JPH11509555A - 抗真菌薬及び酢酸緩衝液を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、a）医薬有効量の式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 抗真菌薬及び酢酸緩衝液を含有する組成物発明の背景 本発明は、真菌感染の治療及び／または予防のための組成物に係わる。 Ｃａｎｄｉｄａ属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属 及びＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉなどの作用物質によって誘発さ れる日和見真菌感染に対して有効である新規な抗真菌薬の必要性は高まるばかり である。現行治療薬、即ちアムホテリシンＢ及びフルコナゾールは、その毒性及 び耐性選択に起因して不適当である。本発明の組成物は安全で、かつ殺真菌性で あると看做される。 本発明の組成物は、抗生物質として、特に抗真菌薬または抗原虫薬として有用 な化合物を含有する。この化合物は、抗真菌薬としては糸状菌と酵母との両方の 防除に有用である。この化合物は特に、哺乳動物における真菌感染、特にＣ． ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ． ｋｒｕｓｅｉ、 Ｃ． ｇｌａｂｒａｔa及びＣ． ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなどのＣ ａｎｄｉｄａ属種並びにＡ． ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ． ｆｌａｖｕｓ及びＡ ． ｎｉｇｅｒなどのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属種によって誘発される感染の治 療に用いるのに適当であり得る。本発明の組成物は特に、アムホテリシンＢ及び フルコナゾールに耐性であると推定されるＣａｎｄｉｄａ属分離株に対して有効 であることが判明した化合物を含有する。本発明の組成物は、ＡＩＤＳ患者など の免疫低下患者が特に罹患しやすいＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ 肺炎の治療及び／または予防にも有用である。 本発明の組成物は、再構成用の安全かつ安定な凍結乾燥投与形態を有し、この ような形態は抗真菌薬を必要とする患者に該薬物を送達するのに特に有用である 。発明の概要 本発明は、 a）医薬有効量の式 を有する化合物（本明細書中では「活性成分」とも呼称）とその医薬に許容可能 な塩、 b）医薬に許容可能な量の、ｐＨを約４〜７とするのに有効な酢酸緩衝液、及び c）医薬に許容可能な量の、凍結乾燥ケークの形成に有効なスクロース／マンニ トール混合物などの賦形剤 を含有する医薬組成物に係わる。 本発明の一特定例では、４２ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉと、３０ｍｇ／ｍｌのスク ロースと、２０ｍｇ／ｍｌのマンニトールと、１．５ｍｇ／ｍｌ（２５ｍＭ）の 酢酸とを含有する溶液状の製 剤を調製し、そのｐＨを水酸化ナトリウムで約６に調節する。続いて、溶液を１ ．２５ｍｌの量でバイアルに充填し、凍結乾燥する。このように製造した凍結乾 燥ケークはバイアル１個当たり５２．５ｍｇの化合物Ｉと、６２．５ｍｇの糖と 、３１．２５μｍｏｌの酢酸緩衝液とを含有する。凍結乾燥ケークは使用時、２ １ｍｌの稀釈剤での稀釈により再構成する。２０ｍｌの稀釈液を取り出し、再構 成して２００ｍｌ容の輸液用バッグに入れる。このようにして得られた、約０． ２５ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉと、約０．０３ｍｍｏｌまたは０．１５ｍｍｏｌの酢 酸緩衝液と、約０．３ｍｇ／ｍｌの増量剤とを含有する溶液を患者に注入する。 得られた組成物は約５〜７のｐＨを有する。発明の詳細な説明 本発明の上記製剤は医薬組成物の化学的安定性を高める。化学的安定性が高い ことの一利点は、医薬品の有効期限が延長されることである。酒石酸緩衝液を用 いる従来の製剤は、望ましくない分解生成物を医薬には過多なほど含有した。酢 酸緩衝製剤を用いることによって分解物（ｄｅｇｒａｄａｔｅｓ）の生成は減少 し、製剤の安定性が向上する。医薬品の有効期限の延長は多大な経済的利点をも たらす。 式 の化合物とその医薬に許容可能な塩は、酢酸緩衝液の存在下に製剤化するとその 貯蔵時安定性が著しく向上することが判明した。 化合物Ｉは米国特許第５，３７８，８０４号において特許請求及び開示されて いる。化合物Ｉの製造方法は、前記特許及び１９９６年９月３日付米国特許第５ ，５５２，５２１号に開示されいてる。 