JPH11510179A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、瘢痕の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するのに用いるＭ６Ｐの類縁体ならびにその使用方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬組成物 本発明は、創傷または線維性疾患の治癒、特に瘢痕の形成の減少をともなって 創傷または線維性疾患の治癒を促進するための医薬組成物に関する。 “創傷または線維性疾患”とは、結果的に瘢痕組織が形成されうる状態のいず れをも意味する。特に、皮膚創傷の治癒、腱損傷の回復、挫傷の治癒、角膜創傷 などの眼創傷の治癒、中枢神経系（ＣＮＳ）損傷の治癒、中枢神経系に瘢痕組織 が形成される状態、打撃による瘢痕組織の形成、および損傷または外科手術の結 果として起こる組織の癒着（これには、腱治癒および腹部狭窄および癒着などを 含めてもよい）が包含される。線維性疾患の例としては、肺線維症、糸球体腎炎 、肝硬変および増殖性硝子体網膜症が挙げられる。 “瘢痕の形成の減少”とは、非処置の創傷または線維性疾患と比較した場合の 瘢痕の減少のレベルを意味する。 特に、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する ための組成物が欠如している。瘢痕組織の形成は、治癒した創傷に機械的強度を 与えるものではあるが、醜いものとなりえるものであり、かつ組織の機能を損な う可能性もある。 このことは、特にＣＮＳにおける瘢痕組織が形成される創傷が該当し、該瘢痕 組織は損傷を受けるかまたは再成長した神経末端を阻害し、その機能に非常に重 大な影響を及ぼす。 損傷または線維性疾患の治癒を促進するための組成物は、静脈潰瘍、糖尿病性 潰瘍および床ずれ（褥瘡性潰瘍）（特に高齢かつ車椅子使用患者におけるもの） といったような慢性創傷の治療用組成物とともに用いることもできる。このよう な組成物は、創傷の治癒が遅いかまたは創傷の治癒過程がまだ開始していない患 者において極めて有用である。このような組成物を用いて、創傷の治癒を“キッ クスタート”させ、次いで本発明組成物と組み合わせて用いることができる。し たがって、慢性創傷が治癒されるのみならず、瘢痕の形成も減少して治癒されう ることになる。 ＬＴＧＦ−β（Latent Transforming Growth Factor-β：潜伏性トランスフォ ーミング成長因子β）を活性化してＴＧＦ−βにすることが、治癒過程における 臨界的段階である。ＬＴＧＦ−β（ＬＴＢＰ（ＬＴＧＦ−β結合タンパク質）に 交互に結合しうる、ＬＡＰ（Latency Associated Peptide：潜伏期関連ペプチド ）に結合しているＴＧＦ−βからなる）は、ＬＡＰにおいて、Ｍ６Ｐ包含糖質を 介して細胞表面のＭ６Ｐ（マンノース−６−ホスフェート）レセプターに結合す る［パーチョ,M.F.ら、1988、J.Biol.Chem.,263:14211-14215；デニス,P.A.およ びリフキン,D.B.、1991、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:580-584；シャー,M.ら、1992、 Lancet,339:213-214；シャー,M.ら、1994、J.Cell.Sci.,107:1137-1157］。この 結合が、トランスグルタミナーゼおよびプラスミノーゲン／プラスミンも関与し て、ＬＴＧＦ−βを活性化させる。 ＬＴＧＦ−βがＭ６Ｐレセプターに結合するために、ＬＡＰにおいて、Ｍ６Ｐ レセプター結合サイトに対して、Ｍ６ＰがＭ６Ｐ包含糖質と競合することによっ て、Ｍ６Ｐそれ自身が治癒過程において重要な役割を演じる。ある部位（ここで “部位”とは、創傷または線維性疾患の部位を意味する）におけるＭ６Ｐの量が 増加することにより、ＬＴＧＦ−βがＭ６Ｐレセプターへ結合するのを阻害し（ あるいは少なくとも減少させ）、線維性および非線維性ＴＧＦ−βのレベルに影 響を及ぼすことができる。 