JPH11508588A

JPH11508588A - キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH11508588A
Application number: JP9504991A
Authority: JP
Inventors: 洋介桂; 重孝西野; 哲男冨士
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1995-07-03
Filing date: 1996-07-01
Publication date: 1999-07-27
Also published as: GB9513508D0; AU6243796A; WO1997002254A1

Abstract

(57)【要約】式：（R¹は水素、ハロゲンまたは適当な置換基を有する低級アルキルアミノ基、R²は水素またはハロゲン、R³は水素または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基、R⁴は適当な置換基を有する低級アルキル基、または R⁵は水素または低級アルキル基、およびAは低級アルキレン基をそれぞれ意味する）で示される化合物または医薬として許容されるその塩であって、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】キナゾリン誘導体技術分野この発明はキナゾリン誘導体に関する。さらに詳細にはこの発明は薬理活性を有するキナゾリン誘導体および医薬として許容しうるその塩、その製造法、該キナゾリン誘導体または医薬として許容しうるその塩を有効成分とした含有する医薬組成物および該キナゾリン誘導体または医薬として許容しうるその塩の医薬としての使用に関する。従って、この発明の1つの目的は、一酸化窒素の生成に強い阻害活性を有する新規かつ有用なキナゾリン誘導体および医薬として許容しうるその塩を提供することである。この発明の別の目的は該キナゾリン誘導体およびその塩の製造法を提供することである。この発明のさらにもう1つの目的は、前記キナゾリン誘導体または医薬として許容しうるその塩を含有する医薬組成物を提供することである。さらに、本発明の目的は、キナゾリン誘導体あるいは医薬として許容しうるその塩の、ヒトおよび動物における、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性ショック、インシュリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、リューマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、全身性エリテマトーデス、臓器移植による拒絶、喘息、痛み、潰瘍等のNOS介在の疾病の予防および治療のための医薬としての使用を提供することである。発明の開示この発明の目的化合物であるキナゾリン誘導体は新規であり、下記の一般式(I )によって示すことができる。（式中、 R¹は水素、ハロゲンまたは適当な置換基を有する低級アルキルアミノ基、 R²は水素またはハロゲン、 R³は水素または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R⁴は適当な置換基を有する低級アルキル基、または R⁵は水素または低級アルキル基、および Aは低級アルキレン基をそれぞれ意味する。）および医薬として許容しうるその塩。この発明の目的化合物（I）またはその塩は、下記の製造法により製造することができる。製造法1 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびAはそれぞれ前と上述のとおりである。）出発化合物（II）あるいはその塩は後述製造例に記載の方法あるいは類似の方法により製造できる。化合物（I）の好適な塩は慣用の非毒性で医薬的に許容可能な塩であり、そしてそれらには塩基との塩または酸付加塩、例えば無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩;有機塩基との塩、例えば、有機アミン塩(例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N'− ジベンジルエチレンジアミン塩等);無機酸付加塩(例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等);有機カルボン酸またはスルフォン酸付加塩(例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩等);塩基性または酸性アミノ酸との塩（例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）が挙げられる。この明細書の上記および以下の記載において、この発明の範囲内に含まれる種々の定義の好適な例および説明を以下に詳細に説明する。「低級」とは、他に指示しない限り、1から6個の炭素原子、好ましくは1から4 個の炭素原子を意味する。「低級アルキル基」、および「低級アルキルアミノ基」または「低級アルキルピペラジニル基」の好適な低級アルキル部分としては1から6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられ、それらの中で好ましいものとしては（C₁〜C₃）アルキルを有するものが挙げられる。「適当な置換基を有する低級アルキルアミノ基」、「適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基」および「適当な置換基を有する低級アルキル基」の適当な置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ等)、低級アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル等)、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ(例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ等)、ジ（低級）アルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、N−t−ブチル−N−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ等)、ジアリールアミノ(例えばジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ等)、アリール(例えばフェニル、ナフチル等)、その環内に他のヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ（例えば1−ピロジリニル、ピペリジノ、1−ピペラジニル、モルホリノ、1−ピリジル、4− ピリジル、ピリジル（低級）アルキル(例えばメチルピリジル、エチルピリジル等)、1−ジヒドロピリジニル、1−イミダゾリル等）等が挙げられる。これらの基は1またはそれ以上（好ましくは1〜3）の置換基を有することができる。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられそれらの中で、好ましいものとしては塩素が挙げられる。好適な「アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。この発明の目的化合物（I）の製造法について以下に詳細に説明する。製造法1 目的化合物（I）またはそれらの塩は、化合物（II）またはカルボキシ保護基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を化合物（III）またはアミノ保護基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより得ることができる。