JPH11510514A

JPH11510514A - 経口被覆活性薬物

Info

Publication number: JPH11510514A
Application number: JP9536446A
Authority: JP
Inventors: ガードナー，コリン・アール; アスガルネヤド，マンダナ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-04-07
Publication date: 1999-09-14
Also published as: WO1997037641A1; CA2251022A1; EP0914099A1; AU2447097A

Abstract

(57)【要約】活性薬物を有する患者に投与するための経口薬物投与単位は、胃から腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の放出前に単位を胃から十二指腸まで輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有し、活性薬物は胃内の食物の併存により実質的に作用される吸収率を有し、単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し、さらに表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸における活性薬物の放出を可能にする腸溶コーチングである。

Description

【発明の詳細な説明】経口被覆活性薬物発明の背景本発明は、小腸もしくは大腸における活性薬物の放出性を有する被覆された固体活性薬物組成物、より詳細には経口投与されると作用されずに胃を通過するが小腸もしくは大脳に達すると崩壊して、内部に含有された治療上活性な薬物を小腸もしくは大腸でのみ放出する被覆された固体フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤組成物に関するものである。血小板の活性化および凝集は不安定なアンギナおよび急性心筋梗塞、血栓崩壊療法および血管形成術の後の再閉塞、一時的虚血アタックおよび各種の他の血管閉塞障害に関与する。血管がたとえば血管形成術のような急性介入、またはさらに慢性的にはアテローム性動脈硬化症の病理学的過程のいずれかにより損傷されると、血小板は活性化されて破壊表面に或いは互いに付着する。この活性化、付着および凝集は血管の空腔における閉塞性血栓形成をもたらしうる。広範な種類の心臓欠陥病状態では、たとえば冠状動脈もしくは末梢バイパス移植、心臓弁置換および皮下トランスルミナル冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）のような介入療法と組合せて抗血小板療法が使用されている。たとえばアスピリンおよびチクロピジンのような入手しうる薬物は、恐らく血小板機能の持続抑制に基づき血管閉塞を伴う症候群にて効能が示されている。しかしながら、アスピリンおよびチクロピジンの抑制作用は血小板を活性化させる作用物質に依存する。たとえばアスピリンは、たとえばシクロオキシゲナーゼ経路に依存するコラーゲンのような作用物質により誘発される血小板凝集を阻止するのに有効である。しかしながら、これはシクロオキシケナーゼ非依存性経路により作用しうるスロンビンの濃度に対し大して効果的でない。同様に、チクロピジン抑制作用も作用物質の組合せにより解消することができる。したがつて、作用物質および血小板を活性化する経路とは無関係に作用する血小板凝集の効果的抑制剤は、広範囲の血栓現象におけるアスピリンもしくはチクロピジンよりも高い効能を与える重要な治療上の進歩となる。血小板凝集における最終的必須工程は、活性化した膜結合糖蛋白質複合体、すなわちＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ（αＩＩβ３）に対するフィブリノーゲンの結合である。たとえばトロンビン、コラーゲン、エピネフリンもしくはＡＤＰのような血小板活性化剤は、組織損傷の結果として発生する。活性化に際し、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａはフィブリノーゲンにつき隠蔽結合部位の露出をもたらすコンホメーション変化を受ける。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａにつきフィブリノーゲン内に６個の推定認識部位が存在し、したがつてフィブリノーゲンはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ分子を隣接血小板上で交差させる６価リガンドとして潜在的に作用しうる。フィブリノーゲンまたはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａのいずれかの欠損は、血小板を活性化すべく使用される作用物質とは無関係に、正常な血小板凝集を防止する。血小板リセプタに対するフィブリノーゲンの結合が正常凝集の必須成分であるため、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａは抗血栓剤のための魅力的ターゲットである。経口上活性な薬剤は高い経口生物利用性を持ったプロドラグであるＳＣ５４６８４（すなわち、これはインビボにて活性型への生物形質変換を必要とする）、並びにそれ自身で活性抑制剤であるＲＯ４３−８８５７、ＧＲ１４４０５３およびＤＭＰ７２８を包含する［クック等、同所；およびコックス等、同所］。最適能力、代謝安定性、リセプタ特異性および好適血管内生存性を得るための研究にて、極めて多数の他の化合物が合成されている。これら化合物の変動にも拘わらず、実質的に全てのこれら化合物はＲＧＤ配列の基本的電荷関係を保持すると共に、陽電荷が約１０〜２０オングストロームだけ陰電荷から分離される［クック等、同所；およびコックス等、同所；Ａｃａｄ、同所］。経口フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤は、患者が空腹時にこれらを消費すると容易に吸収される。