JPH11507952A

JPH11507952A - Ｎ―アミノアルキル―２―アントラキノンカルボキサミド；ドーパミンレセプターサブタイプに特異的な新しい配位子

Info

Publication number: JPH11507952A
Application number: JP9537282A
Authority: JP
Inventors: チェン、サイ; ダブリュー．エフ．ウェイズリー、ジャン
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1996-04-18
Filing date: 1997-04-16
Publication date: 1999-07-13
Anticipated expiration: 2017-04-16
Also published as: JP3041834B2; US5703237A; AU2459597A; KR100305630B1; CA2251814A1; KR20000005465A; US5922879A; WO1997038989A1; EP1021425A1

Abstract

(57)【要約】式（I）の化合物、または、薬学上許容されるその酸付加塩を開示する。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なっていて、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-Ｏ２ＣＲ’、-ＮＨＣＯＲ’、-ＣＯＲ’、-ＳＯ_mＲ’（ここで、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、ｍは０、１または２である）を表し；あるいは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ独立して、-ＣＯＮＲ’Ｒ”または-ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルを表す）を表し；Ｒ₈は水素または低級アルキルであり；Ｘは、任意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し；Ｙはモノ-、ジ-またはトリ置換環状アミノ基を表している。この化合物は、精神分裂症、鬱病、アルツハイマー病のような情動障害、パーキンソン症候群および筋失調症（ジストニー）のような運動障害、また物質乱用、強迫症状のようなドーパミン作用遮断に反応する他の疾患の治療に有効である。さらに本発明の化合物は、従来の精神弛緩薬（精神遮断薬）の使用に伴う錐体外路副作用の治療にも有効と考えられる。

Description

【発明の詳細な説明】 N-アミノアルキル-2-アントラキノンカルボキサミド；ドーパミンレセプターサブタイプに特異的な新しい配位子発明の背景発明の属する技術分野本発明は、脳のドーパミンレセプターサブタイブに選択的に結合するアントラキノンカルボキサミド誘導体に関する。より詳しくは、N-アミノアルキルアントラキノンカルボキサミド、および、このような化合物を含む薬剤組成物に関するものである。さらに、精神分裂症およびその他の中枢神経系疾患のような、さまざまな神経心理学的疾患の治療または予防におけるこのような化合物の使用に関するものである。関連する従来技術神経弛緩薬（精神遮断薬）として知られる従来の抗精神病薬によるの治療効果は、一般に、ドーパミンレセプターの遮断を通り抜けて発揮すると考えられている。しかし、神経弛緩薬（精神遮断薬）は往々にして、脳の線状体領域におけるＤ₂レセプターの遮断が原因とされる望ましくない錐体外路副作用（ＥＰＳ）および遅発性ジスキネジーを引き起こす。ドーパミンＤ₃レセプターサブタイプは、最近確認されている（Sokoloffら，Nature，347，146(1990)）。Ｄ₃ レセプターは、大脳辺縁系領域にだけに局所限定され、さまざまな抗精神病薬を識別することから、精神分裂症の病因に大きな役割を果たしていると推測される。選択的Ｄ₃拮抗薬は、従来の神経弛緩薬（精神遮断薬）で出現する神経学的副作用とは無縁の、有効な抗精神病薬であると考えられる。米国特許第5,395,835号は、ドーパミンＤ₃レセプターに対する親和性を有するといわれる、N-アミノアルキル-2-ナフタルアミドを開示している。 Murrayら（Bioorg．Med．Chem．Let．5 219(1995)）は、ドーパミンＤ₃レセプターに親和性があるといわれる4-カルボキサミドジビフェニルを記載している。発明の概要本発明は、ドーパミンレセプターサブタイプと相互作用する式Ｉで表される新しい化合物を提供するものである。したがって、本発明は、さまざまな神経心理学的疾患の治療及び/又は予防において有効な一般式Ｉの化合物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物をも提供する。ドーパミンＤ₃レセプターは、認識および情緒をつかさどる大脳辺縁系に集中しているので（Taubes,Science,265: 1034(1994)）、これらのレセプターと相互作用する化合物もまた、認識障害の治療において有益である。このような疾患には、精神分裂症の消極的症状（社会からの逃避および無感動）の重要な要素である認識欠如がある。記憶障害または注意欠陥障害を含む他の疾患もまた、特定的にドーパミンＤ₃レセプターサブタイプと相互作用する本発明の化合物で治療が可能である。さらにまた、本発明の化合物は、情緒および認識機能をつかさどることが知られている大脳辺縁系領域に選択的に存在するＤ₃レセプターを調節することで、鬱病、記憶障害またはアルツハイマー病の治療に役立つと考えられる。本発明の化合物はまた、物質乱用（Caine and Koob，Science，260: 1814(1993)）および強迫症状（Goodmanら，Clin．Pschoparmacol.，7: 35(1992)）のようなドーパミン作用遮断に反応する、その他の疾患の治療にも有効である。