化合物（II）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物;酸アジド;置換燐酸(例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等)、ジアルキル亜燐酸、低級アルカンスルホン酸(例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等)、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、2−エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）もしくは芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミダゾール、4−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾールとの活性化アミド;活性化エステル(例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［(CH₃)₂N⁺＝CH−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、p−ニトロフェニルチオエステル、p−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、8−キノリルチオエステル等); もしくはN−ヒドロキシ化合物（例えばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、1− ヒドロキシ−2−（1H）−ピリドン、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール等）とのエステル等を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じてこれらの中から適宜選択することができる。化合物（III）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（I II）をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成されるシッフ塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体;化合物（III）をN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、N−（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル化合物と反応させて生成されるシリル誘導体;化合物（III）を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体等を挙げることができる。化合物（II）および化合物（III）の好適な塩としては、化合物（I）に付いて例示したものを挙げることができる。反応は通常、アルコール(例えばメタノール、エタノール等)、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等の慣用の溶媒、または反応に悪影響を及ぼさない任意の他の有機溶媒中で行われる。なお、この反応に用いる塩基が液体のときは、それもまた溶媒として用いることができる。本反応において、化合物（II）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で行なうことが好ましく、縮合剤の例としては、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N'−モルホリノエチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N'−（4−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、N,N'−ジエチルカルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、N−エチル−N'−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、N,N'−カルボニルビス−(2−メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレン、1−アルコキシ−1−クロロエチレン、亜リン酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐(塩化ホスホリル) 、三塩化燐、塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロ蟻酸低級アルキル(例えばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル等)、トリフェニルホスフィン、2−エチル−7−ヒドロキシベンゾイソオキサゾリウム塩;2−エチル−5−（m −スルホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド・分子内塩、1−（p−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール、N,N−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬;等を挙げることができる。本反応は、またアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、N−（低級）アルキルモルホリン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無機または有機の塩基の存在下で行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、反応は室温、加温または加熱下で行われる。この発明の目的化合物（I）は、例えば抽出、粉砕、再沈澱、再結晶、クロマトグラフィー等の慣用の方法により単離、精製することができる。この発明の目的化合物（I）は、溶媒和物〔例えば、包接化合物(例えば、水和物等)〕を含む。この発明の目的化合物（I）および医薬として許容しうるその塩は、一酸化窒素（NO）の生成に対する強い阻害活性を有する。従って、目的化合物（I）および医薬として許容しうるその塩は、一酸化窒素合成（NOS）−阻害活性またはNOS−生成阻害活性を有すると期待される。従って、これらは、成人呼吸窮迫症候群、心筋炎、滑膜炎、敗血症性ショック、インシュリン依存性糖尿病、潰瘍性大腸炎、脳梗塞、リューマチ性関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、全身性のエリテマトーデス、臓器移植による拒絶、喘息、痛み、潰瘍等の予防および治療に有用である。目的化合物（I）の有用性を示すために、化合物（I）の代表的化合物の薬理試験データを以下に示す。試験：一酸化窒素シンターゼ（NOS）を用いる結合アッセイ（1）試験法 NOSの天然物は、雄性SDラットの脳から得られる。脳全体（小脳を含む）を5 0mMのトリス緩衝液を5（W／V）となるように加えて（4℃で、pH7.0）均質化し、 48,000xgで20分間遠心分離して、ペレットを除き、上澄みを内因性のアルギニンを除去するために、Dowex AG50WX−8レジン（Na⁺型）に1／4（V／V ）となるよう通す。上澄みを集め、pHを22℃で7.0となるよう調整し、この細胞質調整剤を凍結し、−80℃で所望時まで貯える。結合評価において、各薬剤を脳細胞質と共に培養し(200μgプロテイン／チューブ)、最終的に10μMのCaCl₂と［ H］Naを含む50mMのトリス緩衝液を加えて0.15mlにする(Amwersham，Amwersham， UK)。培養は27℃で90分行い、0.3％ポリエチレンイミンで前処理したGF／Bガラス繊維フィルターで真空濾過して、次に4mlの4℃蒸留水で4回洗浄する。非特定の結合が100μMのNaを用いて規定する。データは特定の結合の阻害率％で表す。