JPH11509233A

JPH11509233A - プロテインキナーゼｃのハロ置換阻害剤

Info

Publication number: JPH11509233A
Application number: JP9522343A
Authority: JP
Inventors: ジローセク，マイケル・アール; ゴークジャン，ピーター・ジー; ウー，グオ―ツァン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1996-05-01
Filing date: 1997-04-30
Publication date: 1999-08-17
Anticipated expiration: 2017-04-30
Also published as: BR9709301A; DE69709568D1; NO310416B1; AU2929297A; EA001450B1; EP0805158A3; DK0805158T3; YU48398A; NO985080D0; CA2252701C; TR199802193T2; DE69709568T2; KR20000065137A; CA2252701A1; PT805158E; EP0805158A2; CZ347098A3; NO985080L; NZ332658A; ES2170918T3

Abstract

(57)【要約】本発明は式：

Description

【発明の詳細な説明】プロテインキナーゼＣのハロ置換阻害剤プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）はセリン／スレオニンキナーゼとして機能する一群の近縁な酵素からなる。プロテインキナーゼＣは細胞−細胞信号伝達、遺伝子発現、および細胞分化および成長の制御に重要な役割を演じている。現在、ＰＫＣのアイソザイムは少なくとも１０種類が知られており、組織分布、酵素的特異性、および調節に差異が認められる。Nishizuka，Y.著、Annu．Rev．Bioche m.、５８巻：３１〜４４頁（１９８９年）；Nishizuka，Y.著、Science、２５８巻：６０７〜６１４頁（１９９２年）。プロテインキナーゼＣのアイソザイムは単一鎖のポリペプチドであって、その長さは５９２から７３７アミノ酸の範囲内にある。これらのアイソザイムはリンカーペプチドによって結合されている調節ドメインおよび触媒ドメインを含む。調節および触媒ドメインはさらに定常領域と可変領域に副分類できる。プロテインキナーゼＣの触媒ドメインは他のプロテインキナーゼに見られるものと非常に類似しているが、一方では、調節ドメインはＰＫＣアイソザイムに独特である。ＰＫＣのアイソザイムはその群の間ではアミノ酸のレベルで４０％から８０％の相同性を示す。しかしながら、各アイソザイムの異種間相同性は一般的に９７％よりも大である。プロテインキナーゼＣは膜会合酵素であって、膜燐脂質、カルシウムおよび、たとえばホスホリパーゼの活性に応答して遊離されるジアシルグリセロールのようなある種の膜脂質を含む種々の因子によってアロステリックに調節される。Be ll，R．M．とBurns，D．J.、J．Biol．Chem.、２６６巻：４６６１〜４６６４頁（１９９１年）；Nishizuka，Y.著、Science、２５８巻：６０７〜６１４頁（１９９２年）。プロテインキナーゼＣのアルファ、ベータ−１、ベータ−２、およびガンマ型アイソザイムの完全な活性化には膜燐脂質、カルシウム、およびジアシルグリセロール／ホルボールエステルを必要とする。ＰＫＣのデルタ、イプシロン、イータ、およびシータ型の活性化モードはカルシウム非依存的である。ゼータおよびラムダ型のＰＫＣはカルシウムおよびジアシルグリセロールの双方に非依存的であって、それらの活性化には膜燐脂質のみを必要とすると信じられている。ある種の病状にはプロテインキナーゼＣアイソザイムの１種または２種のみが関与することもある。例えば、糖尿病で見られる血糖レベルの上昇は血管組織内にあるベータ−２型アイソザイムのアイソザイム特異的な上昇を誘導する。Inog uchiほか著、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、８９巻：１１０５９〜１１０６５頁（１９９２年）。ヒトの血小板内における糖尿病に関与するベータ型アイソザイムの上昇は作動剤に対するそれらの反応性の変化に関連付けられている。Bastyr III，E．J．とLu，J.著、Diabetes、４２巻：（補１）９７Ａ（１９９３年）。ヒトのビタミンＤ受容体はプロテインキナーゼＣベータによって選択的に燐酸化されることが示された。この燐酸化はこの受容体の機能性の変化に関連付けられている。Hsiehほか著、Proc．Natl．Acad．Sci．USA、８８巻：９３１５〜９３１９頁（１９９１年）；Hsiehほか著、J．Biol．Chem.、２６８巻：１５１１８〜１５１２６頁（１９９３年）。これに加えて、最近の研究によればベータ−２型アイソザイムは赤白血病細胞の増殖を起こすが、一方、アルファ型アイソザイムは同じ細胞で巨核球への分化に関与することが示されている。Murrayほか著、 J．Biol．Chem.、２６８巻：１５８４７〜１５８５３頁（１９９３年）。プロテインキナーゼＣの各アイソザイムの遍在的な性格および生理学におけるその重要な役割は高度に選択的なＰＫＣ阻害剤を創造する誘因を与える。各病状へのある種のアイソザイムの関連を証明する証拠があれば、他種のＰＫＣアイソザイムおよび他種のプロテインキナーゼと比べて１種または２種のプロテインキナーゼＣアイソザイムを選択的に阻害する化合物が優れた治療剤であると推測することは合理的である。そのような化合物はその特異性の結果として、高い効率および低い毒性を示すものである。微生物のインドールカルバゾールであるスタウロスポリンはプロテインキナーゼＣの強力な阻害剤であって、この酵素の触媒ドメインに相互作用する。Tamaok iほか著、Biochem．Biophys．Res．Commun.、１３５巻：３９７〜４０２頁（１９８６年）；Grossほか著、Biochem．Pharmacol.、４０巻：３４３〜３５０頁（１９９０年）。しかしながら、この分子および近縁化合物は他種のプロテインキナーゼとの比較においてプロテインキナーゼＣに対する特異性に欠けているために治療的有用性は限定されたものである。Ruegg，U．T.とBurgess，G.M. 、Trends Pharmacol．Sci.、１０巻：２１８〜２２０頁（１９８９年）。この選択性の欠如はこの群の分子に容認できない毒性をもたらす。スタウロスポリンに関連する化合物の別群であるビスインドールマレイミドの研究が最近注目されている。Davisほか著、FEBS Lett.、２５９巻：６１〜６３頁（１９８９年）；Twoemyほか著、Biochem．Biophys．Res．Commun.、１７１巻：１０８７〜１０９２頁（１９９０年）；Toullecほか著、J．Biol．Chem.、２６６巻：１５７７１〜１５７８１頁（１９９１年）；Davisほか著、J．Med.Chem .、３５巻：９９４〜１００１頁（１９９２年）；Bitetal著、J．Med.Chem.、３６巻：２１〜２９頁（１９９３年）。これらの化合物のいくつかには他種プロテインキナーゼと比較してプロテインキナーゼＣに対する特異性が証明されている。プロテインキナーゼＣに対する特異性を示す化合物が複数見出されているが、アイソザイム選択性に関しては殆ど知られていない。例えば、スタウロスポリンのアイソザイム選択性を分析すると、他種アイソザイムのものと比較してゼータ型アイソザイムの阻害が低いということを除けば、アイソザイム選択性は殆ど認められない。５０McGlynnほか著、J．Cell Biochem.、４９巻：２３９〜２５０頁（１９９２年）；Ward，N．E.とO’Brian，C．A．Malec．Pharmacol.、４１巻：３８７〜３９２頁（１９９２年）。ＰＫＣ選択的化合物である３−［１−（３ −ジメチルアミノプロピル）−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンを研究した結果はカルシウム依存性アイソザイムに対して僅かな選択性があることを示唆していた。Toullec ほか著、J．Biol．Chem.、２６６巻：１５７７１〜１５７８１頁（１９９１年）。その後の研究で、この化合物はベータ−１およびベータ−２型のアイソザイムに対するものと比較して、アルファ型アイソザイムに対する選択性は差がないか、またはあってもその差は僅であることが観察されている。Martiny-Baronほか著、J．Biol．Chem.、２６８巻：９１９４〜９１９７頁（１９９３年）；Wilkinsonほか著、Biochem．J.、２９４巻：３３５〜３３７頁（１９９３年）。それ故、長年にわたる研究および他種プロテインキナーゼよりもプロテインキナーゼＣを阻害する一群の化合物が発見されたにも拘らず、治療的に有効なアイソザイム選択的阻害剤に対する要請が現存している。アイソザイム選択的阻害剤は虚血、炎症、中枢神経系障害、循環系疾患、皮膚科疾患および癌の処置に加えて、糖尿病およびその合併症に関連する病状の処置に有用性を有する。本発明の一態様は式Ｉ：［式中、Ｒ’は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである；Ｊは式：で示される基であるか、またはＴおよびＷの双方がメチレンである時にはＪは基：［式中、ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される群から選択される；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｒ₁は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである；Ｓは−ＣＨＯであるか、または式：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；Ｚは水素または−ＯＲ₆である；ここに、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；およびＲ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して基：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇ およびＲ₈はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］から構成される群から選択される２価の基を形成する］で示される基である；但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるか、またはＴおよびＷが双方ともメチレンであるものとする］で示されるＰＫＣ阻害剤である。本発明の別種の態様に従えば、式ＩＩ：［式中、Ｒ’は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である；Ｖは酸素または−（Ｎ−ＣＨ₃）−である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである；Ｊは式：で示される基であるか、またはＴおよびＷの双方がメチレンである時にはＪは基：［式中、ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される群から選択される；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素間原子結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または式：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；Ｚは水素または−ＯＲ₆である；ここに、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；およびＲ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して基：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇ およびＲ₈はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］から構成される群から選択される２価の基を形成する］で示される基である；但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるか、またはＴおよびＷが双方ともメチレンであるものとする］で示される新規中間体も提供される。本発明の一側面は約０．００１モルから約１．５モル濃度の式：［式中、Ｖは酸素またはＮＣＨ₃である；Ｒ’は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である］で示される化合物および約０．００１モルから約１．５モル濃度の式：Ｌ−Ｔ−Ｊ−Ｗ−Ｌ［式中、Ｌは脱離基である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである；Ｊは式：で示される基であるか、またはＴおよびＷの双方がメチレンである時にはＪは基：［式中、ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される群から選択される；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素間原子結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または基：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；およびＺは水素または−ＯＲ₆である］である；式中、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；およびＲ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して基：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇ およびＲ₈はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］から構成される群から選択される２価の基を形成する］で示されるアルキル化剤および約０．