JPH11508558A

JPH11508558A - ピリジノントロンビン阻害剤

Info

Publication number: JPH11508558A
Application number: JP9504499A
Authority: JP
Inventors: サンダーソン，フイリツプ・イー; ネイラー−オルセン，アデル・エム; ダイアー，ドナ・エル; バツカ，ジヨージフ・ピイ; アイザクス，リチヤード・シイ・エイ; ドーシー，ブルース・デイ; フラリー，マーク・イー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-27
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 1999-07-27
Also published as: EP0835109A4; AU6391796A; CA2224437A1; AU703744B2; EP0835109A1; WO1997001338A1

Abstract

(57)【要約】本発明の化合物は、トロンビン及び関連血栓性閉塞の阻害に有用であり、構造（Ｉ）、例えば（ａ）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】ピリジノントロンビン阻害剤発明の背景トロンビンは、前駆体プロトロンビンの形態で血液血漿に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換させることによる血液凝固の機構で中心的役割を果たす。 Edwardsら、J.Amer.Chem.Soc.,(1992)vol.114,pp.1854-63は、セリンプロテアーゼであるヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵エラスターゼの可逆的阻害剤であるペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾールを記載する。欧州特許公開第363284号は、基質であるペプチドの切断されやすいアミド基の窒素原子が、水素又は置換されたカルボニル部分によって置換されたペプチダーゼ基質のアナログを記載する。豪州特許公開第86245677号はまた、フルオロメチレンケトン又はα−ケトカルボキシル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害剤を記載する。 R.J.Brownら、J.Med.Chem．Vol.37，1259-1261頁(1994)は、トリフルオロメチルケトン部分とピリジノン部分を含む、ヒト白血球エラスターゼの経口活性非ペプチド性阻害剤を記載する。 H.Mackら、J.Enzyme Inhibition Vol.9，73-86頁(1995)は、中心のコア構造としてピリジノン部分を含む、厳格なアミジノ−フェニルアラニントロンビン阻害剤を記載する。発明の概要本発明は、哺乳動物における、血小板損失の阻害、血小板凝集物形成の阻害、フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害、及び塞栓形成の阻害のための組成物であって、医薬として許容できる担体中に本発明の化合物を含むことを特徴とする上記組成物を含む。これらの組成物は必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤、及び血栓崩壊剤を含みうる。該組成物は、所望の阻害を生じさせるために血液、血液製品、又は哺乳動物器官に加えることができる。本発明はまた、哺乳動物における、不安定狭心症、不応性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、眼内フィブリン形成、及び血管再疎通の再閉塞もしくは再狭窄の予防用又は治療用組成物であって、医薬として許容できる担体中に本発明の化合物を含むことを特徴とする上記組成物を含む。これらの組成物は必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤、及び血栓崩壊剤を含みうる。本発明はまた、本発明の化合物を共有結合又は非共有結合で哺乳動物における表面に結合させることによって、該哺乳動物における表面の血栓形成性を減少させる方法も含む。本明細書で記載されうる略語は以下の通りである。略語発明の詳細な説明及び好適実施態様本発明の化合物は、トロンビン阻害剤として有用であり、例えば、冠状動脈疾患の予防に治療価値を有し、以下の構造（式中、Ｗは、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣＯ（ｎは０〜４、ｍは１もしくは２、ｑは０もしくは１、但し、ｎは１〜４、ｑは１、ｍは１である場合、及びｎは０、ｍは１もしくは２、ｑは０もしくは１である場合、及びｎは０、ｍは２、ｑは０である場合、Ｒ¹は同一であることも異なることもありうる）；Ｒ¹は、Ｒ²（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４）、（Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４、Ｒ²は同一であることも異なることもありうる、（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環アルキル、もしくは５員〜７員の一環もしくは二環のヘテロ環によって表される、ＣＨ上の環置換基でもありうる（該ヘテロ環は飽和でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む）、及びＲ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）；Ｒ²は、水素、非置換もしくは置換されたフェニル（置換基は、１個以上の、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ₂）、ナフチル、ビフェニル、５員〜７員の一環、もしくは９員〜１０員の二環のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む）、ＣＯＯＲ⁶、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、又はＣ_7-12二環アルキル；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、又はトリフルオロメチル；Ａは、以下の基の一つから選択される：（Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に，Ｈ、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチル）；Ｙは、水素、ヒドロキシ、又はＣＮ；Ｒ⁶は、水素、又はＣ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル）を有する化合物、及び医薬として許容できるその塩である。有用なクラスの化合物は、ＷはＲ¹又はＲ¹ＳＯ²であることを特徴とする実施態様である。更なる有用なサブクラスの化合物は、Ｒ¹は、Ｒ²（ＣＨ₂）_n、（Ｒ² ）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n、フェニル、又は（フェニル）₂−ＣＨであることを特徴とする実施態様である。別の有用なクラスの化合物は、Ｒ³はＣ_1-4直鎖又は分岐鎖のアルキルである、特にＲ³はメチルであることを特徴とする実施態様である。別の有用なクラスの化合物は、Ｒ⁴はＣ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｒ⁵ はメチルもしくは水素である、特にＲ⁴はメチル、Ｒ⁵はメチルもしくは水素である、最も特にＲ⁴はメチル、Ｒ⁵は水素であることを特徴とする実施態様である。本発明の一例では、ＷはＲ¹ＳＯ₂、及びＡはII基（トランス基の両方の配置は本発明の範囲内と考えられる）である。このクラスの特別の実施態様は、を含む（メチル基は便宜的に環に結合した単結合として表していることに注意）。本発明の別の例では、ＷはＲ¹ＳＯ₂、及びＡはIII基である。このクラスの特別の実施態様は、を含む。本発明の第３の例では、ＷはＲ¹ＳＯ₂、及びＡはIV基である。このクラスの特別の実施態様は、を含む。本発明の化合物はキラル中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマー、又は対掌体として存在しえるが、全ての異性体は本発明に含まれるものとする。ラセミ化合物又はラセミ混合物は、立体異性体の５０：５０混合物を意味しない。任意の構成要素又は式Ｉで２度以上、任意の変化しうる基が存在する場合、各々のところでのその定義は、他のあらゆるところでの定義とは独立である。また、置換基及び／又は変化しうる基の組合せで安定な化合物ができる場合のみ、このような組合せは許される。特記したところを除いて、本明細書で使用する“アルキル”は、特定数の炭素原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むものとする（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル）；“アルコキシ” は酸素ブリッジを介して結合した指示数の炭素原子を有するアルキル基を表す；本明細書で使用する“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する；“対イオン”は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、硫酸イオン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなどの小さい、単一陰荷電種を表すために用いる。 “Ｃ_3-7シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むものとする。 “Ｃ_7-12二環アルキル”という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むものとする。特記したところを除いて、本明細書で使用する“ヘテロ環”という用語は、安定な５〜７員の一環もしくは二環ヘテロ環系、又は安定な７〜１０員の二環ヘテロ環系を指す。ここで任意の環は、飽和又は非飽和でありえ、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されえ、窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化されえ、上記ヘテロ環系は、任意の上記ヘテロ環がベンゼン環に融合している任意の二環基を含む。１個の酸素もしくは硫黄、１〜３個の窒素原子、又は１〜２個の窒素原子と結合した１個の酸素もしくは硫黄を含む環は特に有用である。ヘテロ環は、安定な構造ができる、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。このようなヘテロ環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルなどがある。モルホリノはモルホリニルと同じである。式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩（水可溶性産物もしくは油可溶性産物又は分散性産物の形態で）は、例えば無機酸もしくは有機酸又は塩基から形成される通常の非毒性塩又は４級アンモニウム塩を含む。このような酸付加塩の例には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重亜硫酸、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トシル酸、及びウンデカン酸などがある。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩、及びアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などがある。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミルのようなジアルキル硫酸塩；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような薬剤で４級化されうる。トロンビン阻害剤−治療上の使用及び使用方法抗凝固剤治療は、種々の血栓性疾患、特に冠状動脈及び脳血管疾患の治療と予防に必要である。この分野の当業者は、抗凝固剤治療が必要な状況に容易に気づく。本明細書で使用する“患者”という用語は、ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、及びマウスなどの哺乳動物を意味するものとする。トロンビン阻害は、血栓疾患を有する患者の抗凝固剤治療に有用であるばかりでなく、保存全血の凝固の予防、及び試験用又は保存用の他の生物サンプルの凝固の予防などのために、血液凝固の阻害が必要なときにはいつでも有用である。従って、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含む媒質、又はトロンビンを含むと考えられる媒質に加えることができ、又は接触させることができ、その媒質中で、例えば哺乳動物血液を、血管移植片、ステント、整形外科用人工装具、心臓人工装具、及び体外循環システムからなる群から選択される物質と接触させるときなど、血液凝固を阻害することが望ましい。本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル（それらの各々は持続放出組成物又は時間規定放出組成物を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ、及びエマルションなどの経口形態で投与できる。同様に、静脈内（ボーラス又は輸液）、腹腔内、皮下、又は筋肉内形態で投与できるが、全ての使用形態は製薬業界の当業者に周知である。所望の化合物の有効且つ非毒性量は、抗凝集剤として使用できる。眼内フィブリン生成の治療の場合、本化合物は、経口又は非経口と同様に眼内又は局所に投与できる。トロンビン阻害剤は、活性成分の放出が持続できるような方法で処方できるデポー注射又は移植（インプラント）製剤の形態で投与できる。活性成分は、ペレット又は小円筒状に圧縮でき、またデポー注射又は移植製剤として皮下又は筋肉内に移植できる。移植製剤は、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Dow-Corn ing Corporationによって製造されるシラスティック、シリコーンゴム又は他のポリマーなどの不活性物質を使用できる。トロンビン阻害剤はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から生成できる。トロンビン阻害剤はまた、本化合物分子が結合する、個々の担体としてモノクローナル抗体を用いても送達できる。トロンビン阻害剤はまた、標的薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド −フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなどがある。更に、トロンビン阻害剤は、薬剤の放出を制御するのに有用な一クラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋性又は両親媒性ブロックコポリマーなど、と結合させることができる。トロンビン阻害剤を用いる投与方法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療する疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；及び使用する特定の化合物又はその塩を含む種々の因子によって選択される。通常の技術を有する医師又は獣医師は、疾患の進行を予防、反撃、又は防止するのに必要な薬剤の有効量を決定し、処方するのは容易である。トロンビン阻害剤の経口投与量は、必要な効果のために用いるときには、１日当り、体重１ｋｇ当り、約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最適には１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈注入では、最適投与量は一定の速度の輸液の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。トロンビン阻害剤は都合よく、１日につき２回、３回、又は４回の分割投与量で投与できる。更に、トロンビン阻害剤は、適切な鼻内ビヒクルの局所投与を介し鼻内形態で投与できるし、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を用いて経皮経路で投与できる。経皮伝達系の形態で投与するために、投与は、投与中間歇的よりもむしろ連続的であるのは勿論であろう。トロンビン阻害剤は典型的には、投与の意図した形態（即ち経口錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなど）に関し適切に選択された、そして通常の製薬実務と一致する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では纏めて“担体 ”物質という）と混合した活性成分として投与される。例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、活性剤化合物は、乳糖、澱粉、砂糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性、医薬として許容でき、不活性な担体と混合できる。液体形態での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口、非毒性、医薬として許容でき、不活性な担体と混合できる。更に、所望又は必要のあるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も、混合物に導入できる。適切な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコース又はβ−乳糖などの天然の糖、コーン甘味剤、アカシア・トラガカント・又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの投与形態で使用する潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、以下のものに限定しないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがある。トロンビン阻害剤はまた、種々の血管病状の治療において相乗効果を達成するために、プラスミノーゲンアクティベーター又はストレプトキナーゼなどの適切な抗凝固剤又は血栓溶解剤と共に投与できる。例えば、トロンビン阻害剤は、ティシュプラスミノーゲンアクティベーターにより仲介される血栓溶解再灌流の効力を高める。トロンビン阻害剤は、血栓形成後第１に投与でき、ティシュプラスミノーゲンアクティベーター又は他のプラスミノーゲンアクティベーターはその後投与できる。トロンビン阻害剤はまた、ヘパリン、アスピリン、又はワーファリンとも混合できる。製造方法以下の合成方法Ａ〜Ｅを用いて、本発明の化合物を製造できる。末端基としてIV基を含む化合物の２つの製造方法を、方法ＡとＢとして説明し、実施例１とXXVによって例示する。