JPH11510811A - 医薬処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 クラブラネートおよび無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体である不耐性メディエイタを含んでなる医薬処方は細菌感染の知慮に有用であり、胃腸の不耐性が減じられている。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬処方 本発明は、クラブラン酸誘導体を含んでなる医薬処方、ならびにそれらの使用 に関する。 クラブラン酸は、ベータ−ラクタマーゼ阻害剤であり、その医薬上許容される 塩（本明細書では塩を特定しない限り、個々に、またはまとめて「クラブラネー ト」という）を、抗生物質、詳細には、ベータ−ラクタム抗生物質とともに抗細 菌医薬処方として処方してある種の微生物により産生されるベータラクタマーゼ 酵素に対する抗生物質の耐性を増強することができる。広く用いられているクラ ブラン酸の医薬上許容される塩はクラブラン酸カリウムであり、それは商業的に ベータ−ラクタム抗生物質アモキシシリン、一般的にはアモキシシリン三水和物 とともに経口処方として処方されている。 胃腸における不耐性に関するいくつかの出来事が、クラブラネート、例えばク ラブラン酸カリウムを与えられた患者において観察されている。この不耐性は種 々の方法により明らかにされ、腸液蓄積の結果である可能性がある。この不耐性 の原因は理解されておらず、多くの原因が示唆されている。原因が何であれ、不 耐性は、細菌の耐性を駆逐することにおけるクラブラネートの利益と比較考量す ると、通常は、クラブラネートの使用を妨害するものではない定型的な害である と思われる。 経口投与用の、胃腸不耐性を減じられた、クラブラネートを含有する処方を提 供することが本発明の１の目的である。本発明は、クラブラネートと無機酸の種 々の塩および塩様誘導体との同時処方または同時投与に関して観察された新規な 効果に基づく。無機酸の特定のII族の金属塩は錠剤の充填剤として知られており 、例えばWO92/19227には、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンを含有す る錠剤中の充填剤としてのリン酸二カルシウムの使用が述べられている。 本発明によれば、クラブラネートおよび無機酸とII族の金属イオンとの医薬 上許容される塩または塩様誘導体の組み合わせを含んでなる、経口投与用の固形 医薬処方が提供されるが、II族の金属の炭酸塩および重炭酸塩を含んでなる処方 、ならびに錠剤重量の１０重量％またはそれ以下の割合のリン酸二カルシウムを 含んでなる錠剤処方を除く。 また本発明は、クラブラネートおよび無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許 容される塩または塩様誘導体の組み合わせを混合することを特徴とする上記医薬 処方の製造方法も提供する。 また本発明は、活性治療物質として、詳細にはヒトまたは動物における細菌感 染の治療に使用される治療活性物質として使用される上記医薬処方も提供する。 また本発明は、胃腸不耐性を引き起こす性質を減じた固形抗細菌医薬処方の製 造におけるクラブラネートおよび無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容され る塩または塩様誘導体の使用も提供する。 また本発明は、有効量の上記医薬処方を治療が必要な患者に投与することを特 徴とする、ヒトにおける細菌感染の治療方法も提供する。 また本発明は、無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様 誘導体と組み合わせてクラブラネートを同時経口投与することを特徴とする、ク ラブラネート含有製品の経口投与に関連した胃腸不耐性の抑制方法も提供する。 本発明固形医薬処方は、錠剤、ピル、顆粒、粉末等を包含し、かかる固形処方 には、患者への投与のための懸濁物を得るために復元される固形処方、および錠 剤に圧縮される中間製品である粉末または顆粒処方が包含される。 「塩様誘導体」とは、酸中の酸基が何らかの様式で金属カチオンにイオン結合 している塩および誘導体をいう。 本発明処方および方法において、好ましくはクラブラネートはクラブラン酸の カリウム塩、すなわちクラブラン酸カリウムである。クラブラン酸の塩は非常に 吸湿性である。それゆえ、本発明処方の製造においては、クラブラン酸カリウム を乾燥条件下で取り扱うべきであり、好ましくは低相対湿度、例えば相対湿度３ ０％またはそれ以下において取り扱うべきである。 本発明処方および方法において、単一の無機酸とII族の金属イオンとの医薬 上許容される塩または塩様誘導体を用いてもよく、あるいはかかるものを２種ま たはそれ以上組み合わせて用いてもよい。１種またはそれ以上の塩または塩様誘 導体を単独で用いてもよく、あるいはクラブラネートと組み合わせて経口投与し た場合にクラブラネートの胃腸不耐性を減じることが知られている、あるいはそ のように考えられている他の化合物または物質と組み合わせて用いてもよい。 