しかしながら、経口フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の吸収および生物利用性は食物と共に摂取すれば胃内の食物の存在により低下しうることが最近観察された。食物は、たとえば分泌される酸および消化性酵素のような消化性補助物質と混合されてキームスと称する物質を形成することにより、胃内で消化される。キームスは、胃から十二指腸まで移動する部分消化された食物の濃厚な半流体物質である。本発明は、活性薬物を食物の存在下に胃内に残留させうる手段を与える。この手段により食物は胃内でキームスまで変換され、十二指腸まで活性薬物が移動する前に十二指腸に排出される。活性薬物は、食物が先ず最初にキームスまで変換されると共に十二指腸まで移動した後にのみ、十二指腸へ移動する。したがつて、活性薬物は食物消化の後に腸内で放出され、これにより食物の相互作用を防止する。発明の要点本発明は、患者への投与に適する経口被覆医薬組成物である。被覆された組成物は活性薬物と、適する固体の経口投与形態の医薬賦形物と、活性薬物および医薬賦形剤を包囲する適する保護腸溶コーチングとで構成される。適するコーチングは被覆された組成物が胃内に存在すると組成物からの活性薬物の放出を防止する一方、胃から腸への組成物の移行後に活性薬物の放出をもたらす。これら組成物は、胃から十二指腸への組成物の胃内排出を胃からのキームスの胃内排出が完了するまで防止するのに充分な有効直径を有する。これら組成物は、活性薬物と食物との相互作用を防止するよう特に設計される。組成物が胃内に留まる際、食物は胃内でキームスまで変換され、次いで十二指腸まで輸送される。キームスの胃内排出後にのみ、組成物は胃から出て十二指腸に入る。次いで活性薬物が被覆組成物から腸内に放出される。組成物は腸内でのみ活性薬物の放出性を有すると共に内部コアと外部コーチングとを有する被覆薬剤を包含し、ここで内部コアは活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、外部コーチングは胃内で実質的に溶解せずに腸にて実質的に溶解する。さらに本発明は吸収が食物の存在により影響される活性薬物と食物との間の相互作用の防止方法をも含み、この方法は食物が消化された後に活性薬物を腸に放出する本発明による経口被覆医薬組成物を患者に投与することを特徴とする。活性薬物は、血小板凝集を抑制する療法の必要に際し患者に投与するのに適したフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤とすることができる。したがって本発明の被覆組成物はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタに対するフィブリノーゲン結合の抑制剤と、適する固体経口投与形態の医薬賦形剤と、前記抑制剤および医薬賦形薬を包囲する適する保護腸溶コーチングとで構成することができる。適するコーチングは被覆組成物が胃内に位置すると組成物からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出を防止する一方、胃から腸への組成物の移行後にフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出をもたらす。これは、食物が消化されて胃から排出された後にのみ生ずる。さらに本発明は、哺乳動物における急性冠状動脈虚血症候群の危険を有する患者にて、急性冠状動脈虚血症候群の危険を減少させる薬物を製造する際の本発明による組成物の使用をも包含する。これら組成物は、急性冠状動脈虚血症候群に対する危険を持った患者にて急性冠状動脈虚血症候群の危険を減少させるのに特に有用である。組成物は、食物と相互作用する経口フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤に関連した危険を最小化させると共に、フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の必要に際し患者を処置するための一層安全な手段を与える。さらに本発明は、食物と活性薬物（この薬物の吸収率は胃内の食物の併存により実質的に作用される）との間の相互作用を患者にて防止するための薬物を製造する際に組成物の使用をも包含する。発明の詳細な説明本発明は活性薬物を有する患者に投与するための経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の放出前に単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有し、ここで活性薬物は胃内の食物の併存により作用される吸収率を有し、単位の有効直径はキームスの胃内排出前に単位の胃内排出を防止し、さらに表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸における活性薬物の放出を可能にする腸溶コーチングである。食物相互作用を有する活性薬物は、薬物吸収が食物の存在により、薬物によって最初に与えられる医薬利点（食物の不存在下）が悪化するような程度まで、影響を受けるものである。腸においてのみ活性薬物の放出性を有する本発明の範囲内における組成物は内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアは活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、さらに外部コーチングは胃内で実質的に溶解せずに腸にて実質的に溶解する。さらに本発明は患者にて食物と活性薬物との間の相互作用を防止する方法をも包含し、薬物の吸収率は胃における食物の併存により実質的に影響を受け、この方法は活性薬物を有する経口薬物投与単位を患者に投与することからなり、該単位は胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の放出前に胃から十二指腸まで単位を輸送するのに充分な有効直径を有し、さらに胃内に活性薬物を保持すると共に腸にて活性薬物を放出する腸溶コーチング表面組成を有する。本発明の組成物において、活性薬物の放出を遅延させるコーチングは、たとえば胃におけるようなｐＨ環境（たとえば４未満）にて不溶性であるが腸におけるようなｐＨ環境（たとえば約５．