Ｍ６Ｐは極めて有用であるが、ただちに代謝されるので、創傷部位においてＭ ６Ｐのレベルを増加するためにこれまでに行われた試みは、遅延性／持続性／生 体適合性非炎症性デリバリーシステムの使用によって、創傷部位へＭ６Ｐの一定 の供給が行われるようにすることに集中している。非炎症性／生体適合性ビヒク ルにおいて遅延性放出を達成するのが難しいので、このような遅延性／持続性デ リバリーシステムは、コストが高く、かつ簡便性にも劣り、生産するのが極めて 困難である。 本発明者らは、驚くべきことに、Ｍ６Ｐの類縁体を用いることにより、瘢痕の 形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進しうることを見いだ した。該類縁体は、Ｍ６Ｐと構造および機能的に類似しているが異なるものであ り、Ｍ６Ｐの分解を阻害するものである。 本発明にしたがって、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の 治癒を促進するのに用いるＭ６Ｐ類縁体が提供される。 該類縁体は、Ｍ６Ｐのホスホネート類縁体またはその塩である。このような類 縁体は、たとえば、図１（ａ）〜（ｆ）に示す分子のいずれかまたはその塩であ る。驚くべきことに、Ｍ６Ｐのホスホネート類縁体は、Ｍ６Ｐイソメラーゼ結合 サイトに結合しうることが見出された。この事実によって、これらの類縁体は、 Ｍ６Ｐが結合サイトに結合するのを競合的に阻害してＭ６Ｐが分解する（すなわ ち、Ｍ６Ｐの代謝）のを競合的に阻害することになり、それゆえに、Ｍ６Ｐの半 減期が延長される。さらに驚くべきことに、これらのＭ６Ｐのホスホネート類縁 体は、その分子がＭ６Ｐと類似しており、Ｍ６Ｐイソメラーゼ結合サイトに結合 する能力があるにもかかわらず、Ｍ６Ｐよりも有意に半減期が長い（すなわち、 Ｍ６Ｐよりも有意に遅い速度で分解される）。 該類縁体は、Ｍ６Ｐよりも有意に長い半減期を有することができる。該類縁体 は、Ｍ６Ｐの少なくとも約１０倍という長い半減期を有することができる。たと えば、Ｍ６Ｐの少なくとも約１００または１０００倍という長い半減期を有する ことができる。該類縁体は、Ｍ６Ｐよりも有意に遅い速度でＭ６Ｐイソメラーゼ によって代謝される。該類縁体は、Ｍ６Ｐイソメラーゼレセプター結合サイトに 結合することができる。該類縁体は、細胞表面のＭ６Ｐレセプター結合サイトに 結合することができる。 該類縁体は、Ｍ６Ｐレセプターに対して、Ｍ６Ｐよりも大きい結合親和性を有 する。該類縁体は、Ｍ６Ｐイソメラーゼレセプター結合サイトに対して、Ｍ６Ｐ よりも大きい結合親和性を有することができる。該類縁体は、Ｍ６Ｐレセプター に対して、Ｍ６Ｐの約２または３倍の結合親和性を有することができる。 図１（ｂ）のＭ６Ｐホスホネート類縁体またはその塩は、Ｍ６Ｐの約１０００ 倍の半減期を有し、Ｍ６Ｐイソメラーゼ結合サイトに対して、Ｍ６Ｐの約３倍の 結合親和性を有する。 該類縁体は、Ｍ６Ｐイソメラーゼが存在する環境においてＭ６Ｐの半減期を延 長することができる。該類縁体は、Ｍ６Ｐイソメラーゼが存在する環境において Ｍ６Ｐの半減期を延長するのに用いることができる。 該類縁体は、ヒトまたは動物の体内において用いることができる。 該類縁体は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促 進するのに用いることができる。 該類縁体は、Ｍ６Ｐの分解のインヒビターになりうる。該類縁体は、Ｍ６Ｐの 代謝のインヒビターになりうる。該類縁体は、Ｍ６Ｐイソメラーゼのインヒビタ ーになりうる。 該類縁体は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促 進するための組成物とともに用いることができる。このような組成物は、Ｍ６Ｐ を含むことができる。たとえば、本発明にしたがって、ある類縁体は、Ｍ６Ｐそ れ自体とともにＭ６Ｐのホスホネート類縁体を含むことを特徴とする。 