化合物Ｉは単独ではきわめて不安定であり、加水分解、二量体化及び酸化を非 限定的に含めた様々な経路によって分解する。 この不安定性は以前に、酒石酸緩衝製剤中の化合物Ｉを凍結乾燥することによっ て克服された。しかし、前記製剤は、比較的安定である一方で分解物を比較的高 率で生成させた。 酢酸緩衝液への切り替えによって、凍結乾燥生成物はより安定となり、その含 有する望ましくない分解物は減少し、組成物の有効期限が延長される。その結果 、組成物は市販品として有望となる。 本発明は、Ｃａｎｄｉｄａ属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属及びＰｎｅｕｍｏｃ ｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉによって誘発される真菌感染を治療する方法にも係 わり、この方法は前記のような治療を必要とする患者に式Ｉの化合物を含有する 本発明の組成物を真菌感染の治療に有効な量で投与することを含む。加えて本発 明は、子防量の式Ｉの化合物の投与を含む、患者のＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ感染を予防する方法にも係わる。 本発明の酢酸緩衝製剤は、医薬に許容可能なｐＨの実現、即ち例えば５〜８、 好ましくは約６〜約７のｐＨ環境の実現に有効な量のアセテートを含有する。所 望ｐＨの達成に有効な酢酸緩衝液を医薬に許容可能な量で用意するべく、適量の 酢酸ナト リウム及び酢酸、または適量の酢酸及び水酸化ナトリウムを用い得る。緩衝液は 、典型的には約１２．５〜約２００ｍＭ、好ましくは約２５〜約５０ｍＭの量で 存在させる。 増量剤などの賦形剤即ち賦形糖は、適当な外観を有する凍結乾燥ケークの実現 、活性成分の固体稀釈、及び有効水分の収着のために用いる。本発明に有用な糖 に、スクロース、ラクトース、マンニトール、またはこれらの組み合わせが含ま れる。スクロース及びマンニトールはより安定な製剤をもたらし、かつ本発明の 組成物のために医薬として高品質のケークの形成を実現することが判明した。賦 形剤は通常約１０〜２００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約４０〜６０ｍｇ／ｍｌの量 で存在させる。 本発明の組成物は活性成分、酢酸緩衝液及び増量剤に限定されず、医薬に許容 可能な他の稀釈剤、賦形剤またはキャリヤも含有し得る。本発明の製剤は、製薬 工業で通常用いられるガラス製容器内での長期貯蔵、例えば標準的なＵＳＰ Ｔ ｙｐｅＩホウケイ酸ガラス製容器内での濃縮形態での長期貯蔵に適する。 本発明の組成物は通常次のように調製する。 １）増量剤、または複数種の増量剤の組み合わせを水に溶解 させる。 ２）酢酸を添加して、必要であれば、ｐＨを約３．７に調節する。 ３）化合物Ｉを添加して溶解させ、その後塩基でｐＨを約５〜約６に調節する 。 ４）溶液を濾過し、凍結乾燥バイアルに充填し、−５０℃で凍結させる。 ５）凍結した製剤を−２０℃で凍結乾燥し、１５℃で二次乾燥する（サイクル 完了に２日以上掛かる）。 ６）凍結乾燥済みのバイアルに栓をし、これを約５℃で貯蔵する。 本発明の組成物の凍結乾燥製剤形態は、投与時に適当な稀釈剤で稀釈してその 濃度を、望ましい活性成分を必要とする患者に使用させるべく輸液用バッグに移 すのに適した完成品濃度、例えば約５．０ｍｇ／ｍｌとすることができる。 「医薬に許容可能な塩」という語は活性成分の、モノ、ジ及びトリ酸形態を含 めた無毒塩を意味し、この塩は通常遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応さ せることにより製造する。酸付加塩として、及び第四級塩のアニオンを提供する 塩として 適当である医薬に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、マレイン 酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、琥珀酸、蓚酸、リンゴ酸、グルタミン酸、パモ酸 等の酸から得られる塩であり、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６， ｐ．２， １９７７に列挙された医薬に許容 可能な塩に関連する他の酸から得られる塩も包含する。 「医薬有効量」という語は活性成分の、研究者または臨床家が求めている組織 、系または動物の生物学的または医学的応答を惹起する量を意味する。 本発明の組成物は、真菌感染の治療及び／または予防が望まれる患者に投与し 得る。この組成物はＣ． ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ ． ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ． ｇｌａｂｒａｔａ及びＣ． ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉ ｃａｌｉｓなどのＣａｎｄｉｄａ属種並びにＡ． ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ． ｆｌａｖｕｓ及びＡ． ｎｉｇｅｒなどのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属種の処置に 有用である。本発明の組成物はまた、ＡＩＤＳ患者などの免疫低下患者が特に罹 患しやすいＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ肺炎の治療及び／または 予防にも有用である。 本発明の組成物を用いる投与の方式は、患者の体型、種、年齢、体重、性別及 び容体； 治療するべき状態の重篤度； 投与経路； 患者の腎及び肝機能； 並びに用いる特定の活性成分またはその塩を含めた様々な要因に従って選択する 。通常の技量を有する医師であれば、状態を予防し、状態に対処し、または状態 の進行を阻止するのに必要な薬物の有効量は容易に決定及び処方し得る。 静脈内投与の場合、最も好ましい活性成分用量は、注入速度約２００ｍｌ／時 において約１．６７〜約３３μｇ／ｋｇ／分である。この量の活性成分の投与の ために本発明の組成物が含有するべき活性成分の量は、患者の体重が５０ｋｇで あれば０．０２５〜０．５０ｍｇ／ｍｌとなる。 活性成分の化合物Ｉは通常次のように製造する。 式 の出発化合物IIを還元して式 の化合物IIIを得、続いて化合物IIIを式 の化合物IVに変換し、これをフェニルチオ基の置換によって立体選択的に化合物 Ｉに変換する。 一代替方法では、化合物IIをチオフェノールと反応させて式 の化合物IV−ａを得る。その後、化合物IV−ａを還元して式 の化合物IVを得、これをフェニルチオ基の置換によって立体選択的に化合物Ｉに 変換する。 化合物Ｉの製造 a）化合物IIIの合成及び分離 化合物II（１５．９ｇ； 純度８９面積％； 含水量３．４重量％； ０．０ １２８ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（０．６４Ｌ）に添加し、得られた懸濁液を、３Å モレキュラーシーブ層を通過しての還流により含水量１０モル％未満に脱水した 。追加の乾燥ＴＨＦを添加して混合物を元の体積に戻し、懸濁液を氷／水／メタ ノール浴で４℃より低温に冷却した。 ＢＨ₃・ＳＭｅ₂（１０．９１ｇ； ０．１４４ｍｏｌ）をそのままで１０分掛 けて添加し、反応混合物を０〜４℃に維持した。反応の進行を、出発物質対生成 物の比が反応時間の終了を示す１：１となるまで（３．５時間）ＨＰＬＣで監視 した。４時間経過時点で混合物を−１２℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（０．０３６ Ｌ）でゆっくり反応停止させた。この溶液を水で１．１４Ｌに稀釈した。化合物 IIIのアッセイ収量は６．６０ｇ（４７％）であった。 反応停止させた溶液を４Ｌに稀釈し、これをＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ ＲＰ−Ｃ １８吸着剤（１５８ｇ）の中圧カラムに導入した。導入後、カラムを１．２Ｌの 水で洗浄し、１．９Ｌの１：４ ｖ／ｖ アセトニトリル／水、次いで０．３８ Ｌの１：３ ｖ／ｖ アセトニトリル／水でアミンを溶離した。 リッチカット（＞８０面積％）を一つに合わせ、かつ水で稀釈して１：７．３ ｖ／ｖ アセトニトリル／水溶液（総量１．７０Ｌ）を得た。この混合物を上 記と同じカラムに導入し、カラムを０．５７Ｌの水で洗浄した。所望化合物を０ ．５７Ｌのメタノールで溶離した。リッチカット画分（＞８５面積％）を一つに 合わせ、回転蒸発及び静的高真空により濃縮して、単離収率４３％において化合 物III（Ｒ¹がジメチルトリデシル）の塩酸塩５．９２ｇを含有する６．８１ｇの 濃縮物（純度８７重量％； 含水量６．８重量％）を得た。 b）フェニルスルフィド（化合物IV）の製造 化合物III［５．８０ｇ（アッセイ量）； ０．００５３３ｍｏｌ］を０．２ ３Ｌの乾燥アセトニトリルに添加して−５℃に冷却し、この時点でチオフェノー ル（３．１０ｇ； ０．０２８ｍｏｌ）を添加した。ＴＦＡ（３６ｇ； ２４． ５ｍｌ； ０．３１８ｍｏｌ）を２０分掛けて添加し、それによって反応混合物の温度を０ ℃より低く維持した。反応混合物を、出発物質が３面積％未満となったことがＨ ＰＬＣ分析により判明するまで（３．７５時間）−１０〜０℃の温度で熟成させ た。出発物質が３面積％未満となった時点で冷水（０．５６Ｌ）をゆっくり添加 し（１時間）、その際反応混合物を冷却して温度を５℃より低く維持した。トリ フルオロ酢酸塩としてのα−及びβ−フェニルスルフィド付加物のアッセイ収量 は４．