５から約１０当量のＣｓ₂ＣＯ₃を約０．１ｍＬ／時から約２．０ｍＬ／時の速度で極性非プロトン溶媒中で混合する段階を包含する、式Ｉで示される化合物の製造方法である。本発明の一態様に従えば式ＩＩＩ：［式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいエチレンである；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または基：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；およびＺは水素または−ＯＲ₆である］である；式中、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して式：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇およびＲ₈ はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］から構成される群から選択される２価の基を形成する。但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるものとする］で示される化合物が提供される。本発明の別の態様では式ＩＶ：［式中、Ｊは式：［式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ｎおよびｍは独立に１または２である；およびＲ₃およびＲ₄は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される基から構成される群から選択される］で示される化合物を提供する。本発明の態様に従えばＰＫＣ活性を阻害する方法が提供される。本方法は処置を要する哺乳類に式Ｉで示される化合物の医薬的有効量を投与することを含む。本発明はまた処置を要する哺乳類に式Ｉで示される化合物の医薬的有効量を投与することを含むプロテインキナーゼＣのベータ−１およびベータ−２型アイソザイムを選択的に阻害する方法も指向する。本発明はさらに、たとえば虚血、炎症、中枢神経系障害、循環器疾患、皮膚科疾患、および癌のようにプロテインキナーゼＣが病理学に一定の役割を果たすことが証明されている病状の処置法を提供する。本方法は処置を要する哺乳類に式Ｉで示される化合物の医薬的有効量を投与することを含む。この発明は糖尿病合併症の処置には殊に有用である。それ故、本発明はさらに本方法は処置を要する哺乳類に式Ｉで示される化合物の医薬的有効量を投与することを含む糖尿病の処置法を提供する。この発明の別の側面の一つは医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤の１種またはそれ以上とともに式Ｉで示される化合物を含む医薬製剤である。本発明の詳細な記載前記の通り、本発明はプロテインキナーゼＣを選択的に阻害する式Ｉで示される化合物を提供する。この発明の好適な化合物は式Ｉで示されるものであって、基：−Ｔ−Ｊ−Ｗ−が原子４個から８個を含むものであって、これらは非置換であっても（ハロまたはアルキル基で）置換されていてもよい。最も好ましくは、基：−Ｔ−Ｊ−Ｗ−は原子６個を含む。これとは別のこの発明の好適な化合物は式Ｉで示される化合物であって、Ｒ₁が水素であり、Ｊが基：であるものである。これらの化合物の好適な一群は式Ｖ：［式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいエチレンである；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；Ｚは水素または−ＯＲ₆である；式中、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して基：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇は水素またはメチルである；Ｒ₈はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはそれらが結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］から構成される群から選択される２価の基を形成する；および式中、Ｙ、Ｒ₂、Ｚ、Ｍ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるか、またはさらに好適にはフッ素またはフッ素置換された基である］で示される化合物である。式Ｖで示される好適な化合物にはＸが酸素であり、Ｒ₁が水素であり、Ｔが要すれば置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₃−アルキレンであり、Ｗが置換されていてもよいエチレンである化合物を包含する。好適にはＴおよび／またはＷはフッ素基１個またはそれ以上で置換される。本発明の別の態様では式ＶＩ：［式中、Ｊは式：［式中、Ｒ₁は水素またはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである；ｎおよびｍは独立に１または２である；およびＲ₃およびＲ₄は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるかまたはそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される基から構成される群から選択される］で示される化合物が提供される。用語「ハロ」または「halo」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル」は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ− ブチル、その他のように環状、直線状、または分枝状鎖で炭素原子１個から４個を有するアルキル基を示す。同様にして「Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキル」は、環状、直線状、または分枝状鎖で炭素原子２個から４個を有するアルキル基を表す。ハロアルキル基はハロ原子１個またはそれ以上、好ましくは１個から３個、で置換されたアルキル基である。ハロアルキル基の一例はトリフルオロメチルである。Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルコキシは−Ｏ−結合を介して共有結合的に結合するＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基である。用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン」は式：−（ＣＨ₂）_r−［式中、ｒは１から４である］で示される直線状鎖のアルキレン基である。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレンの例はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンその他を包含する。同様に「Ｃ₂〜Ｃ₄−アルキレン」は炭素数２個から４個の直線鎖アルキレン基である。用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルケニレン」は炭素数１個から４個で二重結合１個またはそれ以上、典型的には１個または２個、を含む直線状鎖炭化水素を表す。Ｃ₂〜Ｃ₄ −アルケニレン基の例にはエテニレン、プロペニレン、および１，３−ブタジエニルを包含する。用語「Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル」ではＣ₁〜Ｃ₄−カルボン酸のアシル残基を表す。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル基の例はアセチル、プロパノイル、ブタノイル、その他である。ハロアルカノイル基はハロ原子１個またはそれ以上、典型的には１個から３個、で置換されたアルカノイル基である。ハロアルカノイル基の一例はトリフルオロアセチルである。本明細書で使用する用語「脱離基」は当業者が理解するものである。一般には脱離基はそれが結合している原子に置換反応用親電子性を強化する基または原子である。好適な脱離基はトリフレート、メシレート、トシレート、イミデート、塩化物、臭化物、およびヨウ化物である。本明細書で使用する用語「カルボキシ保護基」（Ｐ）はその化合物にある他の官能基で反応が進行している間はカルボン酸基を閉鎖または保護しておくために通常採用されるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを示す。採用するカルボキシ保護基の種類は誘導体となったカルボン酸が後続する条件下に安定であって、適当な時点にその分子の残余の部分を崩壊させずに除去できる限り、限定的ではない。T．W．Greeneおよびp．wuts著、「Protective Groups in Organic Synthe sis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、N. Y.、１９９１年、第５章は通常採用される保護基を表示している。E.Haslam著、「Protective Groups in Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、J ．G．W．McOmie編、Plenum Press社、ニューヨーク、N．Y.、１９７３年も参照。これに関連する用語には「保護カルボキシ」があって、これはカルボキシ保護基で保護されたカルボキシ基を示す。本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」（Ｐ）は化合物にある他の官能基で反応が進行している間はヒドロキシ基を閉鎖または保護しておくために通常採用されるヒドロキシ基のエーテルまたはエステル誘導体の一つを示す。採用するヒドロキシ保護基の種類は誘導体となったヒドロキシ基が後続する条件下に安定であり、適当な時点にその分子の残余の部分を崩壊させずに除去できる限り、限定的ではない。T．W．Greeneおよびp．wuts著、「Protective Groups in Orga nic Synthesis（有機合成における保護基）」、John Wiley and Sons社、ニューヨーク、N．Y.、１９９１年は通常採用される保護基を表示している。好適なヒドロキシ保護基はｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ（ＴＢＤＭＳ）、トリフェニルメチル（トリチル）、メトキシトリチル、またはアルキルエステルまたはアリールエステルである。これに関連する用語には「保護ヒドロキシ」があって、これはヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を示す。本明細書で使用する用語「アミノ保護基」（Ｐ）は化合物にある他の官能基で反応が進行している間はアミノ基官能基を閉鎖または保護しておくために通常採用されるアミノ基の置換基を示す。採用するアミノ保護基の種類は誘導体となったアミノ基が後続する条件下に安定であり、適当な時点にその分子の残余の部分を崩壊させずに除去できる限り、限定的ではない。T．W．GreeneおよびP．Wuts 著、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、第７章は通常採用される保護基を表示している。J．W．Barton著、「Protecti ve Groups in Organic Chemistry（有機化学における保護基）」、第２章も参照。好適なアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニル、フタリド、環状アルキル、およびベンジルオキシカルボニルである。これに関連する用語には「保護アミノ」があって、これは前記定義のアミノ保護基で保護されたアミノ基を示す。本明細書で使用する用語「−ＮＨ保護基」（Ｐ）は化合物にある他の官能基で反応が進行している間は−ＮＨ基官能基を閉鎖または保護しておくために通常に採用されるアミノ保護基の一群を示す。採用する保護基の種類は誘導体となったアミノ基が後続する条件下に安定であって、適当な時点にその分子の残余の部分を崩壊させずに除去できる限り、限定的ではない。T．W．GreeneおよびP．Wuts 著、「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）」、第７章、３６２〜３８５頁は通常採用される保護基を表示している。好適な− ＮＨ保護基はカルバメート、アミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドである。これに関連する用語「保護−ＮＨ」は前記定義の−ＮＨ保護基で置換された基を示す。本明細書で使用する用語「医薬的有効量」は哺乳類でのＰＫＣ活性を阻害することのできる本発明化合物の量を表す。この発明に従って投与される化合物の特定用量は勿論、投与する化合物、投与経路、処置する個々の病状、およびこれらと同様な配慮を含むその症例を巡る個々の環境によって決定されるものである。