（2）試験化合物 (a)N−（3−モルホリノプロピル）−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ− 1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド (b)N−［2−（4−ピリジル）エチル］−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド (c)N−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−［7−クロロ−2,4− ジオキソ−5−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル］アセトアミド（3）試験結果治療の投与目的で、本発明の化合物（I）および医薬上許容しうるその塩は、経口の、あるいは脹管外からの、あるいは外用の投与に適した有機または無機の固体状または液状賦形剤のような医薬上許容しうる担体と混合して慣用の医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤としては、顆粒、カプセル、錠剤、糖衣錠、坐薬のような固体、あるいは溶液、懸濁液、エマルジョン等のような注射、摂取、点眼等のための液体が挙げられる。必要に応じて、上記製剤中には、安定化剤、湿潤あるいは乳化剤、緩衝剤、あるいは他の一般的に用いられる添加剤を含有させてもよい。有効成分は、一般に、一回投与量0.001mg／kgから500mg／kg、特に0.01mg／ kgから10mg／kgを一日に1〜4回投与される。しかし、上記投与量は、患者の年齢、体重、状態、あるいは処方により増大または減少する。以下、製造例および実施例に従って、本発明をさらに詳細に説明する。製造例1 2−（4,6−ジクロロ−2,3−ジオキソ−1H−インドール−1−イル）酢酸メチル（31.9g）と3−クロロパーオキシ安息香酸（33.9g）の塩化メチレン（900ml）溶液を10℃で1時間撹拌した。この溶液に0.5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、5分間撹拌した。有機層を分取し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾取して2−（5,7−ジクロロ−2H−3,1ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン−1 −イル）酢酸メチル（22.4g）を得た。 mp：219−222℃ IR（ヌジョール）：3140,1765,1730,1710,1615,1605,1580 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.74(3H,s),4.92(2H,s),7.66(2H,s) 製造例2 2−（5,7−ジクロロ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン−1− イル）酢酸メチル（18.8g）のN,N−ジメチルホルムアミド（100ml）中懸濁液に2 8％アンモニア水溶液（39ml）を10℃以下で加え、それから5〜10℃で30分間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、水（3回）およびジエチルエーテルで洗浄して、N −（2−カルバモイル−3,5−ジクロロフェニル）アミノ酸酢酸メチル（13.2g）を得た。 mp：186−187℃ IR（ヌジョール）：3380,3200,1730,1655,1615,1580,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.67(3H,s),4.01(2H,d,J＝5.8Hz),8.57(1H,t ,J＝5.8Hz),6.55(1H,d,J＝1.6Hz),6.77(1H,d,J＝1.6Hz),7.77(1H,br.s),7.96(1H ,br.s) 製造例3 N−（2−カルバモイル−3,5−ジクロロフェニル）アミノ酸酢酸メチル（13.0g ）とN,N'−カルボニルジイミダゾール（22.9g）の混合物を150℃で20分間撹拌した。冷却後、生成した物質を酢酸エチルと水の混合物で粉砕した。生成した沈殿を集め、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、2−（5,7−ジクロロ−2,4− ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチル（10.46g）を得た。 mp：253−255℃ IR（ヌジョール）：3150,1735,1690,1590 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.71(3H,s),4.93(2H,s),7.49(1H,d,J＝1.8Hz ),7.58(1H,d,J＝1.8Hz),11.18(1H,br.s) 製造例4 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸メチル（909mg）と水素化ナトリウム（60％鉱油中、120mg）のN,N −ジメチルホルムアミド（10ml）中の混合物を室温で1時間撹拌し、混合物にヨウ化メチル（0.5ml）を滴下して、加えた。2時間撹拌後、生成した沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、メタノール−アセトンから再結晶して、2 −（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチル（720mg）を得た。 mp：187−189℃ IR（ヌジョール）：1735,1710,1670,1585 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.26(3H,s),3.72(3H,s),4.99(2H,s),7.53(1H ,d,J＝1.8Hz),7.64(1H,d,J＝1.8Hz) 製造例5 抱水クロラール（8.89g）無水硫酸ナトリウム(109g)、3,5−ジブロモアニリン (11.24g)、濃塩酸（3.8ml）及びヒドロキシアミン・塩酸塩（10g）の10％ジオキサンと水の混合物（120ml）中混合物を100℃で6時間撹拌した。冷却後、生成した沈殿を酢酸エチルで希釈した。有機層を分取し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−クロロホルムから再結晶して、3,5−ジブロモヒドロキシイミノアセトアニリド（5.9g）を得た。 mp：220−222℃ IR（ヌジョール）：3380,3150,1660,1630,1585,1530 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：7.51−7.62(2H,m),7.96−7.99(2H,m),10.43( 1H,br.s),12.32(1H,s) Mass（m／e）：322（M⁺）製造例6 濃硫酸（20ml）に3,5−ジブロモ−ヒドロキシイミノアセトアニリド（5.61g）を60〜70℃で15分間加えそれから70℃で10分間撹拌した。得られた混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（50ml）で抽出した。抽出液を食塩水（100mlで5回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、4,6−ジブロモ−2,3−ジオキソ−1H−インドール（ 4.3g）を得た。 mp：263−265℃ IR（ヌジョール）：3200,1770,1730,1595,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：7.06(1H,d,J＝1.5Hz),7.51(1H,d,J＝1.5Hz) Mass（m／e）：360（M⁺¹）製造例7 4,6−ジブロモ−2,3−ジオキソ−1H−インドール（4.15g）のN,N−ジメチルホルムアミド（60ml）の溶液に、水素化ナトリウム（60％鉱油中、583mg）を0〜10 ℃で窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に、N,N− ジメチルホルムアミド（10ml）中ブロモ酢酸メチル（2.23g）を5℃で滴下して加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、6N塩酸でpH3に調整した。