５もしくはそれ以上）にて可溶性である。本発明による医薬組成物の有効直径は約３〜２０ｍｍ、好ましくは約６〜１５ｍｍ、たとえば７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍおよび１４ｍｍである。本発明の目的で「有効直径」とは、胃と十二指腸との間の開口部に供給されると共に十二指腸への組成物の導入を制限するような組成物の寸法を意味する。たとえば、球体の有効直径は球体の直径である。錠剤の有効直径は錠剤平面の直径である。円筒カプセルの有効直径は円筒の狭い寸法の直径である。本発明の組成物は、胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸における活性薬物の放出を与える目的が達成される限り、任意多数の方法で作成することができる。この種の組成物は、胃液に不溶性であるが腸まで移行した際に容易に溶解する腸溶コーチングで作成される。さらに本発明の組成物は、活性薬物を賦形剤と混合すると共に混合物を薄いポリマー膜で被覆して作成することもできる。たとえば、活性薬物をマイクロクリスタリンセルロースと混合して球体を形成させ、次いでこれをヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの薄膜で被覆し、この薄膜は胃における薬物の放出を防止する可塑剤を含有しても含有しなくてもよい。組成物が腸に達すると、活性薬物が放出される。さらに本発明の組成物は、活性薬物とたとえばフマル酸もしくは酒石酸のような酸と混合し、これを錠剤もしくはカプセルの形状まで圧縮すると共に胃液に対し不溶性であるが腸液に可溶性であるラッカーで被覆して作成することもできる。さらに本発明の組成物は、活性薬物をゲルカプセルを形成する材料と混合し、薬物粒子をカプセル中に挿入し或いは液体薬物処方物をカプセル中に挿入し、次いでカプセルを胃液には不溶性であるが腸液に可溶性であるラッカーにより被覆して作成することもできる。これらラッカーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーを包含する。酸性マトリックスは早期の急速な溶解を防止するが、消化管の下流でさらに薬物の生物利用性を促進する。本発明の組成物はさらに、活性薬物の固体投与形態物をヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースの酸性スクシニルおよびアセチルエステルで被覆して作成することもできる。クエン酸トリエチルを、コアペレットに対する被覆材料の結合を支援する可塑剤として添加する。コーチングは胃における溶解に抗するが小腸にて完全に溶解する。腸溶コーチングを与えるのに適する材料はたとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、シェラック、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリルエステルコポリマーなどを包含する。ポリビニルアセテートフタレート、タルク、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、重炭酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、精製ステアリン酸、アルギン酸ナトリウムおよびコロイド性二酸化珪素を含有する市販入手しうる腸溶被覆系（スレテリックＹＡＥ−６−１８１０７）を使用することができる。一般に活性薬物を含む固体投与形態物は、たとえば慣用のパン被覆技術またはカラム噴霧被覆技術のような慣用の被覆技術を用いて被覆することができる。たとえば、傾斜した半球状、梨状もしくは六角形パンのような被覆用パンを、コートを形成すべく使用されるポリマーの噴霧溶液に未被覆錠剤を露呈させるのに充分な適する設定にて回転させる。このパンを、錠剤の外側と接触した直後にコートを乾燥させるのに充分な温度まで加熱する。或る種のパンは円筒形状を有し、水平回転すると共に、小さい穴部もしくはスロットが穿孔された少なくとも幾つかの壁部領域を有する。この設計はパンに対する１方向の空気流動を可能にする。他の設計において、空気の流動は錠剤床を通過すると共にパンの穿孔壁部から流出する。他の設計においては、空気が穿孔パン壁部から錠剤床を介し中央領域まで流動し、すなわち被覆噴霧方向に対し向流にて流動する。さらに他の設計は、特定の生成物に適するよう並流または向流の空気流動を可能にする。コーチングは幾つかの方法の１つで噴霧される。１つの方法は、材料をノズル中に強制通過させた際にスプレーを生成する液圧に完全に依存する（エアレス噴霧）。他の方法においては、スプレーの噴霧は空気の乱流ジェットにより促進される。この方法は一層容易に制御されたスプレーパターンをもたらす傾向を有し、したがって小規模の操作につき良好であるが、両者ともパン操作につき好適なフラットジェットプロフィルを与えうる。粒子につき要求されるコーチングの厚さは、特定の被覆材料の溶解特性に依存する。コーチングは可塑剤およびできれば他の被覆添加剤、たとえば着色料、光沢発生剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含有することができる。