JPH11508578A

JPH11508578A - 徐放性可逆性プロトンポンプ抑制剤を有する経口医薬品

Info

Publication number: JPH11508578A
Application number: JP9504812A
Authority: JP
Inventors: ディートリッヒランゴ; サックスジョージ; ポスティウスシュテファン; ナイハルトムート; ゼン−ビルフィンガーイェルク
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒエーミツシエフアブリークゲゼルシヤフトミツトベシユレンクテルハフツング
Priority date: 1995-07-05
Filing date: 1996-07-02
Publication date: 1999-07-27
Also published as: ES2192227T3; HK1010835A1; AU6517596A; PT841904E; EP0841904A1; DK0841904T3; AU711577B2; EP0841904B1; DE69626117D1; WO1997002021A1; DE69626117T2; US6132768A; CY2460B1; ATE232091T1

Abstract

(57)【要約】可逆性プロトンポンプ抑制剤が少なくとも一部徐放形であるペレット又は錠剤形の可逆性プロトンポンプ抑制剤の経口医薬品は、抗菌活性成分と複合させて投与すると、ヘリコバクターに起因する疾患に対する迅速な開始時の増強された効果において優れている。

Description

【発明の詳細な説明】徐放性可逆性プロトンポンプ抑制剤を有する経口医薬品本発明は、ヘリコバクターに起因する疾患の治療のために、抗菌活性成分と複合使用するための可逆性プロトンポンプ抑制剤用のペレット又は錠剤形の経口医薬品に関する。ある種の胃疾患の原因と考えられている微生物のヘリコバクターピロリを、ヘリコバクターピロリに対して活性な抗菌活性成分と胃酸を減らす薬剤との複合使用により制御することは従来、選択法と見なされている。Ｈ₂レセプターアンタゴニストタイプの胃酸分泌抑制剤の他に、近年、多かれ少なかれの成功を伴って、いわゆる不可逆性プロトンポンプ抑制剤（例えば、パントプラゾール(pantoprazole)、オメプラゾール(omeprazole)又はランソプラゾール(lansoprazole))の群の化合物が使用されている。不可逆性プロトンポンプ抑制剤は共有結合形で、従って不可逆性に胃中で酸分泌を生じさせる酵素、Ｈ⁺ ／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼと結合する物質である。主に、通常の塩基性科学構造（ピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール）を有するいわゆる不可逆性プロトンポンプ抑制剤の他に、異なる塩基性化学構造を有し、かつその名前が示すとおり、胃酸分泌を生じさせる酵素に可逆的に結合するいわゆる可逆性Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼ抑制剤が存在する。これらを、本発明では可逆性プロトンポンプ抑制剤と呼ぶ。可逆性プロトンポンプ抑制剤は、例えば特許文献のドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３９１７２３２号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３９９２６７号明細書、同第０３８７８２１号明細書、特開平（ＪＰ−Ａ）第３ −０３１２８０号公報、特開平（ＪＰ−Ａ）第２−２７０８７３号公報、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３０８９１７号明細書、同第０２６８９８９号明細書、同第０２２８００６号明細書、同第０２０４２８５号明細書、同第０１６５５４５号明細書、同第０１２５７５６号明細書、同第０１２０５８９号明細書、同第０５０９９７４号明細書、ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３６２２０３６号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０５３７５３２号明細書、同第０５３５５２９号明細書、特開平（ＪＰ−Ａ）第３−２８４６８６号公報、特開平（ＪＰ−Ａ）第３−２８４６２２号公報、米国特許（ＵＳ−Ｐ）第４８３３１４９号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２６１９１２号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ−９１１４６７７号明細書、同第９３１５０５５号明細書、同第９３１５０７１号明細書、同第９３１５０５６号明細書、同第９３１２０９０号明細書、同第９２１２９６９号明細書、同第９１１８８８７号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３９３９２６号明細書、同第０３０７０７８号明細書、米国特許（ＵＳ−Ｐ）第５０４１４４２号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ −Ａ）第０２６６８９０号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ第９４１４７９５号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２６４８８３号明細書、同第００３３０９４号明細書、同第０２５９１７４号明細書、同第０３３０４８５号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ第８９００５７０号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０３６８１５８号明細書、国際公開ＷＯ−Ａ第９１１７１６４号明細書、同第９２０６９７９号明細書、同第９３１２０９０号明細書、同第９３０８１９０号明細書、同第９４１８１９９号明細書、ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第３０１１４９０号明細書、米国特許（ＵＳ−Ｐ）第４４６４３７２号明細書、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第００６８３７８号明細書及び国際公開ＷＯ−Ａ第９４２４１３０号明細書中に記載されている。