本化合物は経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、局所経路、血管内経路、筋肉内経路または鼻内経路を含む種々の経路によって投与できる。全ての徴候に対して、この発明の活性化合物では典型的な日用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇを含むことになるものである。好適な日用量は約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１から約５ｍｇ／ｋｇとなるものである。しかしながら、局所投与については典型的な用量は罹患組織平方センチ当り化合物約１から約５００μｇである。好ましくは化合物の適用量は約３０から約３００μｇ／ｃｍ²、さらに好ましくは約５０から約２００μｇ／ｃｍ²、最も好ましくは約６０から約１００μｇ／ｃｍ²の範囲となるものである。本明細書で使用する用語「処置」は疾病、病状、または障害を撲滅する目的で患者を管理し、看護することを表記し、本発明の化合物を投与することを含み、これには症状または合併症の発病を予防すること、症状または合併症を緩和すること、または疾病、病状、または障害を排除することを包含する。用語「アイソザイム選択的」は他のアイソザイム型と比べてプロテインキナーゼＣのアイソザイム型の一つ（または一群）に対する優先的な阻害を意味する。例えば、ある化合物がプロテインキナーゼＣのアルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ゼータ、およびイータ型アイソザイムよりもベータ−１またはベータ− ２型アイソザイムを選択的に阻害することもある。一般的にアイソザイム選択的化合物はＰＫＣ検定法で測定した場合にはそのサブタイプの一型を阻害するために必要な用量を他のサブタイプを同等に阻害するために必要な用量と比較すると（例えば、プロテインキナーゼＣのアルファ型アイソザイムと比較した場合のＰＫＣベータ−１またはベータ−２型アイソザイムの阻害）最低８倍の相違（好ましくは１０倍の差異）を示す。各化合物は阻害の範囲を通してこの差異を示し、ＩＣ₅₀、即ち５０％阻害で例示される。そこで、例えばベータ−１およびベータ −２型アイソザイムに選択的な化合物はプロテインキナーゼＣのベータ−１およびベータ−２型アイソザイムをその他のＰＫＣアイソザイムの阻害が最小なことによる低い毒性を伴う低い濃度において阻害する。塩基性基、たとえばＮＲ₃Ｒ₄など、を有する式Ｉで示される化合物はまたそれらの医薬的に許容される酸付加塩の形をとることができる。このような塩を形成するために通常に採用される酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸および燐酸のような無機酸ならびに、たとえばパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸のような有機酸および関連する無機および有機の酸を包含する。そこで医薬的に許容される塩には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭素化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバカン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１，４−ジ酸塩、３−ヘキシン−２，５−ジ酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、その他の塩を包含する。医薬的に許容される塩に加えて、その他の塩も本発明に従って使用できる。それらは化合物の精製における中間体として、別の塩の製造において、または本化合物または中間体の確認および特性解析において役立つこともある。式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩は、たとえば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、その他のような溶媒との様々な溶媒和物としても存在できる。溶媒和物の混合物も製造できる。このような溶媒和物の原材料は結晶溶媒、製造または結晶化の溶媒に内在するもの、またはその溶媒に偶発的なものである。このような溶媒和物は本発明の範囲内にある。式Ｉで示される化合物には様々な立体異性型が存在することもある；例えば、ＴまたはＷが置換アルキレン基の中にキラルな炭素原子を包含することもある。式Ｉで示される化合物は典型的にはラセメートとして製造されて便利にそのまま使用できるが、個々のエナンチオマーを分離するか、またはもし望むなら通常の技術を用いて個々のエナンチオマーを合成することもできる。このようなラセメートおよびエナンチオマーおよびそれらの混合物も本発明の一部を形成する。本発明はまた式Ｉで示される化合物の医薬的に許容されるプロドラッグも包含する。プロドラッグは化学的に修飾されて生物学的に不活性（酵素が作用する点が）であってもよいが、生体内過程で酵素その他の１種またはそれ以上によって分解されるか修飾されて元の生物活性型を産生することのできる薬剤である。これらプロドラッグは好ましくは元のものと異なる薬力学的プロファイルを有し、粘膜上皮を経由する容易な吸収、塩形成または溶解度の改善、および／または全身的安定性の改善（例えば血漿中半減期の増大）を可能にする。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の操作法は記載がある（例えば、H.Bu ndgaard著、「Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）」、（１９８５年）。典型的にはこのような化学的修飾には次のものを含む：１）エステラーゼまたはリパーゼが切断するかも知れないエステルまたはアミド誘導体；２）特異的または非特異的プロテアーゼが認識するかも知れないペプチド；または３）プロドラッグ型の膜選択によって作用部位に蓄積する誘導体；または修飾されたプロドラッグ型、または前記１から３までの組合せ。ある種のビス−インドール−Ｎ−マレイミド誘導体の合成がDavisほかに付与された米国特許第５０５７６１４号に記載されており、開示をここに参考のために引用する。一般的に本発明の化合物は次のようにして製造してもよい：反応式１反応式１ではハロ基は好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。好ましくは化合物１は２，３−ジクロロ−Ｎ−メチルマレイミドである。化合物１と化合物２のインドールとの間の反応は通常グリニヤー反応と呼ばれている。この反応は、たとえばトルエンのような不活性有機溶媒中で室温と反応混合物の還流温度との間の温度で実施される。最も特徴的なことは反応式Ｉに記載する反応は溶媒条件に依存する。トルエン：ＴＨＦ：エーテル溶媒系中で実施する時には、この反応は８０％を超える収率で９５％を超える純度の化合物３を与える。反応混合物から塩化アンモニウムＮＨ₄Ｃｌでこの生成物を沈殿させる。得られる中間体である化合物３は標準的な技術で分離してもよい。次にビス−３，４−（３’−インドリル）−１Ｎ−メチルピロール−２，５− ジオンである化合物３を当技術分野で知られており、Brennerほか著、Tetrahedr on、４４巻：２８８７〜２８９２頁（１９８８年）に記載されている技術によってアルカリ加水分解によって式４で示される対応する無水物に変換することもある。好ましくは化合物３と５Ｎ−ＫＯＨとをエタノール中で２５℃から還流温度までの範囲の温度で反応させて式４：で示される化合物を製造する。式３で示される化合物は一般に式４で示される化合物よりも安定である。それ故、化合物３を反応式２に従って反応させて式Ｉで示される化合物を製造するのが好ましい。しかしながら、当技術分野の熟練者は式４で示される化合物も反応式２に従って反応してもよいことを認識することになろう。反応式２Ｔ、Ｊ、およびＷは前記と同意義である。Ｌは、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシル、その他のような良好な脱離基である。Ｌは当技術分野で知られている技術によって良好な脱離基に簡単に変換することのできるヒドロキシまたはその他の前駆体であってもよい。例えば、このヒドロキシをメタンスルホニルクロリドと反応させてメシレート脱離基を作成することによってたとえばメシルのようなスルホン酸エステルに容易に変換してもよい。反応式２で表される反応はＮ−置換インドールを製造する既知方法のいずれかによって達成される。この反応物には通常およそ等モル量のこの試薬２種が含まれるが、他の比率、特にアルキル化剤が過剰であるものも操作可能である。この反応は最も良好には極性非プロトン性溶媒中でアルカリ金属塩またはその他の当技術分野で認められているようなアルキル化条件を採用して実施する。脱離基がブロモまたはクロロである時には、触媒量の、たとえばヨウ化カリウムのようなヨウ化物塩を添加して反応を促進してもよい。反応条件には以下を含む：ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシラジドまたはジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム。好ましくは、この反応はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のいずれか中の炭酸セシウムの低速な逆添加のもとに実施する。反応温度は好ましくはおよそ常温からおよそ反応混合物の還流温度までである。当技術分野の熟練者は反応式２に記載する反応には化合物Ｌ−Ｔ’およびＬ− Ｗ’［式中、Ｔ’およびＷ’は保護カルボキシ、保護ヒドロキシ、または保護アミンである］を採用してもよいことを認識することとなろう。反応式２に示すアルキル化の後に、Ｔ’およびＷ’を結合してＪを形成できる基に変換する。Ｔ’ およびＷ’が結合して種々なエーテルまたはチオエーテル誘導体を形成する反応は当技術分野で知られており、例えばItoほか著、Chem．Pharm．Bull.、４１（６）巻：１０６６〜１０７３頁（１９９３年）；Katoほか著、Chem．Pharm.Bull .、３４巻：４８６頁（１９８８年）；Goodrowほか著、Synthesis、１９８１年：４５７頁；Harppほか著、J．Am．Chem．Soc.、９３巻：２４３７（１９７１年）；およびEvansほか著、J．Org．Chem.、５０巻：１８３０頁（１９８５年）に記載されている。当技術分野の熟練者は反応式３に記載するような合成段階２段によって化合物３を式Ｉで示される化合物に変換することもあることを認識することとなろう。反応式３Ｔ、Ｊ、Ｗ、ＶおよびＬは前記と同意義である。Ｌ₂は保護ヒドロキシまたは当技術分野で知られている技術によって容易に良好な脱離基に変換できるその他の基である。化合物３または化合物４と化合物６との間の結合反応は前記のようなアルキル化である。モノアルキル化中間体７を脱保護し、Ｌ₂を脱離基に変換する。例えば、もしもヒドロキシがｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）で保護してあるなら、ＴＮＤＭＳを酸性メタノールを使用して選択的に除去する。次に得られる遊離ヒドロキシを、たとえば好ましくはヨウ化アルキルまたは臭化アルキル（トリフェニルホスフィン中のＣＢｒ₄）などのハロゲン化アルキルまたはスルホネート（トリエチルアミン中の塩化メシル）のようなもので脱離基に変換する。次に、たとえばカリウムヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムのような塩基の溶液への低速な逆添加のもとにアルキル化することによってマクロライドを形成するが、好ましくは、たとえばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中のＣｓＣＯ₃を常温から還流までの範囲の温度で使用する。極性非プロトン溶媒中のＣｓＣＯ₃に低速で逆添加してアルキル化が実施される時には式Ｉで示される化合物は実質的に高収率で製造することもある。低速な逆添加は化合物およびアルキル化剤の混合物（反応式２）または化合物（反応式３）を約０．１ｍＬ／時から約２．０ｍＬ／時の速度で塩基と混合することを含む。混合物中の各試薬の濃度は約１．５モルから約０．００１モルである。モノアルキル化化合物について実施する時には（反応式３）濃度は約３モルから約０．００１モルまでである。低速添加では反応容器中の試薬濃度が約０．０１モルから約１．５モルまでとなる。当技術分野の熟練者は高速な添加では低濃度の試薬を使用すべきであろうことを認識することになろう。同様に低速添加では高濃度の試薬を反応に使用できるであろう。好ましくは、この化合物とアルキル化剤との各０．３７モル混合物ではこの化合物を約０．１４ｍＬ／時で添加する。好適には、ＣｓＣＯ₃を過剰に添加する。最も好ましくは、ＣｓＣＯ₃：アルキル化剤の比率が４：１である。好適な極性非プロトン溶媒はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、ジエチレングリコールメチルエーテル（ジグライム）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはその他の極性非プロトン性溶媒であって試薬を溶解するものである。反応は約０℃から還流までの範囲の温度で実施される。当技術分野の熟練者は化合物とアルキル化剤との混合物の比率が限定的ではないことを認識することとなろう。しかしながら、両試薬が互いに０．５から３当量までの比率の混合物であることが好適である。最も好ましくは両試薬は１：１で混合される。ＶがＮ−ＣＨ₃である時には、アルカリ性加水分解によって化合物ＩＩを対応する無水物（ＶがＯである）に変換する。