本発明に有用な活性薬物はたとえば米国特許第５，４７０，８４９号、第５，４６３，０１１号、第５，４５５，２４３号、第５，４５１，５７８号、第５，４４６，０５６号、第５，４４１，９５２号、第５，４２２，２４９号、第５，４１６，０９９号、第５，４０５，８５４号、第５，３９７，７９１号、第５，３９３，７６０号、第５，３８９，６３１号、第５，３８０，７１３号、第５，３７４，６２２号、第５，３５８，９５６号、第５，３４４，７８３号、第５，３４０，７９８号、第５，３３８，７２３号、第５，３３４，５９６号、第５，３２１，０３４号、第５，３１８，８９９号、第５，３１２，９２３号、第５，２９４，６１６号、第５，２９２，７５６号、第５，２８１，５８５号、第５，２７２，１５８号、第５，２６４，４２０号、第５，２６０，３０７号、第５，２３９，１１３号に記載されたようなフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤（たとえばエチル３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチノエート））、第５，２２７，４９０号、第５，２０６，３７３号、第４，７０３，０３６号（たとえばＮ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−プロリナミド）、ＥＰ５０５８６８号（たとえば（（１ −（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキシ）−（Ｓ）−酢酸）、ＷＯ９３１１１５２号（たとえばＮ−（２−（２−（（（３− （（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）アミノ）−カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−（グリシン）、（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテート）、ＥＰ３３３３５６号およびＷＯ９４２２８２０号を包含する。これらは、フィブリノーゲン結合を抑制すると共に凝血形成を抑制するのに有用であると記載されている。糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤およびその医学上許容しうる塩が本発明に有用である。「医学上許容しうる塩」という用語は、限定はしないがアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビサルフェート、ビタータレート、ボレート、ブロマイド、カルシウムエデテート、カムシレート、カーボネート、クロライド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロライド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、イオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、オレエート、オキサレート、パモエート、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクチュロネート、サリチレート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タータレート、テオクレート、トシレート、トリエチオダイド、バレエートを包含する化合物の無毒性塩を意味する。糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤の医学上有効量が本発明の組成物および方法に使用するのに適している。「医薬上有効量」という用語は、研究者もしくは医者により探求されている組織、システムもしくは動物の生物学的もしくは医学的反応を示す薬物もしくは薬剤の量を意味する。本発明の方法は、患者を他の抗凝血剤（たとえばヘパリンおよびワルファリン）、血栓崩壊剤（たとえばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化剤）および血小板抗凝集剤（たとえばアスピリンおよびジピリダモール）で処置する手順と組み合わせて有用である。本発明によれば、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤を、たとえば錠剤もしくはカプセルのような１個の経口組成物にて或いは数個の経口組成物にて患者に投与することができる。適する経口組成物は錠剤、圧縮カプセル、ケルカプセルを形成するゲルマトリックスに混入された薬物を含有するゲルカプセル、薬物粒子を含有するゲルカプセル、または液体薬物組成物を含有するゲルカプセル（これらはそれぞれ持続放出または経時的放出の処方物を含みうる）を包含し、腸溶コーチングで被覆される。被覆された組成物は、活性薬物と他の賦形剤および腸溶コートとからなる錠剤、活性薬物と他の賦形剤および腸溶コートとをカプセル内に含有させてなる非錠剤固体複合体（たとえば非錠剤固体複合体はカプセルに充填される）とすることができ、これを腸溶コートで被覆するか或いは他の形態とすることができ、ただし活性薬物を胃内での放出から保護するが腸内での放出は保護されない。活性薬物は、血小板膜糖蛋白質複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタに対するフィブリノーゲンの結合抑制による血栓の予防が所望される患者に投与することができる。この種の投与は、末梢動脈（動脈移植体、頸動脈内膜切除術）並びに動脈および器官の処理および／または血小板と人工的表面との相互作用が血小板凝集および消費をもたらす心臓血管手術にて有用である。凝集した血小板は血栓および血塞栓を形成しうる。活性薬物をこれら手術患者に投与して、血栓および血塞栓の形成を防止することができる。他の用途は血小板血栓、血塞栓、並びに血栓崩壊療法の際およびその後の再閉塞の予防、さらに血小板血栓、血塞栓および血管形成術もしくは冠状動脈バイパス手術後の再閉塞の予防を包含する。これら方法を用いて心筋梗塞を予防することもできる。活性薬物を用いる投与物処方は患者の体格、人種、年齢、体重、性別、医学的状態；処置すべき症状の程度；投与ルート；患者の腎臓および肝臓機能；並びに用いる特定化合物もしくはその塩を包含する各種の因子に従って選択される。通常の熟練医師または獣医は、症状の進行を予防し、対処し、或いは停止させるのに要する有効量の薬物を容易に決定および処方することができる。示した作用につき使用する場合、活性薬物の経口投与量は１日当り体重１ｋｇ当たり約０．００５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／１日）〜約５０ｍｇ／ｋｇ／１日、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ／１日、特に好ましくは０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／１日の範囲である。