８２ｇ（７１％）であった。 上記のようにして得た溶液をステップａ)に述べたのと同じカラムに導入し、 カラムを水（０．５７Ｌ）で洗浄し、その後吸着した有機化合物をメタノール（ ０．５０Ｌ）で溶離した。リッチカットを回転蒸発及び静的高真空によって濃縮 した。その結果、７．２０ｇの粗なフェニルスルフィドトリフルオロ酢酸塩（純 度５７重量％； 含水量５．１重量％）が非晶質の泡状固体として得られた。フ ェニルスルフィドに関して修正した単離ステップ収量は、α−アミナールジアス テレオマーとβ−アミナールジアステレオマーとの９３：７混合物として４．１ ０ｇ（６１％）であった。 c）化合物IVの化合物Ｉ−１への変換 粗なフェニルスルフィドトリフルオロメタンスルホン酸塩（粗物質として８． ４ｇ； 純度５７重量％； ０．００３７７ｍｏｌ）をエチレンジアミン（２４ ｍｌ）に、周囲温度で攪拌下に添加した。得られた溶液を１．５時間撹拌して置 換を完了させ、その後氷浴冷却で温度を２５℃より低く維持しながらメタノール （４０ｍｌ）、次いで酢酸（４５ｍｌ）を添加した。粘稠なスラリーが得られた 。水（１６０ｍｌ）を添加してスラリーを溶解させ、水性層をヘキサン（７５ｍ ｌ）と共に穏やかに振盪することによって抽出した。ヘキサン層を水（４０ｍｌ ）で逆抽出し、一つに合わせた水性層を中多孔度の漏斗状ガラス濾過器で濾過し てから、溶離剤として２２％のアセトニトリル／７８％の酢酸０．１５％水溶液 を用い、かつ５０ｍｍ径Ｃ１８カラムを用いる分取ＨＰＬＣによって精製した。 リッチカットを凍結乾燥し、単離ステップ収率７８％において４．２ｇの化合物 Ｉ−１（純度８５重量％）を二酢酸塩として得た。 d）化合物Ｉ−１の結晶化 固体（２．３ｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、その後水（２．７ｍ ｌ）を添加した。溶液を漏斗状ガラス濾過器 に通して異物を除去した。濾液に酢酸（０．１４ｍｌ）を添加し、その後酢酸エ チル（１４ｍｌ）を（１．７５時間掛けて）ゆっくり添加した。溶液に種晶を添 加し、種晶層を１時間熟成させた。残りの酢酸エチル（３２ｍｌ）を５時間掛け て添加し、更に１時間熟成させた。結晶質の固体を漏斗状ガラス濾過器上に回収 し、エタノール／酢酸エチル／水（それぞれ６ｍｌ／９ｍｌ／０．５ｍｌ）から 成る溶液で洗浄した。湿ったケークを窒素流で乾燥して、化合物Ｉ−１の二酢酸 塩１．９１ｇ［１．７５ｇ（アッセイ量）； 回収率８８％］を得た。実施例１ 製剤１の調製 充填体積： ０．８７５〜１．８ｍｌ 典型的操作として、２５ｍｌ容のメスフラスコに０．７５ｇのスクロース及び ０．５ｇのマンニトール、約１７．５ｍｌの水、０．５ｍｌの酢酸溶液（７５ｍ ｇ／ｍｌ）、並びに４２ｍｇ／ｍｌ相当量の化合物Ｉを入れた。得られた溶液を 混合し、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを６に調節した。水で体積を調節し、ｐＨ を確認した。溶液をＭｉｌｌｅｘ−ＧＶシリンジフィルターで濾過し、複数の１ ０ｍｌ容管形ガラス製バイアルに１．７５ｍｌずつ充填した。バイアルに凍結乾 燥用栓を部分的に施し、これを凍結乾燥して、バイアル底部に固体の凍結乾燥ケ ークを得た。 得られた凍結乾燥製剤を１０．５ｍｌの稀釈剤で稀釈し、１０ｍｌの稀釈物を 取り出し、体積２００ｍｌに稀釈し、それによって患者への投与前に０．２５ｍ ｇ／ｍｌの完成品濃度を実現した。 次の成分を含有する製剤も、上述のようにして調製した（いずれの製剤も活性 成分の溶液中濃度を４０〜４２ｍｇ／ｍｌとして調製した）。 凍結乾燥状態の製剤を５℃で貯蔵し、約４週間の間隔で安定性について試験し た。安定性及び分解物生成を、当業者に知られた標準的な方法を用いる勾配ＨＰ ＬＣで測定した。 驚くべきことに、製剤１、５、７及び８は他の製剤に比べてはるかに安定であ り、望ましくない分解物の生成も著しく少ないことが判明した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハンク，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 カウフマン，マイケル・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． a）医薬有効量の式 を有する化合物とその医薬に許容可能な塩、 b）医薬に許容可能な量の、凍結乾燥ケークの形成に有効な増量剤などの賦形剤 、及び c）医薬に許容可能な量の、ｐＨを医薬に許容可能な値とするのに有効な酢酸緩 衝液 を含有する、患者に静脈内投与される医薬組成物。 ２． a）医薬有効量の化合物Ｉ、 b）約１０〜２００ｍｇ／ｍｌの、凍結乾燥ケークの形成に有効な増量剤または 複数種の増量剤の組み合わせなどの賦形剤、及び c）医薬に許容可能な量の、ｐＨを約４〜７とするのに有効な酢酸緩衝液 を含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ３． 