方法Ａ実施例１で例示するように、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジノン−３−カルボン酸メチルエステルを、ＤＭＦ中の炭酸セシウム、又はＴＨＦ中の水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルによってアルキル化する。ＨＣｌガスなどの強酸を用いて、ｔ−ブチル基を除去し、４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのアミドを、標準的カップリング方法を用いて製造する。メチルエステルを、水酸化リチウムを用いて加水分解し、次にクルチウス転位（塩基としてＤＰＰＡとトリエチルアミンを用いるアシルアジド生成により）により、イソシアネートを得、それは、トリエチルアミンの存在下でベンジルアルコールに捕捉され、Ｃｂｚ保護アミノピリジノンを得る。Ｃｂｚ基は、標準的条件下パールマン触媒を用いる水素化分解により除去する。ビス−ベンジルスルホニル化は、塩化メチレン中塩化ベンジルスルホニルとトリエチルアミンを用いて達成できる。ＢＯＣ基は、ＨＣｌガスなどの強酸を用いて除去し、アミジノピペリジン生成は、ＤＭＦ中で、塩基としてトリエチルアミンを用い、アミノイミノメタンスルホン酸などのアミジン転移試薬を用いて達成できる。次に、水酸化リチウム水溶液を用い、スルホニル基の一つを除去する。本発明の化合物を生成させるために、アミドカップリング、例えば方法Ａの工程Ｄは、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチル −アミノプロピル）カルボジイミドなどの試薬を用い、カルボジイミド法によって行うことができる。アミド結合又はペプチド結合の他の生成方法には、酸塩化物、アジド、混合無水物、又は活性化エステルを介する合成経路があるが、それらに限定はされない。典型的には液相アミドカップリングを行うが、代わりに古典的メリフィールド法による固相合成も使用できうる。１個以上の保護基の添加と除去も典型的方法である。方法Ａ〜Ｅの改変により、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ基、Ａ基、及びＲ³基が、記載した合成工程中での、適切な試薬又は適切に置換えた出発物質を使用して得られる。例えば、以下の方法Ａで、工程Ａの出発ピリジンは６−置換基としてエチル、イソプロピル、シクロプロピルなどを有することができ、Ｒ³の異なる基が得られる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｈで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得られる。同様に、工程ＤにおけるＡ基の前駆体を適切に選択すると、異なるＡ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。方法Ａ方法Ａ（続き）方法Ａ（続き）方法Ｂ以下の方法Ｂによると、出発物質である６−メチル−２−ヒドロキシ−ピリジンカルボン酸を、工程Ａでジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）とベンジルアルコールと反応させ、保護ピリジノンを得る。炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの塩基を用いて、工程Ｂで、この保護ピリジノンをブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルなどのグリシン等価物でアルキル化する。工程ＣでＨＣｌガスなどの強酸を用いて、ｔ−ブチル基を除去し、工程Ｄで標準的カップリング方法を用い、４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのアミドを製造する。工程Ｅで、触媒による水素化を介し、ＣＢＺ基を除去する。次に工程Ｆで、酸スキャベンジャーとしてピリジンを用い、得られたアミンを、適切な試薬、この場合には塩化ベンジルスルホニルと反応させる。次に工程ＧでＨＣｌガスなどの強酸を用い、ＢＯＣ基を除去する。ＤＭＦ中で塩基としてトリエチルアミンを用い、アミノイミノメタンスルホン酸などのアミジン転移試薬を使用してアミジノピペリジン生成を行うことができる。あるいは、工程Ｈで、工程Ｇの生成物を臭化シアンと反応させ、シアナミドを得、このシアナミドを更にヒドロキシルアミンと反応させ、ヒドロキシグアニジンを得ることができる。方法Ｂを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ、Ａ及びＲ³を得ることができる。例えば、以下の方法Ｂにおいて、工程Ａの出発ピリジンは６−置換基としてエチル、イソプロピル、シクロプロピルなどを有することができ、異なるＲ³を得ることができる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｆで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得られる。同様に、工程ＤにおけるＡ基の前駆体を適切に選択すると、異なるＡ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。方法Ｂ方法Ｂ（続き）方法Ｃ末端基としてII基を含む化合物を製造するために、以下に説明する方法Ｃを用いることができる。実施例２で例示するように、２−ヒドロキシ−３−ニトロ− ６−メチルピリジンを、ブロモ酢酸エチルエステルでアルキル化する。メチルエステルを水酸化リチウムで加水分解し、標準的カップリング方法を用い、トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミンのアミドを製造する。標準的条件下パラジウム触媒を用いる水素化により、ニトロ基を還元する。アミノ基は、フェニルアセトアルデヒドから生成されるイミンをホウ水素化トリアセトキシナトリウムと反応させアルキル化する。ＨＣｌガスなどの強酸を用い、ＢＯＣ基を除去する。方法Ｃを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ、Ａ及びＲ³を得ることができる。例えば、以下の方法Ｃにおいて、工程Ａの出発ピリジンは６−置換基としてエチル、イソプロピル、シクロプロピルなどを有することができ、異なるＲ³を得ることができる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｅで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、アルキルアルデヒド、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得られる。同様に、工程ＣにおけるＡ基の前駆体を適切に選択すると、異なるＡ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。工程Ｃ工程Ｃ（続き）方法Ｄ III基を含む化合物の製造方法を、以下の方法Ｄで説明し、実施例Ｖで例示する。工程Ａで、方法Ｂ工程Ｂの生成物から、触媒による水素化を介し、ＣＢＺ基を除去する。次に工程Ｂで、酸スキャベンジャーとしてピリジンを用い、上記で得られたアミンを、適切な試薬、この場合には塩化ベンジルスルホニルと反応させる。次に工程Ｃで酸性条件下、ｔ−ブチルエステルを除去する。次に工程Ｄで、上記で得られた酸を、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５− アミノエチルピリジンなどのアミンと結合させ、工程ＥでＢＯＣ基を強酸で除去する。方法Ｄ方法Ｄを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ、Ａ及びＲ³を得ることができる。例えば、工程Ａの出発ピリジノンは６−置換基としてエチル、イソプロピル、シクロプロピルなどを有することができ、異なるＲ³を得ることができる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｂで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得られる。同様に、工程Ｄにおいて、置換基前駆体を適切に選択すると、異なる置換 IV基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。方法Ｅ６−トリフルオロメチルピリジノンを含む化合物を製造するために、以下に説明する方法Ｅを用いることができる。実施例XXIIIによって例示されるように、工程Ａで、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、出発ブチル−２−トリフルオロアセチルビニルエーテルを、ニトロアセトアミドと縮合させる。得られたピリジノンを、工程Ｂでπ −アリルパラジウムを用い、アリル化する。工程Ｃでニトロ基を還元する。次に工程Ｄで、酸スキャベンジャーとしてピリジンを用い、アミンを適切な試薬、この場合には塩化ベンジルスルホニルと反応させる。オレフィンを酸化的開裂させ、アルデヒドを得、工程Ｅで更に酸化し、酸を得る。次に工程Ｆで、酸を、２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−アミノメチルピリジンなどのアミンと結合させ、ＢＯＣ基を強酸で除去する。方法Ｅ方法Ｅ（続き）方法Ｅを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ及びＡを得ることができる。例えば、異なるＷ基が、工程Ｅで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得られる。同様に、工程Ｇにおいて、置換基前駆体を適切に選択すると、異なる置換Ａ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。以下の実施例は、本発明者らにより考えられる発明の例示であり、本発明の範囲又は思想を限定するものと考えるべきではない。実施例１３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル塩化アセチル（５０ｍＬ）を、乾燥メタノール（５００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（１４．３ｇ，９３．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に注意深く加え、得られた溶液を加熱環流した。１６時間後、溶液を真空除去し、標記化合物（１５．６２ｇ，１００％）を固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）はδ ３．７１にメチルシングレットを示す。工程Ｂ：６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステルブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１３．８ｍＬ，９３．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１５．６２ｇ，９３．４４ｍｏｌ）と炭酸セシウム（３０．４４ｇ，９３．４３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。６４時間後、反応液を真空蒸発させ、濃密ペーストを得、それを酢酸エチルとブライン間で分配し、十分な水を加え全ての塩を溶解させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。得られた物質をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，３０−５０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８．２ｇ，３１％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステルＨＣｌガスを、０℃の酢酸エチル／塩化メチレン（４０ｍＬ）中の６−メチル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステル（８．２ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分間泡立て通気した。１時間後、溶液を室温に温め、更に４５分後、溶液をアルゴンを用いて脱気し、真空蒸発させ、標記化合物（６．３７ｇ，７３％）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｄ：６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステルＥＤＣ塩酸塩（２．３４ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（３．０ｇ，１４．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６５ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，１０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。１６時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（３．０ｇ，８０％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），７．１１（ｂｒｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。工程Ｅ：６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸水酸化リチウム（１Ｍ水溶液８．２３ｍＬ）を、１：１メタノール／ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステル（２．３１ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液を真空濃縮し揮発物を除去し、得られた混合液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発し、標記化合物（２．０ｇ，９０％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）によると、δ３．８９のメチルシングレットがない。工程Ｆ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノンＤＰＰＡ（１．５３ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中の、６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸（１．９３ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９９ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた溶液を加熱環流した。４８時間後、更なるトリエチルアミン（０．９９ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（０．７４ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に２４時間環流した。反応液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液間で分配した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発し、泡状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．５３ｇ，６３％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ５．２１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），７．３３−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮＨ）。工程Ｇ：３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル− １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン５：１エタノール／水（６０ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．５０ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）とパールマン触媒（２００ｍｇ）の混合液をＨ₂（バルーン）下、１６時間攪拌した。反応混合液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、標記化合物（０．３８５ｇ）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）では、Ｃｂｚプロトンが消失している。選択シグナルδ５．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４）。工程Ｈ：３−Ｎ，Ｎ−（ビス−ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１− （４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン塩化ベンジルスルホニル（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の、３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液を直接シリカにかけ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、標記化合物（３０ｍｇ，２４％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ_AＨ_B），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ_AＨ_B），５．８０（癒合ＡＢシステム，２Ｈ，ピリジノンＨ’ ｓ），７．４０−７．４９（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ’ｓ）。工程Ｉ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンＨＣｌガスを、０℃の１：１塩化メチレン／酢酸エチル（２ｍＬ）中の３−Ｎ，Ｎ−（ビス−ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に５分間泡立て通気した。更なる１時間後、溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させ、ガラス状物を得た。得られた物質をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、アミノイミノメタンスルホン酸（１１ｍｇ）とトリエチリアミン（０．０２５ｍＬ）を加えた。４８時間後、反応液を真空濃縮し、次に１：１メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１ＭＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、標記化合物（１５．