JPH11510144A - 細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェノール化合物の使用 - Google Patents

細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェノール化合物の使用

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JPH11510144A
JPH11510144A JP9506961A JP50696197A JPH11510144A JP H11510144 A JPH11510144 A JP H11510144A JP 9506961 A JP9506961 A JP 9506961A JP 50696197 A JP50696197 A JP 50696197A JP H11510144 A JPH11510144 A JP H11510144A
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ユニバーシティー・オブ・フロリダ・リサーチ・ファンデーション・インコーポレーテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者における細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための、構造において少なくとも第二の環構造を有する末端フェノール基を有し、1,000ダルトン未満の分子量を有する非エストロゲン化合物（例えば、ナフトール類、フェナントレン類又はステロイド）の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 細胞に神経保護を付与するための薬剤の製造のための非エストロゲン多環式フェ ノール化合物の使用技術的分野 本発明は、患者の中枢神経系における細胞を細胞死から保護するためのそして 神経退行性変性状態を有する患者においてニューロンの生存を刺激するための組 成物及び方法に関する。背景 促進された又は進行しているニューロンの死から生じる病理学的状態は、今日 の社会において多くみられ、アルツハイマー病及びパーキンソン病のような慢性 の疾病、卒中のような急性の疾病、心筋梗塞に続く脳細胞減損並びに脊髄外傷及 び頭部外傷に関連する急性のニューロン傷害のような急性の疾病を含む。慢性の 及び急性の神経退行性変性疾病並びに急性のニューロン傷害並びに付随する死亡 及び病的状態は多くは治療できない。それらの状態から生じる患者の能力喪失の 結果は、生活の質の重要な低下と同様に患者の介護の社会に対する高いコストで ある。上記の状態に関連したニューロン死又は損傷の防止又は低減に向けた有効 な治療の試みが必要である。現在、ニューロン減損から生じる脳における状態を 治療するための治療薬の開発における最も重要な試みには、比較的非毒性の、女 性及び男性の両方における使用に適し、血液−脳関門を通って脳に容易に接近で きる有効な薬を得ることが含まれる。 エストロゲン化合物が細胞死からニューロンを保護し、アルツハイマー病のよ うな神経退行性変性疾病の進行を遅らせることに有用性を有することが見出ださ れている（Simpkinsらによる国際出願公開ＷＯ95／12402、BehlらによるBiochem ．Biophys．Res．Commun．（1995）、216：473-482頁、BishopらによるMolecula r and Cellular Neuroscience（1994）、５：303-308頁、SimpkinsらによるNeur obiology of Aging（1994）、15：s195-s197）。さらに、SimpkinsらによるＷＯ 95／12402には、以前には、生物学的に不活性であると考 えられていたエストロゲン化合物類のα異性体が、神経退行性変性を遅らせるこ とに有効であることが示されている。この証明は、初めて、性に関連した付随す る副作用なく、男性にエストロゲンを治療的に投与する機会を与えた。 エストロゲン化合物類がニューロンにおいていくつかの異なる生理学的及び生 化学的効果を有することが示されているが、その化合物類が神経保護効果をもた らす機構は知られていない。例えば、エストロゲンは、神経親和性物質の生成を 刺激し、それにより、ニューロンの成長を刺激することが示されている。 （ＲＥＦ）エストロゲン化合物は、又、細胞初代培養においてＮＭＤＡ誘発細胞 死を阻止することも見出だされており（BahlらによるBiochem．Biophys Res.Com mun．（1995年）、216：973頁、Goodmanらによる、J．Neurochem（1996）、66： 1836頁）、さらに、酸素遊離基を除去しそして脂質過酸化を阻止することができ ることかが見出だされている（Droescherらによる、ＳＯ95／13076）。しかし、 ニューロンそれ自体における遊離基の潜在的効果は証明されていない。Droeschl erらは、ビタミンＥと同様にいくつかのエストロゲンが活性を有することが示さ れた終点として脂質過酸化を用いる細胞非含有「試験管内」アッセイ系を記載し ている。エストラジオールも、膜の脂質過酸化を低減させることが報告されてい る（NikiによるChem．Phys．Lipids（1987年）、44：227頁、NakanoらによるBio chem．Biophys．Res．Comm．（1987）、142：919頁、HallらによるJ．Cer．Bloo d Flow Metab．（1991年）、11：292頁）。特定の21-アミノステロイド及びグル ココルチコステロイドは、抗酸化剤として作用することが見出だされそして頭部 外傷、虚血及び卒中と同様に脊髄損傷におけるそれらの使用が試験されている（ Wilsonらによる、J．Trauma（1995年）、39：473頁、LevittらによるJ．Cardiov asc．Pharmacol（1994年）、23：136、AkhterらによるStroke（1994年）、25:41 8頁）。 