該類縁体は、慢性の創傷の治癒を促進するための組成物とともに用いることが できる。 該類縁体は、医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに用いるこ とができる。 このことは、ホスホネート類縁体を創傷部位に一回投与するだけで、長期間持 続する効果を与えることができ、大きな臨床上および治療上の利点が提供される ことを意味する。また、このことは、現在行われている創傷部位への持続的なＭ ６Ｐの投与の代わりに、Ｍ６Ｐのホスホネート類縁体を一回または数回投与すれ ばよいことを意味する。 創傷部位へのＭ６Ｐの投与を減らすことにより、創傷部位の周囲の組織におけ る浸透の影響を、Ｍ６Ｐの持続的投与を行う場合の浸透の影響に比べて、有意に 減少することができる。 したがって、該類縁体は、Ｍ６Ｐと機能的に等価であり、さらになお、Ｍ６Ｐ よりも有意に半減期が長くおよび／またはレセプター結合親和性が大きい。該類 縁体は、Ｍ６Ｐとして機能するばかりでなく、たとえばＭ６Ｐイソメラーゼなど によるＭ６Ｐの代謝を阻害することにより、外来性または内在性のＭ６Ｐのいず れの半減期および効能をも増すように作用しうる。 さらに本発明にしたがって、前述のいずれかひとつのＭ６Ｐの類縁体の使用を 特徴とする瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進す る方法を提供する。 該方法は、創傷または線維症の部位にＭ６Ｐの類縁体を投与することを特徴と する。 該方法は、創傷生成／発症の直前または直後にＭ６Ｐの類縁体を使用すること を特徴とする。該方法は、創傷生成／発症の約１２０時間以内にＭ６Ｐの類縁体 を使用することを特徴とするが、創傷生成／発症後、より短い時間、たとえば、 １２０，９６，７２，４８，２４または１２時間以内に適用するのが好ましい。 “発症”とは、線維性疾患の発症を意味する。 瘢痕の形成の減少をともなう治癒の促進における該処置の効能は、ＬＡＰに結 合したＴＧＦ−β₁が脱顆粒化している血小板から放出されるときに、創傷生成 後すぐに創傷部位におけるＭ６Ｐのレベルを増加することによって有意に強化さ れる。ＬＡＰに結合したＴＧＦ−β₁は、組織液中で遊離であるか、フィブリン クロッツ／血小板複合体に結合しているか、またはＭ６Ｐレセプターによって周 囲の細胞（線維芽細胞、単球およびマクロファージなど）にエンドサイトーシス されている。創傷の初期に起こる、この線維性ＴＧＦ−β₁の脱顆粒化および放 出は、続いて起こる創傷の治癒に影響を及ぼす多くの効果を有している。特に、 ＴＧＦ−β₁は、単球およびマクロファージを該部位に誘因し、次いで、さらに ＴＧＦ−β₁を放出させる。この初期のＴＧＦ−β（ＴＧＦ−β₁が優勢である） の活性化を阻害することにより、非線維性成長因子にとって有利となるように、 部位における線維性：非線維性成長因子の比率が変更され、瘢痕の形成の減少を ともなった治癒が強化される。 該方法は、瘢痕の形成の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進 する方法とともに用いることができる。 該方法は、慢性の創傷の治癒を促進する方法とともに用いることができる。 非ホスホリル化マンノースおよびグルコースを用いる創傷治療の実験を行うと 、 コントロールに比べて治癒が遅くなった。ガラクトース−６−ホスフェートおよ びグリセロール−６−ホスフェートは、創傷の治癒あるいは瘢痕の形成のいずれ においても効果はない。 本発明を後記実施例によりさらに具体的に説明するが、該実施例は、例示に過 ぎず、Ｍ６Ｐよりも代謝速度が遅く、Ｍ６Ｐレセプター結合親和性が大きいＭ６ Ｐの類縁体のひとつを用いて、Ｍ６Ｐ代謝を阻害することができる。 図面： 図１は、種々のＭ６Ｐのホスホネート類縁体を示す。符号（ａ）〜（ｆ）は図 面左から右、上から下に付されている。 図２は、該類縁体の合成方法を示す。 図３は、（ａ）非同配体のマンノースホスホネート；（ｂ）フラクトース−１ −ホスフェート；および（ｃ）マルトース−１−ホスフェートを示す。 