JPH11508601A - アミン酸塩化合物とその製造プロセス - Google Patents

アミン酸塩化合物とその製造プロセス

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Abstract

(57)【要約】 アミン化合物の酸塩の調製のための化学量論的部分酸塩反応を開示した。部分酸反応は、均一な大きさと形を持つ高純度なアミン酸塩を供給する。

Description

【発明の詳細な説明】 アミン酸塩化合物とその製造プロセス発明の分野 この発明はアミン酸塩（amine acid salt）とその製造及び単離に関する。こ のプロセスは、高純度で特定の有機アミン酸塩（organic amine acid salt）を 提供する化学量論的部分酸転移反応（stoichiometric acid moiety transfer re action）（ヨーズ 反応(Ｙoo's Ｒeaction)）である。発明の背景 有機遊離アミン化合物（organic free amine compound）の塩の形が、容易な 貯蔵及び取り扱い─特に液体の─を可能にすることができ、水又は他の溶媒中の 有機遊離アミン（organic free amine）の化学的、物理的安定性やpＨそれに溶 解度を向上させるため、有機遊離アミンの酸塩は、薬品、化粧品、及び、農薬産 業にとって特に重要である。 有機アミンの酸塩（acid salt）の形成は、錠剤、カプセル、丸薬(pill)、顆 粒、粉、カシュー(cachets)、注入可能な溶液(injectable solution)、などに使 用するためのこれらの薬品用原料の製造のプロセスにおける典型的な最終ステッ プである。従って、製造プロセス間の副反応や過剰反応成分による最終生成物の 劣化及び構造変化から生じる不純物による汚染の可能性を除くことは非常に重要 である。結晶の大きさと形は大いに生成物の安定性、溶解度、そして、吸湿度（ hygroscopicity）に影響を与えるため、製造プロセスにおいてアミン酸塩の結晶 の大きさと均一性を制御することもまた、非常に重要である。 通常、有機アミン酸塩が製造されるプロセスは、有機遊離アミンと強酸─例え ば、塩酸、りん酸、硫酸、硝酸、又は、酢酸─との発熱中和反応を、又は、有機 アミン酸塩化合物の結晶化を誘発する反溶剤（antisolvent）の添加に従って生 じる有機遊離アミンと溶媒中の有機酸の反応を、含む。二者択一的に、溶媒から は、残差（沈殿）として有機アミン酸塩を分離される。 有機アミン酸塩が製造されるもう一つのプロセスは、有機遊離アミン（organi c free amine）と有機アミンの酸塩とが極端に異なる溶解度を持つ溶媒の使用を 含む。 これらのプロセスの各々は、有機アミン酸塩生成物（organic amine acid sal t product）の特性を影響する重大な欠点を有している。例えば、発熱中和反応 は酸と塩基間の直接反応であるため、反応の速度を制御することが困難であると いうことである。その結果、結晶の大きさと形は容易に制御できない。 さらに、いくつかの有機アミンは発熱中和反応に必要とされる酸性状態におい て不安定である。従って、強酸の存在下で、発熱中和反応によってこれらアミン 化合物の酸塩を生成することは、不可能である。 さらに加えて、発熱中和反応における過剰の酸の使用は、いくつかの副反応に よるアミン酸塩（amine acid salt）の汚染を、及び／又は、残存酸の存在によ る最終アミン塩化合物（amine salt compound）の劣化若しくは構造変化をもた らすことがある。同様に、２又はそれ以上のpＫa値を持つアミンの場合、中和反 応における過剰酸の使用は、例えば、一酸と二酸アミン塩の混合物（mixture of mono-acid and di-acid amine salt）のような１以上の種類のアミン塩の生成 をもたらすかもしれない。 ２又はそれ以上のpＫa値を持つ有機遊離アミン分子（organic free amine mol ecule）の各々のpＫaに対して等価な酸塩を製造することや、有機アミン酸塩の 各々のpＫaに対応する酸塩の水和物を得ることは、非常に困難で、コストのかか ることである。一般に、もし有機遊離アミンが１以上のpＫaを持つならば、発熱 中和反応によるアミン塩（amine salt）の生成は、使われる酸の量によって、遊 離アミンの完全な変換に帰結するか、一、二、三、等、酸塩（mono-,di-, tri-etc.acid salt）あるいはアミン酸塩の水和物の混合物に帰結する。 発熱中和反応において核生成は、例えば、エーテル又はアルコールのような溶 媒中で遊離アミン塩基と強酸との反応によって直ちに生じる。その結果、塩の一 、二、三酸の形の形成において、ほとんど若しくは全く、選択できないままに、 塩は早急に形成する。従来の製造方法では、有機アミン毎に異なった量の酸を持 つ酸塩によるコンタミ（contamination）が全くないという純粋なアミン酸塩種 を得ることは、ほとんど不可能である。これは、殊に薬品産業において解決の難 しい問題であることが証明されてきた。なぜならば、１以上のpＫaをもつ有機ア ミン酸塩に存在する酸と対応する水和物の量は、アミン酸塩の溶解度、安定性、 pＨ、そして、吸湿性（hygroscopicity）に重大な影響を有しているからである 。 多くの結晶性有機アミン酸塩は、１以上の多形体を持ち、各々の多形は、その 結晶構造に依存して異なる熱力学的物性を示す。例えば、ラニチジン（ranitidi ne）は、Ｈ2−拮抗物質（Ｈ2-antagonist）であるが、ラニチジンの生産反応を どちらか一方の形態を支配的に生成するように偏らせることができるとしても、 形態ＩとIIで存在する。しかしながら、ラニチジン又は他の有機アミンの酸塩を 生産する従来の方法は、有機遊離アミンとその酸塩の溶解度によって厳しく制限 される。溶媒の選択における制限は、有機アミン酸塩の特定の多形を生産するの に重大な障害となる。 従って、薬剤としての要求やスペックに適合するために、純粋で高い結晶性の 形態での有機アミン塩を調整するためのプロセスが必要とされる。好ましくは、 そのプロセスは、工業的スケールで稼動できるべきである。特に、そのプロセス は、遊離アミンのモルあたりの酸のモル量が、アミン酸塩と対応するその水和物 の酸分子の望ましい数を供給するように調整されうべく、制御可能な状態で進行 すべきである。 それに加えて、有機アミン酸塩生成物（organic amine acid salt product） は、 薬剤、化粧品、農薬、等、の使用用の化合物の最終調製に直ちに適用できる形態 であるべきである。発明の概要 この発明の一面は、有機アミン酸塩化合物の調製のための新規なプロセスを供 給することである。この発明によって、部分酸転移反応（acid moiety transfer reaction）の速度が、そして、その結果、生成するアミン酸塩結晶のサイズと 形が、及び、一以上のpＫaを持つ遊離アミン｛例えば、一、二、三、等、酸塩(m ono-,di-,tri-,etc.,acid salt)｝のアミン酸塩の特定種の形成が、有機遊離ア ミンドニー化合物（organic free amine donee compound）の最大pＫaよりも少 なくとも、望ましい程度で、低いpＫaを持つアミン酸ドナー化合物（amine acid donor compound）の選択によって影響されうることが見出された。この発明に よると、生成される有機アミン酸塩(organic amine acid salt)の多形の形態(po lymorphic form)は、部分酸転移反応を実施するために用いられる溶媒システム （solvent system）の極性を適切に調整することにより厳密かつ容易にコントロ ールできることが見出された。 このようにして、この発明によると、遊離アミン化合物の溶液中において少な くとも一つのアミン部分酸塩（amine acid salt moiety）を持つドナー化合物（ donor compound）と、遊離アミン化合物の最大pＫaよりも少なくとも低い （acid moiety）の転移を供給することとを含むアミン化合物の酸塩を調製する ための方法を提供することである。本発明の好ましい具体例において、プロトン 性又は非プロトン性溶媒（protic or aprotic solvent）の極性は、結晶性化合 物の好ましい多形（desired polymorph）をそれによって選択的に生産するため に調整される。 本発明のもう一つの面は、少なくともpＫa値を持つアミン化合物の酸塩生産 物（を提供することである。ここで、前記酸塩生成物は、前記酸塩の他の種を実 質上含まず、一種である。本発明の望ましい具体例においては、アミン化合物の 酸塩生成物(acid salt product)は、ラニチジン塩酸塩(ranitidine hydrochlori de)である。 本発明のもう一つの面は、形態Ｉラニチジン塩酸塩(ＦormＩranitidine hydro chloride)を析出(沈殿)させるために望ましい極性を持つ溶媒溶液(solvent solu tion)において塩酸をラニチジン遊離塩基に転移させることができるドナー化合 物でラニチジン遊離塩基を処理することを含む、形態IIラニチジン塩酸塩（Ｆor m II ranitidine hydrochloride）を実質上含まない形態Ｉラニチジン塩酸塩を 調製する方法を提供することである。本発明の望ましい具体例においては、Ｆor mＩラニチジン塩酸塩は、ラニチジン塩酸塩（n>1）の二酸塩（diacid salt）を 実質上含まない一酸塩（monoacid salt）である。 本発明のもう一つの面は、アミン酸塩化合物の混合物から不純物を取り除くプ ロセスを提供することである。このプロセスには、一種以上の前記アミン酸塩化 合物と、アミン酸塩化合物の混合物の二つのpＫa値の間のpＫa値を持つ遊離アミ ン化合物の溶液中の前記混合物を用いることを含む前記プロセスと、前記混 ことと、その生成物として一種類のアミン酸塩化合物を生成することを含む。