約５〜２００ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩と、約 １２．５〜約２００ｍＭの酢酸緩衝液と、約１０〜２００ｍｇ／ｍｌの増量剤と 、水とを含有することを特徴とする請求項２に記載の組成物。 ４． 約３０〜５０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩と、約 ２０〜６０ｍＭの酢酸緩衝液と、約３０〜７０ｍｇ／ｍｌの、凍結乾燥ケークの 形成に有効な増量糖または複数種の増量糖の組み合わせと、水とを含有すること を特徴とする請求項３に記載の組成物。 ５． ４２ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩と、２５ｍＭの 酢酸緩衝液と、３０ｍｇ／ｍｌのスクロースと、２０ｍｇ／ｍｌのマンニトール と、水とを含有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ６． ４２ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉまたはその医薬に許容可能な塩と、５０ｍＭの 酢酸緩衝液と、３０ｍｇ／ｍｌのスクロースと、２０ｍｇ／ｍｌのマンニトール と、水とを含有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。 ７． 哺乳動物の真菌感染を治療及び／または予防する方法であって、哺乳動物 を医薬有効量の請求項１に記載の組成物で静脈内治療することを含む方法。 ８． 哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項７に記載の方法。 ９． 患者においてＣａｎｄｉｄａ ｓｐ．によって誘発される感染を治療する 方法であって、患者に有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む方 法。 １０． 患者においてＣａｎｄｉｄａ ｓｐ．によって誘発される感染を治療す る方法であって、患者に有効量の請求項５に記載の組成物を投与することを含む 方法。 １１． 患者においてＣａｎｄｉｄａ ｓｐ．によって誘発される感染を治療す る方法であって、患者に有効量の請求項６に記載の組成物を投与することを含む 方法。 １２． 患者においてＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．によっ て誘発される感染を治療する方法であって、患者に有効量の請求項１に記載の組 成物を投与することを含む方法。 １３． 患者においてＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．によって誘発される感染 を治療する方法であって、患者に有効量の請求項５に記載の組成物を投与するこ とを含む方法。 １４． 患者においてＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．によって誘発される感染 を治療する方法であって、患者に有効量の請求項６に記載の組成物を投与するこ とを含む方法。 １５． Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉによって誘発される感染も しくは状態の治療または予防を必要とする患者においてそのような治療または予 防を行なう方法であって、前記患者に予防または治療量の請求項１に記載の組成 物を投与することを含む方法。 １６． Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉによって誘発される感染も しくは状態の治療または予防を必要とする患者においてそのような治療または予 防を行なう方法であって、前記患者に予防または治療量の請求項５に記載の組成 物を投与することを含む方法。 １７． Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉによって 誘発される感染もしくは状態の治療または予防を必要とする患者においてそのよ うな治療または予防を行なう方法であって、前記患者に予防または治療量の請求 項６に記載の組成物を投与することを含む方法。 １８． 式 を有する化合物とその医薬に許容可能な塩を含有する医薬組成物を調製する方法 であって、 a）増量剤、または複数種の増量剤の組み合わせを水に溶解させ、 b）酢酸を添加してｐＨを約３．７に調節し、 c）化合物Ｉを添加し、塩基でｐＨを約４〜約７に調節し、 d）このように製造した溶液を濾過し、 e）前記溶液を凍結させ、 f）凍結した溶液を凍結乾燥する ステップを含む方法。 １９． 請求項１８に記載の方法で調製した組成物。