適する経口錠剤は０．１ｍｇ〜５００ｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜２５０ｇ、特に好ましくは１．０ｍｇ〜１５０ｇ、たとえば１ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇもしくは５００ｍｇを含有する。経口投与は毎日１回の投与または２回、３回もしくは４回の分割投与とすることができる。活性薬物は適する医薬希釈剤、賦形剤もしくはキャリア（総称して、ここでは「キャリア」物質と称する）と混合して投与することができ、好適には意図する投与形態すなわち経口錠剤、カプセルなどに関して選択され、さらに慣用の医薬慣行に一致させる。たとえば錠剤もしくはカプセルの形態における経口投与につき、活性薬物成分を経口かつ無毒性の医学上許容しうる不活性キャリア、たとえば乳糖、澱粉、蔗糖、グルコース、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと合することができる。さらに所望または必要ならば、適する結合剤、滑剤、崩壊剤および着色料も混合物に混入することができる。適する結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖類、たとえばグルコースもしくはβ乳糖、コーン甘味料、天然および合成ガム、たとえばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを包含する。これら投与形態物中に使用される滑剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを包含する。崩壊剤は限定はしないが澱粉およびその誘導体、マイクロクリスタリンセルロース、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、クロスカルメロースナトリウム、キサンタンガムなどを包含する。治療処置これら組成物は、人間もしくは哺乳動物の血小板凝集もしくは付着の抑制が所望される患者を処置するのに有用である。これらは末梢動脈（動脈移植体、頸動脈内膜切除術）における手術、並びに動脈および器官の処理および／または血小板と人工的表面との相互作用が血小板凝集や血栓および血塞栓の潜在的形成をもたらすような心臓血管手術にて有用である。本発明の方法は、血栓および血塞栓の形成を防止すべく使用することができる。本発明は、皮下冠状動脈血管形成術もしくはアテレクトミーによる初期の冠状動脈再血管形成を受けている急性冠状動脈虚血症候群の患者の研究にて示される。血栓を伴う不安定なプラークのため、これら患者における皮下再血管形成は安定な冠状動脈病を有する患者にて行われる手順よりも相当高い死亡率を伴う。全ての患者はヘパリン（標準的ＰＴＣＡ処方、より軽度の患者にて調節される重量）およびアスピリンを摂取する。手順の完了後にヘパリンを中断し、ヘパリン作用が消滅した際にシースを外す。組成物を患者に投与し、患者を急性冠状動脈虚血症候群および急性冠状動脈虚血症候群に関連した事後の介入（たとえば冠状動脈バイパス移植、急性虚血症に対する反復皮下介入および冠状動脈血管内ステントの挿入）の必要性につき３０日間で評価する。実施例１ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤処置（経口）急性冠状動脈虚血症候群を有する患者に血管形成術による冠状動脈再血管形成を行う。アスピリンを、血管形成術の少なくとも２時間前およびその後に毎日、３２５ｍｇの投与量にて投与する。ヘパリンを１０，０００〜１２，０００単位の初期ボーラス投与量にて静脈内投与し、次いで１５分間間隔にて３０００単位までのボーラス投与量まで増加させるが、２０，０００単位以下をこの手順の間に投与する。目標は、操作に際し３００〜３５０秒の活性化凝血時間を保持することである。ヘパリンを少なくとも１２時間にわたり絶えず輸液により持続して、比較値の１．５〜２．５倍に活性化部分トロンボプラスチン時間を維持する。毎日３２５ｍｇの投与量にてアスピリンが放出に必要とされる。患者は実施例２で作成された１５ｍｇのフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４− イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２− イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）（ＷＯ９４／１８９８１号に記載）を含有する経口錠剤を摂取する。患者をフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤輸液の開始後に３０日間にわたり監視し、３０日間後の急性冠状動脈虚血症候群における低下を示す。実施例２錠剤作成１５ｍｇのフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）− ［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有する被覆錠を以下に示すように作成する：１５ｍｇのｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤を含有する投与用の錠剤成分ｍｇ１−１１５．０マイクロクリスタリンセルロース４２．２燐酸二カルシウム４２．２クロスカルメロースナトリウム０．１ステアリン酸マグネシウム０．５ヒドロキシプロピルメチル１０セルロースフタレート化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースと燐酸二カルシウムとクロスカルメロースナトリウムとを混合し、次いでステアリン酸マグネシウムにより潤滑させ、得られた混合物を次いで直径８ｍｍの錠剤まで圧縮する。これら錠剤を被覆パンにてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより１錠当たり１０ｍｇの被覆量にて被覆する。