不可逆性プロトンポンプ抑制剤と抗菌活性成分との複合使用は確かに、ヘリコバクターに対して試験管中では良好な効果を示すが、この複合使用で達成される臨床効果は粗末なものである。ヘリコバクターに対する抗菌活性成分の作用は意外にも、徐放性投与形（持続性放出形）での可逆性プロトンポンプ抑制剤の投与により強化される。加えて、徐放性可逆性プロトンポンプ抑制剤の投与が、非徐放性可逆性プロトンポンプ抑制剤の投与の場合よりもかなり早く作用を発現させることは、特に意外なはずである。ヘリコバクターを根絶するまでの治療期間は短くなり、抗菌酸性抑制剤のかなりの量が節約される。従って本発明は、少なくとも１種の抗菌活性成分と組み合わされた可逆性プロトンポンプ抑制剤からなり、その際、少なくとも一部の可逆性プロトンポンプ抑制剤が徐放形である、ヘリコバクターに起因する疾患を治療するための経口医薬品に関する。その他の要旨は、請求項から明らかである。本発明の目的のための可逆性プロトンポンプ抑制剤は、可逆的に胃酸分泌を生じさせる酵素Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼに結合する活性成分である。可逆性プロトンポンプ抑制剤の例は、前記の特許文献中に挙げられている。可逆性プロトンポンプ抑制剤の例は例えば、８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２，３−ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン（後記ではＢ９４０１−０１１）、３−ヒドロキシメチル−８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)−２メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)− ２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−エトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ ]ピリジン、８−(２−イソブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２,３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−イソプロポキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−イミダゾ [１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ) −３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン、８−{２− [(２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルオキシ}−２ −メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−メタノール、８−{２−[(２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルアミノ}−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−メタノール、８−{２−[ (２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルアミノ}−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−１２−[(メトキシエトキシ) −カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルオキシ}−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−メタノール、８−{２−[(２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルオキシ}−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２ −ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−８−ベンジルオキシイミダゾ−[１，２−ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル −８−ベンジルオキシイミダゾ−[１，２−ａ]ピリジン、１，２−ジメチル−３ −シアノメチル−８−ベンジルオキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、２−メチル−３−シアノメチル−８−ベンジルオキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、３ −ブチリル−８−メトキシ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリン及び３− ブチリル−８−ヒドロキシエトキシ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリンである。これに関して可逆性プロトンポンプ抑制剤は例えば、その塩及び／又はその溶媒和物（例えば水和物）等の形で存在してよい。