本発明の化合物はドーパミンレセプターサブタイプと相互作用して、薬理学的に活性化する。よって、本発明は以下の式Ｉにより幅広く具体化される化合物、またはその薬学上許容される酸付加塩である。式Ｉ：ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なっていて、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-Ｏ２ＣＲ’、-ＮＨＣＯＲ’、-ＣＯＲ’、-ＳＯmＲ’（ここで、Ｒ ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、ｍは０、１または２である）を表し；あるいは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ独立して、-ＣＯＮＲ’ Ｒ”または-ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルを表す）を表し；Ｒ₈は水素または低級アルキルであり；Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し；Ｙはシクロアルキルアミノ基を表す。このように、本発明は、精神分裂症、アルツハイマー病、躁病、痴呆、鬱病、不安、強迫行動、物質乱用、記憶障害、認識欠陥障害、筋失調症（ジストニー）のようなパーキンソン病様筋肉運動性障害、神経弛緩薬（精神遮断薬）の使用による運動障害および錐体外路副作用を含む（ただしこれらの疾患に限定されることはない）神経心理学的疾患の治療及び/又は予防における式Ｉの化合物の使用に関するものである。発明の詳細な説明本発明の化合物は、Ｄ₃レセプターサブタイプと結合するときに高い親和性と選択性を示す。そのため、これら化合物は、精神分裂症、精神病性鬱病および繰病の治療に使用される。また、パーキンソン病症候群および遅発性ジスキネジーのようなその他のドーパミン媒介疾患を、Ｄ₃レセプターをモジュレートすることにより直接的、間接的に治療することができる。したがって、本発明は、精神分裂症、鬱病、アルツハイマー病のような情動障害、および、パーキンソン病症候群および筋失調症（ジストニー）のようなある種の運動障害の治療に有効な化合物ならびに組成物を提供する。本発明の化合物はまた、従来の神経弛緩薬（精神遮断薬）の使用による錐体外路副作用の治療にも有効である。さらに、本発明の化合物は、物質乱用および強迫症状のようなドーパミン作用遮断に反応する他の疾患の治療に有効である。上記した一般式Ｉの化合物に加えて、本発明は、一般式ＩＡの化合物、または薬学上許容されるその酸付加塩も含む。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、式Ｉについて上記で定義された通りであり；Ｙは以下の式のシクロアルキル基を表し；ここで、Ｒ₉およびＲ₁₀は、各々独立してアルキルを表し；Ｚは窒素または炭素であり；Ｗはフェニル、ナフチル、1-(5,6,7,8-テトラヒドロ)ナフチル、インデニルまたはジヒドロインデニル、好ましくは4-(1,2-ジヒドロ)インデニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルであり、それそれは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている。式ＩＡの好ましい化合物は、Ｒ₁〜Ｒ₇が水素、Ｒ₈が水素、メチルまたはエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものである。さらに本発明は、以下の式ＩＢの化合物をも含んでいる。ここで、Ｒ₁〜Ｒ₈、Ｘ、Ｚ、ＷおよびＲ₉とＲ₁₀は、式Ｉについて上記で定義した通りである。式ＩＢの好ましい化合物は、Ｒ₈が水素、メチルまたはエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものである。特に好ましい式ＩＢの化合物は、Ｒ₈が水素、Ｘがブチレン、すなわちＣ₄アルキレンのものである。本発明はさらに、式IIの化合物にも関する。ここでＲ₈、Ｘ、ＺおよびＷは、式Ｉについて上記で定義した通りである。式IIの好ましい化合物には、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものが含まれる。式IIのその他の好ましい化合物としては、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、ヒドロキシから独立に選ばれた３個までの原子団とそれぞれが任意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。本発明は式IIＡの化合物もまた含む。ここでＲ₈、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義した通りである。式IIＡの好ましい化合物は、Ｒが水素、メチルまたはエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものである。式IIＡのその他の好ましい化合物としては、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、ヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基でそれぞれが任意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。式IIＡのさらに好ましい化合物は、Ｒ₈が水素であり；ＡがＣ₃〜Ｃ₅のアルキレンであり；およびＷが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた２個までの基で２位及び/又は３位（ピペラジン環への基の結合位置に呼応する）で任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、ナフチルまたはフェニルのものである。