アルカリ性加水分解では化合物を塩基（たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなもの）とＣ₁〜Ｃ₄− アルコール（好ましくはエタノール）、ＤＭＳＯ／水、ジオキサン／水、またはアセトニトリル／水のいずれかの中で、約２５℃から好ましくはおよそ還流温度までの範囲の温度で反応させることを含む。反応剤の濃度は限定的ではない。無水物（ＶがＯである）は加アンニア分解によって式Ｉで示されるマレイミドに変換する。加アンニア分解では過剰のヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩（酢酸アンモニウム、臭化アンモニウムまたは塩化アンモニウム）およびＣ₁〜Ｃ₄−アルコール（好ましくはメタノール）と、たとえばＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で無水物とを室温で反応させる。好ましくは１当量の無水物に対してヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩約５当量またはそれ以上の比率で反応させる。反応式４は本発明に有用な中間体、式ＩＩＩで示される化合物であってＸがＯであるものの製造を描写する。反応式４以下の実施例および製造例は単に本発明を例示するためにのみ提供するものであってそれを限定するものではない。実施例１ビスフッ素化６原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＶＩＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：化合物８ａを反応式４に略述した工程を使用して式ＶＩＩで示される化合物に変換する。式ＶＩＩＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＶＩＩＩで示される化合物に変換する。式ＩＸ：で示される化合物を次のようにして製造する：Ｒ’がＨまたはＦであるこの化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＩＸで示される化合物に変換する。実施例２Ｃ２−モノフッ素化７原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式Ｘ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式Ｘで示される化合物に変換する。実施例３Ｃ６−モノフッ素化７原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＸＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＩで示される化合物に変換する。実施例４Ｃ６−ジフッ素化７原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＸＩＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＩＩで示される化合物に変換する。実施例５フッ素化６原子チオ架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＸＩＩＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＩＩＩで示される化合物に変換する。実施例６フッ素化６原子架橋ビスインドリルマレイミドのＣ４−側鎖誘導体の合成式ＸＩＶ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＩＶで示される化合物に変換する。実施例７フルオロアルケン６原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＸＶ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＶで示される化合物に変換する。実施例８フルオロアルケン７原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＸＶＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＶＩで示される化合物に変換する。式ＸＶＩＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＶＩＩで示される化合物に変換する。式ＸＶＩＩＩ：で示される化合物を次のようにして製造する：この化合物を反応式４に略述した工程を使用して式ＸＶＩＩＩで示される化合物に変換する。実施例９Ｃ２−メチル化フッ素化６原子架橋ビスインドリルマレイミドの合成式ＸＩＸ：で示される化合物を次のようにして製造する：実施例１０フッ素化６原子架橋ビスインドリルマレイミドのＣ３−誘導体の合成実施例１１フッ素化６原子架橋ビスインドリルマレイミドのＣ３−誘導体の合成実施例１２フッ素化６原子架橋ビスインドリルマレイミドのＣ３−誘導体の合成以下の実施例および製造例では、融点、核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル、シリカゲル高速液体クロマトグラフィー、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、パラジウム炭、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルは各々Ｍ．Ｐｔ．、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、ＤＭＦ、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃと略記する。用語「ＮＭＲ」および「ＭＳ」はスペクトルが所望の構造を満足したことを示す。実施例１３次式で示されるビスインドリルマレイミドの製造：（３Ｓ，４Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４，５−Ｏ−イソプロピリデンペンタン酸エチル無水ＴＨＦ５０ｍＬとヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）６．１ｍＬ（０．０３モル）とを入れて０℃で撹拌している丸底フラスコに２．５Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶液１２ｍＬ（０．０３モル）を添加した。得られた混合物を室温に戻し、１０分間撹拌した。次に−８５℃に冷却した。ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＡ）１．８０ｇ（０．０１０モル）とフルオロ酢酸エチル１．００ｍＬ（０．０１０モル）との混合物を温度を−８５℃より高くせずに可能な限り急速に滴加した。さらに５分後に、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ− グリセロアルデヒド（８）を８８０ｍｇ（０．００６７７モル）添加した。混合物を１０分間撹拌し、次に−８５℃で飽和塩化アンモニウム５ｍＬで反応を停止させた。室温まで温めた後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂８０ｍＬで希釈し、水（６０ｍＬ×３）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空下に揮発性物質を蒸発した後、残渣を短いシリカゲルカラムに注入した。これをＣＨ₂Ｃｌ₂、次に３０％ＣＨ₃ＣＮ／ＣＣｌ₄（または酢酸エチル）でフラッシュして粗製の生成物を得た。この粗製生成物を１５％（ｖ／ｖ）ＣＨ₃ＣＮ／ＣＣｌ₄を溶離液として使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーしてジアステレオマー２種の不完全な分離を伴う２画分を得た。画分１：１７７ｍｇ（¹Ｈ−ＮＭＲで９ａ：３４％、９ｂ：６６％）、画分２：３７７ｍｇ（¹Ｈ−ＮＭＲで９ａ：６２％、９ｂ：３８％）。全収率：３４．７％、内訳、９ａ：５２．７％、９ｂ：４７．３％）。（３Ｓ，４Ｒ）−３−アリルオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ−イソプロピリデンペンタン酸エチルアルコール９（３２７ｍｇ、１．３９ミリモル、これは９ａ：６２％、９ｂ：３８％の混合物）をトルエンと共沸させて、得られた３２７ｍｇ（１．３９ミリモル）をシクロヘキサン６ｍＬに溶解した。Ｎ₂雰囲気下に撹拌しながら、アリルトリクロロアセトイミデート（４２３μＬ、５６１ｍｇ、２．７８ミリモル）を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（２０μＬ）を５μＬ宛２０分間に添加した。直ちに暗褐色油状沈殿が形成し始めた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過し、シクロヘキサンで２回洗浄した。濾液を蒸発して油状液体とした。これを１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフして画分２個を得た。第一画分は主に１０ａを含み、第二画分は主に１０ｂを含んでいた。両画分を２５％（ｖ／ｖ）ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂を溶離液として使用するシリカゲルカラムで精製して１３３ｍｇ（３４．８％）の１０ａおよび８３ｍｇ（２１．７％）の１０ｂを得た。合計収率：５６．５％。（３Ｓ，４Ｒ）−３−アリルオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ−イソプロピリデンペンタノール（１１）エステル１０ａ（６０ｍｇ、０．２１７ミリモル）をトルエンと２回共沸させた。これを乾燥ＴＨＦ３．０ｍＬに溶解して−７５℃に冷却した。Ｎ₂雰囲気下に撹拌しつつＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液０．６８ｍＬ（１．２９Ｍ、０．８７７ミリモル）を２０分間に滴加した。得られた溶液を−７５℃でさらに１．５時間撹拌した。次に−５℃まで温めて、酢酸エチル４ｍＬで反応を停止させた。１０分間撹拌後、湿ったＮａ₂ＳＯ₄（２ｇ）を添加した。この混合物を−５℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させた。残渣を３０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーして３２ｍｇ（６３．４％）の純粋な１１ａを得た。１１ｂは同様にして１１ｂから得た。ジオール（１２）：化合物１１（１１ａおよび１１ｂの混合物）２３ｍｇ（０．０９９ミリモル）をＣＨ₃ＯＨ３ｍＬおよびＣＨ₂Ｃｌ₂１ｍＬに溶解した。これに溶液が輝青色になるまでＯ₃を−７８℃で導通した。次に溶液にアルゴンを５分間導通した。１滴のジメチルスルフィドを添加し、混合物を１０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇ（０．７９４ミリモル、８当量）を添加して５分間撹拌した。反応混合物を常温に戻し、さらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液３滴を添加した後、混合物をさらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。残渣をメタノールに溶解し、酢酸エチルを添加し、共沸させてメタノールと置換した。白色沈殿を濾去し、濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーした。未知化合物の痕跡量を除去した後に、１３ｍｇ（５５．３％）の１２ａおよび７ｍｇ（２９．８％）の１２ｂを得た。メシル化および結合反応１２ｍｇ（０．０５０ミリモル）のジオール１２ａを乾燥したエチルエーテル５ｍＬに溶解し、Ｎ₂雰囲気下に０℃まで冷却した。撹拌しつつＥｔ₃Ｎ３５μＬ（０．２５０ミリモル、５当量）を添加し、続いて塩化メシル２０μＬ（０．２５ミリモル、５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で５時間撹拌した。沈殿を濾去し、エチルエーテルで洗浄した。濾液を水（２×）と食塩水（×２）とで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。真空下に溶媒を蒸発させた後、９ｍｇ（４３．３％）の黄色油状物１３ａを得た。沈殿を水に溶解して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空下に溶媒を蒸発した後、１１ｍｇ（５５．３％）を得た。合計２０ｍｇの１３ａを得た。収率１００％。２０ｍｇ（０．０５０７ミリモル）のジメシレート１３ａおよびビスインドリルマレイミド１７．３ｍｇ（０．０５０７ミリモル）を混合して無水ＤＭＦ（モレキュラーシーブスで乾燥）２．５ｍＬに溶解し、Ｎ₂下にシリンジポンプ添加法によって炭酸セシウム（６６ｍｇ、０．２０３ミリモル）の無水ＤＭＦ３ｍＬ懸濁液に５０℃で４０時間にわたって添加した。反応混合物を５０℃で１０時間さらに撹拌した。これを真空蒸発して揮発性物質を除去した。残渣をＣＨＣｌ₃ に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄した。クロロホルム層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発後、赤色固体残渣を１０％（ｖ／ｖ）アセトン／ＣＨＣｌ₃で溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフした。７ｍｇ（２５．４％）の所望化合物１４ａがまず溶離し、続いて出発物質の一つであるビスインドリルマレイミド１３ｍｇ（７５％）が溶離した。実施例１４次式で示されるビスインドリルマレイミドの製造：化合物２１ａおよび化合物２１ｂは立体異性体であって、２１ａは２Ｒコンホーメーションであり、２１ｂは２Ｓコンホーメーションである。このキラル中心の命名はエステルがアルコールにまで還元されると変化する（すなわち、化合物２４ａが２Ｓになる）。無水ＴＨＦ４０ｍＬとヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）５．０ｍＬ（０．０２５５モル）とを入れて撹拌している丸底フラスコに２．５Ｍ−ブチルリチウムのヘキサン溶液９．０ｍＬ（０．０２５５モル）を添加し、氷浴中、窒素下に反応させた。室温で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却し、ＨＭＰＡ３．６ｇ（０．０２０モル）およびフルオロ酢酸エチル２．０ｍＬ（０．０２０モル）を５分間に滴加した。さらに５分間撹拌後、シクロヘキシリデン−グリセロアルデヒド（２１、ＪＯＣ、１９９２年、５７巻：６４８頁；ＪＯＣ、１９９５年、６０巻：５８５〜５８７頁を参考にして製造し、６０℃／０．５ｍｍＨｇで蒸留したもの）７６０ｍｇ（４．４６ミリモル）を迅速に添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム５ｍＬにより−７８℃で反応を停止させた。室温まで温めた後、混合物をヘキサン６０ｍＬで希釈した。ヘキサン層を分離した。残存する層はヘキサン３０ｍＬで洗浄した。ヘキサン溶液を集めて飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。減圧下に蒸発した後、残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーして７４０ｍｇ（４７．６％）の主生成物２２’を得たが、¹ＨＮＭＲによればこれは主異性体２２’ａ（７４％）と副異性体２２’ ｂ（２６％）との２異性体からなる混合物であった。水性の洗浄液をＣＨＣｌ₃ で抽出した。蒸発およびクロマトグラフィーの後、クロロホルム層から９２ｍｇ（７．５％）の２１が得られたが、これも両異性体の混合物である。シリカゲルカラムからＣＨＣｌ₃で溶離するクロマトグラフィーによって、２２’混合物から純粋な異性体２２’ａが得られた。７４０ｍｇ（２．１ミリモル）の出発物質２２’をＣＨ₃ＯＨ６０ｍＬに溶解した。クエン酸１．２ｇを添加した。混合物を常温で４時間撹拌した。ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ×２）および水で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して６００ｍｇ（１００％）の２２を得たが、これは¹ＨＮＭＲによれば異性体２２ａ（６９％）および２２ｂ（３１％）の混合物である。純粋な２２ａは２２’ａの同条件での加水分解によって１００％収率で得られた。６５５ｍｇのアルコール２２（２．３７ミリモル、２１ａ異性体（６９％）および２１ｂ異性体（３１％）の混合物）をシクロヘキサン３０ｍＬに溶解し、アリルトリクロロアセトイミデート１．５０ｍＬ（９．８ミリモル）を添加した。次に３０分間にわたってＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ１００μＬを滴加した。反応混合物をＮ₂ 下に常温で４６時間撹拌した。ＴＬＣで約２０％の出発物質が残留することが判明した。さらにＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ６０μＬを添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。沈殿を濾過し、シクロヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発し、残渣を１０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフして５１１ｍｇ（６８．１％）の２３ａおよび１６０ｍｇ（２１．３％）の２３ｂを得た。比較のため前記と同条件を用い、純粋な２１ａから純粋な２３ａを得た。６３５ｍｇ（２．００ミリモル）のエステル２３ａをトルエンと２回共沸させた後、無水ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した。これにＬｉＡｌＨ₄２００ｍｇ（５．２７ミリモル、２．５当量）の無水ＴＨＦ４０ｍＬ懸濁液を−７８℃でＮ₂下に撹拌しつつ滴加した。試料を添加した後、反応混合物を２０分間撹拌した。これを０℃まで温めて０℃で２０分間撹拌した。次に酢酸エチル５ｍＬを添加した。５分間撹拌後、湿った硫酸ナトリウム４ｇを添加した。この混合物を３０分間撹拌した。固体を濾去し、酢酸エチルで２回洗浄した。濾液をロータリーエバポレータで蒸発した。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーした。少量（１９ｍｇ）の出発物質２３ａを除去後に主生成物、４１３ｍｇ（７５％）の２４ａ、続いて３０ｍｇ（５．５％）の２４ｂが溶離した。前記と同様な操作法を用いてＴＨＦ中でＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して２３ｂ（１１２ｍｇ）の還元によって化合物２４ｂ（４４ｍｇ）が４５％収率で得られた。ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１）混合溶媒２０ｍＬ中に２９５ｍｇ（１．０８ミリモル）のアルコール２４ａを溶解した。これを−７８℃まで冷却した。溶液に青色が現れ始めるまでこれにＯ₃を導通した。次に過剰なＯ₃を除去するためにアルゴンを導通した。数滴のＣＨ₃ＳＣＨ₃を添加し、溶液を５分間撹拌した。次にＮａＢＨ₄２４５ｍｇ（６．４８ミリモル）を−７８℃で添加した。５分間撹拌後、反応混合物を常温に戻し、さらに１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。酢酸エチルを溶離液に使用するシリカゲルカラムで残渣をクロマトグラフして２３２ｍｇ（７７．５％）の２５ａを得た。前記と同じ操作法に従ってジオール２５ｂを得た。反応を２３０ｍｇの２４ｂから開始して１５８ｍｇの２５ｂを６７．７％収率で得た。１９５ｍｇ（０．７０ミリモル）のジオール２５ａをジエチルエーテル５０ｍＬに溶解した。トリエチルアミン５８３μＬ（４．２ミリモル）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド３４２μＬ（４．２ミリモル）を添加した。混合物を常温でＮ₂下に３時間撹拌した。水５０ｍＬを添加して沈殿を溶解した。エーテル層を分離して水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥後、減圧蒸発して３０８ｍｇ（１００％）の黄色液体２５ａを得た。１００ｍＬ丸底フラスコに炭酸セシウム７６８ｍｇ（２．３６ミリモル）および無水ＤＭＦ４０ｍＬを入れて２５７ｍｇ（０．５９ミリモル）の２６ａおよびビスインドリルマレイミド２０２ｍｇ（０．５９ミリモル）を含むＤＭＦ溶液１０ｍＬをシリンジポンプを使用して５０℃でＮ₂下に４８時間にわたって滴加した。５０℃でさらに２４時間撹拌後、反応混合物をＣＨＣｌ₃１００ｍＬで希釈し、食塩水（５０ｍＬ×２）、次に水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。クロロホルム層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧蒸発した。残渣をＣＨＣｌ₃に溶解し、５％アセトン／ＣＨＣｌ₃を溶離液に使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフした。最初に溶離した成分は１８５ｍｇの所望の生成物２７ａであった。これをＣＨＣｌ₃／ＣＨ₃ＯＨから再結晶して１３０ｍｇ（３７．７％）および濾液を得た。シリンジポンプを使用するメシレートおよびビスインドリルマレイミドの添加時間が８０時間であった点を除いて前記と同じ方法で化合物２７ｂが得られた。この反応は９７ｍｇのジオール２５ｂから出発して６４ｍｇの２７ｂが全収率２６．１％で得られた。５０ｍｇ（０．０９９ミリモル）の出発物質２７ａをメタノール５０ｍＬに溶解した。これに水１ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物２００ｍｇ（１．０５ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。これをロータリーエバポレータで蒸発し、残渣をシリカゲルカラム上で５％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨＣｌ₃を溶離液に使用してクロマトグラフした。主成分２８ａをアセトン／ＣＨ₃ＯＨから再結晶して、２３ｍｇの結晶性２８ａおよび１８ｍｇの２８ａを含む濾液を得た。５５ｍｇ（０．１０９ミリモル）のジオール２８ａをアセトン−ＨＯＡｃ（１：１）混合物２０ｍＬに溶解した。この溶液に、ＮａＩＯ₄・３Ｈ₂Ｏ１００ｍｇ（０．３７３ミリモル）の水２．５ｍＬ溶液を添加した。この混合物を常温で２．５時間撹拌した。これをロータリーエバポレータで蒸発して液量を半減させ、次にＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬで希釈した。この混合物を次に水２回、ＮａＨＣＯ₃水溶液および再度水で洗浄した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発乾固して粗製のアルデヒド２９ａを得た。粗製アルデヒド２９ａをＣＨ₂Ｃｌ₂１４ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇ（０．７９ミリモル）をＳＰ試薬級アルコール６ｍＬに溶解してこの溶液に添加した。混合物をＮ₂下に４０分間撹拌した。５００μＬのＣＨ₃ＣＨＯで反応を停止させ、次に室温に戻した。混合物を蒸発して液量を半容とし、次にＣ₂Ｈ₅ＯＨ１０ｍＬ、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液２ｍＬと混合した。混合物を５時間撹拌した。これを蒸発してＣＨ₂Ｃｌ₂３０ｍＬに溶解した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を分離し、３回水洗し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発後、残渣を１０％酢酸エチル含有ＣＨ₂Ｃｌ₂を使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフして７ｍｇ（１４．１％）の化合物３０’ａを得た。主成分を酢酸エチルで溶離して４１ｍｇ（７９．３％）の所望生成物３０ａを得た。ジオール切断用溶媒をＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ（２：１）としたことを除いて前記と同じ操作法に従って対応するジオール２８ｂから化合物３０ｂ（６３．４％収率で）が得られた。１６ｍｇ（０．０３３８ミリモル）のアルコール３０ａをＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍＬに溶解した。これにトリエチルアミン７０μＬ（０．５２ミリモル）および塩化メタンスルホニル２８μＬ（０．３４ミリモル）を添加した。反応混合物をＮ₂ 下に常温で３時間撹拌した。これを分液濾斗に移し、水で３回洗浄した。蒸発の後、２３ｍｇの粗製３１ａを得た。ＴＬＣは単一のスポットを示した。２３ｍｇ（〜０．０３３８ミリモル）の粗製メシレート３１ａを２５ｍＬ丸底フラスコに入れてＣ₂Ｈ₅ＯＨ１２ｍＬを添加した。フラスコをドライアイス／アセトン浴を使用して冷却した。これにＨＮ（ＣＨ₃）₂１．２ｇおよび水３ｍＬをカニューレを経て導入した。フラスコを次にテフロン栓で密封して銅線を使用して縛った。これを１００℃で８時間撹拌した。フラスコが室温まで冷却した後、ロータリーエバポレータで揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解してＮａＨＣＯ₃水溶液（２０ｍＬ×２）および水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。溶媒を除去した後、２４ｍｇの粗製生成物３２ａを得たが、これをメタノールから再結晶して純粋な３２ａを得た。２４ｍｇ（０．０４８ミリモル）のイミド３２ａをＣ₂Ｈ₅ＯＨ３ｍＬおよび５Ｎ −ＫＯＨ３ｍＬの混合物に溶解した。これを８０℃で２４時間撹拌した。エタノールをロータリーエバポレレータで除去し、水性懸濁液を０℃に冷却し、５Ｎ− ＨＣｌで酸性にした。紫色の沈殿が生じた。１０分間撹拌した後、水性混合物を希ＫＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ₃水溶液で２回と水とで洗浄した。Ｋ₂ＣＯ₃上で乾燥し、蒸発後に２４ｍｇの粗製３３ａを得た。２４ｍｇの無水物３３ａを無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解した。これに１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２５０μＬ（１．１９ミリモル）を加え、続いてＣＨ₃ＯＨ２５μＬ（０．６２ミリモル）を加えた。得られた混合物を常温でＮ₂下に３８時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。