%(0800)と67%(1800)だけ減少し た(時間0で測定したところ)。 実施例2:グルコースと脂質代謝に対するパンテチン治療の長期的効果 パンテチン治療の中止から11週間後、グルコース代謝とインスリン濃度の測定 を得るため、実施例1のようにグルコースを投与後、コントロールと実施例1で記 述された治療グループの動物から、血液サンプルを採取した。全ての測定は、実 施例1で記述された方法体系にしたがってなされた。それから動物を犠牲にし、 測量によって、それらの腹膜後の脂肪貯蔵を測定した。結果は以下の表2に示さ れている。 ^aはコントロールと有意に異なる(P<0.01)^b は1800ｈの治療時間と有意に異なる(P<0.01) AUC=曲線の下の空間 治療の中止から11週間後、グルコース代謝の指標に対するパンテチン治療の効 果は、まだ明らかであった(表2)。グルコース耐性試験の曲線の下のトータルの 空間と刺激された空間は、有意に減少した(27%,0800；67%,1800)。基底のインス リン濃度もまた、およそ60%(0800と1800の治療併せて)減少した。パンテチン治 療はまた、腹膜後の脂肪貯蔵を、平均して31%だけ減少した；0800の治療は、180 0の治 療時間より、腹膜後の脂肪貯蔵の減少に対して有意に効果的であった。本発明は 、好ましい実施多様を参照して上述のように記述される。しかしながら、この記 述に照らして、多くの省略、追加、そして修正が可能であり、全てが以下の請求 項の範囲にあることは、当業者には明白であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シンコッタ，アンソニー エイチ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02129 チャールズタウン シップウェイ プレイス 13 (72)発明者 メイヤー，アルバート エイチ アメリカ合衆国 ルイジアナ 70808 ベ イトン ルージュ チャンドラー ドライ ヴ 6165 (72)発明者 ウィルソン，ジョン エム アメリカ合衆国 ルイジアナ 70006 メ タリー アヴロン ブルヴァード 4532

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．所定時間に脊椎動物またはヒトの患者にグルコース代謝を修正するため、有 効量のパンテチンを投与することを含む上記治療の必要のある患者内のグルコー ス代謝の修正法。 ２．上記投与が、少なくとも以下の一つ： 1）高血糖症の減少 2）グルコース不耐症の減少 3）インスリン抵抗症の減少 4）高インスリン血症の減少 を成し遂げるのに効果的である請求項1の方法。 ３．上記患者がヒトである請求項1の方法。 ４．上記所定時間がおよそ07:00hから13:00hの間隔内にある請求項3の方法。 ５．上記効果的量が約15から500mg/体重のkg/日の間にある請求項3の方法。 ６．上記時間間隔内の上記パンテチンの複数回の投与量を投与することを含む請 求項4の方法。 ７．上記効果的量が約20から約500mg/体重のkg/日の間にある請求項6の方法。 ８．所定時間に脊椎動物またはヒトの患者にパンテチンの有効量を投与すること を含む、上記治療を必要とする患者内のグルコース代謝障害の改良法で、上記投 与が、少なくとも以下の一つ： 1）高血糖症の減少 2）グルコース不耐症の減少 3）インスリン抵抗症の減少 4）高インスリン血症の減少 を成し遂げるのに効果的である改良法。 ９．上記効果的量が約15から500mg/体重のkg/日の間にある請求項8の方法。 10．上記効果的量が約20から約350mg/体重のkg/日の間にある請求項9の方法。 11．所定時間に脊椎動物またはヒトの患者にグルコース代謝を修正するため、効 果的な量のシステアミンを投与することを含む上記治療の必要のある患者内のグ ルコース代謝の修正法。 12．上記所定時間が上記動物または患者にとって毎日の活動期間の始まりである 請求項1の方法。 13．上記所定時間が上記動物または患者にとって毎日の活動期間の始まりである 請求項11の方法。