図面の簡単な説明 図１は、本発明の方法で調製したラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１）（形態Ｉ）の エックス線粉末回折パターン（Ｘ-Ｒay powder fraction pattern）である。 図２は、本発明の方法で調製したラニチジンｎＨＣl(ｎ＝１)(形態Ｉ)のＦＴ- ＩＲスペクトルである。 図３は、本発明の方法で調製した重水中の（in Ｄ2Ｏ）ラニチジンｎＨＣl（ ｎ ＝１）（ranitidine ｎＨＣl(n=1)）のＨ-ＮＭＲスペクトルである。 図４は、ラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１）（形態Ｉ）の文献掲載の13Ｃ−ＮＭＲ スペクトルである。(アナリティカル・プロファイル・オブ・ドラッグ・スブス タンス、第１５巻、1986年、533−559頁)(Ａnalytical Ｐrofiles of Ｄrug Ｓu bstances,“Ｒanitidine”,Ｈohnjec,et al.,vol.15,1986,p.533-559) 図５は、塩化水素（hydrogen chloride）を用いた従来の発熱中和反応によっ て調製したＣＤ3ＯＤ中のラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１）の13Ｃ−ＮＭＲスペクト ルである。 図６は、塩化水素（hydrogen chloride）を用いた従来の発熱中和反応によっ て調製した重水中の（in Ｄ2Ｏ）ラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１）のＨ-ＮＭＲスペ クトルである。 図７は、ＵＳＰ4,128,658 の方法で調製したラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１）の Ｈ-ＮＭＲスペクトルである。発明の詳細な説明 本発明は、一又はそれ以上のpＫa値を持つアミン化合物の酸塩の工業的生産の ためのプロセスを提供する。このプロセスは、アミン酸塩ドナー又は重合アミン 酸塩ドナー（polymeric amine acid salt donar）から部分酸（acid moiety）の ドニー（donee）として遊離アミンへの部分酸の転移反応であり、遊離アミン化 合物の酸塩を生成する。 本プロセスは、アミン化合物の酸塩を生産するために典型的に用いられるプロ セスに特有の多くの不利益と困難性に打ち勝つ。さらに、本プロセスは、アミン 化合物の酸塩の特定の種類又は混合種の選択的生成のためのものである。ここで は、“種”という言葉は、例えば、一酸塩(mono-acid salt)、二酸塩(di-acid s alt)、等、のようなアミン酸塩化合物の特定の形態、又は、結晶性アミン酸塩化 合物の特定の多形構造若しくは水和物（polymorphic structure or hydrate）を 意味する。 本プロセスにおいて、有機遊離アミン（ドニー(donee)）とアミン酸塩化合物( ドナー(donor))との、ある特定な有機溶媒システム(specified organic solvent system)中における、雰囲気温度（ambient temperature）又は高温での反応は 、ドナー化合物から遊離アミンドニー化合物への部分酸の等モル状態で（in an equimolar manner）転移に備えるために操作されるであろう。即ち、ドナー・ア ミンとドニー・アミン間のpＫaにおける差に基づいて、アミン酸塩ドナー若しく は高分子アミン酸塩ドナーから遊離アミン（ドニー）へ転移されたドニー化合物 の各pＫa毎に等モル量の部分酸が存在する。 本プロセスにおいて用いられる好ましいドナー化合物の選択は、ドニー化合物 のpＫaに、アミン酸塩生成物に、及び／又は、反応溶媒（reaction solvent）に おけるドナー化合物の溶解度に依存するであろう。一般に、ドナー化合物は、ド ニー化合物への部分酸の転移を確保するためにドニー化合物（遊離アミン化合物 ）の少なくとも一つのpＫaよりも、好ましい程度に低いpＫaを持つように選択さ れるであろう。ドナーとドニーアミン化合物間のpＫa値における違いは、 が大きければ大きいほど、反応速度が大きくなる。従って、酸転移反応（acid t ransfer reaction）の速度は、ドニー遊離アミン化合物のpＫaに相対して望まし いpＫaを持つドナーアミン酸塩化合物を選択することにより選択的に偏らせるこ とができる。 この部分酸転移反応（present acid moiety transfer reaction）において用 いられるドナー化合物は、部分酸を持つアミン化合物の有機錯体（organic comp lex）であり、式(Ｉ)で表わされる。 はＮとともに複素環式アミン（heterocyclic amine）を形成する。Ｒ、Ｒ’及び れが１から６個の炭素原子、窒素、酸素、珪素、硫黄、若しくは燐酸基、ハロゲ 置き換えられるであろう。式(Ｉ)における（Ｒ，Ｒ'，Ｒ''）Ｎは、例えば、ア ルキルアミン(alkylamine)、芳香族アミン(aromatic amine)、飽和又は不飽和環 状アミン（saturated or unsaturated cyclic amine）のようなアミン化合物（a mine compound）である ＨＸは、部分酸（acid moiety）であって、例えば、 塩酸(hydrocholoric acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、燐酸（ phosphoric acid）若しくは他の鉱物酸（mineral acid）のようなもの、又は、 例えば、酢酸(acetic acid)、フマル酸(fumaric acid)、若しくは、マレイン酸 （maleic acid）のような有機酸のようなものである。遊離アミン基（free amin e group）に部分酸（acid moiety）を移動させる遊離アミン化合物を持った有機 アミン酸塩錯体（organic amine acid salt complex）の反応は、適切な溶媒の 存在下で成し遂げられるであろう しかしながら、アミン酸塩錯体はその溶媒中 で容易には分離されない 一般に、適当なドナー化合物を選ぶためには、ドナー化合物のpＫaは、ドニー 遊離アミン化合物の最大pＫaよりも少なくとも低くなければならない。ドナー及 びドニー化合物のpＫaは、その中の塩基性の窒素に基づく。少なくとも２つの塩 基性窒素の存在によって２つのpＫaを持つアミン化合物の一酸塩（monoacid sal t）の調製のための適当なドナー化合物は、例えば、ドニー化合物の低いほうのp Ｋaよりも高いが、ドニー化合物の高いほうのpＫaよりも低 らのアミン化合物を含むであろう。同様に、塩基性の窒素により２つのpＫa値を 持つアミン化合物の二酸塩（di-acid salt）の調製には、ドニー化合物の低いほ うのpＫaよりも低いpＫaを持つドナー化合物が必要である。３つのpＫa値を持つ 化合物の一酸塩の調製には、ドニー化合物の２番目に高いpＫa値と最も高いpＫa 値の間のpＫa値を持つドナー化合物が必要である。３つのpＫa値を持つアミン化 合物の二酸塩は、ドニー遊離アミンの２番目に高いpＫa値と最も低いpＫa値の間 のpＫa値を持つドナーアミン化合物を用いて調製する。上記例から見られるよう に、アミン化合物の一酸塩又は選択的多酸塩は、ドニー化合物のpＫa(s)に相対 する適当なpＫaを持つドナー化合物を活用することによって選択的に調製するこ とができる。ランゲズ・ハンドブック・オブ・ケミストリ、14版、Ｊ.Ａ.ディー ン編集、マックグローヒル、ニューヨーク、ニューヨーク、1992年、表8.8（Ｌa nge's Ｈandbook of Ｃhemistry,14th ed.,Ｊ.Ａ.Ｄean,ed. かもしれないたくさんの有機アミン化合物のpＫa値が表わされている。ラニチジ ン塩酸塩（ranitidine ＨＣl）を調製するための本発明の実施において用いられ る望ましいドナー化合物（Ｐreferred donor compound）は、例えば、ピリジン 塩酸塩(pyridine ＨＣl)、ジメチルピリジン塩酸塩(dimethyl pyridine ＨＣl) 、クロロピリジン(chloropyridine)、そして、キノリン塩酸塩(quinoline ＨＣl )、更に、最も望ましくは、２，５−ジメチルピリジン塩酸塩（2,5-dimethylpyr idine ＨＣl）を含むものである。しかしながら、本発明の方法によるラニチジ ン塩酸塩（ranitidine hydrocholoride）の一酸塩の調製において、2.3と8.2間 のpＫaを持ち、選択された溶媒に溶解するどんなアミン酸塩も用いられるであろ う。 そのpＫa値に加えて、ドナー化合物（donor compound）は、また、溶媒に対す るその溶解度に基づいても、又は、反応において用いられる溶媒によっても、選 択されるであろう。ドナー化合物は、部分酸の転移がドナーアミンからドニーア ミンへ起こるために、選択された溶媒に溶解しなければならない。このように して、どんなアミン酸塩化合物も選択された溶媒に対して適切な溶解度を持って いるため、ドニー化合物に相対する適当なpＫaと適切なレベルの無毒性（nontox icity）は、本発明の実施において用いられるであろう。 このように、アミン酸塩化合物を調製するために用いられる従来の方法と異な って、アミン化合物の酸塩を調製するための本方法は、アミン酸塩化合物の形成 を引き起こす酸と塩基の間の中和反応に依存することがない。その替り、本方法 における重要な要素は、ドナー化合物とドニー化合物の間のアミン塩基性度にお 部分酸転移反応のメカニズムへの調査が続いており、出願人が特定の理論又は 複数の理論によって拘束されたくないと望む現状にあって、遊離アミン・ドニー 化合物を持つ式(Ｉ)のドナー・アミン酸化合物の反応は、次のような一般的な反 応式で表わせうるものと信じる （溶液中） Ｒ'''、Ｒ''''及びＲvは同様に定義される。遊離ドニー化合物を持つ式(Ｉ)のド ナー・アミン酸化合物の反応は、遊離アミンの塩基性窒素とドナー化合物のより 本プロセスに用いられている溶媒は、その極性、溶媒和作用、そして、遊離ア ミン・ドニー化合物とその反応のアミン酸塩生成物の溶解性を基礎にして選択さ れるだろう。