上記のように、いくつかの因子が神経保護において関与している。単一の生化 学的機構の根拠に基づいて選択される治療薬は、患者において疾病又は外傷を治 療することにおける一般化された有用性を制限し得る。例えば、エストロゲンを 用いる試験管内の抗酸化剤効果を達成するために、Droescherらは、非常に高用 量のエストロゲンを用いた。そのような用量は、生体内でのニューロンにおいて 効果的であったとしても、高用量の長期の使用による毒性の関連する問題のため に、慢性の神経的症状を治療することにおける有用性を制限してしまう。 性に関連しない、神経退行性変性疾病、卒中及び老化により生じる急性症状と 同様に慢性の治療に、非毒性の用量でそのような化合物が使用され得る、細胞死 からニューロンを保護することにおいて生物学的効力が示された化合物の種類を 特定することが有益である。神経保護を誘導することができる組成物についての 構造的要件の理解は、同時に副作用を低減させて、増大された神経保護性を有す る新規な医薬をデザインする基礎を与える。概要 本発明は、ニューロンを、疾病、卒中又は老化から生じる退化及び細胞死から 保護することに有効であり、最小限の副作用しか有せずに男性及び女性の患者に 同様の効果を達成させるために用いられ得る、ある種類の化合物に対する上記の 必要性を満たす。 本発明の好ましい態様では、1,000ダルトン未満である分子量を有する少なくと も第二の環を有する構造中に末端フェノール基を有する非エストロゲン化合物を 提供する工程及び、その化合物を細胞の集団（a population of cells）に神経 保護を付与するのに有効な用量投与する工程を有する方法が、患者における細胞 の集団において細胞保護を付与することを提供する。 本発明の他の態様では、1,000ダルトン未満の分子量を有する末端フェノール 環及び、そのフェノール環に共有結合された少なくとも１つの付加的な環構造を 有する化合物の有効な用量を選択する工程及びその化合物を患者に投与する工程 を含む、患者における神経退行性変性状態を治療する方法が提供される。 本発明の他の態様では、本発明の方法において用いられる化合物は、四環構造 、三環構造又は二環構造を有し、その四環構造は、500ｎＭ未満の血漿濃度を達 成する有効な用量で投与され得る。その化合物の分子量は、170Ｄより大きくな り得る。 本発明の他の態様では、三環構造は、テトラヒドロフェナントレン及びオクタ ヒドロフェナントレン、より特定するとフェナントレンメタノール又はフェナン トレンカルボキシアルデヒドから成る群からさらに選ばれ得るフェナントレン化 合物である。 本発明の他の態様では、二環構造は、縮合され得て、ナフトール及びナフタレ ンを含み、又は、結合基を有する非縮合の二環構造であり得る。 本発明の他の態様では、末端フェノール環は非ステロイド化合物を含む。本発 明の態様は、フェノールＡ環を有する化合物を用いる。 本発明のさらに他の態様では、神経保護化合物の用量は、500ｎＭ未満、より 特定すると、0.02ｎＭ乃至500ｎＭ、さらに特定すると0.1ｎＭ乃至１ｎＭの範囲 の血漿濃度になる。図面 本発明のこれらのそして他の特徴は、後の記載、請求の範囲及び添付された図 面を参照することにより、より良く理解される。 その図面において、図１は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数 での％変化における3,17β-エストラジオール及び3,17β-エストラジオール-3- Ｏ-メチルエーテルの効果を示す。分散分析及びシェッフェのＦ試験（Scheffe's F test）により、原データーをそれぞれの無血清対照群と比較し、次にそのデ ーターを無血清群（＝100％）に対して正規化した。*＝無血清対照に対してｐ＜ 0.05。そのデーターを、群当り６ウエルについて平均±ＳＥＭとして表わす。 図２は、48時間の血清損失におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数における、すべて２ ｎＭでの3,17β-エストラジオール、エストラ-2,3,17β-トリオール（2-ＯＨ-エ ストラジオール）、1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール（エストラトリエン- 3-オール）及び2,3-Ｏ-メチルエストラジオールの効果を示す。*＝無血清対照に 対してｐ＜0.05。**＝無血清対照及びそれぞれの2,3-Ｏ-メチルエストラジオー ルに対してｐ＜0.05。そのデーターを、群当り５ウエルについて平均±ＳＥＭと して表わす。 図３は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数における、すべて２ ｎＭの濃度での3,17β-エストラジオール、エストリオール、17α-エチニル-3,1 7β-エストラジオール（エチニルエストラジオール）及びそれらの3-Ｏ-メチル エーテル：エストリオール-3-Ｏ-メチルエーテル（エストリオール-3-Ｏ- ＭＥ）及びエチニルエストラジオール-3-Ｏメチルエーテル（エチニルエストラ ジオール-3-Ｏ-ＭＥ）の効果を示す。*＝無血清対照及びそれぞれの2,3-Ｏ-メチ ルステロイドに対してｐ＜0.05。**＝すべての他の群に対してｐ＜0.05。そのデ ーターを、群当り５ウエルについて平均±ＳＥＭとして表わす。 図４は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数における、すべて２ ｎＭの濃度での3,17β-エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥ Ｓ）、ＤＥＳモノ Ｏ-メチルエーテル（ＤＥＳモノ-Ｏ-ＭＥ）及びＤＥＳジ-Ｏ- メチルエーテル（ＤＥＳジ-Ｏ-ＭＥ）の効果を示す。*＝無血清対照及びＤＥＳ ジ-Ｏ-メチルエーテル群に対してｐ＜0.05。そのデーターを、群当り６ウエルに ついて平均±ＳＥＭとして表わす。 