残渣をＣＨ₃ＣＮ− １Ｎ−ＨＣｌ（２：１）混合物６ｍＬに溶解し、常温で１時間撹拌した。有機溶媒を除去し、水性懸濁液を１Ｎ−ＫＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を０．１Ｎ−ＫＯＨおよび水２回で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムから酢酸エチルで溶離して分離した。溶離した第二バンドは所望の生成物１４ａであって、これをＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンから再結品して５ｍｇ（全収率：３０ａから２０％）を得た。実施例１５化合物３０（ａおよびｂ）から化合物３４（ａおよびｂ）を製造するための別途合成法５０ｍｇ（０．１０６ミリモル）のアルコール３０ａをＣ₂Ｈ₅ＯＨ−５Ｎ−ＫＯＨ混合物（１：１）２０ｍＬと混合した。これをＮ₂下に７０℃で２０時間撹拌した。次にこれを０℃に冷却し、５Ｎ−ＨＣｌで酸性とした。直ちに赤色沈殿が生じた。塩化メチレン４０ｍＬを添加した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ× ４）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発後、残渣をシリカゲルカラム上で５％酢酸エチル含有ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いてクロマトグラフして３３ｍｇ（６８％）の３５ａを得た。５４ｍｇ（０．１１７ミリモル）の無水物３５ａを無水ＤＭＦ５ｍＬに溶解した。ＨＭＤＳ（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン）５００μＬ（２．３６ミリモル）およびメタノール４８μＬ（２．３６ミリモル）を添加した。混合物をＮ₂下に常温で３６時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＣＨ₃ＣＮ１０ｍＬおよび１Ｎ−ＨＣｌ５ｍＬと１時間撹拌した。次にこれを濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。塩化メチレン層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、蒸発した。ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＣＮ（９：１）を用いて残渣をシリカゲルカラムで分離して出発物質である第一成分（２０ｍｇ、３７％）、次に３１ｍｇ（５７．４％）の所望生成物３６ａを得た。３．４ｍｇ（３９％）の化合物３６ｂは９ｍg（０．０１９ミリモル）の対応するアルコール３０ｂから前記と同じ操作法によって得られた。但し、３６ａの場合よりもさらに大過剰のＨＭＤＳ（２５０μＬ、１．１８ミリモル）およびメタノール（２４μＬ、１．１８ミリモル）を使用した点は相違する。アミノ化：３１ｍｇ（０．０６８ミリモル）の化合物３６ａを無水ＴＨＦ１５ｍＬに溶解した。これにトリエチルアミン２４０μＬ（１．５６ミリモル）とメタンスルホニルクロリド８４μＬ（１．０２ミリモル）を窒素雰囲気下に加えた。この混合物を常温で３時間撹拌した。揮発性物質を真空除去した。この残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０ｍＬに溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、食塩水で２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発した。残渣を蒸留ＴＨＦ６ｍＬおよび４０％ジメチルアミン水１ｍＬに溶解した。フラスコをテフロン栓で密封し、５０℃で２４時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、蒸発して揮発性物質を除去した。残渣を０〜１０％Ｅｔ₃Ｎ含有酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムで精製して１３．２ｍｇ（４０．２％）の所望化合物３４ａを得た。化合物３４ｂ（１．９ｍｇ）は３４ａのものと同じ操作法を使用して５２％の収率で３６ｂ（３．４ｍｇ）から得られた。実施例１６ジチオカルバメート誘導体の合成２０ｍｇの化合物３８（０．０４ミリモル、１当量）を撹拌棒、セプタムおよびＮ₂バルーンを装着したオーブンで乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに入れた。ＴＨＦ１０μＬをカニューレを用いて添加し、続いてトリエチルアミン４．４５ｍｇ（０．０４４ミリモル、１．１当量）を添加し、次に二硫化炭素３．８ｍｇ（０．０５ミリモル、１．２当量）をシリンジを用いて添加した。この赤色溶液を〜１５分間撹拌し、次にヨウ化メチル７．１ｍｇ（０．０５ミリモル、１．２当量）をシリンジを用いて添加した。この反応物を室温で一夜撹拌した。透明な赤色溶液は約２時間後に不透明になった。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ₂Ｃｌ₂）で出発物質の完全な消失が確認された。反応物をＥｔＯＡｃで分液漏斗に移し、Ｈ₂Ｏ４０ｍＬ、続いて食塩水４０ｍＬで洗浄した。有機層を集めて溶融ガラスフィルターに載せたＭｇＳＯ₄を通して乾燥した。溶媒を除去して紫色固体（化合物３９）を得た。試料を採取してＩＳ／ＭＳで分析した。ＩＳ／ＭＳはＭＨ＋ピークを５５９に検出した。全収量は２３ｍｇであった。ジチオカルバメートからトリフルオロメチル基への変換撹拌棒、セプタムおよびＮ₂バルーンを装着した乾燥２５ｍＬ丸底フラスコ中の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂に２３ｍｇ（０．０４１ミリモル、１当量）のジチオカルバメート３９を溶解した。溶液を氷浴中で約１５分間冷却し、次に１，３−ジブロモ −５，５−ジメチルヒダントイン０．０４７ｇ（０．１６４ミリモル、４当量）を固体のまま迅速に添加し、続いてテトラブチルアンモニウムジハイドロゲントリフルオライド０．０６ｇ（０．２０５ミリモル、５当量）をシリンジを用いて添加した。（溶液は赤紫色から橙褐色になった）。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。次に内容物をＨ₂Ｏ３０ｍＬを入れた分液漏斗に移した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層をＨ₂Ｏ２５ｍＬで洗浄し、集めてＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を除去すると暗褐橙色の油状物となった。生成物をシリカゲルを用い、移動相をＣＨ₂Ｃｌ₂から始めて徐々にメタノールを加えて精製した。異なるスポット３個が得られ、その３番目のものを集め、溶媒を除去して１６．５ｍｇ（７５％）の生成物４０を得た。実施例１７化合物Ａにあるアミンのアシル化７ｍｇ（０．０１５４ミリモル）の化合物Ａを乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂１ｍＬに溶解した。これをＮ₂下に０℃に冷却し、撹拌しながらピリジン３．７μＬ（０．０４６ミリモル、３当量）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸無水物（Ａｌｄｒｉｃｈ）２．０６μＬ（０．０１８ミリモル、１．２当量）を添加した。反応物を０ ℃で午後２時１７分から午後４時２０分迄撹拌し（ＴＬＣ１）、午後７時迄（ＴＬＣ２）まで継続した。反応はそれ以上進行しなかった。さらにピリジン３．７ μＬおよびトリフルオロ酢酸無水物２．６μＬを添加した。４時間撹拌後、ＴＬＣは明確な反応進行を示さなかった。反応混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。再びＴＬＣは明確な反応進行を示さなかった。３回目のピリジン３．７μＬおよびトリフルオロ酢酸無水物２．０μＬを添加し、混合物を２時間撹拌するとＴＬＣは変換の改善を示した。反応を停止して揮発性物質を減圧下に蒸発した。残渣をＣＨＣｌ₃に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および水２回で洗浄し、ＣＨＣｌ₃層を蒸発した。残渣をシリカゲルカラム上クロマトグラフして１０％アセトン−ＣＨＣｌ₃（ｖ／ｖ）で溶離して純粋な成分２種２０８．１および２０８．２を得た。カラムに残った出発物質は２％Ｅｔ₃Ｎ含有１０％ＣＨ₃ＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶離して２０８．３と命名した。２０８．１＝〜１ｍｇ、Ｒｆ＝０．６７。２０８．２＝〜３ｍｇ、Ｒｆ＝０．４５。２０８．３＝〜４ｍｇ、Ｒｆ＝０。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０８．２ファイル：ＧＺＷ．０１３（Ｄｅｐｔ．３）：−Ｎ−ＣＨ₃、δ３．１０ｐｐｍ。２０８．３ファイル：ＧＺＷ．０１４（Ｄｅｐｔ．３）：−Ｎ−ＣＨ₃、δ２．４０ｐｐｍ。ＣＤＣｌ₃中ではメチル基のシグナルは２．４０から３．１０までの明白な低磁界シフトを示す。それ故、所望の生成物は生成物２（化合物４１）である。この実験を下記の通りに反復した。約５ｍｇ（０．０１１ミリモル）の回収物質２０８．１を集めてトルエンと２回共沸させた後乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（モレキュラーシーブス上）２ｍＬに溶解した。ピリジン４０μＬ（０．４９７ミリモル、４５当量）を０℃にて添加し、続いて（ＣＦ₃ＣＯ）₂Ｏ１０μＬ（０．０７１ミリモル、６．５当量）を添加した。この混合物をＮ₂下に２時間撹拌したが、ＴＬＣ１は反応の完了を示した。揮発性物質を真空蒸発し、残渣を１０％アセトン−ＣＨＣｌ₃を溶離液として小さなシリコンゲルカラムに通して生成物５ｍｇを得、２０９−２と命名した。実施例１８次式で示されるビスインドリルマレイミドの製造：１４０ｍｇ（０．５１１ミリモル）の化合物２４ａをトルエンと２回蒸発し、新たに蒸留した無水ＴＨＦ５．０ｍＬに溶解した。これを０℃に冷却し（氷浴）てＮ₂下に撹拌した。これにシリンジを用いてＢＨ₃・ＴＨＦの１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液５．０ｍＬ（５．０ミリモル）を添加した。得られた混合物を徐々に室温まで温めてＮ₂下に１５時間撹拌した。これを氷浴で冷却し、次に１０％ＮａＯＨ１０ｍＬを添加し、続いて５０％Ｈ₂Ｏ₂１０ｍＬを添加した。得られた白色の不透明な混合物を室温で５時間撹拌した。これをロータリーエバポレータで蒸発してＴＨＦを除去し、残渣を水５０ｍＬで希釈した。これを酢酸エチル（４０ｍＬ ×３）で抽出した。酢酸エチル層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。蒸発後、残渣をトルエン（２０ｍＬ）、３０％〜１００％酢酸エチル含有ヘキサン（１４５ｍＬ）を用いてシリカゲルカラム（１ｃｍ×１２．５ｃｍ、フラッシュクロマトグラフィー）上で分離した。第４成分（６９ｍｇ、４６％）が所望の生成物４２ａであることを確認した。次の工程および実施例１４に詳記したものと同じ一般操作法を使用して化合物４９を合成した。実施例１９プロテインキナーゼＣ阻害のインビトロ検定反応混合物：１０μｌＣａ²⁺⁺（９．４ｍＭストック）５５μｌ脂質類（ＰＳ５μｇ／ウエル、ＤＧ０．６μg／ウエル）またはヘペス（HEPES）５μｌ化合物またはＤＭＳＯ（初期濃度５０００ｎＭの試験化合物）１０μｌミエリン基礎タンパク質（ＭＢＰ）基質（ＭＢＰ３ｍｇ／ｍｌ、ロット番号４５１−０２６）１０μｌＡＴＰ（３００μＭＡＴＰ、０．２５μＣｉ／ウエルＡＴ³²Ｐ、および１０ｍＭＭｇＣｌ₂）１０μｌ酵素（ＨＥＰＥＳ中、ＰＫＣα １：８０；ＨＥＰＥＳ中、β_II１：３０）ＨＥＰＥＳ緩衝液ストックは１００ｍＭ、ｐＨ７．５である。全反応混合物を１００μｌとし、それを３０℃にて１０分インキュベートした。２５％ＴＣＡ１００μｌを加えてこの反応を停止させた。１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ溶液２５μｌを加え、反応混合物２００μｌを９６ウエルガラス繊維濾過プレート（Millipore カタログ番号ＭＡＦＣＮＯＢ５０）に移した。上清を濾過し、１０％ＴＣＡで３回洗浄した。濾過プレートおよび設置したキャリアーの底部を取り除いた。Microscint-20（パッカードカタログ番号6013621）１００μｌを加え、試料をパッカード・トップカウンターにロードした。脂質調製脂質類（Abanti Polar Lipids）をホウ珪酸ガラス培養管（２５×１５０ｍｍ）に加えた。クロロホルムが留去するまで窒素雰囲気下に脂質類を乾燥した。脂質類をＨＥＰＥＳ緩衝液中に再懸濁し、約３０秒間音波処理し、次いで反転させて充分に混合した。検定に加えるまで、その脂質類は湿氷に入れておいた。結果以下の化合物それぞれについて上記のインビトロ検定によりＩＣ５０値を求めた。各化合物を５つの濃度でＰＫＣアルファ（ＰＣＫα）およびＰＫＣベータＩＩ（ＰＫＣβ_II）に対して試験した。試験化合物の濃度は５０００ｎＭ、５００ｎＭ、５０ｎＭ、５ｎＭ、１ｎＭおよびゼロ（化合物なし、ＤＭＳＯのみ）であった。化合物を加えていない試料を使用し、この検定におけるＰＫＣ酵素の１００％活性を測定した。ＩＣ５０値はこれらの濃縮物を使用する阻害曲線から算定した。ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II ５７５．０ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II ７９５．５ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II １４０３．５ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II ２６２．４ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II ２．６２．２ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II ２７００１００ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II １３０１３ナノモル濃度におけるＩＣ５０値（ｎＭ）ＰＫＣα ＰＫＣβ_II １３００９０本明細書に開示している化合物はプロテインキナーゼＣ阻害物質として、プロテインキナーゼＣが病因となることが証明されている症状の処置に有用である。当業界にて認識されている症状には、糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経疾患、心血管疾患、アルツハイマー病、皮膚疾患および癌がある。プロテインキナーゼＣ阻害物質は好中球酸化バースト、Ｔ−リンパ球のＣＤ３減少（CD3 down-regulation）、およびホルボール誘発性四肢浮腫などの炎症応答を阻害することが示されている。Twoemy，B.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun .171:1087-1092(1990)；Mulqueen，M.J.ら、Agents Actions 37:85-89(1992)。このように、本発明化合物はＰＫＣ阻害物質として炎症を処置するのに有用である。プロテインキナーゼＣ活性は中枢神経系の機能発現に当たり中心的な役割を果たしている。Huang,K.P．Trends Neurosci．12:425-432(1989)。加えて、プロテインキナーゼＣ阻害物質は焦点的かつ中心的な虚血性の脳損傷および脳浮腫に認められる障害を予防することが示されている。Hara,H.ら、J.Cereb．Blood Flow Metab．10:646-653(1990)；Shibata,S.ら、Brain Res．594:290-294(1992)。最近、プロテインキナーゼＣはアルツハイマー病に関連していることが証明された。Shimohama,S．ら、Neurology 43:1407-1413(1993)。従って、本発明の化合物はアルツハイマー病および虚血性脳傷害の処置に有用である。プロテインキナーゼＣ活性は永く、細胞生育、腫瘍発達（tumor promotion）および癌に関係していることが示されている。Rotenberg，S.A.およびWeinstein ,I.B．Biochem.Mol.Aspects Sel．Cancer 1: 25-73(1991)。Ahmadら、Molecular Pharmacology: 43 858-862(1993)。プロテインキナーゼＣ阻害物質は動物の腫瘍発育の防止に有効である。Meyer,T.ら、Int.J.Cancer 43:851-856(1989)；Aki nagaka,S.ら、Cancer Res．51:4888-4892(1991)。本発明の化合物はまた、他の化学療法剤と併用して投与した場合に有効化合物となる多剤拮抗薬（multidrug reversal（ＭＤＲ）agents）として機能する。プロテインキナーゼＣ活性はまた、心血管疾患に重要な役割を果たしている。血管系にてプロテインキナーゼＣ活性が増大すると、血管収縮が増大し、高血圧を引き起こすことが示されている。既知のプロテインキナーゼＣ阻害物質はこの増大を阻害した。Bilder，G.E.ら、J.Pharmacal.Exp.Ther.252:526-530(1990)。プロテインキナーゼＣ阻害物質は好中球酸化バーストを阻害することが証明されているので、心血管虚血を処置し、虚血後の心機能を改善させるうえでさらに有用である。Muid，R.E.ら、FEBS Lett.293:169-172(1990)；Sonoki,H.ら、Kokyu- To Junkan 37:669-674(1989)。プロテインキナーゼＣの血小板機能における役割も調査され、プロテインキナーゼＣレベルの増大はアゴニストに対する応答の増大と相関していることが示された。Bastyr III，E.J.およびJu，J.Diabetes 42: (補１)97A(1993)。ＰＫＣは微小血管透過における血小板活性因子調整の生化学経路に関連している。Kobayashiら、Amer.Phys.Soc.H1214-H1220(1994)。強力なプロテインキナーゼＣ阻害物質はアゴニスト誘発性の血小板凝集に作用することが示された。Toullec,D.ら、J.Biol.Chem．266:15771-15781(1991)。プロテインキナーゼＣ阻害物質はまた、アゴニスト誘発性の平滑筋細胞増殖を阻害する。Ma tsumoto，H.およびSasaki,Y．Biochem.Biophys.Res.Commun．158:105-109(1989) 。従って、本発明の化合物は心血管疾患、動脈硬化および再狭窄の処置に有用である。プロテインキナーゼＣ活性の異常は乾癬などの皮膚疾患とも関連している。Ho rn,F.ら、J.Invest Dermatol．88:220-222(1987)；Raynaud,F．およびEvain-Bri on,D．Br.J.Dermatol．124:542-546(1991)。乾癬の特徴は表皮細胞の異常増殖である。既知のプロテインキナーゼＣ阻害物質は、ＰＫＣ阻害物質としての活性に平行するように表皮細胞の増殖を阻害することが示されている。Hegemann,L.ら、Arch.Dermatol.Res．283:456-460(1991)；Bollag,W.B.ら、J.Invest．Dermato l．100:240-246(1993)。従って、本発明の化合物はＰＫＣ阻害物質として、乾癬の処置に有用である。プロテインキナーゼＣは幾つかの異なる局面で糖尿病に関係している。プロテインキナーゼＣの過剰活性はインスリンシグナリング欠陥と関係しているので、ＩＩ型糖尿病にみられるインスリン耐性と関連している。Karasik,A.ら、J.Biol .Chem．265:10226-10231(1990)；Chen,K.S.ら、Trans.Assoc.Am.Physicians 104 :206-212(1993)。加えて、高血糖状態にさらすと糖尿病合併症にかかり易くなることが知られている組織のプロテインキナーゼＣ活性の顕著な増大が研究により示されている。Lee，T.-S.ら、J.Clin.Invest.83:90-94(1989)； Lee，T,S．ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:5141-5145(1989)；Craven,P.A.およびDeRubertis，F.R．J.Clin.Invest．83:1667-1675(1989)；Wolf,B.A.ら、J.Cli n.Invest．87:31-38(1991)；Tesfamariam,B.ら、J.Clin.Invest．87:1643-1648( 1991)。式Ｉで示される化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明は別の態様では、式Ｉで示される化合物、および１つまたはそれ異常の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は周知であり容易に入手可能な成分を用いる既知の手法によって調製する。本発明組成物の製造の際は、活性成分を通常、担体と混合し、あるいは担体で希釈し、あるいはカプセル剤、サシエ剤、ペーパー剤または他のコンテナ剤型であり得る担体中に封入することができる。担体が希釈剤として働く場合、それは活性成分のためのビヒクル、賦形剤または媒質として働く固形、半固形または液状物質であってよい。よって、本発明組成物は錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物として、または液状培質中）、ゼラチン軟および硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液剤および滅菌パッケージ粉末剤とすることができる。適当な担体、賦形剤および希釈剤の例の中には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などがある。本発明製剤にはさらに、滑沢剤、水和剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料を加えることができる。本発明の組成物は、患者への投与後活性成分を迅速に、持続させまたは徐放させるよう製剤化することができる。好ましくは、医薬製剤は活性成分を約１から約５００ｍｇ、より典型的には約５から約３００ｍｇそれぞれが含有する単位投与剤型に製剤化する。しかし、投与する治療投与量は、処置する症状、投与する化合物の選択および投与する経路の選択など関連する状況を勘案して、医師により決定されることは理解されよう。従って、上記の投与量範囲はいかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図するものでない。「単位投与剤型」なる用語は、ヒト被験者および他の動物のための単位投与量として適当な物理的に別個な単位であって、所望の治療効果を達成するよう計算された量の活性物質および適当な製薬担体を含有しているものを意味する。上記の製剤に加えて、本発明化合物は局所的に投与することもできる。局所用製剤は軟膏、クリームおよびゲルである。軟膏は通常、（１）油性基剤、即ち固定油または炭化水素からなるもの、例えば白色ワセリンまたは鉱油、または（２）吸着基剤、即ち水を吸着できる無水物質（群）からなるもの、例えば無水ラノリンのいずれかをしようして調製する。慣例上、基剤の以下の製剤では油性または吸着性を問わず、活性成分（化合物）を所望の濃度になる量まで加える。クリームは油／水エマルジョンである。これは、通常固定油、炭化水素など、例えばワックス、ワセリン、鉱油などを含む油相（内相）および水および水溶解性物質、例えば添加塩などを含む水相（連続相）から構成される。これら２つの相は乳化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなどの表面活性剤；アカシアコロイドクレイ、ビーガムなどの親水性コロイドによって安定化される。このエマルジョンを調製するには、活性成分（化合物）を所望の濃度となる量加えるのが通常である。ゲルは油性基剤、水またはエマルジョン−懸濁基剤から選択される基剤を含有する。この基剤に基剤中にマトリックスを形成するゲル化剤を加え、粘性を増大させる。ゲル化剤の例には、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸ポリマーなどがある。通常、活性成分（化合物）はゲル化剤を加える前に所望の濃度で製剤に加える。局所製剤に加える化合物の量は重要でなく、その濃度は、所望の化合物量を供給できる量で本製剤を患部組織領域に容易に適用できるに充分な範囲とすることができる。患部組織に適用する局所製剤の通常の量は患部組織のサイズおよび製剤中の化合物濃度によって左右される。一般には、製剤は、約１から約５００μg 化合物／患部組織ｃｍ²の量で患部組織に適用する。好ましくは、化合物の適用量は約３０から約３００μg／ｃｍ²、より好ましくは約５０から約２００μg／ｃｍ²、最も好ましくは約６０から約１００μg／ｃｍ²である。以下に製剤例を記載するが、これは単に本発明を例示するためのものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものではない。製剤例１ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を使用して調製する：用量（ｍｇ／カプセル）活性成分２５０乾燥デンプン２００ステアリン酸マグネシウム１０総量４６０ｍｇ上記成分を混合し、４６０ｍｇ容量のゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例２以下の成分を使用して錠剤を調製する：用量（ｍｇ／錠）活性成分２５０微結晶セルロース４００フュームド二酸化ケイ素１０ステアリン酸５総量６６５ｍｇ上記成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を圧縮成形する。製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル溶液剤を調製する：用量（ｍｇ／剤）活性成分０．２５エタノール２９．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００総量１００．００活性化合物をエタノールに混合する。この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレススチール製容器に取り、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取り付ける。製剤例４活性成分６０ｍｇを含有する各錠剤を以下のようにして調製する：用量（ｍｇ／錠）活性成分６０ｍｇデンプン４５ｍｇ微結晶セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇカルボキシメチル・ナトリウムデンプン４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ総量１５０ｍｇ活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このようにして調製した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。