ドニー化合物は溶媒に溶解すべきである。しかしながら、溶媒は、 その反応のアミン酸塩生成物に対して良い溶媒であるべきではない。というのは 、アミン酸塩は時が経つと溶媒中で沈殿すべきだからである。アミン酸塩生成物 が生成するにしたがって、溶媒中のこのアミン酸性塩化合物の溶解度は減ってい く。上記に論じたように、ドナー・アミン酸塩は、溶媒和が起きるように選択さ れた溶媒中において可溶であることが必要である。例えば、多くの遊離アミン化 合物は水酸性溶媒（hydroxyl solvent）に容易に溶解することが、容易に認識さ れるであろう。しかしながら、水酸性溶媒中における酸転移反応のためのドナー 化合物の選択は、より限定されるであろう。水酸性溶媒について用いるのに適切 なドナー化合物は、例えば、2,5−ジメチル・ピリジン塩酸塩（2,5-dimethyl py ridine ＨＣl）である。従って、溶媒の選択は、反応物と反応生成物の溶解度と 溶媒和に一部依存するであろう。 溶媒は、その溶媒の極性及びアミン酸性塩生成物の望まれる結晶形態に基づい ても選択されるであろう。多くのアミン酸塩は２つ又はそれ以上の多形構造を持 つことが知られている。例えば、ラニチジン塩酸塩（ranitidine hydrochloride ）は形態Ｉ又はIIとして存在する。溶媒の極性は、結晶性生成物の多形形体に影 響を及ぼし、従って、生成物のどの多形が望まれるかによって、プロトン性若し くは非プロトン性の低極性溶媒、又は、プロトン性若しくは非プロトン性の高極 性溶媒が選択されるであろう。プロトン性若しくは非プロトン性の低極性溶媒は 、例えば、テトラヒドロフラン（tetrahydofuran）と酢酸エチル（ethyl acetat e）の体積分率１対１（1:1,v/v）及びエチルアルコール（ethylalcohol）と酢酸 エチル（ethyl acetate）の体積分率１対１（1:1,v/v）の混合物がある。高極性 溶媒 溶液がある。 本部分酸転移反応において、核生成は非常にゆっくりと引き起こされる。もし 望むならば、非常に長い沈殿時間がアミン酸塩生成物の生産に用いられるであろ う。例えば、沈殿時間は数日から数週間にまで及ぶであろう。核生成がゆっくり 引き起こされるので、混合溶媒システム中における核生成は、一般に、溶媒混合 物が均一になるまで遅くさせられうる。このようにして、強酸又は反溶剤（anti solvent）を使用することなく、反応のアミン酸性塩生成物の多形状態に直接影 響を与えることができる。その結果、本部分酸転移反応の生成物は、例えば、発 熱中和反応によって形成されるアミン酸塩化合物に比べて、高い多形純度を示し ている。 本化学量論的部分酸転移反応は、時間が経過するとアミン酸塩生成物の沈殿に よって完結に至らしめられる。この反応を起こさせる温度は、反応速度を増した り、又は、減らしたりするために変更される 一般に、その反応は、室温あたり から約４０℃の範囲の温度で実施される。好ましくは、その反応は、室温で実施 される。しかしながら、本発明の部分酸転移反応は、遊離酸又はアンチソルベン ト無しで実施されるために、その反応の温度は、生成物の完全性（integrity） に有害な影響を与えること無しに、上げられるであろう。その反応の温度は、部 分酸転移反応の速度を、及び、酸加水分解によってアミン酸塩生成物の構造変化 を引き起こすこと無しに、そして、生成物の互変異性を引き起こすこと無しに、 結晶性生成物の大きさと形を、影響するために上げられるであろう。しかして、 もし望まれるなら、本プロセスは、溶媒システムの沸点あたりまで上げた温度で 実施することができる。 アミン酸塩生成物の結晶化は、反応中の反応混合物を攪拌することにより、あ るいは、もし望むなら、適当なアミン酸塩生成物で接種（seeding）することに より助力されるであろう。 アミン酸塩化合物の好ましい種は、ドニー遊離アミンのpＫaに相対して、低い pＫaを持つアミン酸性塩ドナー化合物を選択することにより、及び／又は、反応 物のモル量を調整することにより、生産されるであろう。即ち、塩基性窒素によ り２又はそれ以上のpＫaを持つアミン化合物の一酸塩基を生産するために、その 反応において用いられるドナー・アミン酸性塩のモル量は、おおよそ、その反応 におけるドニー遊離アミンの量と等モルである。同様に、二酸アミン塩は、ドナ ー・アミン酸塩のモル量とドニー遊離アミンのモル量比が約２：１になるように 調整することによって、本プロセスにより生産される。 本部分酸転移反応は、さまざまなアミン酸塩生成物の調製において使われるで あろう。本プロセスは、アミン化合物の酸塩を調製するために使われるであろう 。このアミン化合物としては、例えば、ラニチジンが、その多形、及び／又は、 塩酸塩の純度を高めるために；オメプラゾール（omeprazole）が、遊離強酸の存 在しない一塩酸塩（mono-hydrochloide salt）を生産するために；リシノプリル （lisinopril）が、そのアミン酸性塩あたり、酸部分（acid moities）の選択さ れた数を生産するために；ディルチアゼム（diltiazem）が、その安定性と純度 を増すために；エラナプリル（elanapril）が、選択的にpＨを調整し、安定性を 増すために；ピレンゼピン（pirenzepine）が多形純度を上げるために；メルフ ァラン（melphalan）が、溶解度を上げるために；セリプロロール(celiprolol) 、クロニダイン(clonidine)、メキシレン(mexilene)、メトクロプラナイド(meto clopranide)、ターブタライン(terbutaline)、テラゾシン(terazosin)、チアミ ン（thiamine）が、前記化合物各々の純度を上げるために；ベータ・ラクタム( β-lactams)、キノロンズ(quinolones)、シクロペンタノイド(cyclopentanoids) 、マクロライド(macrolides)、ペプチド抗生物質(peptideantibiotics)、グリコ ペプチド(glycopeptides)、炭水化物抗生物質(carbohydrateantibiotics)、等、 のような一又はそれ以上の塩基性窒素を持つ抗生物質が；セフェパイム(cefepim e)；そして、例えば、ベータマイシン(betamycin)、ジェンタマイシン(gentamyc in)、トブラマイシン(tobramycin)、ネトリマイシン (netlimycin)、等、の抗生物質のアミノグリコシド級（aminoglycoside）が、あ る。本プロセスは、ベータラクタム抗生物質（β−lactam antibiotics）の酸塩 の生産において特に有益である。なぜならば、ベータラクタム抗生物質は、酸性 状態下で不安定であり、それゆえに、発熱中和反応と強酸を用いる従来の方法で は容易に作ることができないからである。 本発明のプロセスで生産したアミン酸塩の吸湿性、pＨ、溶解度、多形構造、 そして、安定性は、遊離アミン・ドニー化合物毎に転移される酸の量の調整によ って、選択的に影響を与えられるであろう。アミン酸塩ドナー化合物から遊離ア ミン・ドニー分子に転移される酸の量は、ドニー化合物のpＫaよりも望ましい程 度に低いpＫaを持つドナー分子の選択により影響を与えられるであろう。本アミ ン酸塩転移反応によって生産されるアミン酸塩化合物の結晶形体の大きさ及び形 は、その反応において使われる溶媒システムの極性に影響されるだろう。 特定の化合物のアミン酸塩は、本プロセスを用いれば、アミン酸塩化合物の他 の構造形体を実質上含まない唯一の種類として、純粋な形で確固として得られる であろう。その化合物の他の形体を「実質上含まない」とは、例えば、多形、又 は、アミン上に異なる数の酸を持つ酸塩、等の他のどんな形をも、エックス線粉 末回折（Ｘ-Ｒay powder diffraction）によって検出されるパターンを提供する のに十分な量も、又は、Ｈ-ＮＭＲで検出される一つの又は複数のピークを生成 するのに十分な量も、その化合物のサンプルの中に存在しないことを意味する。 本プロセスはまた、選択的な大きさ、形、そして、多形構成のアミン酸性塩化合 物を供給する。例えば、本部分酸転移反応は、ラニチジン塩酸塩形態Ｉを供給し 、そこには、実質上形態IIが存在しない。 更に、本プロセスは、強酸の使用を又は酸と塩基の直接反応を必要としないた めに、本反応で生成されたアミン酸塩は、その化合物の化学的若しくは物理的特 性、又は、色において変化を誘発するかもしれない構造上の変移を経験しない。 従って、本部分酸転移反応によって生産されるアミン酸塩化合物は、発熱中和反 応により生産された同様の化合物と比較して、非常に貯蔵寿命を向上させた。加 えて、本発明の部分酸転移反応は、不純物を生じさせる副反応を誘発すると知ら れている酸の除去、及び、酸転移速度に選択的に影響する能力に、部分的により 、非常に向上した純度を持つアミン酸塩化合物を供給する。 本発明のプロセスは、他の知られた方法で調製したラニチジン塩酸塩に比べて 、非常に向上した純度を持つラニチジン塩酸塩を供給する。ラニチジン塩酸塩が 米国特許4,128,658（Ｕ.Ｓ.Ｐatent4,128,658）に表わされたような発熱中和反 応によって調製された場合、過剰又は強い酸（ＨＣl）の存在のために構造上の 変化を生じ易い。そのアミンの構造上の変化は、色の変化、その化合物の化学及 び物理特性の変質、そして、危険な不純物の形成を誘発するかもしれなず、これ らは、その化合物の貯蔵寿命及び／又は治療効果に影響を与えるかもしれない。 さらに、米国特許4,128,658（Ｕ.Ｓ.Ｐatent4,128,658）のプロセスによるラ ニ る。結晶化は、ラニチジン遊離塩基がアルコール−塩酸溶液（alcohol-ＨＣl 更に、中和反応において過剰の塩化水素の使用は、ラニチジンｎＨＣl（ｎ＞ あり、有機溶媒に対し非常に低い溶解度を持つ。従って、ラニチジンｎＨＣl（ ｎ＞１）は、その吸湿性のため大気中に結晶として又は形態Ｉ若しくは形態IIラ ニチジン塩酸塩との混合物として存在することができない。ラニチジンｎＨＣl （ｎ＞１）の有機溶媒に対する低い溶解度のために、好ましい生成物からこの不 純物を取り除くことは、極端に難しい。