特に好適な塩は（すべての可逆性プロトンポンプ抑制剤は塩基性反応を伴う物質であるので）、すべての酸付加塩である。製薬技術で通常使用される無機及び有機酸の製薬学的に認容可能な塩を特に挙げることができ、その際、酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エムボン酸(embonic aci d)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び３−ヒドロキシ −２−ナフトエ酸との水溶性及び水不溶性酸付加塩が含まれ、これらの酸は、塩の製造で、その酸がモノ塩基性か、又は多塩基性かにより、かつ必要な塩により等モル又はそれと異なる量の比で使用される。好適な（ヘリコバクターピロリに対して活性な）抗菌活性成分の例は、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第０２８２１３１号明細書中に挙げられている。これらの活性成分には例えば、ビスマス塩（例えば、次クエン酸ビスマス又は次サリチル酸ビスマス）、スルホンアミド、ニトロフラン（例えば、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン又はフラゾリドン）、メトロニダゾル、チニダゾール、ニモラゾール(nimorazole)又は抗生物質が含まれる。これに関して挙げられる抗生物質の例は、活性成分の特定のクラスに従い分類すると次のものである：アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシン又はストレプトマイシン；マクロライド、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン(clarithromyci n)、クリンダマイシン又はリファンピシン；ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、メズロシリン又はアモキシシリン；ポリペプチド、例えばバシトラシン又はポリミキシン；テトラシリン(tetracyline)、例えばテトラシリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン又はドキシサイクリン；カルバペネム(carbapenem)、例えばイミペネム（ imipenem)、ロラカルベフ(loracarbef)、メロペネム(meropenem)又はパニペネム (panipenem)；セファロスポリン、例えば、セファレキシン、セホキシチン、セフロキシムアクセチル(axetil)、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル (cefpodoxim proxetil)、セファクロール、セファドロキシル又はセファロチン；ジャイレース抑制剤、例えばシプロフロキサシン(ciprofloxacin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、オフロキサシン(ofloxacin)又はペフロキサシン(peflo xacin)又はその他の別の抗生物質、例えばクロラムフェニコール。これに関連して、複数の抗菌活性成分の組み合わせ、例えば、ビスマス塩及び／又はテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組み合わせ、又はアモキシシリン又はクラリスロマイシンとメトロニダゾールとの組み合わせが、特に記載する価値がある。これに関して、可逆性プロトンポンプ抑制剤を複数の抗菌活性成分と一緒に、例えば、ビスマス塩及び／又はテトラサイクリンとメトロニダゾールとの組み合わせと一緒に、又はアモキシシリン又はクラリスロマイシンとメトロニダゾールとの組み合わせと一緒に投与することを特に挙げることができる。活性成分の用量はかなり、使用される可逆性プロトンポンプ抑制剤の性質及び使用される抗菌活性成分の性質に依存している。例えば国際公開ＷＯ−Ａ第９４１８１９９号明細書中に記載されているように、可逆性プロトンポンプ抑制剤の典型的な用量は、一日量約０．０１〜約２０、有利に０．０５〜５、特に０．１〜１．５ｍｇ／体重ｋｇとみなすことができ、その際、複数の単一用量の形であるのが好適である。ペニシリン、例えばアモキシシリンは、一日量約５〜４０、有利に１０〜２０ｍｇ／体重ｋｇで投与される。強調しうる抗菌活性成分は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、アンピシリン、メズロシリン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、イミペネム、メロペネム、セファレキシン、セフロキシムアクセチル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、セファドロキシル、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン及びペフロキサシンである。クラリスロマイシン及びアモキシシリンを、特に強調すべき抗菌活性成分として挙げることができる。本発明の目的では複合投与は、固定されたコンビネーション、及び殊に自由なコンビネーションを意味し、つまり、徐放性可逆性プロトンポンプ抑制剤及び抗菌活性成分が一緒に１つの投与単位中に存在するか、又は別々の投与単位で存在する徐放性可逆性プロトンポンプ抑制剤及び抗菌活性成分を、直ちに連続して、又は比較的長い時間的間隔をおいて投与する；比較的長い時間的間隔とは、最大２４時間の期間を意味する。別々の投与単位として使用するために、１つのパック中に一緒に入れうるように製造するのが有利である。例えば、２つの投与単位を、２つの投与単位相互の相対的な組み合わせ、薬名分量及び／又は着色に応じて、２つの投与単位の個々の成分の摂取時間（用法用量）が患者に明確なように自体公知の方法でデザインされているブリスターパック中に一緒にパックする。投与単位とは殊に、可逆性プロトンポンプ抑制剤放出の徐放又は遅滞が、可能な限り問題なく達成される医薬投与形のことである。