９ｍｇ，６１％）をガラス状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７５（Ｍ＋１）⁺。実施例II ３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ニトロ−６−メチル−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンブロモ酢酸エチルエステル（０．６１ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ニトロ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（０．７７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．６３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。１６時間後、反応液を１ＭＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ゴム状物を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，２０−７０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．４５ｇ，３７％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ニトロ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン水酸化リチウム（８６ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、１：１：１メタノール／ＴＨＦ／水（６ｍＬ）中の３−ニトロ−６−メチル−１−（エチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（０．４５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。６４時間後、反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、塩化メチレンで洗浄した（３回）。水層を濃ＨＣｌで酸性化しｐＨ１とし、該溶液から塩化ナトリウムが結晶化し始めるときまで真空濃縮した。次に混合液を酢酸エチルで抽出し（３回）、一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（２８５ｍｇ，７２％）を黄褐色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）はエチルシグナルの消失を示す。工程Ｃ：３−ニトロ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス− ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、３−ニトロ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミン（２２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。１６時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、５％ＫＨＳＯ４溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，２０−４０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８０ｍｇ，６６％）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢＯＣＮＨＣＨ），４．３５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＢＯＣＮＨ），６．７９（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２）。工程Ｄ：３−アミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス− ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン１０：１エタノール：酢酸（１１ｍＬ）中の、３−ニトロ−６−メチル−１− （メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（２８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（２９ｍｇ）の混合液を水素下（バルーン）１６時間攪拌した。混合液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、半固体状物を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，７０−１００％酢酸エチル、次にクロロホルム／メタノールグラジエント，２−８％メタノール）で精製し、標記化合物（１５９ｍｇ，６１％）を淡黄褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．３３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ₂），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｅ：３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンホウ水素化トリアセトキシナトリウム（４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）中０．２４Ｍ酢酸中の、３−アミノ−６ −メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（６０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）とフェニルアセトアルデヒド（０．０２０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、混合液の反応を水で止め、酢酸エチル中に抽出した。酢酸エチル層を炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ガラス状物を得た。粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，２０−７０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５２．７ｍｇ，６９％）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ₂），３．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ₂），４．８１（ｂｒｔ，１Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）。工程Ｆ：３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）− ２−ピリジノン（５２．７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をＨＣｌガス飽和酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。３０分後、溶液を真空蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）によって精製し、標記化合物（３２．４ｍｇ，４６％）をワックス状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）によりＢＯＣ基の消失が分る。；分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・２．１ＴＦＡ・１．８Ｈ₂Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₃ Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₂としての計算値（Ｍ＋１）⁺３９７．２６０４，実測値３９７．２６１４。実施例III ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド− トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンＥＤＣ塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２ −ピリジノン(７３ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ)、トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミン（５１ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．５２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に加えた。３日後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂），３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｔ，ＮＨ），７．２３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンＨＣｌガスを、０℃で５分間、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ −ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（１１８．６ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に泡立て通気した。０．５時間後、溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで摩砕し、標記化合物（８０．１ｍｇ）を固体として得た。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）はＢＯＣ基の消失を示す；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４４７．２０６６，実測値４４７．２０４８。実施例IV ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノンＤＰＰＡ（３５．６ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（２２．９７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた溶液を加熱環流した。１６時間後、更なるトリエチルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１７．１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を更に２４時間環流した。反応液を真空濃縮し、揮発物の大部分を除去した。残渣を塩化メチレンと１ＭＨＣｌでｐＨ１に酸性化したブラインの間で分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，７０−８０％酢酸エチル、続いて５％メタノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体をメタノールから再結晶化させ、標記化合物（２１．１５ｇ，５５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ピリジノン−５−Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮＨ），８．０３（ｂｒｄ、ピリジノン−４−Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル −メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１２．１ｍＬ，８１．９８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン（２１．１５ｇ，８１．９８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２６．７１ｇ，８１．９８ｍｍｏｍｌ）の攪拌懸濁液に加えた。３６時間後、反応液を真空蒸発させ、濃密ペーストを得、それを酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、水（３回）とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。得られた物質をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１５．００ｇ，４９％）を結晶性固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｄ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）− ２−ピリジノン４：１エタノール／水（１２０ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（３．１６ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）とパールマン触媒（３６０ｍｇ）の混合液をＨ₂下（バルーン）、１６時間攪拌した。反応混合液をセライトで濾過し、エタノールと共沸真空蒸発させた。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．５８ｇ，７８％）を泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ピリジノンＨ−５），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンピリジン（６．２６ｍＬ）を、０℃の、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．４９ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）と塩化ベンジルスルホニル（１．３１ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を攪拌すると、濃密沈殿物が形成された。更なるピリジン（３．１３ｍＬ）を加え、スラリーを１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水の間で分配した。曇った酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、所望の生成物（１．４２ｇ）を淡ピンク色の固体として得た。塩化メチレンで乾燥剤と濾過装置を洗浄して、更なる生成物（淡黄色固体として０．９７ｇ）を回収した。このようにして標記化合物（２．３９ｇ，９７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２２ −７．３４（ｍ，７Ｈ，残余のＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン０℃の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．４２ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＨＣｌで飽和した溶液が生成されるまで、ＨＣｌガスを泡立て通気した。室温で１時間後、濃密懸濁液が生成した。混合液をアルゴンで脱気し、濾過し、標記化合物（０．８６５ｇ，７１％）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．４３（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２８−７．３３（ｍ，６Ｈ，残余のＨ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンＥＤＣ塩酸塩（３４．２ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン（５０．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４．１ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．３５９ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。６４時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ４）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムグラジエント，５−７％メタノール）で精製し、得られた物質を更に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ，２１％）をガラス状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４２（Ｍ＋１）⁺。実施例Ｖ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン工程Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノンＤＰＰＡ（３５．６ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３００ｍＬ）中の、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（２２．９７ｇ，１６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた溶液を加熱環流した。１６時間後、更なるトリエチルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１７．１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に２４時間環流した。反応液を真空濃縮し、揮発物の大部分を除去した。残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）と１ＭＨＣｌ（１６５ｍＬ）でｐＨ１に酸性化したブライン（５００ｍＬ）の間で分配した。水層を塩化メチレンで抽出し（２回）、一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、茶色固体を得た。この固体をメタノールから再結晶化させ、標記化合物（２２．７０ｇ，５９％）を黄褐色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），５．