例えば、ラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１） が非常に少ないラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１）に汚染された場合、汚染物質であ るラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１）が急速に大気から湿気を吸収するために、混合 物は酸性になる。ラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１）がラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１） に汚染されると、汚染物質は大気中でラニチジン塩酸塩の劣化及び／又は色の変 化を加速する。 図６に、強酸を用いた従来の中和反応によって調製されたラニチジンｎＨＣl （ｎ＞１）のＨ−ＮＭＲスペクトルを示す。本発明の方法で調製した一酸塩形の ラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１）のＨ−ＮＭＲスペクトルを図３に示す。図からわ かるように、ラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１）の存在は、約3.9と3.5ＰＰＭの複数 のピーク間の二つのピークと約3.4と約2.9ＰＰＭ間の二つのピークがあることで 、Ｈ−ＮＭＲ分光分析によって容易に検出することができる。一酸形のラニチジ ンｎＨＣl（ｎ＝１）のＨ−ＮＭＲスペクトルは、これらの４つのピークを持っ ていない。本方法で生産されたラニチジンｎＨＣl（ｎ＝１）の他のすべての特 徴は、参考としてここに挙げるアナリティカル・プロファイル・オブ・ドラッグ ・スブスタンス、第１５巻、1986年（Ａnalytical Ｐrofile of Ｄrug Ｓubstan ce,vol.15,1986）に開示してあるのと同じである。 本化学量論的部分酸転移反応により生産されたラニチジン塩酸塩は、ラニチジ ンｎＨＣl（ｎ＞１）及び形態IIラニチジンＨＣlの汚染が実質上ない。結果とし て、本発明のラニチジン塩酸塩は、吸湿性が少なく、大気や光に対してより安定 で、その結晶は均一的な大きさと形を有している。 本部分酸転移反応は、１以上の種類からなるアミン酸性塩の混合物から一つの 望まれる酸性塩種を高純度化させるためにも用いることができる。一以上の種類 のアミン酸塩を含むアミン酸塩の混合物から不純物を取り除くことは、アミン酸 塩化合物の混合物の二つのpＫa値の間のpＫa値を持つ遊離アミン化合物の入った 溶液中にその混合物を置くことにより達成できる。これによって、不純物から遊 離アミンへの部分酸の選択的転移を生じるからである。この反応は、生成物とし て、一種類のアミン酸塩化合物を生む。本発明の望ましい具体例においては、そ のプロセスは、そこに一以上の種を含むラニチジン塩酸塩の混合物から一つの 種類のラニチジン塩酸塩に高純度化するために用いられる。 本発明がより完全に理解されるために、次のような実施例が解説のためにのみ 挙げられるが、これらに限られるものではない。 実施例１ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基（ranitidine free base）（50g、0.16mol）は、工業用メ タノール変性エタノール（industrial methylated spirits）(250ml,74°o.p.) と酢酸エチル(ethylacetate)(250ml)の混合物500ml中に溶解された。24.13g（0. 168ml）の2,5-ジメチルピリジン塩化水素酸塩（2,5-dimethylpyridine hydrochl oride）が大気中の湿気から守られた状態で掻き混ぜながら反応混合物に加えら れた。掻き混ぜながらラニチジン塩化水素酸塩の結晶化がされた。結晶はろ過し て分離され、工業用メタノール変性エタノール（25ml）と酢酸エチル（25ml）で 洗浄され、減圧下で50℃で乾燥され、50gの形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩を生 成した。これは、形態IIラニチジンｎ塩化水素酸塩(ranitidine n hydrochlorid e)（ｎ＞１）及び他の不純物を含んでいなかった。 この反応のラニチジン塩化水素酸塩生成物の分析プロフィールは、エックス線 粉末回折(図１)、ＦＴ-ＩＲ分析(図２)、そして、Ｈ−核磁気共鳴(Ｈ-ＮＭＲ)（ 図３）によって得られた。 比較の目的で、ＵＳＰ4,128,658の方法で得られたラニチジン塩化水素酸塩の Ｈ-ＮＭＲスベクトルが上記と同じ方法で得られ、図７に示してある。Ｈ-ＮＭＲ スペクトルにおいて、約3.9と約3.5ＰＰＭの間の２つのピークと約3.4と約2.9Ｐ ＰＭの間の２つのピークは、１モル以上の塩化水素が遊離アミン毎に反応したと いう制御できなかった反応のためである。 実施例２ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)（6.28g、(0.02mol)、pＫa 2.3,8 .2）は60mlの無水テトラヒドロフラン（anhydrous tetrahydrofuran）と60mlの 無水酢酸エチル（anhydrous ethylacetate）を含む低い極性溶媒システムの120m lの混合物中に入れられた。3.02g（0.021mol）の2,5-ジメチル・ピリジン・塩化 水素酸塩(2,5-dimethyl pyridine hydrochloride)(pＫa 6.43)が、大気中の湿気 から守られた状態で掻き混ぜながら反応混合物に加えられた。掻き混ぜながらラ ニチジン塩化水素酸塩の結晶化がされた。結晶はろ過して分離され、テロタヒド ロフラン（20ml）と酢酸エチル（20ml）の混合物で洗浄され、減圧下で50℃で乾 燥され、6.3gの形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩（FormＩranitidine hydrochlori de）を生成した。これは、形態IIラニチジン塩化水素酸塩(Form II rantidine h ydrochloride)及びラニチジンｎ塩化水素酸塩(ranitidinen hydrochloride)（ｎ ＞１）更に他の不純物を含んでいなかった。 実施例３ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)(6.28g、(0.02mol))は、60mlの無 水テトラヒドロフラン（anhydrous tetrahydrofuran）と60mlの無水酢酸エチル （anhydrous ethylacetate）を含む低い極性溶媒システムの120mlの混合物中に 入れられた。3.02g（0.021mol）の2,5-ジメチル・ピリジン・塩化水素酸塩（2,5 -dimethyl pyridine hydrochloride）が、大気中の湿気から守られた状態で掻き 混ぜながら反応混合物に加えられた。室温で掻き混ぜながらラニチジン塩化水素 酸塩の結晶化がされた。結晶はろ過して分離され、テロタヒドロフラン（20ml） とエチル・エーテル（20ml）の40mlの混合物で洗浄され、減圧下で50℃で乾燥さ れ、6.3gの形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩(FormＩranitidine hydrochloride） を生成した。これは、形態II又は、ラニチジンｎＨＣl（ｎ＞１） 及び他の不純物による汚染はなかった。 実施例４ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)(31.4g、(0.1mol))は、160mlの無 水テトラヒドロフラン（anhydrous tetrahydrofuran）と40mlのエチル・アルコ ール（ethyl alcohol）を含む低い極性溶媒システムの200mlの混合物中に入れら れた。15.8g（0.11mol）の 2,5-ジメチル・ピリジン・塩化水素酸塩（2,5-dimet hyl pyridine hydrochloride）が、大気中の湿気から守られた状態で掻き混ぜな がら反応混合物に加えられた。室温で掻き混ぜながらラニチジン塩化水素酸塩の 結晶化がされた。結晶はろ過して分離され、テロタヒドロフラン（20ml）とエチ ル・エーテル（20ml）の40mlの混合物で洗浄され、減圧下で50℃で乾燥され、30 gの純粋な形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩（FormＩranitidine hydrochloride） を生成した。これは、形態II、ラニチジンｎＨＣl(ｎ＞１)、又は、他の不純物 による汚染はなかった。 実施例５ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)（6.28g、(0.02mol)）は、100ml の無水テトラヒドロフラン(anhydrous tetrahydrofuran)中に入れられた。3.02g （0.021）の 2,5-ジメチル・ピリジン・塩化水素酸塩（2,5-dimethyl pyridine hydrochloride）が、大気中の湿気から守られた状態で掻き混ぜながら反応混合 物に加えられた。室温で掻き混ぜながらラニチジン塩化水素酸塩の結晶化がされ た。結晶はろ過して分離され、30mlのテロタヒドロフランで洗浄され、減圧下で 50℃で乾燥され、6.0gの純粋な形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩（FormＩranitidi ne hydrochloride）を生成した。これは、形態II、ラニチジンｎＨＣl(ｎ＞１) 、及び、他の不純物による汚染はなかった。 実施例６ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)（50g、(0.16mol)）は、工業用メ タノール変性エタノール(industrial methylated spirit)(250ml,74°o.p.)