実験例 同配体マンノースホスホネート（図１（ｂ））および非同配体マンノースホス ホネート（図３（ａ））、フラクトース−１−ホスフェート（図３（ｂ））およ びマルトース−１−ホスフェート（図３（ｃ））の創傷治癒および抗瘢痕形成特 性を下記のとおり試験した。さらに、図１（ｂ）のＭ６Ｐホスホネート類縁体を 製造し、Ｍ６Ｐイソメラーゼを用いてレセプター結合アッセイを行い、Ｍ６Ｐレ セプターに対する結合親和性を分析し、さらにその半減期も分析した。標準的方 法を用いてデータを得た。 方法： 成体の雄性スプラーグドーリーラット（２００〜２５０ｇ）に等量部のハロタ ン、酸化窒素および酸素で麻酔を施した。４カ所の全厚直線切開（長さ１ｃｍで 皮筋層の深さのもの）を、背面の皮膚上に、正中線から１ｃｍの部分および頭蓋 底から５ｃｍおよび８ｃｍの部分で行った。創傷は、次の過程で治癒するために 、縫合せずにおいた。皮内注入により、創傷の縁に実験処置物を投与した（各創 傷縁あたり５０μｌ）。選択した時点で、クロロホルムの過剰投与により、実験 動物を屠殺した。周囲の組織から創傷を切り取り、２等分した。創傷の半分は、 凍 結薄切および免疫細胞化学用にＯＣＴ内で急速に凍結し、半分は、ワックス包埋 および組織学用にホルムアルデヒド中で固定した。ワックス切片を慣例の方法に より、ヘマトキシリンおよびエオシン、ピクロシリウスレッド、ならびにマッソ ンズ・リル・トリクロムで染色して、コラーゲン線維の厚み、密度および方向性 を呈示させて、瘢痕形成の質を評価できるようにした。フラクトース−１−ホス フェート（Ｆ１Ｐ）およびマルトース−１−ホスフェート（Ｍalt１Ｐ）は、シ グマ・ケミカル・カンパニーから購入した。各糖質の投与量を変えて（１０ｍＭ ，２０ｍＭおよび４０ｍＭ）、コントロールとしてＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水） を用いて実験を行った。創傷生成時およびその後７日間毎日処置物を投与した。 各化合物に対して、各投与ごとに３つの時点（創傷生成後７日、４０日および８ ０日の時点）で２匹の動物を用いて調べた。総ｎ＝１２。 同配体マンノースホスフェートは、マンチェスター大学、薬学部のドクター・ サリー・フリーマンが合成したものを入手した。投与量を変えて（１０ｍＭ，２ ０ｍＭおよび１０ｍＭ＋１０ｍＭのＭ６Ｐ）、ネガティブコントロールとしてＰ ＢＳを、ポジティブコントロールとして１０ｍＭのＭ６Ｐおよび２０ｍＭのＭ６ Ｐを用いて実験を行った。創傷生成時およびその後２日間毎日処置物を投与した 。各投与ごとに２つの時点（創傷生成後７日および８０日の時点）で１匹の動物 を用いて調べた。総ｎ＝４。 非同配体マンノースホスフェートは、マンチェスター大学、薬学部のドクター ・サリー・フリーマンが合成したものを入手した。単一の投与量（２０ｍＭ）で 、コントロールとしてＰＢＳを用いて実験を行った。先の実験に準じて投与回数 を変化させた。実験動物を３つのグループに分け、第０日のみ、第０，２および ４日間、または第０日から第７日にそれぞれ処置を行った。処置毎にそれぞれ３ つの時点（３，７および８０日後）で２匹の動物を用いて調べた。総ｎ＝１８。 動物実験に加えて、生成Ｍ６Ｐ／ＩＧＦ １１（インスリン様成長因子ＩＩ） レセプターを用いるＥＬＩＳＡアッセイを行い、これらのＭ６Ｐの類縁体がＭ６ Ｐ／ＩＧＦ ＩＩレセプターに結合するかどうかを審査した。 結果： フラクトース−１−ホスフェートおよびマルトース−１−ホスフェート 創傷生成後第７日目には、組織学的分析では、Ｆ１ＰおよびＭalt１Ｐのいず れにも、ＰＢＳコントロールと比較して、どのような創傷治癒効果もみられない ことが示された。免疫細胞化学分析でもまた、治療された創傷がコントロールと 同程度であることが示された。フィブロネクチンに対する染色は、単球／マクロ ファージプロフィールと同様に、処置物およびコントロールの間で一致した。創 傷生成後第４０日目には、組織学的分析では、明瞭な傾向もなく、一貫性はなか った。