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄して、2−（4,6−ジブロモ−2,3−ジオキソ −1H−インドール−1−イル）酢酸メチル（5.0g）を得た。 mp：182−184℃ IR（ヌジョール）：1750,1735,1590,1560,1220 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.71(3H,s),4.64(2H,s),7.63(1H,d,J＝1.3Hz ),7.65(1H,d,J＝1.3Hz) Mass（m／e）：378（M⁺¹）製造例8 2−（4,6−ジブロモ−2,3−ジオキソ−1H−インドール−1−イル）酢酸メチル（4.8g）と3−クロロパーオキシ安息香酸（2.56g）の塩化メチレン（120ml）溶液を10℃で1時間撹拌した。この溶液に、28％アンモニア水（15ml）を10℃以下で加え、20℃で2時間撹拌した。得られた混合物の溶媒を減圧下で留去し、水で希釈した。生成した沈殿を集め、テトラヒドロフランと酢酸エチルの混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物で粉砕して、N−（2−カルバモイル-3,5−ジブロモフェニル）アミノ酢酸メチル（1.5g）を得た。 mp：192−193℃ IR（ヌジョール）：3400,3200,1730,1655,1630,1570 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.67(3H,s),3.99(2H,d,J＝5.8Hz),5.73(1H,t ,J＝5.8Hz),6.69(1H,d,J＝1.6Hz),7.02(1H,d,J＝1.6Hz),7.74(1H,br.s),7.94(1H ,br.s) Mass（m／e）：367（M⁺）製造例9 N−（カルバモイル−3,5−ジブロモフェニル）アミノ酢酸メチル（1.36g）とN ,N'−カルボニルジイミダゾール（2.1g）の混合物を140℃で15分間撹拌した。冷却後、得られた物質をジイソプロピルエーテル（30ml）と1N塩酸（20ml）の混合物で粉砕した。生成した沈殿を集め、水で洗浄して、2−（5,7−ジブロモ−2,4 −ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチル（1.4g）を得た。 mp：261−262℃ IR（ヌジョール）：1735,1720,1580,1555 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.71(3H,s),4.93(2H,s),7.72(1H,d,J＝1.6Hz ),7.78(1H,d,J＝1.6Hz) 製造例10 製造例7と同様にして2−（4−ブロモ−2,3−ジオキソ−1H−インドール−1− イル）酢酸メチルを得た。 mp：125−128℃ IR（ヌジョール）：1730,1600,1580 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.70(3H,s),4.64(2H,s),7.20(1H,d,J＝7.9Hz ),7.34(1H,d,J＝8.2Hz),7.52−7.62(1H,m) 製造例11 2−（4−ブロモ−2,3−ジオキソ−1H−インドール−1−イル）酢酸メチル（4. 54g）と3−クロロパーオキシ安息香酸（3.61g）の塩化メチレン（100ml）溶液を 10℃で3時間撹拌した。この溶液に0.5N水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加え、5分間撹拌した。有機層を分取し、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して、2−（5−ブロモ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン−1−イル）酢酸メチル（4.8g）を得た。 mp：121−124℃ IR（ヌジョール）：1890,1735,1690,1590,1575 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.75(3H,s),4.92(2H,s),7.35−8.00(3H,m) 製造例12 2−（5−ブロモ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン−1−イル）酢酸メチル（5.28g）のN,N−ジメチルホルムアミド（15ml）中懸濁液に、28％アンモニア水溶液（1.15ml）を10℃以下で加え5〜10℃で、20分間撹拌した。得られた混合物を冷水で希釈し、6N塩酸でpH4に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、10 ％メタノール−クロロホルムで抽出して、N−（2−カルバモイル−3−ブロモフェニル）アミノ酢酸メチル（2.27g）を得た。 mp：146−150℃ IR（ヌジョール）：3400,1725,1650 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.66(3H,s),3.96(2H,d,J＝5.9Hz),5.50(1H,t ,J＝5.9Hz),6.48(1H,d,J＝7.7Hz),6.74(1H,d.d,J＝1.9,7.7Hz),7.01−7.10(1H,m ),7.68(1H,s),8.90(1H,s) Mass（m／e）：388（M⁺¹）製造例13 製造例9と同様にして、2−（5−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチルを得た。 mp：227−229℃ IR（ヌジョール）：3150,1740,1710,1690,1590 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.71(3H,s),4.93(2H,s),7.30−7.60(3H,m),1 1.81(1H,br.s) Mass（m／e）：314（M⁺¹）製造例14 製造例7と同様にして2−（6−ブロモ−2,3−ジオキソ−1H−インドール−1− イル）酢酸メチルを得た。 mp：136−138℃ IR（ヌジョール）：1740,1600 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.72(3H,s),4.63(2H,s),7.38−7.61(3H,m) 製造例15 製造例11と同様にして2−（7−ブロモ−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H ）−ジオン−1−イル）酢酸メチルを得た。 mp：141−145℃ IR（ヌジョール）：1790,1785,1740,1700,1600 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.74(3H,s),4.92(2H,s),7.25−7.94(3H,m) 製造例16 製造例12と同様にしてN−（2−カルバモイル−5−ブロモフェニル）アミノ酢酸メチルを得た。 mp：128−133℃ IR（ヌジョール）：3350,1750,1725,1640,1610 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.68(3H,s),4.08(2H,d,J＝5.7Hz),6.70−6.8 1(2H,m),7.54(1H,d,J＝8.9Hz),8.61(1H,t,J＝5.7Hz) 製造例17 製造例9と同様にして2−（7−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチルを得た。 