式IIＡの特に好ましい化合物は、Ｒ₈が水素であり；ＡがＣ₄のアルキレンであり；Ｗが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた２個までの基で２位及び/又は３位（基のピペラジン環への結合位置に呼応する）で任意に置換されたナフチル、8-キノリニル、またはフェニルのものである。さらに本発明は、式IIIの化合物を提供する。ここで、Ｒ₁〜Ｒ₁₀、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義された通りである。式IIIの好ましい化合物には、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものが含まれる。式IIIの特に好ましい化合物は、Ｒ₈が水素、Ｘがブチレン、すなわちＣ₄アルキレンのものである。式IIIのその他の好ましい化合物としては、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、ヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。本発明はまた、式IIIＡの化合物を含む。ここで、Ｒ₈、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義された通りである。式IIIＡの好ましい化合物は、Ｒが水素、メチルまたはエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものである。式IIIＡのその他の好ましい化合物には、Ｒが水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレン、Ｗが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシおよびヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基でそれぞれが任意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。式IIIＡのより好ましい化合物としては、Ｒが水素であり；ＡがＣ₃〜Ｃ₅のアルキレンであり；Ｗが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた２個までの基で２位及び/又は３位（テトラヒドロピリジン環への基の結合位置に呼応する）で任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、ナフチルまたはフェニルのものがある。式IIIＡの特に好ましい化合物には、Ｒ₈が水素であり；ＡがＣ₄ アルキレンであり；およびＷが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた２個までの基で２位及び/又は３位（テトラヒドロピリジン環へのフェニル基の結合位置に呼応する）で任意に置換されたナフチル、8-キノリニルまたはフェニルのものがある。さらに本発明は、式IVの化合物を提供する。ここでＲ₁〜Ｒ₁₀、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義さらに通りである。式IVの好ましい化合物には、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものが含まれる。式IVの特に好ましい化合物は、Ｒが水素で、Ｘがブチレン、すなわちＣ₄アルキレンのものである。式IVのその他の好ましい化合物には、Ｒが水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンであって、Ｗが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシおよびヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基でそれぞれ任意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。本発明はまた、以下の式IVＡの化合物を含む。ここでＲ₈、ＸおよびＷは、式Ｉについて上記で定義された通りである。式IVＡの好ましい化合物には、Ｒ₈が水素、メチルまたはエチル、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンのものがある。式IVＡのその他の好ましい化合物には、Ｒ₈が水素、Ｘが炭素数３〜５のアルキレンであって、Ｗが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシおよびヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基でそれぞれが任意に置換されたジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルのものがある。式IVＡのさらに好ましい化合物には、Ｒ₈が水素であり；ＡがＣ₃〜Ｃ₅のアルキレンであり；Ｗが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた４個までの基で２位及び/又は３位（ピペリジン環への基の結合位置に呼応する）で任意に置換されたキノリニル、イソキノリニル、ナフチルまたはフェニルのものがある。式IVＡの特に好ましい化合物は、Ｒ₈が水素であり；ＡがＣ₄アルキレンであり；Ｗが、クロロ、メチル、メトキシから独立に選ばれた４個までの基で２位及び /又は３位（ピペリジン環への基の結合位置に呼応する）で任意に置換されたナフチル、8-キノリニルまたはフェニルのものである。本発明の好ましい化合物は、以下から選ばれた基Ｗを含んでいる。上記Ｗ基において、以下の定義が適用される。