実施例３錠剤作成１５ｍｇのフィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）− ［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有する被覆錠を以下に示すように作成する：１５ｍｇのｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａリセプタ拮抗剤を含有する投与用の錠剤成分ｍｇ１−１１５．０マイクロクリスタリンセルロース２００．０改変食用コーンスターチ８．５ステアリン酸マグネシウム１．５ヒドロキシプロピルメチル２０．０セルロースフタレート化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースとコーンスターチの１部とを混合し、１０％のコーンスターチペーストまで粒状化させる。得られた粒状物を篩分し、乾燥させ、次いで残部のコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと配合する。得られた粒状物を次いで直径８ｍｍの錠剤まで圧縮する。これら錠剤を被覆パンにてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより１錠当たり２０ｍｇの被覆量にて被覆する。実施例４カプセル作成フィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４− オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有するカプセルを以下に示すように作成する：成分ｍｇ１−１１５．０マイクロクリスタリンセルロース４２．２燐酸二カルシウム４２．２クロスカルメロースナトリウム０．１ステアリン酸マグネシウム０．５ヒドロキシプロピルメチル１０セルロースフタレート化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースと燐酸二ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムとをブレンダーにて混合する。得られた混合物を粒状化させると共に、微粉砕する前に乾燥させる。微粉砕した粒状物を潤滑させると共に４ｍｍの狭い寸法を有する標準的医薬カプセルに充填し、次いでこれをヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートにより被覆する。実施例５錠剤作成フィブリノーゲンリセプタｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８− テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］ −アミノ］プロピオン酸（化合物１−１）を含有する錠剤を以下に示すように作成する：錠剤コア成分成分ｍｇ１−１１．０マイクロクリスタリンセルロース１４６．４２二塩基性燐酸カルシウム１４６．４２クロスカルメロースナトリウム４．５ステアリン酸マグネシウム１．５化合物１−１とマイクロクリスタリンセルロースと二塩基性燐酸カルシウムとクロスカルメロースナトリウムとを常法にて合することによりコア錠剤を形成させた。次いで、これら錠剤を２．４ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと０．９６ｍｇの二酸化チタンと６０μＬの水とよりなるプレコート溶液で被覆した。プレコート溶液を施した後、腸溶コートを加えた。腸溶コートは、カラーコン・スレテリックＴＡＥ−６−１８１０７水性腸溶被覆系を用いて作成した。スレテリックの１５％溶液は、水中に粉末を懸濁させて作成した。ダウ・コーニング社の消泡剤ＡＦエマルジョンを添加して発泡を防止した（懸濁物におけるスレテリックの重量の０．３３４％に等しい重量）。この溶液を、１０％の重量増加（３００ｍｇのコア錠剤重量に対し）が得られるまで添加した。実施例６実施例５で作成した錠剤を準備した。腸溶コーチングを施した後、２．４ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースと２．４ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと０．９６ｍｇの二酸化チタンと６０μＬの水とよりなる追加プレコート溶液を添加して３％の重量増加を得た。

【手続補正書】【提出日】１９９８年１１月５日【補正内容】請求の範囲１．患者に投与するための活性薬物を有する経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出の後かつ該単位からの活性薬物の放出前に該単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有する経口薬物投与単位において：（ａ）活性薬物は胃内の食物の併存により影響される吸収率を有し；（ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し；（ｃ）表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に陽内にて活性薬物を放出させる腸溶コーチングであることを特徴とする経口薬物投与単位。２．単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１項に記載の単位。３．腸においてのみ活性薬物の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアが活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第１項に記載の単位。４．外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第３項に記載の単位。５．ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の単位。６．活性薬物がフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤である請求の範囲第３項に記載の単位。７．