mp：235−238℃ IR（ヌジョール）：1740,1710,1690,1595,1570 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.71(3H,s),4.93(2H,s),7.51(1H,d.d,J＝1.6 ,7.2Hz),7.72(1H,d,J＝1.6Hz),7.92(1H,d,J＝7.2Hz),11.9(1H,br.s) 実施例1 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸メチル（606mg）とN−（2−アミノメチル）ピペリジン（2ml）の混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、一夜放置した。生成した沈殿を濾取し、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、N−（2 −ピペリジノエチル）−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド（230mg）を得た。 mp：221−223℃ IR（ヌジョール）：3230,1705,1690,1625 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.27−1.59(6H,m),2.20−2.46(6H,m),3.10− 3.27(2H,m),4.69(2H,s),7.20(1H,d,J＝1.8Hz),7.47(1H,d,J＝1.8Hz),8.14(1H,t, J＝5.7Hz),11.69(1H,br.s) Mass（m／e）：400（M⁺¹）元素分析：計算値 C₁₇H₂₀Cl₂N₄O₃として：C 51.14,H 5.05,N 14.03 実測値：C 51.05,H 4.99,N 13.87 実施例2 実施例1と同様にしてN−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］−（5,7− ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：238−239℃ IR（ヌジョール）：3300,1720,1708,1630,1585 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.43−1.78(6H,m),2.23−2.48(6H,m),3.00− 3.20(2H,m),4.68(2H,s),7.21(1H,d,J＝1.7Hz),7.47(1H,d,J＝1.7Hz),8.19(1H,t, J＝5.4Hz) Mass（m／e）：400（M⁺¹）実施例3 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸メチル（606mg）とN−（3−アミノプロピル）イミダゾール（2ml）の混合物を室温で7時間撹拌した。生成した沈殿を濾取し、メタノールで洗浄した。この物質を2N塩酸（30ml）で溶解し、一夜放置した。生成した沈殿を濾取して、N−［3−（イミダゾール−1−イル）プロピル］−2−（5,7−ジクロロ−2,4 −ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド・2塩酸塩（550mg）を得た。 mp：168−171℃ IR（ヌジョール）：3300,1700,1650,1585 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.88−2.08(2H,m),3.02−3.13(2H,m),4.22(2 H,t,J＝6.7Hz),4.76(2H,s),7.36(1H,d,J＝1.6Hz),7.47(1H,d,J＝1.6Hz),7.70(1H ,d,J＝1.4Hz),7.79(1H,d,J＝1.4Hz),8.57(1H,t,J＝5.8Hz),9.18(1H,s),11.79(1H ,s) Mass（m／e）：396（M⁺¹）元素分析：計算値 C₁₆H₁₇Cl₄N₅O₃として：C 40.96,H 3.65,N 14.93 実測値：C 40.98,H 4.05,N 14.47 実施例4 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸メチル（304mg）と4−（3−アミノプロピル）モルホリン（1ml）の混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物をメタノール（10ml）に溶解し、一夜放置した。生成した沈殿を濾取し、メタノールで洗浄して、N−（3−モルホリノプロピル）−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：248−251℃ IR（ヌジョール）：3300,1710,1640,1590 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.42−1.63(2H,m),2.21(2H,t,J＝7.2Hz),2.2 6−2.34(4H,m),3.06−3.20(2H,m),3.50−3.63(4H,m),4.69(2H,s),7.21(1H,d,J＝ 1.6Hz),7.47(1H,d,J＝1.6Hz)，8.18(1H,t,J＝6.0Hz),11.72(1H,br.s) Mass（m／e）：416（M⁺¹）元素分析：計算値 C₁₇H₂₀Cl₂N₄O₄として：C 49.17,H 4.85,N 13.49 実測値：C 48.83,H 4.86,N 13.28 実施例5 実施例4と同様にしてN−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−（5,7 −ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：235−238℃ IR（ヌジョール）：3230,1705,1690,1630 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.14(6H,s),2.28(2H,t,J＝6.6Hz),3.09−3.2 4(2H,m),4.70(2H,s),7.20(1H,s),7.46(1H,s),8.18(1H,t,J＝6.4Hz) Mass（m／e）：360（M⁺¹）元素分析：計算値 C₁₄H₁₆Cl₂N₄O₃として：C 46.81,H 4.49,N 15.60 実測値：C 47.14,H 4.54,N 15.73 実施例6 実施例4と同様にしてN−［2−（4−ピリジル）エチル］−2−（5,7−ジクロロ −2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：270℃以上 IR（ヌジョール）：3270,1700,1650 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.72(2H,t,J＝6.8Hz),3.30−3.46(2H,m),4.6 8(2H,s),7.16−7.28(3H,m),7.47(1H,d,J＝1.7Hz),8.29(1H,t,J＝5.6Hz),8.36−8 .47(2H,m),11.74(1H,s) Mass（m／e）：394（M⁺¹）元素分析：計算値 C₁₇H₁₄Cl₂N₄O₃・H₂Oとして：C 49.87,H 3.89,N 13.68 実測値：C 49.80,H 3.56,N 13.43 実施例7 実施例4と同様にしてN−ベンジル−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2 ,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：280℃以上 IR（ヌジョール）：3290,1720,1690,1645,1584,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：4.31(2H,d,J＝5.9Hz),4.79(2H,s),7.14−7.4 0(6H,m),7.48(1H,d,J＝1.6Hz),8.73(1H,t,J＝5.9Hz),11．78(1H,s) Mass（m／e）：379（M⁺¹）実施例8 実施例4と同様にして、2−(5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル)酢酸エチルを処理してN−（2−ヒドロキシエチル） −2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）アセトアミドを得た。 