２０（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ピリジノン−５−Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮＨ），８．０３（ｂｒｄ，ピリジノン−４−Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル −メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１２．９８ｍＬ，８７．８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン（２２．７０ｇ，８７．８９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２８．６４ｇ，８７．８９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。１６時間後、反応液を真空蒸発させ、濃密ペーストを得、それを酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水（３回）とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。ヘキサン（２００ｍＬ）をこの物質に加え、混合液を５分間加熱環流し、冷却し、濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、標記化合物（１２．５５ｇ，３８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｄ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）− ２−ピリジノン４：１エタノール／水（２００ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（５．５９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とパールマン触媒（０．５６ｇ）の混合液を、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）Ｐａｒｒ装置中で２時間振蕩した。反応混合液をセライトで濾過し、エタノールと共沸真空蒸発させ、標記化合物（３．５５ｇ，９９％）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．７４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン塩化ベンジルスルホニル（３．１４６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を、０℃のピリジン（３０ｍＬ）中３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（３．５５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を攪拌すると、濃密沈殿物が生成した。１時間後、反応混合液を真空蒸発させ、濃密ペーストを得た。このペーストを塩化メチレンと１０％硫酸水素カリウム溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、所望の生成物（５．７０ｇ，９７％）を淡ピンク色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２２ −７．３４８ｍ，７Ｈ，残余のＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン０℃の酢酸エチル（６０ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（５．７０ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、溶液がＨＣｌで飽和するまでＨＣｌガスを泡立て通気した。室温で１．５時間後、濃密懸濁液が生成した。混合液を窒素で脱気し、濾過し、標記化合物（４．００ｇ，８２％）を淡ピンク色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．４３（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２８−７．３３（Ｍ，６Ｈ，残余のＨ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンＤＣＣ（０．６１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６ｍＬ）中の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２− ピリジノン（１．００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジン（０．７１ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３時間後、反応液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、淡黄色泡状物を得た。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、濃密沈殿物を得た。ＨＣｌガスを０℃の攪拌混合液に吹き付け、物質の大部分を溶解させた。不溶性物質をスパチュラで粉砕し、混合液に１５分間ＨＣｌの泡立て通気後、完全に溶解した。１時間で幾らかの沈殿物が生成した。混合液を窒素で脱気し、真空蒸発させ、固体を得た。水（１００ｍＬ）を加え、フリットで濾過して不溶物を除去した。溶液を塩化メチレン（２回，エマルションを消滅させるために十分なブラインを加える）と酢酸エチルで洗浄し、次に炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。濃密沈殿物を濾過で集め、水、メタノール、エーテルで洗浄し、５０℃、０．５ｍｍＨｇで６４時間乾燥し、標記化合物（０．８３ｇ，６１％）を粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１− ７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５６（Ｍ＋１）⁺。工程Ａ′：２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジンＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（２０．０ｇ，０．１０７ｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ，０．１２３ｍｏｌ）の混合液を４時間加熱環流した。ＤＭＦを真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１０％シアン化ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を１０％シアン化ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、茶色固体を得た。この固体を最小量の酢酸エチルに溶解し、生成物をヘキサンを加えて沈殿させた。混合液を濾過して標記化合物（１２．０ｇ，８５％）を茶色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ′：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン塩化メチレン（２００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−シアノ −６−メチルピリジン（１０．０ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）₂Ｏ（１６．３９ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ，８２．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合液を３時間攪拌した。更なるトリエチルアミン（４．２２ｍＬ）と（ＢＯＣ）₂Ｏ(１．６４ｇ)を加え、１６時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１ＭＡｃＯＨで洗浄し（３回）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、暗茶色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１４．６８ｇ，８４％）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ′：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノ−６−メチルピリジン氷酢酸（１５０ｍＬ）中の、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ −６−メチルピリジン（１４．６８ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）の混合液を６０ｐｓｉ下Ｐａｒｒ装置で８８時間振蕩した。反応液をセライトで濾過し、真空蒸発させた。残渣を水に溶解し、溶液を塩化メチレンで洗浄し（２回）、次に炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。一緒にした酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物を再結晶させ（酢酸エチル／ヘキサン）、標記化合物（６．７ｇ，４５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。実施例VI ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ニトロ−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノンブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１．４８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１．４０ｇ，１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。１６時間後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ルビー赤色の固体を得た（２．３７ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ニトロ−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンＨＣｌガスを、０℃の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３−ニトロ−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（２．３７ｇ）の攪拌懸濁液に泡立て通気し、ＨＣｌ飽和溶液を生成させた。室温で１時間後、混合液を窒素で脱気し、濾過し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によってｔ−ブチルシングレットの消失が分る。工程Ｃ：３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、３−ニトロ−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（１９８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノ−６− メチルピリジン（２３７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。１６時間後、溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物に酢酸エチルを加え、得られた混合液を加熱環流し、次に冷却し、濾過し、標記化合物（２３４ｍｇ）を固体として得た。工程Ｄ：３−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン酢酸エチル（２０ｍＬ）中の、３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２− ピリジノン（２３４ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を水素下（バルーン）４時間攪拌した。混合液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、標記化合物（２０６ｍｇ）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂），４．５６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ），５．０３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），６．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−６），７．５５（ｓ，２Ｈ，ピリジンＨ’ｓ），８．４８（ｂｒｔ，１Ｈ，ＮＨＣＨ₂），９．４５（ｓ，１Ｈ，ＢＯＣＮＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン３−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（２０６ｍｇ）を、実施例Ｖ工程Ｄの方法を用いてスルホニル化した。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムグラジエント，２４％メタノール）で精製し、泡状物を得、それを酢酸エチルから結晶化し、標記化合物（１２２ｍｇ，６９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．３９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＮＨＣＨ₂），４．４１（ｓ，２Ｈ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン工程Ｂの方法を用い、３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（１２２ｍｇ）を脱保護し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によりＢＯＣ５６４ｅ基の消失が分る；分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・１．０ＨＣｌ・０．６Ｈ₂Ｏ・０．４ＥｔＯＡｃ）。実施例VII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−３−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：２−アミノ−５−シアノ−３−メチルピリジン実施例Ｖ工程Ａ′の方法を用い、標記化合物を６−アミノ−３−ブロモ−５− メチルピリジンから黄褐色固体として製造した（粗生成物は熱酢酸エチルによる摩砕で精製した）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。工程Ｂ：２−アミノ−５−メチルアミノ−３−メチルピリジン１：１エタノール／１ＭＨＣｌ（６４ｍＬ）中の、２−アミノ−５−シアノ −３−メチルピリジン(１.４０ｇ)と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合液を、５７ｐｓｉ下Ｐａｒｒ装置で１６時間振蕩した。反応液をセライトで濾過し、エタノールと共沸真空蒸発させた。残渣を、エタノール中（１５ｍＬ）懸濁液として加熱環流し、次に混合液を冷却し、濾過し、標記化合物（０．６８ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−３− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンＥＤＣ塩酸塩（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ− ２−ピリジノン(１０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)、２−アミノ−５−メチルアミノ−３−メチルピリジン（６３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。６４時間後、反応液を真空蒸発させ、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ガラス状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ／０．１％ＴＦＡグラジエント）で精製し、標記化合物（９７ｍｇ）を結晶生成物固体として得た。融点２２６−２２９℃;¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．７１ −７．７３（ｍ，４Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｔ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４５６．１７０６、実測値４５６．１６９４。実施例VIII ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造０℃の酢酸エチル（５ｍＬ）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６− メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．１２ｇ）の攪拌溶液に、ＨＣｌガスを泡立て通気し、ＨＣｌ飽和溶液を生成させた。室温で１時間後、濃密懸濁液が生成した。混合液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させ、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチルピペリジニル）−２−ピリジノン塩酸塩（０．１０ｇ）を固体として得た。この物質に、アミノイミノメタンスルホン酸（０．０４０ｇ）、トリエチルアミン（８３．６μ Ｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合液を室温で４８時間攪拌した。反応液を真空蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、標記化合物を白色固体として得た．融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１．