図５は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ死細胞数における、２ｎＭの 濃度での3,17β-エストラジオール、エストロン、［2S−（2a,4a α,10aβ］−1 ,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンメ タノール（ＰＡＭ）及び［2S−（2a,4aα,10aβ］-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ ヒドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンカルボキシアルデヒド（ＰＡ ＣＡ）の効果を示す。*＝無血清対照（ＳＦ）に対してｐ＜0.05。そのデーター を、群当り６ウエルについて平均±ＳＥＭとして表わす。 図６は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数における、２ｎＭで の3,17β-エストラジオール、エストロン、［2S-（2a,4aα,10aβ］−1,2,3,4,4 a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンメタノール （ＰＡＭ）及び［2S-（2a,4aα,10aβ］-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7- ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンカルボキシアルデヒド（ＰＡＣＡ）の効 果を示す。*＝無血清対照（ＳＦ）に対してｐ＜0.05。そのデーターを、群当り ６ウエルについて平均±ＳＥＭとして表わす。 図６ａは、48時間の血清欠如における無血清対照に対する生細胞数の％増加に おける、２ｎＭでの［2S-（2a,4a α,10aβ］−1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒ ドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンメタノール（ＰＡＭ）の効果を 示す。*＝無血清対照（ＳＦ）に対してｐ＜0.05。統計分析は、原データーに基 づいてなされた。そのデーターを、群当り８ウエルについて平均±ＳＥＭとして 表わす。 図６ｂは、48時間の血清欠如における無血清対照に対する生細胞数の％増加に おける、［2S-（2a,4aα,10aβ］−1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒド ロキシ-2-メチル-2-フェナントレンカルボキシアルデヒド（ＰＡＣＡ）の効果を 示す。*＝無血清対照（ＳＦ）に対してｐ＜0.05。統計分析は、原データーに基 づいてなされた。そのデーターを、群当り８ウエルについて平均±ＳＥＭとして 表わす。 図７は、ニューロン細胞におけるβアミロイド蛋白質（Ａβ25-35）（20μｍ ）の神経毒性フラグメントにより誘導された毒性における3,17β-エストラジオ ール（0.2又はｎＭ）及び3,17α-エストラジオール（２ｎＭ）の治療の効果を示 す。ＳＫ-Ｎ-ＳＨニューロンは、3,17β-エストラジオール、3,17α-エストラジ オール及びＡβ25-35単独又は組み合わせにさらされた。４日間の暴露の後に生 細胞数を決定した。*＝無血清対照（ＳＦ）に対してｐ＜0.05。そのデーターを 、群当り６ウエルについて平均±ＳＥＭとして表わす。別の群をＡβの添加なし で3,17β-エストラジオール及び3,17α-エストラジオールにさらした。傷害の原 因の不存在下において、そのステロイドの添加は、細胞数において効果を有しな かった。 図８は、中大脳動脈閉塞の２時間前における、体重kg当り100μｇにおける擬 注射（油）での又は3,17β-エストラジオールでの皮下注射による卵巣切除され たラットの治療の効果を示す。解剖された動物の脳横断部分における最大病変サ イズを記録し、そして脳の横断面積の％として記載する。Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ は、嗅球のそれぞれ７、９，11，13及び15mm後における脳部分に相当する。 図９は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数における、２ｎＭで のプロゲステロンの効果を示す。そのデーターを、群当り６ウエルについて平均 ±ＳＥＭとして表わす。 図10は、48時間の血清欠如におけるＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞数における、２ｎＭで のコルチコステロンの効果を示す。そのデーターを、群当り６ウエルについて平 均±ＳＥＭとして表わす。 図11は、三環化合物：［2S-（2a,4aα,10aβ］-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタ ヒドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンカルボキシアルデヒド（ＰＡ ＣＡ）の構造を示す。 図12は、番号付けられた炭素を有する一般化されたコア環構造、(a)四環構造 、(b)三環構造、(c)二環構造（縮合された）及び二環構造（非縮合の）を示す。詳細な記載 神経保護は、本明細書及び請求の範囲では、細胞死をもたらすニューロンの進 行性劣化の阻止と定義される。 非エストロゲン化合物は、本明細書及び請求の範囲では、Steraloids Inc.（ ニューハンプシャー州、ウイルトン）からの「ステロイド」の11版に記載された エストロゲン化合物以外の化合物と定義される。 フェノール環は、本明細書及び請求の範囲では、１炭素環より多い環から成る分 子において最終炭素環である場合に「末端の」と記載されている。 ステロイドは、本明細書及び請求の範囲では、四環構造において配置された番 号付けられた炭素原子を有する化合物と定義される［J．