Ｒ_aはハロゲンであり；Ｒ_bはアルコキシを表し；Ｒ_cはアルキルを表し；Ｒ_dは水素、Ｒ_aまたはＲ_cを表す。同一の置換基が複数現れているこれら式において、これら置換基は同一または異なっている。本発明の特に好ましいＷ基としては、2-メトキシフェニル、2,3-ジメチルフェニル、1-ナフチル、1-イソキノリル、1,2-ジヒドロインデニル、8-キノリニル、 2-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2-メチル-3-クロロフェニルおよび2-メチルフェニルが挙げられる。本発明の化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合は、必要に応じ、分割剤存在下での結晶化、または、たとえばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーのような従来の方法で、これらの鏡像異性体を分離してもよい。式Ｉに含まれる本発明の代表的な化合物には、図Ｉの化合物およびそれらの薬学上許容される塩があるが、それらに限定されるものではない。本発明はまた、アシル化されたプロドラッグのような、式Ｉの化合物のプロドラッグにも関する。当業者であれば、式Ｉに含まれる化合物の、非毒性で薬学上許容される付加塩およびプロドラッグの調製に用いられるさまざまな合成方法を認識するであろう。式Ｉに含まれる本発明の代表的な化合物には、表１の各化合物およびそれらの薬学上許容される塩があるが、それらに限定されるものではない。毒性のない薬学上許容される塩には、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、ジオキシコハク酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸あるいはＨＯＯＣ-(ＣＨ２)n-ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４）のようなアルカン酸、といった酸の塩がある。当業者であれば、毒性のない薬学上許容される広範囲の付加塩を認識するであろう。 “アルキル”および“低級アルキル”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ鎖アルキル基、たとえばＣ₁〜Ｃ₆のアルキルを意味する。 “低級アルコキシ”および“アルコキシ”とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および枝分かれ鎖、たとえばＣ₁〜Ｃ₆アルコキシを意味する。ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。上記Ｙで表されるアミノ基には、以下の各式で表される基がある。ここで、Ｗは上記で定義されている。本発明の特に好ましいＷ基は、ジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニルまたはフェニルであり、ここでフェニルは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルおよびＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシから独立に選ばれた２個までの置換基で任意に置換されている。これらの任意のフェニル置換基は、好ましくは、窒素を含む６員環へのフェニル基の結合位置に呼応するフェニル基の２位及び/又は３位にある。本発明による化合物の代表的な例は、下の表１に示されている。各化合物の下の数字は、その化合物番号である。これら化合物のそれぞれは、後に詳説する一般反応式に従って調製することができる。表１の化合物１〜５は、以下の一般式Ａで表される。ここで、ＲおよびＲ₈は表で定義されている。特に本発明による化合物には、以下のものが含まれる。 N-(1-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-(1-ナフチル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-(2-メチル-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン -1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-(8-キノリニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 N-(1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩本発明はまた、神経心理学的疾患の治療における一般式Ｉの化合物の使用に関するものである。本発明による化合物の調剤への有用性は、ドーパミンレセプターサブタイプ親和性に関する次の分析により示されている。Ｄ₂およびＤ₃レセプター結合活性に関する分析アフリカミドリザルから組み替え技術で製造されたＤ₂またはＤ₃レセプターを含むＣＯＳ細胞ペレットを分析に使用した。試料を４℃およびｐＨ７．４で、０．０５ＭトリスＨＣＬ緩衝液の１００容積（ｗ／ｖｏｌ）中でホモジナイズする。次に、試料を３０，０００ｘｇで遠心分離機にかけ、再懸濁して、再びホモジナイズする。そしてこの試料を、上記のように遠心分離し、最後に得られた組織サンプルを使用時まで冷凍する。この組織を、１００ｍＭのＮａＣｌを入れた０．０５ＭトリスＨＣｌ緩衝液内で、１：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）に再懸濁する。培養は、総量１．０ｍｌ培養系で、０．４ｍｌの組織サンプル、０．５ｎＭ³ Ｈ−ＹＭ０９１５１−２およびこの発明の化合物を入れて、４８℃で行う。非特異的な結合は、１ｍＭのスパイプロンの存在下に見られる結合として定義され、さらに添加をしなければ、非特異的結合は全結合の２０％以下である。