２４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５５（Ｍ＋１）⁺ _o 実施例IX ３−(３−フェニルプロピオンアミド)−６−メチル−１−(４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル)−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−（３−フェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２− ピリジノンヒドロケイ皮酸塩化物（５６ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中の、３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（８３ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９２μＬ，０．６６０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液を直接シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．３５（ｂｒｍ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−（３−フェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン３−（３−フェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．０５８ｇ）をＨＣｌで脱保護し、次に実施例VIIIに記載したようにアミジニル化し、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，３Ｈ），２．９７（ｔ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５３（Ｍ＋１）⁺。実施例Ｘ３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４ −メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル） −２−ピリジノンＥＤＣ塩酸塩（７５ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（９９ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニルプロピオン酸（７１ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。６４時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），４．６７（ｂｒｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１０Ｈ）。工程Ｂ：３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４ −メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２− ピリジノン（０．０６２ｇ）をＨＣｌで脱保護し、次に実施例VIIIに記載のようにアミジニル化し、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．７８（Ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，６Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５２９（Ｍ＋１）⁺。実施例XI ３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン塩化ｐ−トルエンスルホニル（２２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（４０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。２時間後、反応混合液を１０％クエン酸溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空濃縮した。得られた物質をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムグラジエント，２−５％メタノールで溶出）で精製し、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）。工程Ｂ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．０２７ｇ）をＨＣｌで脱保護し、次に実施例VIIIに記載のようにアミジニル化し、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７５（Ｍ＋１）⁺。実施例XII ３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン工程Ａ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン３−アミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ −ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、実施例XI工程Ａの方法を用いてスルホニル化し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）。工程Ｂ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）− ２−ピリジノン（１８ｍｇ）をＨＣｌガス飽和酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。４５分後、溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、標記化合物を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４７（Ｍ＋１）⁺。実施例XIII ３−フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン塩化フェニルアセチル（１８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（４０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間後、反応混合液を塩化メチレンと水に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮した。得られた物質を、シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｂｒｍ，５Ｈ）。工程Ｂ：フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン実施例XII工程Ｂの方法を用い、標記化合物（４．２ｍｇ）を白色固体として、フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．０２８ｇ）から製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．７６−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４０６（Ｍ＋１）⁺。実施例XIV ３−（１−ナフチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例XIIIの方法を用いて、塩化１−ナフチルスルホニル（６４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）と３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を白色固体として製造した。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１− ７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７８（Ｍ＋１）⁺。実施例XV ３−（２−ナフチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）と塩化２−ナフチルスルホニル（６４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）から標記化合物を白色固体として製造した。融点１８８−１９０℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．９９（ｍ，９Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＡ（ＦＡＢ）４７８（Ｍ＋１）⁺。実施例XVI ３−（４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノンの製造工程Ａ：塩化４−トリフルオロメチルベンジルスルホニルメタノール（１．５ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１．５ｍＬ）中の、塩化４−トリフルオロメチルベンジル（１．０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）とチオ硫酸ナトリウム（０．８１３ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）の混合液を３時間加熱環流した。混合液を０℃に冷却し、氷酢酸（１．５ｍＬ）と氷を加えた。氷／液体混合液を維持するように定期的に氷を加えながら、塩素ガスを上記で得られた懸濁液に泡立て通気した。更に１時間後、反応液をエーテルで抽出し、エーテル層を５％重亜硫酸ナトリウムと水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空蒸発させ、標記化合物（０．９３２ｇ）を白色固体として得た。工程Ｂ：３−（４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と塩化４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル（６４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。融点>２００℃：¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ベンゼン芳香環Ｈ_A），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ベンゼン芳香環Ｈ_B），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５２４（Ｍ＋１）⁺。実施例XVII ３−（２−ナフチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と塩化２−ナフチルスルホニル（５６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１−８．００（ｍ，７Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９２（Ｍ＋１）⁺。実施例XVIII ３−（４−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：実施例XVI工程Ａの方法を用い、塩化４−フルオロメチルメチルベンジル（１．０ｇ）から標記化合物を重油状物として得た。工程Ｂ：実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル− １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と塩化４−フルオロメチルベンジルスルホニル（５２ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）から標記化合物を白色固体として製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７４（Ｍ＋１）⁺。実施例XIX ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例IIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル) −２−ピリジノン（０．０６０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とフェニルアセトアルデヒド（１９．５μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡黄色固体として得た。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４０６（Ｍ＋１）⁺ 。実施例XX ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−４−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例VIIの方法を用い、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジンから標記化合物を固体として得た。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）選択シグナルδ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４５６．１７０５，実測値４５６．１７０６。実施例XXI ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−４，６−ジメチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例Ｖ工程Ｆの方法を用い、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル− １−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（１００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，６−ジメチル−５−メチルアミノピリジン（７５ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）［これは、実施例Ｖ工程Ｂ′とＣ′の方法を用い、２−アミノ−５−シアノ−４，６−ジメチルピリジンから製造された］から標記化合物を固体として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）選択シグナルδ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，ＮＨ），８．５３（ｂｒｓ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺ ４７０．１８６２，実測値４７０．１８５９。実施例XXII ３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ −ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン実施例XII工程Ａの方法を用い、塩化４−クロロベンジルスルホニル（３３６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）と３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（４００ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡ピンク色固体（酢酸エチルから）として製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．５０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．０７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２ −アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２− ピリジノン０℃の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（３２５ｍｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ飽和溶液が生成されるまでＨＣｌガスを泡立て通気した。１．５時間後、農耕懸濁液が生成した。混合液をアルゴンで脱気し、濾過し、標記化合物（２０２ｍｇ）を固体として得た。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によりＢＯＣ基の消失が分る；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄ＳＣｌとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４９０．１３１６，実測値４９０．１３００。実施例XXIII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノンブチル−２−トリフルオロアセチルビニルエーテル（１３．７９ｇ，７０．２９ｍｍｏｌ）とニトロアセトアミド（６．６５ｇ，６３．９０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３２０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（４．３５ｇ，６３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応液を２４時間加熱環流後、残渣を酢酸エチルに入れ、１ＭＨＣｌで洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／２％酢酸／ヘキサンで溶出）で精製し、標記化合物（５．７３ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）選択シグナルδ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノンＴＨＦ（８ｍＬ）中の酢酸アリル（１３．５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンを用いて脱気した（３回）。酢酸パラジウム（１２２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン溶液（各１．５ｍＬ）として加え、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の３ −ニトロ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノン（２．６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６４時間加熱環流し、更なる酢酸アリル（１３．５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）を加えた。環流中の更に２４時間後と４８時間後に、更なる酢酸アリル（１３．５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に２４時間加熱環流した。