mp：265−270℃ IR（ヌジョール）：3280,1650,1580 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.52−2.67(2H,m),3.28−3.40(2H,m)，4.70( 2H,s),7.21(1H,d,J＝1.8Hz),7.44(1H,d,J＝1.8Hz) Mass（m／e）：333（M⁺¹）実施例9 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸メチル（304mg）とジエタノールアミン（3ml）のメタノール（10ml ）とクロロホルム（20ml）の溶液を還流下で75時間撹拌した。冷却後、生成した沈殿を濾取し、メタノールで洗浄して、N,N−ビス（2−ヒドロキシエチル）−2 −（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド（180ml）を得た。 mp：260−261℃ IR（ヌジョール）：3540,3170,1710,1690,1655,1590 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.24−3.75(8H,m),4.73(1H,t,J＝5.1Hz),5.0 7(2H,s),5.26(1H,t,J＝4.1Hz),7.36(1H,d,J＝1.7Hz)，7.44(1H,d,J＝1.7Hz),11. 75(1H,s) Mass（m／e）：377（M⁺¹）実施例10 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸エチル（317mg）とN,N−ジメチルアミノエチルアミン（440mg）の混合物を100℃で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルて抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーに付し、10％メタノールクロロホルムで溶出して、N−［2−（N,N−ジメチルアミノ）エチル］−2−［7−クロロ−2,4−ジオキソ−5−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル］アセトアミド（250mg）を得た。 mp：211−214℃ IR（ヌジョール）：3280,1700,1660,1595,1580,1545 cm^-1 NMR（DMSO−d₆δ）：2.13(6H,s),2.19(6H,s),2.27(2H,t,J＝6.6Hz) ,2.43−2.58(2H,m),3.08−3.30(4H,m),4.58(2H, s),6.13(1H,d,J＝1.5Hz),6.44(1H,d,J＝1.5Hz),8.15(1H,t,J＝5.5Hz),9.04(1H,t ,J＝5.7Hz),11.41(1H,s) Mass（m／e）：411（M⁺¹）元素分析：計算値 C₁₈H₂₇ClN₆O₃として：C 52.62,H 6.62,N 20.45 実測値：C 52.62,H 6.47,N 20.26 実施例11 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸エチル（634mg）と4−（2−アミノエチル）ピリジン（2ml）の混合物を100℃で4時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、一夜放置した。生成した沈殿を濾取し、メタノール−酢酸エチルから再結晶して、N−［2− （4−ピリジル）エチル］−2−［7−クロロ−2,4−ジオキソ−5−［2−（4−ピリジル）エチルアミノ］−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル］アセトアミド（360mg）を得た。 mp：207−210℃ IR（ヌジョール）：3250,1700,1655,1585 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.72(2H,t,J＝6.7Hz),2.94(2H,t,J＝6．7Hz) ,3.24−3.43(2H,m),3.47−3.62(2H,m),4.54(2H,s),6.15(1H,s),6.55(1H,s),7.18 −7.38(4H,m),8.26(1H,t,J＝5．7Hz),8.40−8.54(4H,m),8.95(1H,t,J＝5.7Hz) Mass（m／e）：479（M⁺¹）実施例12 実施例11と同様にして（N−4−メチルピペラジニル）−2−（5,7−ジクロロ− 2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：219−222℃ IR（ヌジョール）：3160,1740,1700,1580 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.22(3H,s),2.49(4H,br.s),3.06(4H,br.s),4 .86(2H,s),6.81(1H,s),6.88(1H,s) 実施例13 2−(5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1− イル)酢酸メチル（608mg）とN,N−ジイソブチルアミノエチルアミン（5ml）の混合物を50℃で48時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、一夜放置した。生成した沈殿を濾取し、メタノール−クロロホルムから再結晶して、N− ［2−（N',N'−ジイソブチルアミノ）エチル］−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド（280mg）を得た。 mp：240−242℃ IR（ヌジョール）：3280,1730,1680,1665,1595,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：0.82(12H,d,J＝6.5Hz),1.50−1.86(2H,m),2. 07(4H,d,J＝7.2Hz),2.35(2H,d,J＝8.0Hz),2.03−3.20(2H,m),4.67(2H,s),7.18(1 H,d,J＝1.8Hz),7.47(1H,d,J＝1.8Hz),7.98−8.09(1H,m),11.75(1H,s) Mass（m／e）：444（M⁺¹）実施例14 実施例13と同様にしてN−［2−（N',N'−ジイソプロピルアミノ）エチル］−2 −（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：241−242℃ IR（ヌジョール）：3380,1705,1635,1585,1560,1525 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：0.93(12H,t,J＝6.5Hz),2.36(2H,t,J＝6.9Hz) ,2.80−3.07(6H,m),4.68(2H,s),7.21(1H,d,J＝1.7Hz),7.47(1H,d,J＝1.7Hz),8.0 8(1H,t,J＝5.7Hz),11.76(1H,br.s) Mass（m／e）：416（M⁺¹）実施例15 実施例13と同様にしてN−［2−（N',N'−ジエチルアミノ）エチル］−N−メチル−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン− 1−イル）アセトアミドを得た。 