と酢 酸エチル(ethylacetate)(250ml)の混合物500ml中に溶解された。24.13g（0.168m l）の2,5-ジメチル・ピリジン塩化水素酸塩（2,5-dimethyl pyridine hydrochlo ride）が大気中の湿気から守られた状態で掻き混ぜながら反応混合物に加えられ た。掻き混ぜながらラニチジン塩化水素酸塩の結晶化がされた。結晶はろ過して 分離され、工業用メタノール変性エタノール（25ml）と酢酸エチル（25ml）の混 合物で洗浄され、減圧下で50℃で乾燥され、50ｇの形態Ｉラニチジン塩化水素酸 塩を生成した。これは、形態II、ラニチジン塩化水素酸塩ｎＨＣl(ranitidine h ydrochloride n ＨＣl)（ｎ＞１）及び他の不純物による汚染はなかった。 実施例７ 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)（106g、(0.29mol)）は、500mlの エタノール（ethanol）の中に入れられ、一定の窒素気流中で240mlのトルエン（ toluene）によって希釈された。エタノール中の40.5g（0.35ml）のピリジンＨＣ l（pyridine ＨＣl）が、雰囲気温度で加えられた。反応混合物は、懸濁するま で掻き混ぜられ、その時、50mlの１：1.5のエタノール／トルエン混合物で希釈 された。一時間掻き混ぜた後、200mlのイソプロパノール（isopropanol）が加え られた。混合物は更にもう一時間掻き混ぜられ、そして、ろ過された。ろ過液（ filtrate）は、３Ｘ100mlのイソプロパノールで洗浄され、50℃で真空中で乾燥 され、95g（90％）の灰色がかった白色（off-white）の生成物をえた。ＩＲ分析 からそれは純粋な形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩である ことが確認された。 実施例８ 水無しでの形態IIラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)（31.4g、(0.1mol)）は、500mlの プロパ−２−オールで、40−50℃で溶解された。12.7g（0.11mol）の2,5-ジメチ ルピリジン塩化水素酸塩（2,5-dimethylpyridine hydrochloride）が掻き混ぜな がら反応に加えられた。室温で掻き混ぜながらラニチジン塩化水素酸塩の結晶化 がされた。結晶はろ過して分離され、減圧下で50℃で乾燥され、32gの純粋な形 態IIラニチジン塩化水素酸塩を生成した。これは、形態Ｉ、ラニチジンｎＨＣl （ｎ＞１）及び他の不純物による汚染はなかった。 実施例９ 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の調製 ピリジン塩化水素酸塩（2.6g）が２−メチルプロパン−２−オール（2-methyl propan-2-ol）中のラニチジン（６g）溶液に加えた。混合物は40℃で掻き混ぜら れながら、生成物の結晶化をさせた。得られたスラリー(slurry)は20℃に冷やさ れた。生成物はろ過して分離され、２−メチルプロパン−２−オールで洗浄され 、減圧下で50℃で乾燥され、約141−142℃の融点を持つ形態IIラニチジン塩化水 素酸塩（5.69g）を生成した。 実施例１０ 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の調製 ２−メチルプロパン−２−オールの代わりにブタン−２−オール（butan-2-ol ）を使うことを除いて、実施例８のプロセスを繰り返し、混合物は55℃で掻き混 ぜられた。得られたラニチジン塩化水素酸塩は、形態IIで、約141−142℃ の融点を持っていた。 実施例１１ 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の調製 ラニチジン(6g)は、工業用メタノール変性エタノール(industrial methylated spirits)74°o.p.（42ml）中に雰囲気温度（約20℃）で溶解された。2.6gのピ リヂン塩化水素酸塩が溶液に加えられた。溶液の温度は27℃に上昇し、混合物は 結晶化を促すために接種（seed）された。生成物は結晶化し、約25−27℃で濃い スラリーとなった。0.5時間後、スラリーは10−12℃に0.5時間冷やされた。生成 物はろ過して分離され、工業用メタノール変性エタノール（５ml）で洗浄され、 減圧下で50℃で乾燥され、約139−140℃の融点を持つ5.4gの形態IIラニチジン塩 化水素酸塩が生成された。 実施例１２ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩の精製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)(50g、(0.1mol))は、0.16−0.192 等価な塩化水素を含む工業用メタノール変性エタノール（industrial methylate d spirits）(74°o.p．(250ml))中で溶解された。２−プロピル・ピリジン(2-pro pylpyridine)(５g)が反応混合物中に溶解された。酢酸エチル(ethyl acetate)（ 200ml）は、溶液にゆっくり加えられた。ラニチジン塩化水素酸塩は結晶化し、 ろ過して分離され、工業用メタノール変性エタノール74°o.p.（50ml）と酢酸エ チル（50ml）の混合物で洗浄され、50℃で乾燥された。生成物（50g）は、融点 が133−134℃の灰色がかった白色（off-white）の固体として得られた。 実施例１３ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 水無し状態での形態IIラニチジン塩化水素酸塩の精製 等価な(約5.3ml)濃塩酸は、45℃でプロパン−2−オール(propan-2-ol)(300ml) の混合物に溶かしたラニチジン(20g)の溶液に加えられた。混合物は、50℃に加 熱され、そして、0.4gのピリジンが反応混合物に加えられた。得られた溶液は50 ℃で掻き混ぜられながら生成物が結晶化された。スラリーは10−12℃に冷やされ 、生成物はろ過して分離され、プロパン−２−オール（２Ｘ27ml）で洗浄され、 減圧下で50℃で乾燥され、約139−141℃の融点を持つ22gの形態IIラニチジン塩 化水素酸塩が生成された。 実施例１４ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の精製 ＵＳＰ4,128,658の方法で調製された形態IIラニチジン塩化水素酸塩（35g）が プロパン−２−オール（520ml）とピリジン（0.2g）の混合物中で暖められ、得 られた溶液は50℃で掻き混ぜられた。生成物は、50℃で結晶化された。スラリー は10−12℃に冷やされ、生成物はろ過して分離され、プロパン−２−オール（２ Ｘ30ml）で洗浄され、減圧下で50℃で乾燥され、融点139−141℃を持つ形態IIラ ニチジン塩化水素酸塩（34g）が得られた。 実施例１５ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の精製 ＵＳＰ4,128,658の方法で調製された形態IIラニチジン塩化水素酸塩（50g）と 0.3gのピリジンが工業用メタノール変性エタノール（industrial methylated sp irits）74°o.p.（200ml）中で70℃で溶解された。溶液は放冷され、生成物は、 40℃で結晶化された。スラリーは０℃に冷やされ、生成物はろ過して分離さ れ、工業用メタノール変性エタノール（20ml）で洗浄され、減圧下で50℃で乾燥 され、融点140−142℃を持つ形態IIラニチジン塩化水素酸塩47.7gが得られた。 実施例１６ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の精製 濃塩酸(ＨＣl)(1.4ml)は、ラニチジン（６g）の２−メチルプロパン−２−オ ール（2-methylpropan-2-ol）溶液に加えられた。混合物は40℃で掻き混ぜられ ながら生成物が結晶化し、得られたスラリーは20℃に冷却された。更に濃塩酸（ 約0.2ml）が混合物に加えられ、20℃で１時間掻き混ぜられた。0.04gのピリジン が反応混合物に加えられた。生成物は、ろ過して分離され、２−メチルプロパン −２−オールで洗浄され、減圧下で50℃で乾燥され、融点141−142℃を持つ形態 IIラニチジン塩化水素酸塩5.96gが得られた。 実施例１７ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の精製 ２−メチルプロパン−２−オールの代わりにブタン−２−オール（butan-2-ol ）を使うことを除いて、実施例１２のプロセスが繰り返され、混合物は55℃で掻 き混ぜられ、141−142℃の融点を持つ形態IIラニチジン塩化水素酸塩6.1gを得た 。 実施例１８ １以上の種類のラニチジン塩化水素酸塩を含む混合物から 形態IIラニチジン塩化水素酸塩の精製 ラニチジン遊離塩基(ranitidine free base)（６g)は、工業用メタノール変性 エタノール（industrial methylated spirits）74°o.p.(250ml)中で雰囲気温度 （約20℃）で、溶解された。等価な(約1.6ml)濃塩酸が溶液に加えられた。溶液 の温度は27℃に上昇し、0.3gのピリジンが反応混合物に加えられた。溶液は結晶 化を促すために接種（seed）された。生成物は結晶化し、約25−27℃で濃いスラ リーとなった。0.5時間後、スラリーは10−12℃に0.5時間冷やされた。生成物は ろ過して分離され、工業用メタノール変性エタノール（５ml）で洗浄され、減圧 下で50℃で乾燥され、約139−140℃の融点を持つ5.4gの形態IIラニチジン塩化水 素酸塩が生成された。 