反応液を冷却し、真空蒸発させ、ゴム状物を得、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、未反応３−ニトロ−６−トリフルオロメチル− ２−ピリジノンが夾雑した生成物を得た。この物質を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムでｐＨ１２に調整した水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２８−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−アミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノン濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）の溶液を、−１０℃のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノン（１２７ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した。０℃で１時間後、反応液を５０％水酸化ナトリウムと氷の混合物に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１１−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル −２−ピリジノン塩化ベンジルスルホニル（１０３ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を、０℃のピリジン（１ｍＬ）中の３−アミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノン（１０６．５ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間後、反応液を真空蒸発させ、残渣を塩化メチレンと１０％硫酸水素カリウム溶液に分配し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（１７５．８ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．４２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノン−１−メチレンカルボキシアルデヒド過ヨウ素酸ナトリウム（４１４ｍｇ，１．９３５ｍｍｏｌ）と塩化ルテニウム（III）水和物（２．１５ｍｇ，０．０１０４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（０．９４ｍＬ）、水（１．４１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．９４ｍＬ）中の３− ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノン（１７６ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。３時間後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（１３７．５ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）選択シグナル δ４．６５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンジョーンズ試薬（２．７Ｍ）を、０℃のアセトン（５ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノン−１−メチレンカルボキシアルデヒド（８９ｍｇ）の攪拌溶液に、色がオレンジ色のままであるときまで、滴下添加した。反応液が緑色に変化するまでエタノールを加え、混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（８４ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によりアルデヒドピークの消失が分る。工程Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンＤＣＣ（３１ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．５５ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（５９ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−アミノメチルピリジン（３９ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３時間後、反応液を脱脂綿プラグで濾過し、真空蒸発させた。残渣をメタノールに入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ，Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮグラジエント）、次にシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／アセトン、次に５０％酢酸エチル／１％酢酸／ヘキサン）で精製し、結合生成物（５３ｍｇ）を得た。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、反応液が飽和溶液になるまでその攪拌混合液にＨＣｌガスを泡立て通気した。室温で３時間後、反応液をアルゴンで脱気し、濾過し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。融点１６１−１６８℃；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）選択シグナル δ２．４２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），９．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂ Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺５１０．１４２３，実測値５１０．１４２１。実施例XXIV ３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノンの製造実施例XXIII工程Ｄ−Ｇの方法を用い、塩化４−クロロベンジルスルホニルから標記化合物を白色固体として製造した。融点１７０−１９８℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）選択シグナルδ２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₄ＳＣｌＦ₃としての計算値（Ｍ＋１）⁺５４４．１０３３，実測値５４４．１０２９。実施例XXV ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［４−メチレンカルボキサミドメチル−１−（ヒドロキシアミノ）イミノメチルピペリジニル］−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチルピペリジニル）−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｆの方法を用い、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル− １−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（０．５００ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）と４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．３１８ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）から標記化合物（０．７６４ｇ）を泡状物として製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｂｒｍ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−シアノピペリジニル）−２−ピリジノンメタノール（２ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１− （４−メチレンカルボキサミドメチルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９４．７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化シアン（４８．９ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均一性混合液を室温で３．５時間攪拌し、真空濃縮した。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルムグラジエント，２−１０％メタノール）で精製し、標記化合物（８７ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）は、出発物質と比較するとピペリジンのＨ（複数）のダウンフィールドシフトを示す。工程Ｃ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［４−メチレンカルボキサミドメチル−１−（ヒドロキシアミノ）イミノメチルピペリジニル］−２ −ピリジノンメタノール（２．５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４３ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体の炭酸ナトリウム（０．１０８ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、不溶性物質を濾過で除去した。次に濾液を３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１− （４−メチレンカルボキサミドメチル−１−シアノピペリジニル）−２−ピリジノン（８６．８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間攪拌し、真空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を白色固体として得た。融点７９−８１℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９１（Ｍ＋１）⁺。実施例XXVI （＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノンの製造工程Ａ：（＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３９３Ｍ，１４．２ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ，２．２当量）を、アルゴン下、−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．００ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた黄色懸濁液を０℃に温め、５分間その温度に保ち、次に−７８℃に冷却し、１５分間攪拌した。ヨードメタン（０．８００ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ，５．４当量）を加え、反応混合液を０℃に温め、１時間攪拌した。生成物溶液を半飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン中２０％酢酸エチル、ヘキサン中４０％酢酸エチルにグラジエント）で精製し、（＋／−）−３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−α−（ｔ−ブトキシカルボニルエチル）−２−ピリジノンと（＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンのそれぞれ１０：１混合物を無色油状物（４１０ｍｇ，４０％）として得た。主要生成物：¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）出発物質のスペクトルのδ４．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂ＣＯ）の代わりにδ４．８２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＣＨＣＨ₃ＣＯ）。工程Ｂ：（＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン実施例IV工程Ｅの方法を用い、ｔ−ブチルエステルの混合物を脱保護した。次に、得られたカルボキシル酸の混合物を、実施例IV工程Ｆの方法を用い、２−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノ−６−メチルピリジン（２３３ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）と結合させた。６０：４０：５ヘキサン／酢酸エチル／メタノールからの分別再結晶化により、主要な不所望アミド生成物を少量の所望成分から分離した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択ピーク５．１０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＨＣＨ₃），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＢｎＣＨ ₂），１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₃）。母液を分取ＴＬＣ（６０：４０：５ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）で精製し、所望のアミド生成物を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択ピークδ４．２６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃），４．５１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ ₂），１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₃ ）。２３℃での２．５時間の所望生成物のＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）溶液による処理、及び次の濃縮により標記化合物を白色固体（７ｍｇ，融点１０５−１２０℃，変形）として得た。¹ＨＮＭＲは、ＢＯＣ基の消失を示す。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）⁺４７０．１８５２，実測値４７０．１８６２。実施例XXVII ３−（３−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（７５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）と塩化３−クロロベンジルスルホニル（８４ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）から標記化合物を無定形固体（ＴＦＡ塩）として製造した。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９０（Ｍ＋１）⁺。上記と同じ方法により、以下の化合物を製造した。実施例XXVIII ３−（２−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルビリジニル）−２−ピリジノン（ＴＦＡ塩）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ −７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２− ８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９０（Ｍ＋１）⁺。実施例XXIX ３−（４−ブロモベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（ＴＦＡ塩）；¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ −７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５３６（Ｍ＋１）⁺。実施例XXX ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−エチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−エチルピリジン −７８℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ５−シアノ−６−メチルピリジン（０．５０ｇ，２．１４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．７５ｍＬ）を滴下添加した。塩基の第２の当量の添加により溶液は深紅になった。０．５時間後ヨウ化メチル（０．６７ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、半飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ₃（１×１５ｍＬ）、水（１×１５ｍＬ）、及びブライン（１× １５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．４１ｇ）を固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−エチルピリジン実施例Ｖ工程Ｃ′の方法を用い、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−エチルピリジン（０．４０５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）から標記化合物（０．３２６ｇ）を油状物として製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−エチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンＤＣＣ（５０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の３ −ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（７９ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −６−エチル−５−メチルアミノピリジン（６０ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、淡黄色樹脂状物を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサングラジエント，６０％−７０％酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルとヘキサンによる摩砕後、標記化合物（６９ｍｇ，５０．