mp：173−175℃ IR（ヌジョール）：3150,1750,1690,1660 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：0.86(6H,t,J＝7.1Hz),2.37(4H,q,J＝7.1Hz), 2.55(2H,t,J＝6.6Hz),2.87(3H,s),3.25(2H,t,J＝6.6Hz),4.82(2H,s),6.70(1H,d, J＝1.6Hz),6.81(1H,d,J＝1.6Hz),11.24(1H,br.s) Mass（m／e）：402（M⁺¹）実施例16 実施例13と同様にしてN−［(N'−エチルピロリジン−2−イル)メチル］−2− （5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：241−246℃ IR（ヌジョール）：3200,1710,1690,1585,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.00(3H,t,J＝7.1Hz),1.40−1.70(2H,m),2.0 0−2.30(2H,m),2.70−3.50(5H,m),4.72(2H,s),7.19(1H,d,J＝1.8Hz),7.46(1H,d, J＝1.8Hz),8.20(1H,br.s) Mass（m／e）：400（M⁺¹）実施例17 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸メチル（1.0g）とN,N−ジベンジルアミノエチルアミン（2.0g）のN ,N−ジメチルホルムアミド（15ml）溶液を80℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、10％酢酸エチル−クロロホルムで溶出して、N−［2−（N',N'−ジベンジルアミノ）エチル］−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド（640mg）を得た。 mp：146−149℃ IR（ヌジョール）：cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.55−2.75(2H,m),3.30−3.42(2H,m),3.57(4 H,s),4.83(2H,s),6.36(1H,s),6.40(1H,s),7.10−7.50(10H,m),9.22(1H,br.s),11 .70(1H,s) Mass（m／e）：512（M⁺）実施例18 実施例13と同様にして、2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−3−メチル−1, 2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸エチルを処理してN−［2−（N' ,N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：181−182℃ IR（ヌジョール）：3220,1720,1665,1590,1565 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.12(6H,s),2.25(2H,t,J＝6.6Hz),3.10−3.1 9(2H,m),3.27(3H,s),4.77(2H,s),7.27(1H,d,J＝1.9Hz),7.51(1H,d,J＝1.9Hz),8. 15(1H,br.s) Mass（m／e）：373（M⁺）実施例19 実施例13と同様にして2−（2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチルを処理して、N−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−（2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：200−201℃ IR（ヌジョール）：3250,1680,1640,1600,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.12(6H,s),2.25(2H,t,J＝6Hz),3.15(2H,q− like,J＝ca.6Hz),4.67(2H,s),7.14(1H,d,J＝8Hz),7.26(1H,d.d,J＝8,8Hz),7.70( 1H,d.d.d,J＝2,8,8Hz),8.01(1H,d.d,J＝2,8Hz),8.19(1H,t,J＝5Hz),11.60(1H,br .s) Mass（m／e）：291（M⁺）実施例20 実施例13と同様にして、2−（5−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチルを処理して、N−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−（5−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：229−232℃ IR（ヌジョール）：3240,1710,1690,1635,1595,1570,1545 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.12(6H,s),2.25(2H,t,J＝6.7Hz),3.10−3.2 0(2H,m),4.67(2H,s),7.08(1H,d,J＝8.5Hz),7.86(1H,d,J＝7.9Hz),7.57−7.67(1H ,m),8.17(1H,t,J＝5.1Hz),11.55(1H,br.s) 実施例21 実施例13と同様にして、2−（5−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチルを処理して、N−（2−ピペリジノエチル）−2−（5−クロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1− イル）アセトアミドを得た。 mp：215−218℃ IR（ヌジョール）：3240,1710,1690,1630 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.23−1.54(6H,m),2.18−2.40(6H,m),3.08− 3.20(2H,m),4.66(2H,s),7.08(1H,d,J＝8.2Hz),7.30(1H,d,J＝7.5Hz),7.54−7.66 (1H,m),8.11(1H,t,J＝5.4Hz),11.58(1H,br.s) 実施例22 2−（5−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチル（469mg）とN,N−ジメチルアミノエチルアミン（3.5ml）の混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、一夜放置した。生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、N−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−（5−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド（368mg）を得た。 mp：239−240℃ IR（ヌジョール）：3230,1710,1690,1655,1630,1595,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.12(6H,s),2.25(2H,t,J＝6.7Hz),3.10−3.2 0(2H,m),4.67(2H,s),7.05−7.17(1H,m),7.45−7.58(2H,m),8.15(1H,t,J＝5.6Hz) ,11.56(1H,br.s) Mass（m／e）：370（M⁺）実施例23 2−（7−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチル（469mg）とN,N−ジメチルアミノエチルアミン（4ml）の混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物の溶媒を減圧下で留去し、メタノール −酢酸エチルから再結晶して、N−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2 −（7−ブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミド（390mg）を得た。 