実施例１９ オメプラゾール（５−メトキシ−[[a−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジ ニル）メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール）一酸塩 ｛omeprazole(5-Ｍethoxy-[[a-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1Ｈ-benzimidazole)｝の調製 二酸塩（di-acid salt）のオメプラゾール（omeprazole）と他の不純物を含ま ない純粋な一酸塩（mono-acid salt）のオメプラゾール（omeprazole）は、アセ トニトリル（acetonitrile）若しくは水酸溶媒（hydroxylic solvent）のような 高極性溶媒中、又は、テトラヒドロフラン（tetrahydrofuran）のような低極性 溶媒中の１モルのオメプラゾール遊離塩基（pＫa 4.0及び8.7）に１モルの2,5- ジメチル・ビリジン塩化水素酸塩(2,5-dimethyl pyridine hydrochloride)（pＫ a＝6.3）を用いた化学量論的酸移動反応によって、調製される。一酸塩オメプラ ゾール結晶は、室温で攪拌しながら生成される。結晶はろ過で分離され、十分な 量の溶媒で洗浄され、減圧下で上げられた温度で乾燥され、純粋なオメプラゾー ル一酸塩が得られる。 実施例２０ セフェパイン(７−[２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２０（ｚ）− メトキシミノ アセトミド]−３−[（１−メチル−１−ピロリディノ）メチル] ３−セフェン−４−カルボキシレート酸塩｛cefepime(7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-20(z)-methoximino-acetmido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)methyl]-3- cephhem-4-carboxylate acid salt}の調製 セフェパイン双生イオン（cefepime zwitterion）からの一酸塩の生産 モノ・塩化水素酸塩（Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ2・ＨＣl・ＸＨ2Ｏ）は、低極性溶媒 （アセトン入りの水（water with acetone）又は５％水溶性メタノール（５％aq ueous methonol)）又は高極性溶媒（塩化メチレン(methylene chloride)）のい ずれか中における１モルのセフェパイン双生イオン（cefepime zwitterion）に 対して、１モルのピリジン塩化水素酸塩を用いた化学量論的アミン酸転移反応に よって調製される。 ジ塩化水素酸塩（Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ2・２ＨＣl・ＸＨ2Ｏ）は、低極性溶媒（ アセトン入りの水（water with acetone）又は５％水溶性メタノール（５％aque ous methonol)）又は高極性溶媒（メタノール20％入り塩化メチレン（methylene chloride）(80％)）のいずれか中における１モルのセフェパイン双生イオン（c efepime zwitterion）に対して、２モルの２−塩素化ピリジン塩化水素酸塩を用 いた化学量論的酸転移反応によって調製される。 ２分の１モルの硫酸酸性塩[(Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ2)2・Ｈ2ＳＯ4]は、低極性溶媒 （アセトン入りの水(water with acetone)又は５％水溶性メタノール(５％aqueo us methonol)）又は高極性溶媒（メタノール20％入り塩化メチレン（methylene chloride）(80％)）のいずれか中における１モルのセフェパイン双生イオン(cef epime zwitterion)に対して、１モルのピリジン硫酸塩[(Ｃ5Ｈ5Ｎ)2・Ｈ2ＳＯ4] を用いた化学量論的酸転移反応によって調製される。 モノ硫酸酸性塩(mono-sulfuric acid salt)[Ｃ19Ｈ24Ｎ6Ｏ5Ｓ2・Ｈ2ＳＯ4]は 、低極性溶媒（アセトン入りの水（water with acetone）又は５％水溶性メタノ ール(５％aqueous methonol)）又は高極性溶媒（メタノール20％入り塩化メチレ ン（methylene chloride）(80％)）のいずれか中における１モルのセフェパイン 双生イオン（cefepime zwitterion）に対して、１モルの２−塩素化ピリジン硫 酸塩[（Ｃ5Ｈ5ＮＣl）2・Ｈ2ＳＯ4]を用いた化学量論的酸転移反応によって調製 される。 結晶化、ろ過、洗浄、及び、結晶の乾燥は、実施例７に述べる方法で行う。 実施例２１ 抗生物質化合物のアミノグルコシド級（aminoglycoside class）の酸性塩の調 製 以下にリストされる各アミノグリコシド抗生物質化合物の各pＫa値に等価な硫 酸酸性塩は、化学量論的酸転移反応によって調製される。各アミノグリコシド化 合物は、５つの塩基性の窒素を持つ。 アルベカシンｎＨ2ＳＯ4 (ＡrbekacinｎＨ2ＳＯ4) ベータマイシンｎＨ2ＳＯ4 (ＢetamycinｎＨ2ＳＯ4) ジェンタマイシンｎＨ2ＳＯ4 (ＧentamycinｎＨ2ＳＯ4) ネチルマイシンｎＨ2ＳＯ4 (ＮetilmycinｎＨ2ＳＯ4) パロモマイシンｎＨ2ＳＯ4 (ＰaromomycinｎＨ2ＳＯ4) トブラマイシンｎＨ2ＳＯ4 (ＴobramycinｎＨ2ＳＯ4) 有機アミン硫酸塩ドナー化合物は、実施例８に述べられているように各反応物 の所望のモル量によって遊離塩基アミノグロコシド（aminoglocoside）抗生物質 と反応する。反応に用いられる高極性溶媒はエタノールであり、低極性溶媒はク ロロホルム（chloroform）である。得られるアミノグリコシド抗生物質におけ るｎの値は、１、1.5、２、又は、2.5である。 実施例２２ 種々の化合物のアミン酸塩の調製 以下に続く有機アミン酸化合物の望まれる結晶の大きさ、形、そして、形態は 、実施例７において述べられているように適当なドナー及びドニー化合物と適切 な溶媒を用いることにより、異なる極性の溶媒システム中で化学量論的酸転移反 応させることにより調製される。 ＤＮ-9693の２ＨＣl又は１ＨＣl塩：７−（１−ピペルジニル）−１，２，３ ，５−テトラヒドロイミダゾ[２，１−ｂ]キナソリン−２−オン｛7-(1-piperdi nyl)-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo[2,1-b]quinasolin-2-one｝ ＢＭＹ43351の２ＨＣl又は１ＨＣl塩：１−（シクロヘキシルメチル）−４−[ ４−（２，３−ジヒドロ−２−オクソ１Ｈ−イミダゾ[４，５−b]キノリン−７ −イロキシ）−１−オクソブチル]ピペラジン｛1-(cyclohexylmethyl)-4-[4-(2, 3-dihydro-2-oxo-1Ｈ-imidazo[4,5-b]quinolin-7-yloxy)-loxobutyl]piperazine ｝ＭＤＬ27,695の４ＨＣl又は２ＨＣl塩：１，１９−ジフェニル−２，６，１４ ，１８−テトラ−アザノ−アデカン｛1,19-Ｄiphenyl-2,6,14,18-tetra-azano-a decane｝ ウクレイン（ukrain）の６ＨＣl又は３ＨＣl塩：5,5',5"−[フォスフィノチオ リジン−トリ（イミノ−2,1−エタンジイル−トリ[5−メチルセリドニニウム]ト リハイドロオキサイド]｛5,5',5"-[phosphinothiolidyne-tris(imino-2,1-ethan ediyl-tris[5-methylchelidoninium]trihydroxide｝ ＪＭ3100の8ＨＢr又は2ＨＢr塩：1,1'−[1,4−フェニレンビス（メチルエン） ]ビス[1,4,8,11,−テトラ−アザシクロテトラ・デカン]｛1,1'-[1,4-phenyleneb is(methlene)]bis[1,4,8,11-tetra-azacyclotetra decane]｝ ＢＢＥの４ＨＣl又は２ＨＣl塩：トランス−1,2−ビス（５−アミジノ−２− ベンズイミダゾリル）エテン｛trans-1,2-Ｂis(5-amidino-2-benzimidazolyl)et hene｝ＳＫ＆Ｆ1056895の２ＨＣl又はＨＣl塩：Ｎ,Ｎ−ジメチル−8,8−ジプロ ピル−２−アザスピロ[4,5]デカン−２−プロパノミン（水酸性（hydroxylic） の溶媒中で）｛Ｎ,Ｎ-Ｄimethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propa nomine｝ アメタゾールの２ＨＣl又はＨＣl塩：２−(ピラゾール−３−イル)エチルアミ ン｛2-(pyrazol-3-yl)ethylamine｝ フラミセチンの４Ｈ2ＳＯ4又は２Ｈ2ＳＯ4塩 リブロマイシンの３ＨＣl、２ＨＣl、又はＨＣl塩