７％）を白色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− エチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン酢酸エチル中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−６−エチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（６９ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ＨＣｌガスを約８分間溶液に泡立て通気し、０℃に温めた。２時間後、反応溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させた。酢酸エチルを加え、溶液を再度真空蒸発させ固体を得た。酢酸エチルによる摩砕と次の濾過により、標記化合物（３８．３ｍｇ，６２．５％）を黄褐色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｂｒｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７０（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXI ２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンメタノール（５ｍＬ）中のシクロヘキシルアセトアルデヒド（２５．９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−メチル−１−（２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（７５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルミニウム箔（３７．８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と塩化水銀（II）（５．１ｍｇ，０．０１８７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応液を濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（２× ２０ｍＬ）とブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ₃）で精製し、標記化合物（５６ｍｇ，５９％）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１− ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン０℃のＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中の２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（５６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌガスで飽和させた。この溶液を室温に温め、３０分後、溶液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと５％ＮａＯＨ水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／クロロホルム（アンモニア飽和）で溶出）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ，５６％）を無色固体として得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１２（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトンシクロプロピルメチルケトン（５．８８ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタール（７．８３ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下４８時間加熱した。得られた標記化合物の粗サンプル（淡黄色固体）を更に精製せずに次の反応で用いた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）。工程Ｂ：６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン粗β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトン（１２ｇ，<８６ｍｍｏｌ）、ニトロアセトアミド（９ｇ，８６ｍｍｏｌ）、及び水性酢酸ピペリジニウム（１０ｍＬ）［氷酢酸（４２ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びピペリジン（７２ｍＬ）から製造］の混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）で希釈した後、黄色沈殿物を、濾過と真空乾燥により単離し、標記化合物５．３０ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ニトロ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン固体の６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１．４ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２６０ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた。得られた溶液を２０分間攪拌後、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル（４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を更に３０分間攪拌し、次に５５℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、ＴＨＦを真空蒸発させ、氷を注意深く残渣に加え、過剰の水素化ナトリウムを分解した。得られた混合液を２：１：１酢酸エチル：エーテル：クロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濾液の蒸発により、Ｎ及びＯ−アルキル化生成物をそれぞれ３：１混合物として黄色油状物を得た。１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで標記化合物１．５９ｇを黄色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ³）δ０．９４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｄ：３−アミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンエタノール（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（７６０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）と酸化白金（２５０ｍｇ）を、水素雰囲気下０℃で３時間攪拌した。セライト床による濾過で触媒の大部分を除去した後、濾液を濃縮し、残渣を２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物５０６ｍｇを非常に粘度の高いオレンジ色のゴム状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｄの方法により、３−アミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ− ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，６Ｈ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，６Ｈ）。工程Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４８２（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXIII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−アミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）−ピリジノン酢酸エチル（１００ｍＬ）中の６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ビリジノン（２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（６００ｍｇ）の混合液を、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒をセライト床で濾過し、濾液を濃縮し、生成物１．６３ｇを白色微結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）− ピリジノンクロロギ酸ベンジルエステル（１．８ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を、０℃のジオキサン（２５ｍＬ）と１ＮＮａＯＨの混合液中の３−アミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１．６３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。数分以内に白色の沈殿物が生成した。反応混合液を同じ温度で１時間、次に室温で更に１時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル、次に塩化メチレンで抽出した。各抽出液をブラインで洗浄し、次に一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の真空除去により、黄色半固体状物を得たが、それは出発物質と生成物の混合物であった。これを、ジオキサン（２４ｍＬ）と１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）の混合液に再溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジルエステル（１．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を再び一度加え、３０分攪拌後、反応混合液を室温で３時間攪拌した。水で希釈した後、沈殿物を濾過で取得し、最初に水で、次にエーテルで徹底的に洗浄した。乾燥により標記化合物２．６４ｇを白色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン固体の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）− ピリジノン（２．６４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２６９ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合液を室温で２０分間攪拌したが、その時までにほとんど完全な均一溶液が生成されていた。次にブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に白色沈殿が生成し始めた。攪拌を一晩続け、次にＴＨＦを真空蒸発させた。氷を注意深く残渣に加え、過剰の水素化ナトリウムを破壊した。ブラインを加え、得られた混合液を２：１：１酢酸エチル／エーテル／クロロホルムで抽出し、一緒にした抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濾液の蒸発により、クリーム状固体を得、それを３：１：１ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．３８ｇを白色結晶性固体として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｄ：３−アミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ） −２−ピリジノン３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（２．３８ｇ，ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルとエタノールの１：１混合液（１００ｍＬ）に溶解し、次に水素雰囲気下２０％水酸化パラジウム／炭素（８００ｍｇ）の存在下２時間攪拌した。触媒をセライトによる濾過で除去し、濾液を濃縮し、標記化合物（１．６５ｇ）をオレンジ色の油状物として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−チレンカルボキシ）−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｄの方法により、３−アミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル −メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。工程Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− プロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。実施例XXXIV ３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−（ｔ− ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンＤＭＦ中の３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．０４ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でブロモ酢酸ベンジルベンジルエステル（０．８０ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を徐々に室温に徐々に温め、次に一晩攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を最少量のクロロホルムに溶解した。次にこの溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機相を分離し、水、次にブラインで洗浄した。溶媒の乾燥と除去により、暗黄色油状物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ− ６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５０（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXV ３−（エチルＬ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−（エチルＬ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン塩化メチレン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．７ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（６０１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。８８時間攪拌後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒蒸発、及び７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出する残渣のシリカクロマトグラフィーにより、標記化合物（７４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。工程Ｂ：３−（エチルＬ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−（エチルＬ−フェニルアラニル）−６− メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。工程Ｃ：３−（エチルＬ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−（エチルＬ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１，１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７８（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXVI ３−（エチルＤ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造実施例XXXVの方法により、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを用いて標記化合物を製造した。実施例XXXVII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６８（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXVIII ３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２ −アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２− ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−シクロプロピル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化４−クロロベンジルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５ −メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ０．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５１６（Ｍ＋１）⁺。