Ｄ₂およびＤ₃レセプターサブタイプに対する本発明の代表的な化合物の結合特性は、ネズミの線状体ホモジネートについて表２に示されるとおりである。 ^I化合物番号は、表１に上記された化合物に対応する。一般式Ｉの化合物は、従来の毒性のない薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤（vehicles）を含む薬物単体製剤で、経口、局所投与、非経口経路で、吸入またはスプレイにより、あるいは直腸から投与することができる。ここで使用されている非経口という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技法が含まれる。加えて、一般式Ｉの化合物および薬学上許容される担体を含む製剤形態が提供される。一般式Ｉの一または複数の化合物は、非毒性の薬学上許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントと、かつ必要に応じてその他の活性成分と、一緒にされていてもよい。一般式Ｉの化合物を含む製剤組成物は、経口使用に適した形態、たとえば錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒剤、乳化剤、ハードまたはソフトカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤であってもよい。経口使用向けの組成物は、製剤組成物の製造に対して当業者に既知の方法により調製することができ、そのような組成物は、製剤として見た目も味も良く調製されるよう、甘味料、風味料、着色剤および防腐剤を含む群から選択される一または複数の添加剤を含んでいても良い。錠剤は、錠剤製造に適した非毒性の製剤上許容される賦形剤（excipients）との混合物中に活性成分を含んでいる。これらの賦形剤には、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸のような顆粒化剤および粉砕剤、たとえばスターチ、グルテンまたはアラビアゴムのような結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石のような潤滑剤が挙げられる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または胃腸管での崩壊および吸着を遅らせるために既知の方法によりコーティングされていて、それにより長期間持久性があるようにしてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅効性材料が使われてもよい。経口使用用の形態は、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンのような固体不活性希釈剤と活性成分が混合されているハードゼラチンカプセルとしてもよいし、あるいは、水、またはピーナッツオイル、流動パラフィンまたはオリーブオイルのような油性媒体と活性成分が混合されているソフトゼラチンカプセルとしてもよい。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和した活性素材を含む。そのような賦形剤としては、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムのような懸濁剤があり；分散または湿潤剤としては、たとえばレシチンのような天然のリン脂質、またはステアリン酸ポリオキシエチレンのような脂肪酸と酸化アルキレンとの縮合生成物、またはヘプタデカエチレノンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールと酸化エチレンとの縮合生成物、脂肪酸あるいはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなヘキシトールから誘導される部分的エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、または脂肪酸あるいはたとえばポリエチレンソルビタンモノオレアートのような無水ヘキシトールから誘導される部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物を用いることができる。水性懸濁液はさらに、たとえばエチル-、またはｎ-プロピル-ｐ-ヒドロキシベンゾエートのような一または複数の防腐剤、一または複数の着色剤、一または複数の風味料、および蔗糖またはサッカリンのような一または複数の甘味料を含んでいてもよい。油性懸濁液は、たとえば落花生油、オリーブ油、胡麻油またはココナッツオイルのような植物油、または流動パラフィンのようなミネラル油の中で活性成分を懸濁させて調製することができる。油性懸濁液は、たとえば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセタノールのような濃厚化剤（thickening agent）を含んでいてもよい。上記で説明したような甘味料および風味料が、口当たりの良い経口調製物を作るために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して防腐されてもよい。水を添加して水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および一または複数の防腐剤と混和された活性成分に用いられる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記したものにより例示されている。たとえば甘味料、香料および着色剤のような添加賦形剤がさらに含まれていてもよい。本発明の製剤組成物はまた、水中油型エマルジョン形態であってもよい。油相は、たとえばオリーブオイルまたは落花生油のような植物油、または流動パラフィンのようなミネラル油またはこれらの混合物で構成することができる。