【手続補正書】 【提出日】１９９８年１０月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １． 遊離アミン化合物の溶液においてアミン部分酸塩を少なくとも一つ持つド ナー化合物において、遊離アミン化合物の最も高いpＫaより少なくとも低いpＫa を持つ前記ドナー化合物であり、ドナー化合物から遊離アミン化合物へ部分酸塩 の転移を供給し、遊離アミン化合物のアミン酸塩をその生成物として生産するこ とを特徴とするアミン化合物の酸塩の調製の方法。 ２． 前記ドナー化合物から化学量論的反応における前記遊離アミン化合物にド ナー化合物に前記部分酸が転移させられることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ３． 前記遊離アミンのアミン酸塩を結晶化させることを含むものである請求項 １に記載の方法 ４． 前記生成物の単離、洗浄、乾燥の一連の工程を含むことを特徴とする請求 項３に記載の方法。 ５． 前記遊離アミンの前記アミン酸塩が、アミン酸塩化合物の一種から本質的 に構成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６． 前記遊離アミン化合物及び前記ドナー化合物の各々のおおよその等価モル 量が、前記遊離アミン化合物の一酸塩を生じるように溶液に入れられる請求項１ に記載の方法。 ７． 前記一酸塩がラニチジン塩化水素酸塩であることを特徴とする請求項６に 記載の方法。 ８． 前記ドナー化合物がジメチルピリジン塩化水素酸塩であることを特徴と する請求項７に記載の方法。 ９． ラニチジン塩化水素酸塩の前記一酸塩が、アミン化合物部分毎に１以上の 部分酸を持つラニチジン酸塩を実質上含まないことを特徴とする請求項６に記載 の方法。 １０．ラニチジン塩化水素酸塩の一酸塩が、形態IIラニチジンを実質上含まない 形態Ｉであることを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１．ドナー化合物と遊離アミン化合物が、低い極性を有するプロトン性若しく は非プロトン性の溶媒中に溶液として存在することを特徴とする請求項７に記載 の方法。 １２．前記ドナー化合物が一般式 を有し、前記Ｒ,Ｒ'及びＲ"は、それぞれ独立に、水素、１から９個の炭素 原子を有するアリール基、あるいは、１から20個の炭素原子を持つアルキル基で あるか、又は、Ｒ,Ｒ',Ｒ"は、窒素と共に置換した若しくは置換されていないヘ テロ環式アミンであり、 ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 １３．前記酸部分が、塩酸(ＨＣl)、硫酸(Ｈ2ＳＯ4)、臭酸(ＨＢr)、燐酸(Ｈ3Ｐ Ｏ4)からなるグループから選択されることを特徴とする請求第12項に記載の方法 。 １４．前記ドナー化合物が、ピリジン酸塩、ジメチルピリジン酸塩、塩素化ピリ ジン、キノリン酸塩そしてそれらの派生化合物であることを特徴とする請求第13 項に記載の方法。 １５．前記遊離アミン化合物の前記アミン酸塩が、アミノグルコシド酸塩抗生物 質であることを特徴とする請求第１項に記載の方法。 １６．前記ドナー化合物と前記遊離アミン化合物が、低い極性を持つプロトン性 又は非プロトン性の溶媒に溶液として存在することを特徴とする請求第１項記載 の方法。 １７．前記溶媒が有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする請求第16項記載の方 法。 １８．ドナー化合物と遊離アミン化合物が、高い極性を持つプロトン性又は非プ ロトン性の溶媒に溶液として存在することを特徴とする請求第１項記載の方法。 １９．前記溶媒が有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする請求第18項記載の方 法。 ２０．溶媒の前記混合物の極性が、生成物の望まれる多形を供給するように調整 することを特徴とする請求第19項記載の方法。 ２１．前記遊離アミン化合物とドナー化合物が雰囲気温度で反応することろの請 求 第１項記載の方法。 ２２．前記生成物が、二酸塩のオメプラゾールを実質上含まないものであって、 一酸塩のオメプラゾールであることを特徴とする請求項１記載の方法。 ２３．前記遊離アミン化合物が、二つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の二つのpＫa値の間のpＫa値を持つことを特徴とする請求項１に記 載の方法。 ２４．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の一酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項23に記載の方法。 ２５．前記遊離アミン化合物が、２つのpＫa値を持ち、前記ドナー化合物が前記 遊離アミン化合物の低いほうのpＫa値よりも低いpＫa値を持つ請求項１に記載の 方法。 ２６．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の二酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項25に記載の方法。 ２７．前記遊離アミン化合物が、３つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の最も低いpＫa値よりも低いpＫa値を持つことを特徴とする請求項 １に記載の方法。 ２８．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の三酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項27に記載の方法。 ２９．前記遊離アミン化合物が、３つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の最も高いpＫa値と2番目に高いpＫa値の間のpＫa値を持つことを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ３０．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の一酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項29に記載の方法。 ３１．前記遊離アミン化合物が、３つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の最も低いpＫa値と2番目に高いpＫa値の間のpＫa値を持つことを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ３２．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の一酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項31に記載の方法。 ３３．形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩を沈殿させるために適した極性を持つ溶媒 溶液中で、前記ラニチジン遊離塩基にＨＣlを転移させることのできるドナー化 合物を用いてラニチジン遊離塩基を処理することを特徴とする、形態IIラニチジ ン塩化水素酸塩を実質含まない、形態Ｉｎラニチジン塩化水素酸塩を調製する方 法。 ３４．前記ドナー化合物が、約８よりも低く、約３よりも高い範囲にあるpＫa値 を持つことを特徴とする請求項３３に記載の方法。 ３５．前記ドナー化合物が、約６から約6.6のpＫa値を持つことを特徴とする請 求項３３に記載の方法。 ３６．前記溶媒が、低い極性を持つプロトン性又は非プロトン性であることを特 徴とする請求項３３に記載の方法。 ３７．前記溶媒が、無水テトラヒドロフランと無水エチルエーテルを体積比で１ ：１の割合のものを含んでいることを特徴とする請求項３６に記載の方法。 ３８．前記ドナーが、ピリジンＨＣl、ジメチルピリジンＨＣl、塩素化ピリジン ＨＣl、キノリンＨＣlそしてそれらの派生化合物であることを特徴とする請求項 ３３に記載の方法。 ３９．前記ドナー化合物が2,5−ジメチルピリジンＨＣlであることを特徴とする 請求項３３に記載の方法。 ４０．前記ラニチジンｎ塩化水素酸塩が、ラニチジンｎ塩化水素酸塩（ｎ＞１） を実質上含まない一酸塩であることを特徴とする請求項３９に記載の方法。 ４１．前記ラニチジンｎ塩化水素酸塩が、酸塩であって、ｎが１より大きく、前 記酸塩が実質的に一酸塩のラニチジン塩化水素酸塩含まないことを特徴とする請 求項３３に記載の方法。 ４２．アミン酸塩化合物の混合物の２つのpＫa値の間のpＫa値を持つ遊離アミン 化合物の溶液中の前記混合物であって、不純物を取り除くため前記混合物を含む 前記アミン酸塩化合物から前記遊離アミンへ部分酸塩の選択的転移を供給し、ア ミン酸塩化合物の１種類をその生成物として生産する１種類以上の前記アミン酸 塩化合物を含むアミン酸塩化合物の混合物から不純物を取り除く方法。 ４３．前記混合物が１を超える種類のラニチジン塩化水素酸塩を含むことを特徴 とする請求項４２に記載の方法。 ４４．前記遊離アミン化合物がピリジンであることを特徴とする請求項４３に記 載の方法。 ４５．前記混合物及びドナー化合物が、低い極性を持つプロトン性又は非プロト ン性溶媒の溶液に存在することを特徴とする請求項４３に記載の方法。 ４６．前記混合物及びドナー化合物が、高い極性を持つプロトン性又は非プロト ン性溶媒の溶液に存在することを特徴とする請求項４３に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501/02 Ｃ０７Ｄ 501/02 Ｃ０７Ｆ 9/50 Ｃ０７Ｆ 9/50 Ｃ０７Ｈ 15/232 Ｃ０７Ｈ 15/232 15/234 15/234 15/236 15/236 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 遊離アミン化合物の溶液においてアミン部分酸塩を少なくとも一つ持つド ナー化合物において、遊離アミン化合物の最も高いpＫaより少なくとも低いpＫa を持つ前記ドナー化合物であり、ドナー化合物から遊離アミン化合物へ部分酸塩 の転移を供給し、遊離アミン化合物のアミン酸塩をその生成物として生産するこ とを特徴とするアミン化合物の酸塩の調製の方法。 ２． 前記ドナー化合物から化学量論的反応における前記遊離アミン化合物にド ナー化合物に前記部分酸が転移させられることを特徴とする請求項１に記載の方 法。 ３． 前記遊離アミンのアミン酸塩を結晶化させることを含むものである請求項 １に記載の方法 ４． 前記生成物の単離、洗浄、乾燥の一連の工程を含むことを特徴とする請求 項３に記載の方法。 ５． 前記遊離アミンの前記アミン酸塩が、アミン酸塩化合物の一種から本質的 に構成されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ６． 前記遊離アミン化合物及び前記ドナー化合物の各々のおおよその等価モル 量が、前記遊離アミン化合物の一酸塩を生じるように溶液に入れられる請求項１ に記載の方法。 ７． 前記一酸塩がラニチジン塩化水素酸塩であることを特徴とする請求項６に 記載の方法。 ８． 前記ドナー化合物がジメチルピリジン塩化水素酸塩であることを特徴と する請求項７に記載の方法。 ９． ラニチジン塩化水素酸塩の前記一酸塩が、アミン化合物部分毎に１以上の 部分酸を持つラニチジン酸塩を実質上含まないことを特徴とする請求項６に記載 の方法。 １０．ラニチジン塩化水素酸塩の一酸塩が、形態IIラニチジンを実質上含まない 形態Ｉであることを特徴とする請求項９に記載の方法。 １１．ドナー化合物と遊離アミン化合物が、低い極性を有するプロトン性若しく は非プロトン性の溶媒中に溶液として存在することを特徴とする請求項７に記載 の方法。 １２．前記ドナー化合物が一般式 を有し、前記Ｒ，Ｒ'及びＲ"は、それぞれ独立に、水素、１から９個の炭素 原子を有するアリール基、あるいは、１から20個の炭素原子を持つアルキル基で あるか、又は、Ｒ,Ｒ',Ｒ"は、窒素と共に置換した若しくは置換されていないヘ テロ環式アミンであり、 ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 １３．前記酸部分が、塩酸(ＨＣl)、硫酸(Ｈ2ＳＯ4)、臭酸(ＨＢr)、燐酸(Ｈ3Ｐ Ｏ4)からなるグループから選択されることを特徴とする請求第12項に記載の方法 。 １４．前記ドナー化合物が、ピリジン酸塩、ジメチルピリジン酸塩、塩素化ピリ ジン、キノリン酸塩そしてそれらの派生化合物であることを特徴とする請求第13 項に記載の方法。 １５．前記遊離アミン化合物の前記アミン酸塩が、アミノグルコシド酸塩抗生物 質であることを特徴とする請求第１項に記載の方法。 １６．前記ドナー化合物と前記遊離アミン化合物が、低い極性を持つプロトン性 又は非プロトン性の溶媒に溶液として存在することを特徴とする請求第１項記載 の方法。 １７．前記溶媒が有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする請求第16項記載の方 法。 １８．ドナー化合物と遊離アミン化合物が、高い極性を持つプロトン性又は非プ ロトン性の溶媒に溶液として存在することを特徴とする請求第１項記載の方法。 １９．前記溶媒が有機溶媒の混合物を含むことを特徴とする請求第18項記載の方 法。 ２０．溶媒の前記混合物の極性が、生成物の望まれる多形を供給するように調整 することを特徴とする請求第19項記載の方法。 ２１．前記遊離アミン化合物とドナー化合物が雰囲気温度で反応することろの請 求 第１項記載の方法。 ２２．前記生成物が、二酸塩のオメプラゾールを実質上含まないものであって、 一酸塩のオメプラゾールであることを特徴とする請求項１記載の方法。 ２３．前記遊離アミン化合物が、二つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の二つのpＫa値の間のpＫa値を持つことを特徴とする請求項１に記 載の方法。 ２４．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の一酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項23に記載の方法。 ２５．前記遊離アミン化合物が、２つのpＫa値を持ち、前記ドナー化合物が前記 遊離アミン化合物の低いほうのpＫa値よりも低いpＫa値を持つ請求項１に記載の 方法。 ２６．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の二酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項25に記載の方法。 ２７．前記遊離アミン化合物が、３つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の最も低いpＫa値よりも低いpＫa値を持つことを特徴とする請求項 １に記載の方法。 ２８．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の三酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項27に記載の方法。 ２９．前記遊離アミン化合物が、３つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の最も高いpＫa値と２番目に高いpＫa値の間のpＫa値を持つことを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ３０．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の一酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項29に記載の方法。 ３１．前記遊離アミン化合物が、３つのpＫa値を持ち、ドナー化合物が前記遊離 アミン化合物の最も低いpＫa値と２番目に高いpＫa値の間のpＫa値を持つことを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ３２．前記生成物が、前記遊離アミン化合物の一酸塩又はそれに対応する水和物 であることを特徴とする請求項31に記載の方法。 ３３．遊離アミン化合物の溶液に少なくとも１つのアミン部分酸塩を持つドナー 化合物を有するプロセスによって、前記ドナー化合物が前記遊離アミン化合物の 最も高いpＫa値よりも少なくとも低いpＫa値を持ち、前記ドナー化合物から前記 遊離アミン化合物への部分酸の転移を供給するために、前記遊離アミン化合物の アミン酸塩をその生成物として生産すること、によって作られるアミン酸塩化合 物。 ３４．前記生成物がラニチジン塩化水素酸塩であることを特徴とする請求項３３ に記載のアミン酸塩化合物。 ３５．前記アミン酸性塩化合物が一種類のラニチジン塩化水素酸塩から実質上構 成されることを特徴とする請求項３４に記載のアミン酸塩化合物。 ３６．前記生成物が一酸ラニチジン塩化水素酸塩であることを特徴とする請求項 ３５に記載のアミン酸塩化合物。 ３７．前記生成物が形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩であることを特徴とする請求 項３６に記載のアミン酸塩化合物。 ３８．前記生成物が実質的に図３にある重水(Ｄ2Ｏ)中のＨ−ＮＭＲスペクトル を示すことを特徴とする請求項３６に記載のアミン酸塩化合物。 ３９．前記生成物が形態IIラニチジン塩化水素酸塩であることを特徴とする請求 項３５に記載のアミン酸塩化合物。 ４０．前記生成物が実質的に図６にある重水(Ｄ2Ｏ)中のＨ−ＮＭＲスペクトル を示すことを特徴とする請求項３５に記載のアミン酸塩化合物。 ４１．前記生成物が一酸塩のオメプラゾールであることを特徴とする請求項３２ に記載のアミン酸塩化合物。 ４２．前記生成物が、実質的に１種類のアミノグルコシド抗生物質酸塩から構成 されることを特徴とする請求項３２に記載のアミン酸塩化合物。 ４３．前記生成物が、ベータラクタム(β-lactam)抗生物質の酸塩、キノリン(qu inolines)の酸塩、ペプチド(peptide)抗生物質の酸塩、グリコペプチド(glycope ptide)抗生物質の酸塩、マクロリデス(macrolides)の酸塩、そして、炭水化物(c arbohydrate)抗生物質の酸塩、からなるグループから選択されえるものであるこ とを特徴とする請求項３２に記載のアミン酸性塩化合物。 ４４．前記アミン酸性塩が実質的に一種類のセフェピン（cefepime）酸塩又はそ の水和物からなることを特徴とする請求項３２に記載のアミン酸塩化合物。 ４５．形態Ｉラニチジン塩化水素酸塩を沈殿させるために適した極性を持つ溶媒 溶液中で、前記ラニチジン遊離塩基にＨＣlを転移させることのできるドナー化 合物を用いてラニチジン遊離塩基を処理することを特徴とする、形態IIラニチジ ン塩化水素酸塩を実質含まない、形態Ｉｎラニチジン塩化水素酸塩を調製する方 法。 ４６．前記ドナー化合物が、約８よりも低く、約３よりも高い範囲にあるpＫa値 を持つことを特徴とする請求項４５に記載の方法。 ４７．前記ドナー化合物が、約６から約6.6のpＫa値を持つことを特徴とする請 求項４５に記載の方法。 ４８．前記溶媒が、低い極性を持つプロトン性又は非プロトン性であることを特 徴とする請求項４５に記載の方法。 ４９．前記溶媒が、無水テトラヒドロフランと無水エチルエーテルを体積比で１ ：１の割合のものを含んでいることを特徴とする請求項４８に記載の方法。 ５０．前記ドナーが、ピリジンＨＣl、ジメチルピリジンＨＣl、塩素化ピリジン ＨＣl、キノリンＨＣlそしてそれらの派生化合物であることを特徴とする請求項 ４５に記載の方法。 ５１．前記ドナー化合物が2,5−ジメチルピリジンＨＣlであることを特徴とする 請求項４５に記載の方法。 ５２．前記ラニチジンｎ塩化水素酸塩が、ラニチジンｎ塩化水素酸塩（ｎ＞１） を実質上含まない一酸塩であることを特徴とする請求項５１に記載の方法。 ５３．前記ラニチジンｎ塩化水素酸塩が、酸塩であって、ｎが１より大きく、前 記酸塩が実質的に一酸塩のラニチジン塩化水素酸塩含まないことを特徴とする請 求項４５に記載の方法。 ５４．アミン酸塩化合物の混合物の２つのpＫa値の間のpＫa値を持つ遊離アミン 化合物の溶液中の前記混合物であって、不純物を取り除くため前記混 合物を含む前記アミン酸塩化合物から前記遊離アミンへ部分酸塩の選択的転移を 供給し、アミン酸塩化合物の１種類をその生成物として生産する１種類以上の前 記アミン酸塩化合物を含むアミン酸塩化合物の混合物から不純物を取り除く方法 。 ５５．前記混合物が１を超える種類のラニチジン塩化水素酸塩を含むことを特徴 とする請求項５４に記載の方法。 ５６．前記遊離アミン化合物がピリジンであることを特徴とする請求項５５に記 載の方法。 ５７．前記混合物及びドナー化合物が、低い極性を持つプロトン性又は非プロト ン性溶媒の溶液に存在することを特徴とする請求項５５に記載の方法。 ５８．前記混合物及びドナー化合物が、高い極性を持つプロトン性又は非プロト ン性溶媒の溶液に存在することを特徴とする請求項５５に記載の方法。
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