実施例XXXIX ３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２ −アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル− １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．３Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＦＡＢ）５０２（Ｍ＋１）⁺。実施例XL ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−シクロプロピル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化シクロヘキシルメチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４８８（Ｍ＋１）⁺。実施例XLI ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２− アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７４（Ｍ＋１）⁺ 。実施例XLII ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化シクロヘキシルメチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．９９−１．９１（ｍ，１０Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６２（Ｍ＋１）⁺。実施例XLIII ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４８（Ｍ＋１）⁺。実施例XLIV ３−（２−シクロヘキシルエチル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化２−シクロヘキシルエチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５− メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７６（Ｍ＋１）⁺。実施例XLV ３−（２−シクロヘキシルエチル）スルホニルアミノ−６−メチル−１− ２− アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造工程Ａ：３−シクロヘキシルエチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−シクロヘキシルエチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６２（Ｍ＋１）⁺。実施例XLVI （＋／−）−３−（２−テトラヒドロピラニルメチルスルホニルアミノ）−６− メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化２−テトラヒドロピラニルメチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル −５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１．１８−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６４（Ｍ＋１）⁺。実施例XLVII ３−ブチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５ −メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化３−ブチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４２２（Ｍ＋１）⁺。実施例XLVIII ３−（３−メチル−１−ブチルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化３−メチル−１−ブチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋１）⁺。実施例IL ３−ペンチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ビリジノン、塩化ペンチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋１）⁺ 。実施例Ｌ３−［２−（４−モルホリノエチル）スルホニルアミノ］−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２ −ピリジノンの製造工程Ａ：３−ビニルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン塩化２−クロロエチルスルホニル（５１３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンの溶液に加え、得られた混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をクロロホルムに再溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を得た。工程Ｂ：３−［２−（４−モルホリノエチル）スルホニルアミノ］−６−メチル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンモルホリン（１０６μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の３−ビニルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。６４時間後、反応混合液を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空蒸発させた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７９（Ｍ＋１）⁺。実施例LI プロテイナーゼ阻害測定のｉｎｖｉｔｒｏアッセイヒトα−トロンビンとヒトトリプシンのアッセイは実質的に、 S.D.Lewis ら、Thrombosis Research，Issue No.70,p.173(1993)に記載の方法により行った。アッセイは、０．０５ＭＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．４，０．１５ＭＮａＣｌ，０．１％ＰＥＧ中で２５℃で行った。トリプシンアッセイはまた、１ｍＭＣａＣｌ₂を含んでいた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解の速度を測定するアッセイでは、Thermomax ９６ウエルプレートリーダーを用い、ｐ−ニトロアニリンの時間依存性出現を測定した（４０５ｎｍで）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを用い、ヒトａ−トロンビン（Ｋ_m＝１２５μＭ）とウシトリプシン（Ｋ_m＝１２５μＭ）をアッセイした。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、吸収係数８２７０ｃｍ^-1Ｍ^-1を用い、３４２ｎｍでの吸光度の測定から決定した。トロンビン阻害の程度が高い強力な阻害剤（Ｋ_i<１０ｎＭ）を用いたある研究では、より感度の高い活性アッセイを使用した。この実験では、蛍光発生基質Ｚ −ＧＰＲ−ａｆＣ（Ｋ_m＝２７μＭ）のトロンビンによって触媒される加水分解の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの産生と連関する５００ｎｍの蛍光（励起４００ｎｍ）の増加から決定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃの保存溶液の濃度は、トロンビンによる保存溶液のアリコートの完全加水分解で産生する７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の測定から決定した。活性アッセイは、基質の保存溶液を、酵素又は阻害剤と平衡化した酵素を含む溶液に入れて少なくとも１０倍希釈し、最終濃度を０．１Ｋ_m以下にすることによって行った。酵素と阻害剤間の平衡を達成させるために必要な時間は、対照実験で決定した。阻害剤の非存在下（Ｖ_o）又は阻害剤の存在下（Ｖ_i）での生成物生成の初速度を測定した。競合阻害を仮定し、ユニティは、Ｋ_m／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ、基質、阻害剤、及び酵素の全濃度を表す）と比較して無視できることを仮定すれば、阻害剤の酵素からの解離の平衡定数（Ｋ_i）は、式１で示す［Ｉ］に対するＶ_o／Ｖ_iの依存性から得ることができる。Ｖ_o／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１）本アッセイで示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、不応性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、及び血管再疎通の再閉塞もしくは再狭窄に罹患している患者の種々の状態の治療に治療上有用であることを示す。実施例１〜４の化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値でヒトトロンビンを阻害し、５００ｎＭより大きいＫｉ値でヒトトリプシンを阻害する。実施例LII 血栓性閉塞測定のインビボ研究本出願人らは、Kurtzら、Thrombosis Research，No.60,p.269(1990)に記載のものと同様な以下のラット塩化第二鉄アッセイを用い、請求の範囲に記載の化合物のインビボ研究を行った。本発明のトロンビン阻害剤のインビボ活性を測定するのに用いたアッセイでは、オスのSprague-Dawleyラット（体重２００〜３５０ｇ）をジアール−ウレタン溶液で麻酔し（０．１ｍＬ／体重１００ｇ，腹腔内）、１２インチ長のＰＥ５０チューブに連結させた２３ゲージ針を用い、側方尾静脈にカニューレを挿入した。チューブアダプターによりチューブを３方向バルブに結合させた。適宜、生理食塩水（対照）又は試験化合物を尾静脈カテーテルを介し投与した。気管切開を０．７５インチ長のＰＥ２０５チューブを用いて行った。右頚動脈を露出させ、直径１．３ｍｍのドプラーフロープローブを血管上に置いた。熱ランプを用い、体温を３７℃に維持した。ラット（８〜１０匹／群）を無作為化し、尾静脈を介し速度０．０２８ｍＬ／分で生理食塩水又は試験化合物の連続的静脈内注入を行った。注入処理を開始し、１２０分後３５％ＦｅＣｌ₃飽和 Whatman No.1濾紙の３ｍｍ平方の紙片をフロープローブから離れた露出した頚動脈上に置いた。血栓性閉塞が起らなかった場合、ＦｅＣｌ₃の施用後、更に６０分間注入処理を続けた（注入総計持続時間１８０分間）、又は血管の血栓性閉塞３０分後に注入処理を終えた。閉塞までの時間は、ＦｅＣｌ₃の施用から血管の血栓性閉塞までの時間として定義した。実験終了時に（閉塞が起らなかった動物におけるＦｅＣｌ₃の施用後６０分、又は血栓閉塞３０分後）、心臓穿刺によって血液サンプル３ｍＬを採り、３．８％クエン酸ナトリウム０．３ｍＬに入れた。結果によると、本発明の化合物は血栓性閉塞を予防するのに有用である。実施例LIII 錠剤製造以下の活性化合物のそれぞれを２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に説明するように製造する。３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン、３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド −トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン。活性化合物２５〜１００ｍｇを含む投与用錠剤活性化合物とセルロースの全部、及びコーンスターチの一部を１０％コーンスターチペーストまで混合し、顆粒化する。得られた顆粒を篩い分け、乾燥し、コーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた顆粒を圧縮し、錠剤当り活性成分をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤を作出する。実施例LIV 上記活性化合物の静脈内投与形態を以下のように製造した。上記量を用い、注射用水中の塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウムの予め調製した溶液（USP,United States Pharmacopeia/National Formulary f or 1995，p.1636，United States Parmacopeial Convention,Inc.，出版，Rockv ille，Maryland，copyright 1994）に、活性化合物を室温で溶解する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６０３４５０．９ (32)優先日 1996年２月19日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ネイラー−オルセン，アデル・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ダイアー，ドナ・エルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バツカ，ジヨージフ・ピイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者アイザクス，リチヤード・シイ・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ドーシー，ブルース・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者フラリー，マーク・イーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中、Ｗは、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣＯ（ｎは０〜４、ｍは１もしくは２、ｑは０もしくは１、但し、ｎは１〜４、ｑは１、ｍは１である場合、及びｎは０、ｍは１もしくは２、ｑは０もしくは１である場合、及びｎは０、ｍは２、ｑは０である場合、Ｒ¹は同一であることも異なることもありうる）；Ｒ¹は、Ｒ²（ＣＨ²）_n（ｎは０〜４）、（Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４、Ｒ²は同一であることも異なることもありうる、（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環アルキル、もしくは５員〜７員の一環もしくは二環のヘテロ環によって表される、ＣＨ上の環置換基でもありうる（該ヘテロ環は飽和でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む）、及びＲ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）；Ｒ²は、水素、非置換もしくは置換されたフェニル（置換基は、１個以上の、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ₂）、ナフチル、ビフェニル、５員〜７員の一環の、もしくは９員〜１０員の二環のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む）、ＣＯＯＲ⁶、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、又はＣ_7-12二環アルキル；Ｒ³は、水素、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、又はトリフルオロメチル；Ａは、以下の基の一つから選択される：（Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に，Ｈ、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチル）；Ｙは、水素、ヒドロキシ、又はＣＮ；Ｒ⁶は、水素、又はＣ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル）を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩。２．ＷはＲ¹又はＲ¹ＳＯ₂であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。３．Ｒ¹は、単独もしくはＲ¹ＳＯ₂中で、Ｒ²（ＣＨ₂）_n、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂ ）_n、フェニル、又は（フェニル）₂−ＣＨであることを特徴とする請求項２に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。４．Ｒ³はＣ_1-4直鎖又は分岐鎖のアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。５．Ｒ³はメチルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。６．Ｒ⁴はＣ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｒ⁵はメチルもしくは水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。７．Ｒ⁴はメチル、Ｒ⁵はメチルもしくは水素であることを特徴とする請求項６に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。８．Ｒ⁴はメチル、Ｒ⁵は水素であることを特徴とする請求項７に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。９．Ａ基はII基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。１０．Ａ基はIII基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。１１．Ａ基はIV基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。１２．から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。１３．から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。１４．ヘテロ環基が、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。１５．血液中のトロンビン阻害用組成物であって、請求項１に記載の化合物及び医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする上記組成物。１６．哺乳動物における、トロンビン阻害、血栓形成阻害、血栓形成の治療、又は血栓形成の予防のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。