適切な乳化剤としては、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴムのような天然のゴム、たとえば大豆、レシチンような天然のリン脂質、および脂肪酸および、たとえばソルビタンモノオレアートのような無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、そしてたとえばポリオキシエチレンソルビタンモノレアートのような酸化エチレンとのエステルおよび部分エステルのような縮合生成物を例示できる。乳剤はまた、甘味料および風味料を含んでいてもよい。シロップおよびエリキシルは、たとえばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビットまたは蔗糖のような甘味料を用いて調製することができる。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、風味料および着色剤を含んでいてもよい。製剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態をとることもできる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使って、既知の方法により作ることができる。無菌の注射調製物はまた、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口希釈剤または溶剤中の無菌注射溶液たは無毒注射懸濁液であってもよい。使用可能な許容されうる担体および溶剤には、水、リンガー氏液および等張塩化ナトリウム液が挙げられる。さらに殺菌された不揮発製油は、従来より、溶剤または懸濁媒体として使われている。この目的で、合成のモノまたはジグリセリドなど、口当たりのよい不揮発製油を使用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のために座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸の温度では液体になり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な無刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。そのような素材はココアバターおよびポリエチレングリコールである。一般式Ｉの化合物は、無菌媒体中入れて非経口方法で投与してもよい。担体および使用される濃度に応じて、薬剤は、担体中で懸濁されることも、または溶解されることも可能である。好ましくは、局所麻酔のようなアジュバント、防腐剤および緩衝剤を担体中に溶解することができる。体重１キログラム当たり１日約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇの薬剤レベルが、上記条件の治療に有効である（１日患者一人当たり約０．５ｍｇ〜７ｇ）。単回用量を製造するための担体材料と組み合わせられる活性成分の総量は、治療される患者および特殊な投与方法に非常に左右される。用量ユニット形態は一般に、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇの間で含有することになろう。しかし、特殊な患者に対する特定の投与レベルは、使用される特定化合物の活性度、患者の年齢、体重、総体的な健康度、性別、食事、投与時間、投与方法、および排泄速度、配合薬剤、ならびに治療を受けている特殊な病気の重篤度を含むさまざまな要因に拠ることは理解されるべきである。N- アミノアルキルアントラキノンカルボキサミドの調製式Ｉの化合物およびそれらの薬学上許容される酸付加塩は、下の図式１の反応により調製することができる。図式１ここでＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、およびＸおよびＹは、式Ｉについて上記で定義された通りである。上記のように、式Ｖの化合物は、たとえば還流塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）またはその類似物のような活性剤で酸Ｖを処理することにより活性化することができる。その結果活性化された種、たとえば塩化アシルを、続いて、クロロホルムのような適切な溶剤中で、必要な式VIの化合物と室温で任意に反応に付してもよく、こうして望ましい生成物として式Ｉの化合物が製される。これらが市販品されていない場合、式Ｖの化合物は既知の方法または文献に記載された方法に類似の方法で調製してもよい。式VIの化合物は、当業者に既知のさまざまな方法で調製されることが知られているおり、それが可能である。下記の実施例は式VIの化合物の代表的な調製法を記載している。当業者は、以下の各実施例で明らかなように、出発物質にはさまざまなものがあること、及び/又は本発明の範囲内の各化合物を生成するために、必要に応じて追加工程が用いられることについて周知であろう。場合によっては、上記変換のいくつかを達成するために、若干の反応官能性の保護が必要であるかもしれない。一般に、有機合成分野の当業者には、そのような基を保護することの必要性、ならびにそのような基の結合および除去に必要な条件は共に明白であろう。特許を含むすべての論文および参照文献のこの出願における開示は、参照によりここに組み込まれている。本発明はさらに、以下の実施例により説明されるが、これらの実施例は、実施例中に記載された特定の方法の範囲または意味において、本発明を限定していると解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物を調製するに当たって現在好ましいとされる方法を説明している。実施例１ 1-(2- メトキシフェニル)-4-(4-アミノブチル) ピペラジン粉末の炭酸カリウム（２２ｇ）を、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の1-(2 -メトキシフェニル)ピペラジン（１４ｇ、０.