American Chemical Soc iety、82：5525-5581頁（1960年）及びPure and Applied Chemistry 31：285-32 2（1972年）］。 「神経退行性変性障害」は、本明細書及び請求の範囲では、ニューロンの進行 性減損が、末梢神経系又は中枢神経系に起こる障害と定義される。神経退行性変 性疾病には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、糖 尿病性末梢神経障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症のような慢性神経退行 性変性疾病；老化；並びに卒中、外傷脳損傷、精神分裂症、末梢神経傷害、低血 糖症、脊髄損傷、癲癇及び無酸素症及び低酸素症を含む急性神経退行性変性疾病 が含まれる。 それらの例は、包括的であることを意味するものではなく、「神経退行性変性 疾病」という用語の例示として示しているだけである。 本発明は、新規な種類の神経保護化合物を用いる神経保護の方法であり、その 種類の化合物は、本明細書では、神経保護の決定因として初めて認識された一組 の特徴により特定される。この方法は、さらに、ヒト患者における神経退行性変 性疾病、外傷及び老化の治療に適する。 重篤な退行性変性からのニューロンの保護は、急性の又は慢性の神経退行性変 性疾病を有する患者の治療の重要な面であり、慢性の例はアルツハイマー病であ る。アルチハイマーの患者には、本発明の方法は、重要な治療的使用の方法であ る。そのような方法が有効な他の疾病には、パーキンソン病、ハンティングトン 病、ＡＩＤＳ痴呆、ウェルニッケ-コルサコフ関連痴呆（Wernicke-Korsakoff's related dementia）（アルコール誘因痴呆）、年齢関連痴呆、年齢関連記憶減損 ；頭部外傷、卒中、低血糖、虚血、無酸素症、低酸素症、脳浮腫、動脈硬化、血 腫及び癲癇による脳細胞減損；脳細胞減損で挙げた状態のいずれかによる脊髄細 胞減損；並びに末梢神経障害が含まれる。観察される細胞保護特性のために、多 環式フェノール化合物での作用の一経路がアポトーシスの阻止であることが示唆 される。 神経保護性化合物の種類を特定する特有な一組の特徴には、(a)1,000ダルトン 未満のサイズ範囲を有する化合物における二環以上の構造の存在；(b)末端フェ ノール環及び(c)生体内で神経保護効果をもたらすのに有効な用量が含まれる。 本明細書に記載された本発明の神経保護性化合物の種類には、(a)２つの炭素 環により特徴付けられる化合物（表II）；(b)３つの炭素環により特徴付けられ る化合物（図11、12）；及び４つの炭素環により特徴付けられるステロイド（図 12）が含まれる。神経保護性化合物は、1,000ダルトンの総分子量を超えないと いう条件で、さらに、５つの炭素環又はそれより多い炭素環を含む。 本発明により、試験化合物により神経保護を決定するためにストレス下のＳＫ -Ｎ-ＳＨニューロン細胞を用いる、実施例１に記載されたようなアッセイが用い られる。3,17βーエストラジオールが、その先に示された神経保護効果（Simpkin sによるＷＯ95／12402）のために対照として選ばれた。対照化合物の神経保護活 性を図１に示す。図１により、48時間の血清欠如において、２ｎＭの3,17βーエ ストラジオールの存在下でＳＫ-Ｎ-ＳＨ生細胞の割合が100％まで増加する。 本発明は、多環式フェノール化合物の低血漿濃度を与える有効用量において神 経保護が達成される。より特定すると、神経保護効果は、500ｎＭ未満の血漿濃 度で、さらに特定すると0.1ｎＭ乃至１ｎＭの血漿濃度で達成され得る。本発明 による神経保護効果をもたらすことができる神経保護化合物の比較的低い有効用 量は、エストロゲンを試験管内アッセイにおいて試験した他の見解とは全く対照 的である。例えば、Droescherらにより、脂質過酸化アッセイにおける遊離基酸 化を阻止するために12.8μＭのエストロゲンのＩＣ50が記載されている。 Droescherらにより用いられる細胞保護に対する間接的脂質過酸化アッセイは、 生化学的アッセイであり、細胞の応答を直接測定するために本発明において用い られるニューロン細胞アッセイに匹敵するものではない。結果として、その２つ のアッセイは、直接比較できないが、そして１つのアッセイの結果は他の結果の 推断の基礎となり得ない。本明細書において用いられる神経保護アッセイの利点 は、直接、神経保護を決定するために、生細胞及び死細胞が用いられることであ る。 患者を治療するのに用いられる神経保護性薬剤の量が、特にその化合物が長期 にわたり用いられる場合に患者にとって比較的非毒性である範囲内であることが 望ましい。本発明により、有意な神経保護は、２ｎＭの濃度におけるニューロン 細胞培養物において得られ（図１乃至６）、さらに、ラットにおける有意な神経 保護は、体重kg当り100μｇにおいて達成される。体重kg当り100μｇにおける化 合物の用量は、化合物の約0.4ｎＭ乃至２ｎＭの血漿濃度を与える（図８）。 実施例１に記載したニューロン細胞アッセイにより、神経保護にはフェノール Ａ環におけるヒドロキシル基が必要であることが示された。末端フェノール基に おけるヒドロキシ基の、例えば、メチル基での置換は、その化合物の神経保護特 性の有意な損失が観察された（図１乃至６、表Ｉ及びII）。通常、プロゲステロ ン及びコルチコステロンのような、末端の炭素環におけるヒドロキシル基の欠如 は、ほとんど又は全く神経保護を示さない（図９及び10）。本発明者らは、さら に、神経保護が維持されるために、末端フェノール基におけるヒドロキシル基が いずれかの利用できる炭素上に配置され得ることを決定した。 本発明の方法における使用のための神経保護性化合物は、末端フェノール環を 必要とすることが決定された。それらの化合物は、ヒドロキシル基を保持する炭 素以外の末端フェノール環におけるいずれかの適する炭素におけるＲ基置換を有 し得て、それらのＲ基は、α又はβ異性体配置で存在し得る。さらに、それ自体 におけるフェノールは、神経保護性ではなく、フェノール化合物の直鎖置換も神 経保護性ではない（表III）。