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２ −（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル） −Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の範囲第６項に記載の単位。８．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸又はその医学上許容しうる塩である請求の範囲第７項に記載の単位。９．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤を有する、患者に投与するための経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出前に単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有する経口薬物投与単位において：（ａ）フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤は胃内の食物の併存により影響される吸収率を有し；（ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し；（ｃ）表面組成は、胃内のフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出を防止すると共に腸内で活性薬物を放出させる腸溶コーチングであることを特徴とする経口薬物投与単位。１０．単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第９項に記載の単位。１１．腸内でのみフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアがフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、さらに外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第９項に記載の単位。１２．外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第１１項に記載の単位。１３．ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求の範囲第１２項に記載の単位。１４．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ） −メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５− ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４− ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の範囲第１１項に記載の単位。１５．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸又はその医学上許容しうる塩である請求の範囲第１４項に記載の単位。１６．薬物の吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響される活性薬物と食物との相互作用を患者にて防止するための薬剤を製造する際の請求の範囲第１項に記載の組成物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／０２３．９９９ (32)優先日 1996年８月12日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号９６１９０６３．２ (32)優先日 1996年９月12日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者アスガルネヤド，マンダナアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．患者に投与するための活性薬物を有する経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出の後かつ該単位からの活性薬物の放出前に該単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有する経口薬物投与単位において：（ａ）活性薬物は胃内の食物の併存により影響される吸収率を有し；（ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し；（ｃ）表面組成は胃における活性薬物の放出を防止すると共に腸内にて活性薬物を放出させる腸溶コーチングであることを特徴とする経口薬物投与単位。２．単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１項に記載の単位。３．腸においてのみ活性薬物の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアが活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第１項に記載の単位。４．外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第３項に記載の単位。５．ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求の範囲第４項に記載の単位。６．活性薬物がフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤である請求の範囲第３項に記載の単位。７．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ）− メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ −（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の範囲第６項に記載の単位。８．