これには殊に、２種の活性成分（一方は可逆性プロトンポンプ抑制剤、他方は抗菌活性成分）が放出されるか、又は体に効果的に摂取されるように、最適な活性成分プロフィール、従って発現プロフィールが達成されるように有利にデザインされた用量形を伴う錠剤、被覆された錠剤又はペレット及びカプセル中のミクロ錠剤が含まれる。徐放のために、遅延放出の種々のタイプ及び程度を、可能な限り続き、かつｐＨを挙げるために十分な可逆性プロトンポンプ抑制剤プラズマレベルを確実にするために使用することができる。抗菌活性成分の製薬処方を、個々の活性成分を熟知している当業者に自体公知の方法で実施する。一部の可逆性プロトンポンプ抑制剤の迅速な放出及びその他の部分の持続的放出を場合により例えば、層状錠剤又は多層錠剤により達成し、その場合、一部の可逆性プロトンポンプ抑制剤は形状の外部被覆中に存在し、その放出の遅滞はない：これに、抗菌活性成分を含有する別の被覆、次いで通常、その放出が持続する可逆性プロトンポンプ抑制剤を有する核が続く。どのように放出を遅らせるかの詳細は、専門知識を有する当業者に熟知されている。当業者は同様に、必要な投与形（製薬処方）のために好適な助剤及び付形剤にも熟知している。溶剤、錠剤助剤及びその他の活性成分付形剤に加えて、例えば、錠剤被覆組成物、可塑剤、抗酸化剤、保存剤、染料等を使用することができる。活性成分間又は活性成分と助剤との間の不相容が予期される場合には、適当な分離層を適当な場所に（例えば、層状錠剤又は多層錠剤中）施与する必要がある。本発明の経口医薬品は、活性成分の制御放出及び安定性の増加により、従来技術よりも優れている。填料及びバインダーの他に、その他の助剤、殊に滑剤及び汚損防止剤(nonstic k agent)及び錠剤崩壊剤を、錠剤核の製造で使用する。好適なバインダーは殊に、種々の重合度のポリビニルピロリドンである。滑剤及び汚損防止剤の例は、高級脂肪酸及びそのアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸カルシウムである。好適な錠剤崩壊剤は殊に、化学的に不活性な物質である。好適な錠剤崩壊剤には、架橋されたポリビニルピロリドン、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース及びナトリウムデンプングリコレートが含まれる。ペレット又は錠剤核に施与可能な水−不溶性徐放性中間層に関して好適な被膜形成ポリマーの例には、エチルセルロース、ポリビニルアセテート、アンモニオメタクリレートコポリマーＡ（例えばEudragit^TRRL）及びタイプＢ(例えばEudra git^TRRS)等が含まれる。放出速度はこの中に好適な水溶性空孔形成剤、例えばＰＥＧ、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、ＨＰＭＣ等を導入するだけでなく、施与される被覆層の厚さによっても制御することができる。放出制御ポリマー分散液で使用される溶剤又は分散液は、非水性有機溶剤、例えばアルコール、ケトン又はハロゲン化された炭化水素又はこれらの溶剤の混合物である。同様に、米国特許（ＵＳ−Ａ）第３８４５７７０号明細書、同第３９１６８９９号明細書、同第４０３６２２７号明細書、同第４０９３７０８号明細書、同第４０９６２３８号明細書、同第４１３５５１４号明細書及び同第４１４２５２６号明細書に記載されているように、活性成分の放出を制御するために、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースの半透膜を用いる浸透系を使用することができる。これらは放出速度を変えることなく、腸溶ラッカーの水性分散液で被覆することができる。腸溶被覆のための好適なポリマーの例は、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー又はメタクリル酸／メタクリル酸エチルコポリマー(Eudragit^TRL)又はセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ、Duo dcel)、酢酸フタル酸セルロース(ＣＡＰ)、酢酸トリメリト酸セルロース(ＣＡＴ )、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５０、ＨＰＳＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）又はポリビニルアセテートフタレートであり、これに更に所望の場合には可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び／又はその他の添加物及び助剤（例えば、緩衝剤、塩基、例えば有利に水酸化アルミニウム又は顔料）を添加することができる。この目的に慣用の装置を用いて慣用の方法で層を施与する。除法性可逆性プロトンポンプ抑制剤と抗菌活性成分との本発明による複合使用は、微生物のヘリコバクターピロリに起因する胃疾患を治療するための医薬品又は複合医薬品のすべての要求に適う。除法性医薬品形と抗菌活性成分との複合使用に伴う記載し得る顕著な利点は：胃の内腔及び胃壁中での可能な限り中性のｐＨ−値を伴う作用の迅速な開始及び抗菌活性成分の効果の最適な発現である。達成しうる短い治療期間は承諾を増大させ、これは抗菌治療に非常に重要である。例次の処方例で、本発明を制限することなく本発明を詳述する。例１錠剤：Ｉ．未被覆核の製造ａ）Ｂ９４０１−０１１（ヘミマレエート）１１９．８ｍｇｂ）ナトリウムカルボキシメチルデンプン２１．０ｍｇｃ）微結晶セルロース（例えばAvicel PH101）２１．０ｍｇｄ）トウモロコシデンプン１９．４ｍｇｅ）ステアリン酸マグネシウム５．０ｍｇ１８６．２ｍｇａ）をｂ）、ｃ）及びｄ）の一部と混合する。残りのｄ）でペーストを製造する。後者は、適当なミキサー中で粉末混合物を顆粒化するために使用される。顆粒を乾燥炉又は流動床中で乾燥させる。ｅ）を乾燥した顆粒に添加し、かつ顆粒を適当な錠剤製造器中で圧縮する。ＩＩ．徐放性層ｇ）エチルセルロース９．