しかし、末端フェノール環及び少なくとも１つの 他の炭素環を有する化合物は、神経保護性である。例えば、非縮合の二環構造、 ジエチルスチルベストロールは、本発明による神経保護特性が示された（表II、 図４）。この化合物は、結合基により第二のフェノール環と結合した末端フェノ ール環構造を有する。末端フェノール環におけるヒドロキシル基の除去は、神経 保護活性の損失をもたらす。 さらに、非ステロイドであり、末端フェノール環及び少なくとも２つの付加的 炭素環構造を有する化合物には、［２S-（2a,4aα,10aβ］-1,2,3,4,4a,9,10,10 a-オクタヒドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンメタノール（ＰＡＭ ）及び［2S-（2a,4aα,10aβ］-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-7-ヒドロキ シ-2-メチル-2-フェナントレンカルボキシアルデヒド（ＰＡＣＡ）により例示さ れるような三環化合物が含まれる（図11、12）化合物は、神経保護効果を有する ことが示された（図５及び６、６ａ及び６ｂ参照）。それらの化合物の構造は、 図12に示されている。２ｎＭ濃度のＰＡＭ又はＰＡＣＡは、約15％のニューロン 細胞生存における増加をさせることが見出だされた。末端フェノール環及び少な くとも３つの付加的な炭素環を有する化合物は3,17β-エストラジオールにより 例示されているように神経保護効果を有することが見出だされている（図１）。 神経保護性であり、末端フェノール環を有する本発明の化合物のサイズの最大限 は、構造における炭素環の数にあまり依存せず、むしろ、その化合物が血液脳関 門の通過をするのに十分に小さなサイズかどうかによる。 神経保護性化合物の投与の推奨される経路には、経口、筋肉内、経皮、口内、 静脈内、皮下が含まれる。本発明の化合物を投与する方法は、用量により又は制 御された放出ビヒクルによる。 本発明の好ましい態様には、末端フェノール環及び少なくとも第二の炭素環を 有する化合物が含まれる。それらの必要な構造の他に、その化合物は、末端環の フエノール構造が維持されることを条件に、フェノール環又はその他のいずれか の利用できる部位に結合されたいくつかのＲ基を有し得る。それらのＲ基は無機 又は有機の原子又は分子から選ばれ得る。後に、異なるタイプのＲ基の数の例が 記載されるが、本発明は、それらの例に限定されない。 (a) Ｒ基には、ハロゲン、アミド、サルフェート、ニトレート、フルオロ、クロ ロ又はブロモ基を含む無機のＲ基が含まれる。その他に、ナトリウム、カリウム 及び／又はアンモニウム塩から選ばれるＲ基がα又はβ位に結合し、その構造に おけるいずれかの利用できる炭素における水素を置換する。Ｒ基は、有機であり 得て又は、有機の分子及びイオンの混合物を含み得る。有機のＲ基には、線状又 は分枝状配列の６つ以下の炭素を有するアルカン、アルケン又はアルキンが含ま れ得る。例えば、付加的Ｒ基置換基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、 ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ジメチル、イソブチル、イソペンチル、tert- ブチル、sec-ブチル、イソブチル、メチルペンチル、ネオペンチル、イソヘキシ ル、ヘキセニル、ヘキサジエン、1,3-ヘキサジエン-5-イン、ビニル、アリル、 イソプロペニル、エチニル、エチリジン、ビニリジン、イソプロピリデン；メチ レン、サルフェート、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メ チルスルフィニル、メチルスルホニル、チオヘキサニル、チオベニル（thiobeny l）、チオペノール（thiopenol）、チオシアナート（thiocyanato）、スルホエ チルアミド、チオニトロシル、チオホスホリル、p-トルエンスルホネート、アミ ノ、イミノ、シアノ、カルバモイル、アセトアミド、ヒドロキシアミノ、ニトロ ソ、ニトロ、シアナート（cyanato）、セレシアナート（celecyanato）、アルコ シン（arcosine）、ピリジニウム、ヒドラジド、セミカルバゾーン、カルボキシ メチルアミド、オキシム、ヒドラゾン、スルフルトリメチルアンモニウム、ｏ- カルボキシメチルオキシム、アルデヒドヘミアセテート、メチルエーテル、エチ ルエーテル、プロピルエーテル、ブチルエーテル、ベンジルエーテル、メチルカ ルボネート、カルボキシレート、アセテート、クロロアセテート、トリメチルア セテート、シクロペンチルプロピオネート、プロピオネート、フェニルプロピオ ネート、カルボン酸メチルエーテル、ホルメート、ベンゾエート、ブチレート、 カプリレート、シンナメート、デシレート、ヘプチ レート、エナンテート、グルコシデュロネート（glucosiduronate）、スクシネ ート、ヘミスクシネート、パルミテート、ノナノエート、ステアレート、トシレ ート、バレレート、バルプロエート、デカノエート、ヘキサヒドロベンゾエート 、ラウレート、ミリステート、フタレート、ヒドロキシル、エチレンケタール、 ジエチレンケタール、ホルメート、クロロホルメート、ホルミル、ジクロロアセ テート、ケト、ジフルオロアセテート、エトキシカルボニル、トリクロロホルメ ート、ヒドロキシメチレン、エポキシ、ペルオキシ、ジメチルケタール、アセト ニド、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、ジフェニル、ベンジリデン及びシ クロプロピル基が含まれ得る。Ｒ基は、いずれかの構成環に結合し得て、ピリジ ン、ピリアジン、ピリミジン又はｖ-トリアジンを形成する。その他のＲ基置換 基には、後のｂで挙げた６員環又は５員環のいずれかが含まれる。 (b) フェノールＡ環の他に、先の(a)に記載された置換のいずれかを有する芳香 族又は非芳香族フェノール環であり得て、例えば、下記の構造：フェナントレン 、ナフタレン、ナフトール、ジフェニル、ベンゼン、シクロヘキサン、1,2-ピラ ン、1,4-ピラン、1,2-ピロン、1,4-ピロン、1,2-ジオキシン、1,3-ジオキシン（ ジヒドロ形）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、s- トリアジン、as-トリアジン、v-トリアジン、1,2,4-オキサジン、1,3,2-オキサ ジン、1,3,6-オキサジン（ペントキサゾール）、1,2,6-オキサジン、1,4-オキサ ジン、ｏ-イソキサジン、ｐ-イソキサジン、1,2,5-オキサチアジン、1,2,6-オキ サジアジン、1,4,2-オキサジアジン、1,3,5,2-オキサジアジン、モルホリン（テ トラヒドロ-ｐ-イソキサジン）の１つ以上から選ばれ得る複素環式炭素環を有す るいずれの化合物であり、先に挙げた６員環構造のいずれもその化合物において 末端基であり得る。その他に、先の炭素環構造のいずれかが直接又は結合基によ り、フラン、チオフェン、（チオフラン）；ピロール（アゾール）；イソピロー ル（イソアゾール）；3-イソピロール（イソアゾール）；ピラゾール（1,2-ダイ アゾール）；2-イソイミダゾール（1,3-イソジアゾール）；1,2,3-トリアゾール ；1,2,4-トリアゾール；1,2-ジオチオール；1,2,3-オキサチオール；イソキサゾ ール（フロ(a)モノゾール）；オキサゾール；（フロ(b)モナゾール）；チアゾー ル；イソチアゾール；1,2,3-オキサジアゾール；1,2,4-オキサジアゾール；1,2, 5-オ キサジアゾール；1,3,5-オキサジアゾール；1,2,3,4-オキサトリアゾール；1,2, 3,5-オキサトリアゾール；1,2,3-ジオキサゾール；1,2,4-ジオキサゾール；1,3, 2-ジオキサゾール；1,3,4-ジオキサゾール；1,2,5-オキサチアゾール；1,3-オキ サチオール；シクロペンタンを含む、いずれかの他の複素環式芳香族又は非芳香 族の炭素環に結合し得る。それらの化合物は、次に、いずれかの利用できる部位 において炭素環において置換される先の(a)部又は(b)部から選ばれるＲ基を結合 し得た。 (c) 先に挙げた基を含み、シクロペンタノフェナ(a)ントレン環化合物を形成し 得て、例えば、1,3,5(10),6,8-エストラペンタエン、1,3,5(10),6,8,11-エスト ラペンタエン、1,3,5(10),6,8,15-エストラペンタエン、1,3,5(10),6-エストラ テトラエン、1,3,5(10),7-エストラテトラエン、1,3,5(10),8-エストラテトラエ ン、1,3,5(10),16-エストラテトラエン、1,3,5(10),15-エストラテトラエン、1, 3,5(10)-エストラトリエン、1,3,5(10)15-エストラトリエンから成る群から選ば れ得るいずれかの化合物。 (d) 末端フェノール環の炭素1,2,3及び4に存在するヒドロキシル基を有する完全 なフェノール環が存在する、ラロキシフェン（raloxifen）、タモキシフェン（t amoxifen）、アンドロゲン化合物及びそれらの塩から選ばれる前駆体又は誘導体 を含むいずれかの化合物。 (e) プロドラッグの形態のいずれかの化合物であり、代謝されて、神経保護活性 を有する活性の多環式フェノール化合物。 本発明のいずれかの化合物の投与には、単一化合物又は神経保護性化合物の混 合物の使用が含まれる。 実施例１：神経保護性化合物を特定するためのアツセイ 潜在性神経保護性薬を試験するために、セルライン、ＳＫ-Ｎ-ＳＨ、よく特徴 付けられたヒト神経母細胞腫セルラインを用いた。このセルラインは、ニューロ ンの細胞の代表でありそして、ヒトの疾病と損傷に対する医薬的神経保護性薬剤 の評価のための適するアッセイ系であると広範に考えられている。 ＳＫ-Ｎ-ＳＨ細胞は、アメリカン・タイプ・ティシュー・コレクション（Amer ican Type Tissue Collection）（メリーランド州ロックビル）から得た。 細胞培養物を、10％の牛胎児血清（ＦＢＳ）、100Ｕ／mlのペニシリンＧ及び100 mg／mlのストレプトマイシンを補足したＲＰＭＩ-1640培地中で、37℃で、５％ のＣＯ2及び95％の空気下で成育させ、集落（conflyency）にした。培地を一週 間毎に３回変え、ＳＫ-Ｎ-ＳＨ細胞を５日乃至７日毎に戻し培養（backculture ）し、セルラインを維持し、下記の実験において用いた細胞は、７乃至12の継代 数（in passages）であった。最初に成長培地をデカンテーションし、細胞を0.0 2％のＥＤＴＡで濯ぎ、次にＥＤＴＡを捨てた。次に、0.02％のＥＤＴＡの他の アリコートを添加し、37℃の30分間のインキュベーションの後に、ノイバウエル 血球計算器（Fisher Scientific Inc.、フロリダ州オーランド）で細胞を計数し 、そして適する培地に再懸濁した。適する処理培地中、1.0×106細胞／ml戻し培 養の濃度でＳＫ-Ｎ-ＳＨの戻し培養により実験を開始した。細胞密度は、3,17βー エストラジオール又は3,17α-エストラジオールへの応答に影響を与えなかった 。 神経保護アッセイは、血清欠如の状態及び各試験化合物の２ｎＭ濃度への48時 間のＳＫ-Ｎ-ＳＨ細胞の連続暴露に関する。この濃度は、3,17-β及び3,17α-エ ストラジオールの神経保護効果に必要な濃度よりも少なくとも10倍高い。3,17β -エストラジオールが対照として用いられた。この化合物は、血清欠如の状況下 でＳＫ-Ｎ-ＳＨ細胞の用量依存性保護をもたらし、0.13ｎＭのＥＤ50及び0.2ｎ Ｍ濃度で有意な神経保護を有した（図１）。この効果は、８つの別の試行におい て神経保護を示す２ｎＭ濃度の3,17β-エストラジオールで強力であった（図１ 乃至図４）。無血清ウエルにおける細胞数に対する処理されたウエル中の生細胞 数における差の大きさにより神経保護が決定された。各々の実験における原デー ターにおいて統計的分析を行った。群間の差の有意性を分散の片側分析により決 定した。