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸およびその医学上許容しうる塩である請求の範囲第７項に記載の単位。９．急性冠状動脈虚血症候群の危険を有する患者に請求の範囲第８項に記載の単位を投与することを特徴とする該患者の急性冠状動脈虚血症候群の危険を減少させる方法。１０．薬物の吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響される活性薬物と食物との間の相互作用を患者にて防止するに際し、活性薬物を有する経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からの活性薬物の放出前に単位を胃から十二指腸中へ輸送するのに充分な有効直径を有し、さらに胃内に活性薬物を保持すると共に腸内で活性薬物を放出する腸溶コーチング表面組成を有する投与単位を患者に投与することを特徴とする防止方法。１１．単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１０項に記載の方法。１２．腸においてのみ活性薬物の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアが活性薬物と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、さらに外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第１０項に記載の方法。１３．外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第１２項に記載の方法。１４．ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求の範囲第１３項に記載の方法。１５．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤を有する、患者に投与するための経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出前に単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径および表面組成を有する経口薬物投与単位において：（ａ）フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤は胃内の食物の併存により影響される吸収率を有し；（ｂ）単位の有効直径はキームスの胃内排出に先立つ単位の胃内排出を防止し；（ｃ）表面組成は、胃内のフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出を防止すると共に腸内で活性薬物を放出させる腸溶コーチングであることを特徴とする経口薬物投与単位。１６．単位の有効直径が約３〜２０ｍｍである請求の範囲第１５項に記載の単位。１７．腸内でのみフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出性を有し、内部コアと外部腸溶コーチングとを有し、内部コアがフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤と１種もしくはそれ以上の適する医学上許容しうる賦形剤とを含み、さらに外部コーチングが胃内で実質的に溶解せずに腸内で実質的に溶解する請求の範囲第１５項に記載の単位。１８．外部コーチングが、胃内のｐＨ環境にて不溶性であると共に腸内のｐＨ環境にて可溶性である１種もしくはそれ以上のポリマーを含む請求の範囲第１７項に記載の単位。１９．ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよびメタクリル酸よりなる群から選択される請求の範囲第１８項に記載の単位。２０．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸、（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテートおよびエチル３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４−ジオキソブチル］アミノ］ −４−ペンチノエートおよびその医学上許容しうる塩よりなる群から選択される請求の範囲第１７項に記載の単位。２１．フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤が２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［［［５，６，７，８−テトラヒドロ−４−オキソ−５− ［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］−アミノ］プロピオン酸およびその医学上許容しうる塩である請求の範囲第２０項に記載の単位。２２．急性冠状動脈虚血症候群の危険を有する患者に請求の範囲第１５項に記載の単位を投与することを特徴とする該患者の急性冠状動脈虚血症候群の危険を減少させる方法。２３．吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響されるフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤と食物との間の相互作用を患者にて防止するに際し、フィブリノーゲンリセプタ拮抗剤を有する経口薬物投与単位であって、胃から十二指腸へのキームスの実質的に完全な排出後かつ単位からのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出前に単位を胃から十二指腸へ輸送するのに充分な有効直径を有し、さらに胃内でのフィブリノーゲンリセプタ拮抗剤の放出を防止すると共に腸内で活性薬物を放出させる腸溶コーチングである腸溶コーチング表面組成を有する投与単位を患者に投与することを特徴とする防止方法。２４．薬物の吸収率が胃内の食物の併存により実質的に影響される活性薬物と食物との相互作用を患者にて防止するための薬剤を製造する際の請求の範囲第１項に記載の組成物の使用。