８５ｍｇｈ）微粉化ラクトース２．３７ｍｇｉ）プロピレングリコール０．９８ｍｇ１４．００ｍｇｆ）を、イソプロパノール１６５ｍｌ中に溶かす。ｈ）を適当なアジテーターを使用して、溶液Ａ）を生じさせるに充分な時間撹拌する。ｇ）をロータースターターアジテーターを使用してイソプロパノール１６５ｍｌ中に懸濁して、微細な分散液（Ｂ）を生じさせる。（Ａ）及び（Ｂ）を合わせる。適当な装置中でＩで得られた錠剤核を、前記で得られた懸濁液で適当な層厚に被覆する。例２錠剤：Ｉ．未被覆核の製造：核の製造を例１のＩと同様に実施した。ＩＩ．徐放性層：ｇ）酢酸ポリビニル１０．３８ｍｇｈ）微粉化ラクトース２．５９ｍｇｉ）プロピレングリコール１．０３ｍｇ１３．１３ｍｇｆ）をアセトン／クロロホルムの１：１混合物１５０ｍｌ中に溶かす。適当なアジテーターを使用して、ｈ）を溶液（Ａ）を製造するために充分な時間撹拌する。ｇ）をローター−スターターアジテーターを使用してアセトン／クロロホルムの１：１混合物１５０ｍｌ中に懸濁し、微細な分散液（Ｂ）を製造する。（Ａ）及び懸濁液（Ｂ）を合わせる。Ｉで得られた錠剤核を適当な装置中で、前記で得られた分散液を用いて適当な層厚に被覆する。例３ペレット：Ｉ．出発ペレットａ）スクロースペレット（０．７〜０．８５ｍｍ）９５０．０ｇｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＵＳＰ）４０．０ｇｃ）プロピレングリコール１０．０ｇａ）をｂ）及びｃ）の水溶液と一緒に流動床中に噴霧する(Wurster method)。ＩＩ．活性ペレットｅ）Ｂ９４０１−０１１（ヘミマレエート）４０３．０ｇｆ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＵＳＰ）４０３．０ｇｇ）プロピレングリコール２０１．５ｇｄ）、ｅ）、ｆ）を順次、精製水４リットル中に溶かし、かつ流動床中でＩで得られたペレット９００ｇ上に噴霧する(Wurster method)。ＩＩＩ．徐放性ペレット徐放性層を、錠剤に関して記載された方法と同様に、パン又は流動床中で施与する。例４ペレット：Ｉ．活性ペレットａ）Ｂ９４０１−０１１（ヘミマレエート）４０３．０ｇｂ）微結晶性セルロース(Avicel PH101) １１７．０ｇｃ）Ｎａカルボキシメチルセルロース１８．０ｇａ）及びｂ）を予備乾燥し、次いで慣用のニーダー又は高速ミキサー中で水中のＮａカルボキシメチルセルロースの溶液を用いてペースト状の粘稠度に湿らせる。生じた組成物を次いで、押出し、かつ当業者に熟知されている押出機／ラウンダー(rounder)法でペレットの形にする。湿ったペレットを適当な装置中で乾燥させる（乾燥炉、流動床等）。ＩＩＩ．徐放性層：徐放性層を、錠剤に関して記載された方法と同様にパン又は流動床中で施与する。本発明及びその利点は、前記記載から容易に理解される。勿論、本発明の精神及び観点から外れることなく、又はその物質的利点を損なうことなく、種々の変更が生成物及び方法で成されうる。前記の生成物及び方法は単に、本発明の有利な実施態の実例である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/47 31/47 31/49 31/49 31/545 31/545 31/65 31/65 Ｃ０７Ｄ 215/44 Ｃ０７Ｄ 215/44 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ (72)発明者シュテファンポスティウスドイツ連邦共和国コンスタンツアウシュトラーセ４ベー (72)発明者ハルトムートナイドイツ連邦共和国コンスタンツペーター−トゥムプ−シュトラーセ 46 (72)発明者イェルクゼン−ビルフィンガードイツ連邦共和国コンスタンツゼンティシュトラーセ７

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくとも１種の抗菌活性成分と組み合わされた可逆性プロトンポンプ抑制剤からなるヘリコバクターに起因する疾患を治療するための経口医薬品において、少なくとも一部の可逆性プロトンポンプ抑制剤が徐放形であることを特徴とする、少なくとも１種の抗菌活性成分と組み合わされたパントプラゾールからなるヘリコバクターに起因する疾患を治療するための経口医薬品。２．完全に又は部分的に徐放形の可逆性プロトンポンプ抑制剤が、単一投与単位で少なくとも１種の抗菌活性成分と固定的に組み合わされている、請求項１に記載の経口医薬品。３．可逆性プロトンポンプ抑制剤がペレット形で、少なくとも１種の抗菌活性成分と一緒に投与単位としての１つのカプセル中に存在する、請求項２に記載の経口医薬品。４．完全に又は部分的に徐放形の可逆性プロトンポンプ抑制剤が、少なくとも１種の抗菌活性成分と一緒に、多層錠剤中に存在する、請求項２に記載の経口医薬品。５．可逆性プロトンポンプ抑制剤及び少なくとも１種の抗菌活性成分が別々の投与単位で、単一包装中に存在する、請求項１に記載の経口医薬品。６．単一包装が、用法用量が患者に通ずるような投与単位の個々の成分の相対的アレンジにより、薬名分量により、かつ／又は着色によりデザインされているブリスターパックである、請求項５に記載の経口医薬品。７．