群間の企図された比較をシェッフェのＦ試験（Scheffe's F-test）を用 いて行った。すべての試験で、ｐ＜0.05は有意であると考えられていた。分析の 後に、下記の計算を用いて各々の研究に対する3,17β-エストラジオール群の応 答％に対してデーターを正規化した。 トリパンブルー色素排除法を用いての48時間の処理で細胞生存力を評価した。 適する時間において、培地をデカンテーションし、各ウエルを0.02％のＥＤＴＡ 、0.2mlで濯ぎ、そして細胞を0,2mlの0.02％ＥＤＴＡと37℃で30分間インキュベ ーションすることにより細胞懸濁液を作った。細胞上にＥＤＴＡの繰り返しのピ ペット添加により細胞を懸濁させた。各々の細胞懸濁液から100ｕｌのアリコー トを100ｕｌの0.4％トリパンブルー染料［シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.）とともに室温で５分間インキュベーションした。トリパンブルーの添加後 15分以内に、すべての懸濁液をノイバウエル血球計算器で計測した。各アリコー トについて生細胞の２つの個々の計測を行った。 実施例２：異なる四環及び二環配合物により付与される神経保護の比較 3,17α-エストラジオール、1,1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール及び1,3, 5(10)エストラ-2,3,17β-トリオール（2,3-カテコールエストラジオール）が、3 ,17β-エストラジオールとそれらの神経保護度において同等であることが見出だ された（図２、表１）。エストロン、エストリオール及び17α-エチニル3,17β エストラジオールは、有意に神経保護性であったが、3,17βエストラジオールよ りも活性が少なかった（図３及び表II）。二環の縮合していないジエチルスチル ベステロール（ＤＥＳ）は、神経保護物質として活性であったが、１つ、しかし 両方ではないフェノール性ヒドロキシル基がＯ-メチルエーテル基で置換されて いる場合、ほとんど完全な神経保護度を維持した（図４及び表２）。同様に、3- ヒドロキシル基がＯ-メチルエーテル基で置換された場合、すべてのステロイド が不活性になり（図１乃至４並びに表Ｉ及びII）、Ａ環の酸及び親水性をなくす 置換が行われた。3,17β-エストラジオールの3-Ｏメチルエーテルは、20ｎＭも の高い濃度でさえ不活性であった（図１）。これらのデーターは、Ｃ-３ヒドロ キシル化エストラトリエン類は、神経保護性であることを示していた。ジフェノ ール類において同様に位置するフェノール性ヒドロキシル基は同じ機能を果たす 。 そのアッセイにおいて神経保護について２つの19-炭素ステロイドを２ｎＭで 評価した。５乃至６の培養物／群について生細胞／ml（平均±ＳＥＭ Ｘ 103 ／ml）について以下の結果が得られた。研究１：無血清対照＝94±７、テストス テロン＝87±６、ジヒドロテストステロン＝90±７、コレステロール＝65＋４。 研究２：無血清対照＝177±18、3,17β-エストラジオール＝329±33（無血清対 照に対してｐ＜0.05）、プレドニゾロン＝187±16、６α-メチルプレドニゾロン ＝173±13、アルドステロン＝132±18。非フェノール性ステロイドの神経保護効 果はいずれもなかった。 Ｃ３ケトンを有する２つのアンドロゲン、すなわち、フェノールＡ環がない部 分的に不飽和のテストステロン及び、フェノールＡ環がない飽和化合物のジヒド ロテストステロンの両方とも不活性であった。同様に、試験された、Ｃ-3ケトン 基を有する５つの21-炭素プレグナン誘導体すべて並びに△4-ステロイド類、プ ロゲステロン及びアルドステロン並びに△1.4-ステロイド類、プレドニゾロン及 び6-メチルプレドニゾロンは不活性であった。最後に、コレステロールは、完全 に飽和されたＡ環においてヒドロキシル基を有しているのでコレステロールを試 験し、不活性であった。平坦なフェノール環の配座形態及び／又はシクロヘキサ ノールに対してフェノールの増大された活性が、観察される神経保護活性を与え ることにおいて重要である。 すべての研究において、細胞をＲＰＭＩ-1640培地（無血清、ＳＦ群）、10％ のＦＢＳで補充したＲＰＭＩ-1640培地（ＦＢＳ群）又は２ｎＭ（他に示されて いない場合は）の濃度で下記のステロイド類：3,17β-エストラジオール(1,3,5( 10)-エストラトリエン-3,17β-ジオール）；3,17α-エストラジオール(1,3,5(10 )-エストラトリエン-3β,17α-ジオール）；3,17β-エストラジオール3-Ｏ-メチ ルエーテル（1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオール3-Ｏ-メチルエーテ ル）；3,17α-エストラジオール3アセテート（1,3,5(10)-エストラトリエン３β ,17α-ジオール3アセテート）；エストロン（1,3,5(10)-エストラトリエン3-オ ール-17-オン）；エストロン3-Ｏ-メチルエーテル（1,3,5(10)-エストラトリエ ン3-オール-17-オン3-Ｏ-メチルエーテル）；エストリオール(1,3,5(10)-エスト ラトリエン-3β,16α,17β-トリオール）；エストリオール 3-Ｏ-メチルエーテル（1,3,5(10)-エストラトリエン-3β,16α,17β-トリオール 3-Ｏ-メチルエーテル）；17α-エチニルエストラジオール（1,3,5(10)-エストラ トリエン-17α-エチニル3β,17α-ジオール）；エチニルエストラジオール3-Ｏ- メチルエーテル（1,3,5(10)-エストラトリエン-17α-エチニル3β,17α-ジオー ル3-Ｏ-メチルエーテル）；2-ヒドロキシエストラジオール（1,3,5(10)-エスト ラトリエン-2,3,17βトリオール）；2,3-メトキシエストラジオール(1,3,5(10)- エストラトリエン-2,3,17βトリオール-2,3-Ｏ-メチルエーテル）又はエストラ トリエン-3-オール（1,3,5(10)-エストラトリエン-3-オール）；コルチゾン、プ ロゲステロン、プレドニゾロン（1,4-プレグナジエン-11β,17,21-トリオール-3 ,20-ジオン）；及びアルドステロン（4-プレグネン-11β,21-ジオール-3,18,20- トリオン）；メチルプレドニゾロン（6α-メチル-1,4-プレグナジエン-11β,17, 21-トリオール-3,20-ジオン）の１つを補充したＲＰＭＩ-1640培地で培養した。 