mp：221−222℃ IR（ヌジョール）：3240,1708,1690,1635,1600 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.13(6H,s),2.27(2H,t,J＝6.6Hz),3.05−3.2 5(2H,m),4.69(2H,s),7.38−7.54(2H,m),7.90(1H,d，J＝8.3Hz),8.17(1H,t,J＝5. 4Hz),11.57(1H,br.s) Mass（m／e）：370（M⁺）実施例24 実施例23と同様にして、2−（5,7−ジブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）酢酸メチルを処理して、N−［2−（N',N'−ジメチルアミノ）エチル］−2−（5,7−ジブロモ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル）アセトアミドを得た。 mp：221−224℃（酢酸エチル−アセトンから再結晶） IR（ヌジョール）：cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：2.13(6H,s),2.26(2H,t,J＝6.7Hz),3.10−3.2 2(2H,m),4.69(2H,s),7.34(1H,d,J＝1.7Hz),7.75(1H,d,J＝1.7Hz),8.16(1H,t,J＝ 6.6Hz) 実施例25 2−（5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1 −イル）酢酸（578mg）、3−アミノ−α−Boc−アラニンのエチルエステル(464m g)、トリエチルアミン（0.7ml）及びモルキュラーシーブ4A粉末（900mg）のN,N −ジメチルホルムアミド（10ml）中懸濁液に2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド（613mg）を加え、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、3−［2−(5,7− ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル)］アセチルアミノ−α−Boc−アラニンのエチルエステル（300mg）を得た。 mp：208−210℃ IR（ヌジョール）：3320,3170,1720,1690,1680,1660,1590,1560 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.16(3H,t,J＝7.1Hz),1.38(9H,s),3.28−3.5 1(2H,m),3.95−4.10(3H,m),4.69(2H,s),7.09(1H,d,J＝7.9Hz),7.20(1H,d,J＝1.7 Hz),7.48(1H,d,J＝1.7Hz),8.30(1H,t,J＝5.7Hz),11.80(1H,s) 実施例26 3−［2−(5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン −1−イル)］アセチルアミノ−α−Boc−アラニンのエチルエステル（460mg）のジオキサン（5ml）溶液に4N塩酸のジオキサン（4ml）中を加え、室温で3時間撹拌した。得られた混合物の溶媒をその体積が半分になるまで留去し、生成した沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄して、3−［2−(5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ −1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン−1−イル)］アセチルアミノアラニンのエチルエステル・塩酸塩（396mg）を得た。 mp：227−228℃ IR（ヌジョール）：1735,1720,1700,1685,1675,1585 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：1.22(3H,t,J＝7.2Hz),3.51−3.61(2H,m),3.9 6−4.24(3H,m),4.78(2H,s),7.38(1H,d,J＝1.7Hz),7.48(1H,d,J＝1.7Hz),8.61−8 .82(3H,m),11.80(1H,br.s) Mass（m／e）：404（M⁺）実施例27 3−［2−(5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキナゾリン −1−イル)］アセチルアミノアラニンのエチルエステル・塩酸塩(340mg)、水酸化リチウム1水化物(161.6mg)、水（1ml）及びエタノール（5ml）の混合物を室温で 90分間撹拌し、4N塩酸のジオキサン（3.5ml）中を加えた。生成した沈殿を濾取し、アセトンで洗浄して、3−［2−(5,7−ジクロロ−2,4−ジオキソ−1,2,3,4− テトラヒドロキナゾリン−1−イル)］アセチルアミノアラニン（280mg）を得た。 mp：245−247℃ IR（ヌジョール）：3330,3170,1720,1700,1670,1635,1590 cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）：3.70−4.00(2H,m),4.15−4.35(1H,m),5.01(2 H,s),7.27(1H,s),7.47(1H,s)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＤＦＡＤＦＡＤＰＡＤＰＡＤＴＡＤＴＡＤＺＡＤＺ 31/535 ＡＡＨ 31/535 ＡＡＨＣ０７Ｄ 401/12 ２３９Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７２３３２３３

Claims

【特許請求の範囲】 1.式：（R¹は水素、ハロゲンまたは適当な置換基を有する低級アルキルアミノ基、 R²は水素またはハロゲン、 R³は水素または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R⁴は適当な置換基を有する低級アルキル基、または R⁵は水素または低級アルキル基、および Aは低級アルキレン基をそれぞれ意味する）で示される化合物および医薬として許容されるその塩。 2.R¹が水素、ハロゲンまたはピリジル（低級）アルキルおよびジ（低級）アルキルアミノから選ばれた1〜3個の置換基を有する低級アルキルアミノ基、 R²が水素またはハロゲン、 R³が水素または1〜3個のヒドロキシで置換されていてもよい低級アルキル基、 R⁴がヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ジアリールアミノ、アリール、その環内に他のヘテロ原子を含んでいてもよい環状アミノから選ばれた1〜3個の置換基を有している低級アルキル基、または、 R⁵が水素または低級アルキル基および Aが低級アルキレン基である請求項1記載の化合物。 3.式：（式中、R¹、R²、R⁵およびAは前記と同じ意味。）または、カルボキシ基におけるその反応性誘導体、またはその塩を式：（式中、R³、R⁴はそれぞれ前と同じ意味。）または、アミノ基におけるその反応性誘導体、またはその塩と反応させる、式：（式中、 R¹は水素、ハロゲンまたは適当な置換基を有する低級アルキルアミノ基、 R²は水素またはハロゲン、 R³は水素または適当な置換基を有していてもよい低級アルキル基、 R⁴は適当な置換基を有する低級アルキル基、または R⁵は水素または低級アルキル基、および Aは低級アルキレン基をそれぞれ意味する）で示される化合物または医薬として許容されるその塩の製造法。 4.請求項1記載の化合物と、医薬的に許容できる担体あるいは賦形剤を包含する医薬組成物。 5.請求項1と医薬的に許容できる担体あるいは賦形剤とを混合してなる医薬組成物の製造方法。 6.請求項1の化合物の医薬としての用途。 7.一酸化窒素の生成における阻害活性としての請求項1の化合物の用途。 8.ヒトあるいは動物に請求項1記載の化合物を投与することからなるNOS−介在疾病の治療方法。