可逆性プロトンポンプ抑制剤が、８−(２−メトキシカルボニルアミノ− ６−メチルベンジルアミノ)−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６ −メチルベンジルオキシ)−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２,３ −ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ ]ピリジン、８−(２−エトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ) −２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−イソブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２,３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−イソプロポキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２，３−ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ ]ピリジン、８−(２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルオキシ)−３−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−{ ２−[(２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルオキシ} −２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−メタノール、８−{２−[(２ −メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルアミノ}−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−３−メタノール、８−１２−[(２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルアミノ}−２,３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−{２−[(メトキシエトキシ)−カルボニルアミノ]−６−メチルベンジルオキシ}−２−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン −３−メタノール、８−{２−[(２−メトキシエトキシ)カルボニルアミノ]−６ −メチルベンジルオキシ}−２，３−ジメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−２−メチル−８−ベンジルオキシイミダゾ−[１，２− ａ]ピリジン、３−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−８−ベンジルオキシイミダゾ−[１，２−ａ]ピリジン、１，２−ジメチル−３− シアノメチル−８−ベンジルオキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、２−メチル −３−シアノメチル−８−ベンジルオキシイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、３− ブチリル−８−メトキシ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリン及び３−ブチリル−８−ヒドロキシエトキシ−４−(２−メチルフェニルアミノ)キノリン又はそれらの塩からなる群から選択されるいずれかである、請求項１に記載の医薬品。８．可逆性プロトンポンプ抑制剤が、８−(２−メトキシカルボニルアミノ− ６−メチルベンジルアミノ)−２，３−ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン、８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２，３ −ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン及び８−(２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチルベンジルアミノ)−２,３−ジメチル−イミダゾ[１，２−ａ] 又はそれらの塩からなる群から選択されるいずれかである、請求項１に記載の医薬品。９．抗菌活性成分が、次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、ニトロフラゾン、ニトロフラントイン、フラゾリドン、メトロニダゾル、チニダゾール、ニモラゾール、ゲンタマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、リファンピシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、メズロシリン、アモキシシリン、バシトラシン、ポリミキシン、テトラシリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、イミペネム、ロラカルベフ、メロペネム、パニペネム、セファレキシン、セホキシチン、セフロキシムアクセチル、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セファクロール、セファドロキシル、セファロチン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン及びクロラムフェニコールからなる群から選択されるいずれかである、請求項１に記載の医薬品。 10．可逆性プロトンポンプ抑制剤を少なくとも１種の抗菌活性成分と組み合わせて、ヘリコバクターに起因する疾患を治療するための医薬品を製造するために使用することにおいて、可逆性プロトンポンプ抑制剤の少なくとも一部が徐放形である、可逆性プロトンポンプ抑制剤の使用。 11．ヘリコバクターに起因する疾患を治療するために、活性成分としての可逆性プロトンポンプ抑制剤のための、又はそれと少なくとも１種の抗菌活性成分との複合使用のためのペレット又は錠剤形の経口医薬品を製造する方法において、その方法が、ａ）活性成分をペレット又は錠剤核にし、ｂ）これに、主に水不溶性徐放性酸性被膜形成剤からなる少なくとも１つの徐放性中間層を施与し、ｃ）次いで、小腸で可溶性の外側腸溶層を施与することからなることを特徴とする、ヘリコバクターに起因する疾患を治療するために、活性成分としての可逆性プロトンポンプ抑制剤のための、又はそれと少なくとも１種の抗菌活性成分との複合使用のためのペレット又は錠剤形の経口医薬品を製造する方法。