すべてのステロイド類は、ステラロイズ社（Steraloids,Inc.）（ニューハンプ シャー州ウィルトン）から入手し、最初に１mg／無水アルコール1mlで溶解し、 ＲＰＭＩ-1640培地で２ｎＭの最終濃度に希釈した。処理されたウエルにおいて 可能なエタノール効果を制御するために、無血清培地（ＳＦ群）及びＦＢＳ培地 （ＦＢＳ群）に544pl／mlの濃度で無水エタノールを補充した。すべての研究に おいて、少なくとも４つのそして通常は６つの複製ウエルを各培地で処理した。 実施例３：神経保護性を有する三環構造 [2S-(2a,4aα10αβ)]-1,2,3,4,4a,9,10a-オクタイドロ-7-ヒドロキシ-2-メチ ル-2-フェナントレンメタノール（ＰＡＭ）及び[2S-(2a,4aα,10αβ)]-1,2,3,4 ,4a,9,10a-オクタイドロ-7-ヒドロキシ-2-メチル-2-フェナントレンカルボキシ アルデヒド（ＰＡＣＡ）を、血清欠如であると同時にＳＫ-Ｎ-ＳＨ細胞を含有す る培地に添加した。24又は48時間後に、細胞生存力を、染料の着色された物質へ の還元のためにミトコンドリアの活性を必要とする染料生成法により決定した［ グッドウィン（Goodwin）ら（1995年）、J．Immunol．Methods、179：95］。Ｐ ＡＣＡ及びＰＡＭの両方とも２ｎＭ濃度でピーク応答を有する神経保護活性を示 した（図５ａ、６ａ）。神経保護活性は、正の対照、3,17β-エストラ ジオールと同様であった（図５及び６）。 実施例４：「生体内」用量研究 いくつかの化合物を中大脳動脈の閉塞の２時間前に注射したラットにおいて10 0ug／kg体重の用量で試験した。その注射は、閉塞時に100乃至200pg／ml（0.4乃 至0.8ｎＭ）の血漿エストラジオール濃度を生じた。卵巣切除されたラットにお いて、脳の断面積の25％の最大病変が観察された。3,17β-エストラジオールで 処理された場合、最大病変面積は、約50％減少した。これらのデーターは、生体 内虚血病変から保護されるためには3,17β-エストラジオールの低ｎＭ濃度のみ しか必要ではないことを示した。 ＊図１乃至４に示されているように、無血清の対照群に対してｐ＜0.05 †ここでは慣用名が示されている。 ‡3-Ｏ−結合体は、評価に利用できなかった。 ＊無血清対照群に対してｐ＜０．０５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グリーン、パティ・エス アメリカ合衆国、フロリダ州 32604、ゲ インズヴィル、エスダブリュー・サーティ ーフォース・ストリート 2220、アパート メント 162 (72)発明者 ゴードン、キャサリン アメリカ合衆国、マサチューセッツ州 01890、ウィンチェスター、パーカー・ロ ード ５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．(i)構造において少なくとも第二の環を有する末端フェノール基を有し、1,0 00ダルトン未満の分子量を有する非エストロゲン化合物を供給すること及び (ii)前記化合物を神経保護を付与するのに有効な用量で細胞の集団に投与する こと を含む、患者における細胞の集団において神経保護を付与する方法。 ２．前記化合物が四環構造を含む、請求項１に記載の方法。 ３．有効な用量が500ｎＭ未満の血漿濃度に達する、請求項２に記載の方法。 ４．前記化合物が三環構造を含む、請求項１に記載の方法。 ５．三環化合物が非ステロイド性である、請求項４に記載の方法。 ６．前記化合物が二環構造を含む、請求項１に記載の方法。 ７．二環化合物が非ステロイド性である、請求項６に記載の方法。 ８．三環化合物がフェナントレン化合物である、請求項５に記載の方法。 ９．フェナントレン化合物が、テトラヒドロフェナントレン及びオクタヒドロフ ェナントレンから成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。 10．フェナントレン化合物が、フェナントレンメタノール及びフェナントレンカ ルボキシアルデヒドから成る群から選ばれる、請求項８に記載の方法。 11．二環構造が、ナフトール及びナフタレンから成る群から選ばれる、請求項６ に記載の方法。 12．末端フェノール基が炭素１乃至４のいずれかにおけるヒドロキシル基を有す る、請求項１に記載の方法。 13．少なくとも第二の環構造が末端フェノール基と結合基により結合されている 、請求項１に記載の方法。 14．少なくとも第二の環構造が末端フェノール基に結合基なしで共有結合されて いる、請求項１に記載の方法。 15．前記有効な用量が、500ｎＭ未満の血漿濃度に達する、請求項１に記載の方 法。 16．前記有効な用量が、0.02ｎＭ乃至500ｎＭの範囲の血漿濃度に達する、請求 項15に記載の方法。 17．前記有効な用量が、0.1ｎＭ乃至１ｎＭの範囲の血漿濃度に達する、請求項1 6に記載の方法。 18．前記化合物が170ダルトンより大きい分子量を有する、請求項１に記載の方 法。 19．末端フェノール基がフェノールＡ環である、請求項１に記載の方法。 20．(a) 末端フェノール及び少くとも第二の環構造を有し、1,000ダルトン未満 の分子量を有する化合物を含有する配合物の有効な用量を調製すること及び (b) 患者にその用量を投与すること を含む、患者における神経退行性変性疾病を治療する方法。 21．前記化合物が、170ダルトンより大きな分子量を有する、請求項17に記載の 方法。 22．末端フェノールがフェノールＡ環である、請求項20に記載の方法。
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