創傷生成後第８０日目には、Ｍalt１Ｐは皮膚構造をごくわずかに改善す るのみであるが、一方、Ｆ１Ｐは、特に高濃度（４０ｍＭ）の投与において、よ り優位に瘢痕の形成を減少していることが見られた。 同配体マンノースホスホネート 創傷生成後第７日目には、組織学的分析では、処置された創傷のいずれもがＰ ＢＳコントロールと変わらないことが示された。創傷生成後第８０日目には、同 配体類縁体が、コントロールと比較して、皮膚の構造を改善していることがみら れ、Ｍ６Ｐ処置と類似した瘢痕形成における改善がみられた。 非同配体マンノースホスホネート ２０ｍＭの非同配体類縁体で第０日から第７日まで処置した創傷の初期の組織 学的分析では、抗瘢痕形成効果があることが示される。特に２０ｍＭで第０日か ら第７日まで処置した場合。 これまでに得られた結果から、試験されたマンノース−６−ホスフェート類縁 体（Ｆ１Ｐ、Ｍalt１Ｐおよび同配体ならびに非同配体マンノースホスフェート 類縁体）の類似性にもかかわらず、マンノースホスフェートがより大きな効能を 有するのは、他の分子との相互作用に関する、それらの果す別の役割または特別 の特性によるものであることがわかる。 レセプター結合アッセイ レセプター結合アッセイの初期の結果から、Ｆ１Ｐは、Ｍ６Ｐと類似した親和 性においてＭ６Ｐ／ＩＧＦ ＩＩレセプターに結合するが、一方、Ｍalt１Ｐは 、このレセプターに結合しないことが示された。該結果から、図１（ｂ）の類縁 体 が、Ｍ６Ｐレセプター結合サイトに対してＭ６Ｐの約３倍の結合親和性を有する ことも示された。驚くべきことに、該結果から、この有意に増加した結合親和性 およびそのＭ６Ｐに対する構造的類似性にもかかわらず、該類縁体の半減期が、 Ｍ６Ｐの約１０００倍であることも示された。 この現象は、Ｍ６Ｐの他の類縁体、特にＭ６Ｐの他のホスホネート類縁体が、 同様の特性を有することが可能であり、したがって、瘢痕の形成のインヒビター として非常に強力でありうることを示唆している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ムーア，サラ・グレニーズ イギリス、エム20・１ビーイー、マンチェ スター、ウィルシントン、モールデス・ロ ード・ウエスト 246番 (72)発明者 フリーマン，サリー イギリス、エム15・５アールアール、マン チェスター、ハルム、ジャクソン・クレセ ント 123番 ブライアン・レッドヘッ ド・コート、フラット40

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．瘢痕の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するのに用い るＭ６Ｐの類縁体。 ２．該類縁体が、Ｍ６Ｐのホスホネート類縁体またはその塩である請求項１に 記載のＭ６Ｐの類縁体。 ３．該類縁体が、図１（ａ）〜（ｆ）で示される化合物またはその塩のいずれ かひとつから選ばれるホスホネート類縁体である請求項２に記載のＭ６Ｐの類縁 体。 ４．該類縁体が、フラクトース−１−ホスフェート、マルトース−１−ホスフ ェートまたは非同配体のマンノースホスホネートである請求項１に記載の類縁体 。 ５．該類縁体が、Ｍ６Ｐよりも有意に長い半減期を有する上記請求項のいずれ かひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体。 ６．該類縁体がＭ６Ｐの少なくとも約１０倍の半減期を有する請求項５に記載 のＭ６Ｐの類縁体。 ７．該類縁体がＭ６Ｐの少なくとも約１００または１０００倍の半減期を有す る請求項６に記載のＭ６Ｐの類縁体。 ８．該類縁体が、Ｍ６Ｐよりも有意に遅い速度でＭ６Ｐイソメラーゼによって 代謝される請求項５〜７のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体。 ９．該類縁体が、Ｍ６Ｐイソメラーゼレセプター結合サイトに結合する請求項 ５〜８のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体。 １０．該類縁体が、細胞表面Ｍ６Ｐレセプター結合サイトに結合する請求項５ 〜９のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体。 １１．該類縁体が、Ｍ６Ｐレセプターに対して、Ｍ６Ｐよりも大きい結合親和 性を有する請求項５〜１０のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体。 １２．該類縁体が、Ｍ６Ｐイソメラーゼレセプター結合サイトに対して、Ｍ６ Ｐよりも大きい結合親和性を有する請求項１１に記載のＭ６Ｐの類縁体。 １３．該類縁体が、Ｍ６Ｐレセプターに対して、Ｍ６Ｐの約２または３倍の結 合親和性を有する請求項１１または１２のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁 体。 １４．該類縁体が、図１（ｂ）に示すＭ６Ｐのホスホネート類縁体またはその 塩であって、その半減期がＭ６Ｐの約１０００倍である請求項１に記載のＭ６Ｐ の類縁体。 １５．該類縁体が、図１（ｂ）に示すＭ６Ｐのホスホネート類縁体またはその 塩であって、その半減期がＭ６Ｐの約１０００倍であり、Ｍ６Ｐイソメラーゼレ セプター結合サイトに対して、Ｍ６Ｐの約３倍の結合親和性を有する請求項１４ に記載のＭ６Ｐの類縁体。 １６．Ｍ６Ｐイソメラーゼが存在する環境下でＭ６Ｐの半減期を延長する上記 請求項のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体。 １７．Ｍ６Ｐイソメラーゼが存在する環境下でＭ６Ｐの半減期を延長するのに 用いる請求項１６に記載の類縁体。 １８．該類縁体が、Ｍ６Ｐの分解のインヒビターである請求項１６または１７ に記載の類縁体。 １９．該類縁体が、Ｍ６Ｐの代謝のインヒビターである請求項１８に記載の類 縁体。 ２０．該類縁体が、Ｍ６Ｐイソメラーゼのインヒビターである請求項１９に記 載の類縁体。 ２１．瘢痕の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進するための 組成物とともに用いる上記請求項のいずれかひとつに記載の類縁体。 ２２．慢性の創傷の治癒を促進するための組成物とともに用いる上記請求項の いずれかひとつに記載の類縁体。 ２３．医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに用いる上記請求 項のいずれかひとつに記載の類縁体。 ２４．上記請求項のいずれかひとつに記載のＭ６Ｐの類縁体の使用を特徴とす る、瘢痕の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法。 ２５．創傷または線維症部位へＭ６Ｐの類縁体を投与することを特徴とする、 請求項２４に記載の創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法。 ２６．創傷生成／発症の直前または直後のいずれかにＭ６Ｐの類縁体を使用す ることを特徴とする、請求項２４または２５のいずれかひとつに記載の瘢痕の減 少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法。 ２７．創傷生成／発症後１２０時間以内にＭ６Ｐの類縁体を使用することを特 徴とする、請求項２４〜２６のいずれかひとつに記載の瘢痕の減少をともなって 創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法。 ２８．瘢痕の減少をともなって創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法と ともに用いる、請求項２４〜２７のいずれかひとつに記載の瘢痕の減少をともな って創傷または線維性疾患の治癒を促進する方法。 ２９．慢性の創傷の治癒を促進するための方法とともに用いる、請求項２４〜 ２８のいずれかひとつに記載の瘢痕の減少をともなって創傷または線維性疾患の 治癒を促進する方法。