次いでこの顆粒に、前もってＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておいたカルボキシメチル・ナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、錠剤成形装置にて圧縮し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を作製する。製剤例５活性成分８０ｍｇを含有する各カプセル剤を以下のようにして調製する：用量（ｍｇ／錠）活性成分８０ｍｇデンプン５９ｍｇ微結晶セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ総量２００ｍｇ活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量のゼラチン硬カプセルに充填する。製剤例６活性成分２２５ｍｇをそれぞれ含有する坐剤を以下のようにして調製する：用量（ｍｇ／錠）活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２，０００ｍｇ総量２，２２５ｍｇ活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、前もって必要最低限の加熱で融解させておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を名目２ｇ容量の坐剤の鋳型に注ぎ、冷却する。製剤例７用量５ｍｌにつき活性成分５０ｍｇをそれぞれ含有する懸濁剤を以下のようにして調製する：用量（ｍｇ／剤）活性成分５０ｍｇカルボキシメチルセルロース・ナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍｌ安息香酸溶液０．１０ｍｌ香料適量着色料適量純水を用いて総量５ｍｌとする活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストの剤型にする。安息香酸溶液、香料および着色料を一部の水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで充分な水を加え、必要量を作製する。製剤例８静脈内製剤を以下のようにして調製する：用量（ｍｇ／剤）活性成分２５０ｍｇ等張塩類１，０００ｍｌ上記成分の溶液を１分間に１ｍｌの速度で処置を必要としている患者に静脈内投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＳＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＳＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰＡＤＵＡＤＵＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 513/22 513/22 (81)指定国ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ゴークジャン，ピーター・ジーアメリカ合衆国39759ミシシッピー州スタークビル、グリーンズボロ・ストリート 518番 (72)発明者ウー，グオ―ツァンアメリカ合衆国39759ミシシッピー州スタークビル、エム・ミシシッピー・ビレッジ27番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ’は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である；Ｖは−Ｏ−、−ＮＨ−または−（ＮＣ₁〜Ｃ₄−アルキル）−である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである；Ｊは式：で示される基であるか、またはＴおよびＷの双方がメチレンである時にはＪは基：［式中、ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される群から選択される；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または式：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；およびＺは水素または−ＯＲ₆である；ここに、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄は結合してそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；およびＲ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して式：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇およびＲ₈はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される２価の基を形成する］で示される基である；但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるか、またはＴおよびＷが双方ともメチレンであるものとする］で示される化合物。２．Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個がフルオロまたはフルオロ置換された基である請求項１の化合物。３．式：［式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいエチレンである；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または式：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；およびＺは水素または−ＯＲ₆である；ここに、Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；Ｒ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して式：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立して水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇およびＲ₈ はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される２価の基を形成する］で示される基である；但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるものとする］で示される化合物。４．Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個がフルオロまたはフルオロ置換された基である請求項３の化合物。５．Ｗがフルオロ置換エチレンである請求項３の化合物。６．Ｔがフルオロ置換エチレンである請求項３の化合物。７．Ｔがフルオロ置換トリメチレンである請求項３の化合物。８．Ｒ₁およびＹが水素であり、Ｘが酸素である請求項３の化合物。９．Ｒ₁およびＹが水素であり、Ｘが酸素であり、Ｓが式：で示される基である請求項５の化合物。１０．Ｔがエチレンである請求項９の化合物。１１．式：［式中、Ｊは式：［式中、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される基から選択される；Ｒ₃およびＲ₄は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される化合物。１２．Ｒ₁が水素である請求項９の化合物。１３．Ｊのハロ置換基がフルオロである請求項９の化合物。１４．式：［式中、Ｒ’は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である；Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである；Ｊは式：で示される基であるか、またはＴおよびＷの双方がメチレンである時にはＪは基：［式中、ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される群から選択される；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または式：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；Ｚは水素または−ＯＲ₆である；ここに、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；およびＲ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して式：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇およびＲ₈はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される２価の基を形成する］で示される基である；但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるか、またはＴおよびＷが双方ともメチレンであるものとする］で示される化合物および医薬的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む医薬組成物。１５．Ｊが式：で示される基である請求項１４の医薬組成物。１６．Ｓが式：で示される基であり、Ｘが酸素であり、Ｒ₁が水素である請求項１５の医薬組成物。１７．Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個がフルオロまたはフルオロ置換された基である請求項１６の医薬組成物。１８．ＴおよびＷがメチレンであり、ハロ置換基がフルオロである請求項１４の医薬組成物。１９．異常なプロテインキナーゼＣ活性に関連する疾患または病状に罹患した哺乳類を処置する方法であって、その方法がその哺乳類に医薬的有効量の式：［式中、Ｒ’は独立に水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ＮＲ₃Ｒ₄、または−ＮＨＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）である；Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；ＴはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄−アルキレンである；ＷはハロまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルキルで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂−アルキレンである；Ｊは式：で示される基であるか、またはＴおよびＷの双方がメチレンである時にはＪは基：［式中、ｎおよびｍは独立に１または２である］から構成される群から選択される；Ｘは酸素、硫黄、またはＸが架橋する炭素原子間の結合である；Ｙはハロ、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたは水素である；Ｓは−ＣＨＯであるか、または式：［式中、Ｍは水素、−ＣＨ₂ＯＲ₅、−ＣＨ₂ＮＲ₃Ｒ₄または−ＮＲ₃Ｒ₄である；Ｒ₂は水素またはハロである；およびＺは水素または−ＯＲ₆である；ここに、Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄− アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれらと結合しているＮ原子とともに５員環または６員環を形成する；およびＲ₅およびＲ₆は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルカノイル）であるか、または両者結合して式：−ＣＲ₇Ｒ₈−［式中、Ｒ₇およびＲ₈は独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、またはハロ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）であるか、またはＲ₇ およびＲ₈はそれらと結合しているＣ原子とともに５員環または６員環を形成する］で示される２価の基を形成する］で示される基である；但し、Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個はハロまたはハロ置換された基であるか、またはＴおよびＷが双方ともメチレンであるものとする］で示される化合物および医薬的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を投与することを含んでいるものである方法。２０．Ｊが式：で示される基である請求項１９の方法。２１．Ｓが式：で示される基であり；Ｘが酸素であり；Ｒ₁が水素である請求項２０の方法。２２．Ｙ、Ｓ、ＴまたはＷの中の少なくとも１個がフルオロまたはフルオロ置換された基である請求項２０の方法。２３．ＴおよびＷがメチレンであり、ハロ置換基がフルオロである請求項１９の方法。２４．Ｗがフルオロで置換されたエチレンである請求項１９の方法。２５．Ｔがフルオロで置換されたエチレンである請求項１９の方法。２６．Ｔがフルオロで置換されたトリメチレンである請求項１９の方法。