０７３ｍｍｏｌ）およびN-(4-ブロモブチル)フタルイミド（２０ｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）の溶液中に添加し、得られた混合物を撹拌して８０℃の温度で２８時間加熱した。室温に戻してから、混合物を水（５００ｍｌ）とジエチルエーテル（５００ｍｌ）で分配した。さらに有機層を２００ｍＬの２倍の水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。その結果できた白色の固体をイソプロパノールから再結晶し、白色の結晶を１２ｇ得た。固体物質はヒドラジン水和物（１５０ｍＬ）中に入れ、窒素雰囲気下に加熱して還流させた。３時間反応させた後冷却し、流して、水（４００ｍＬ）とジエチルエーテル（２００ｍＬ）で分配した。炭酸カリウム（６０ｇ）を水層に加え、できた溶液を塩化メチレン（２００ｍＬ）と共に抽出した。化合された有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濃縮して、1-(2-メトキシフェニル)-4-(4-アミノブチル)ピペラジンを淡黄色の油として得た（８.７ｇ）。実施例２１．N-(1-{4-[4-(2,3- ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩 2-アントラキノンカルボン酸（１００ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル５ｍＬ中で、２０時間還流させた。減圧下で残留塩化チオニルを完全に蒸発させた後、4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}-1-アミノブタン（１５０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液をクロロホルム５ｍＬ中に添加し、さらにその後トリエチルアミン１ｇを添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルと１０％水性ＮａＯＨで分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空中で凝縮して表題の化合物、化合物１（１８３ｍｇ、８０％）を得た。ジエチルエーテル−ＨＣｌ混合物で遊離塩基を処理して、塩化水素塩（ｍｐ２０２〜２０５℃）を調製した。実施例３以下の化合物を、基本的に上記の方法により調製する。（a） N-(1-{4-[4-(1-ナフチル）ピペラジン−1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２４０〜２４２℃）（b） N-(1-{4-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2- アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２４４〜２４５℃）（c） N-(1-{4-[4-(2-メチル-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル )-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２３４〜２３６℃）（d） N-(1-{4-[4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル]}ブチル )-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２２４〜２２６℃）（e） N-(1-{4-[4-(8-キノリニル）ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２３０〜２３２℃）（f） N-(1-{4-[4-(2-メチルフェニル）ピペラジン-1- イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２４３〜２４４℃ ）（g） N-(1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩（ｍｐ２２２〜２２３℃）。本発明およびそれを製造、使用する方法および工程に関し、十分に明確、簡潔にかつ正確な表現で、本発明が属する技術分野の当業者が同一のもの生成し使用できるよう記述した。先の記述は、本発明の好ましい実施態様を開示したものであり、特許請求の範囲に示された本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更が行われてもよいことは、理解されたい。発明と見なされる主題を特に指摘し明確に請求するために、以下の特許請求の範囲をもって本明細書を終わりにする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＭＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＭＡＡＮＡＡＮＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 215/40 Ｃ０７Ｄ 215/40 295/12 295/12 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ウェイズリー、ジャンダブリュー．エフ. アメリカ合衆国 06437 コネティカット州ギルフォードストーンフェンスレイン１

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式で表される化合物、または薬学上許容されるその酸付加塩。ここで、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は同一または異なっていて、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-Ｏ２ＣＲ’、-ＮＨＣＯＲ’、-ＣＯＲ’、-ＳＯ_mＲ’（ここで、Ｒ’はＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、ｍは０、１または２である）を表し；あるいは、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は、それぞれ独立して、-ＣＯＮＲ’ Ｒ”または-ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルを表す）を表し；Ｒ₈は水素または低級アルキルであり；Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し；Ｙはシクロアルキルアミノ基を表す。２．以下の式で表される化合物。ここで、Ｒ₈は水素または低級アルキルであり；Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し；Ｗは、フェニル、ナフチル、1-（5,6,7,8-テトラヒドロ）ナフチル、ジヒドロインデニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニルまたはベンソチエニルであって、それぞれは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個までの基により任意に置換されている。３．Ｒ₈は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレンである請求項２に記載の化合物。４．Ｒ₈は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレンであり、Ｗはジヒドロインデニル、キノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、ヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている請求項２に記載の化合物。４．以下の式で表される化合物。ここで、Ｒ₈は水素または低級アルキルであり；Ｘは、炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し；Ｗはフェニル、ナフチル、1-（5,6,7,8-テトラヒドロ）ナフチル、ジヒドロインデニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであって、それぞれは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている。５．Ｒ₈は水素であり、Ｘは炭素数３〜５のアルキレンである請求項４に記載の化合物。６．Ｒ₈は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレンであり、Ｗはキノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、ヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている請求項４に記載の化合物。７．以下の式で表される化合物。ここで、Ｒ₈は水素または低級アルキルであり；Ｘは炭素数１〜４の一または複数のアルキル基で任意に置換された炭素数２〜６のアルキレン基を表し；Ｗはフェニル、ナフチル、1-（5,6,7,8-テトラヒドロ）ナフチル、ジヒドロインデニル、キノリニル、ピリジニル、ピリミジル、イソキノリニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチエニルであって、それぞれは、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている。８．Ｒ₈は水素であり、Ｘは炭素数３〜５のアルキレンである請求項７に記載の化合物。９．Ｒ₈は水素であり、Ｘはブチレンである請求項７に記載の化合物。１０．Ｒ₈は水素、Ｘは炭素数３〜５のアルキレンであり、Ｗはキノリニル、イソキノリニル、フェニルまたはナフチルであって、それぞれが、ハロゲン、Ｃ₁ 〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシおよびヒドロキシから独立に選ばれた３個までの基で任意に置換されている請求項７に記載の化合物。１１．Ｘがブチレンである請求項１０に記載の化合物。１２．N-(1-{4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。１３．N-(1-{4-[4-(1-ナフチル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。１４．N-(1-{4-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン- 1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。１５．N-(1-{4-[4-(2-メチル-3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2 -アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。１６．N-(1-{4-[4-(8-キノリニル）ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。１７．N-(1-{4-[4-(2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。１８．N-(1-{4-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]}ブチル)-2-アントラキノンカルボキサミド塩酸塩である請求項１に記載の化合物。