適当なII族の金属塩は、硫酸、塩酸およびリン酸のカルシウムおよびマグネシ ウム塩、すなわち、それぞれの金属の硫酸塩、塩酸塩およびリン酸塩を包含する 。本明細書の用語「リン」酸は、リンの高い価数のオキソ酸を包含し、オルトリ ン酸（Ｈ₃ＰＯ₄、一般的には「リン酸」と呼ばれる）およびメタリン酸が含まれ る。無機酸が、１個よりも多い酸の水素原子を含む場合、これらの水素原子のう ち１個またはそれ以上、ないしすべての水素原子が金属イオンにより置換されて いてもよい。かかる塩の例は、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、塩化カ ルシウムおよび硫酸マグネシウムを包含する。硫酸カルシウムおよび第二リン酸 カルシウムが好ましい。 上記処方および方法において、好ましくはクラブラネートを抗生物質とともに 処方する。適当には、抗生物質化合物はペニシリン類のごときベータ−ラクタム 抗生物質であり、本明細書においてペニシリン類なる用語は、ペネム類およびカ ルバペネム類のごときペニシリン環システムに由来する核を有する抗生物質化合 物を包含し、さらに抗生物質化合物はセファロスポリン類を包含し、本明細書に おいてセファロスポリン類なる用語は、カルバセフ類のごときセファロスポリン 環システムに由来する核を有する抗生物質化合物を包含する。好ましいベータ− ラクタム抗生物質はアモキシシリンであり、例えばアモキシシリン三水和物また はアモキシシリンナトリウム塩の形態であり、例えば EP0131147A に開示された アモキシシリンナトリウムの無水結晶形態を包含する。 他の適当な抗生物質は、アンピシリン、アスポキシリン、アゾロシリン、アズ トレオナム、ベンジルペニシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサ シリン、シクラシリン、ジクロキシシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、 レナンピシリン、メシリナム、メチシリン、メズロシリン、フェノキシメチルペ ニシリン、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、スルベニシリン、タ ランピシリン、チカルシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファトリジ ン、セフクリジン、セファマンドール、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカ ネル、ダロキセート、セフジニル、セフェピム、セフェタメトピボキシル、セフ ィキシム、セフミノックス、セフミノキシム、セフメタゾール、セフォニシド、 セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォチタン、セフォチアム 、ヘキセチル、セフォキシチン、セフピミゾール、セフピラミド、セフリロム、 セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セ フチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシムアキセチル、セフロキシム、セ ファセトリル、セファレキシン、セファロリジン、セファロチン、セファマンダ ドールナフェート、セファピリン、セフォペラゾン、セフスロジン、セフゾナム 、セフラジン、ロラカルベフ、DQ2556、ME1207、S-1006、SCE-2787 およびモキ サラクタムから選択される経口投与に適したものを包含する。 抗生物質化合物を含有するかかる処方は、細菌感染の治療適処置または予防的 処置剤として有効である。 本処方および方法におけるクラブラネート：抗生物質化合物の重量比は、遊離 の酸として表した場合、広範囲、例えば１：１から１：３０までにわたり変化さ せてもよい。アモキシシリンの場合、上記比率は、例えば１：１から１：２０ま で、例えば重量で１：１から１：８まで、例えば１：４から１：７までの間であ ってもよい。 それゆえ、本発明の好ましい処方は、クラブラン酸カルシウムおよびアモキシ シリン(例えばその三水和物またはアモキシシリンナトリウムの形態)を含有し、 クラブラネート：アモキシシリンの重量比が１：２ないし１：２０、適当には１ ：２ないし１：１２、典型的には１：４ないし１：８のものである。 無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体を、クラ ブラネート投与と同時、投与とほぼ同時、あるいは投与前に投与することが好ま しい。本発明処方および方法において、好ましくは、クラブラネート、含有され ていてもよい抗生物質、および無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容さ れる塩または塩様誘導体を一緒に経口投与用に処方し、好ましくは、経口経路に より一緒にして投与する。別法として、クラブラネートおよび含有されていても よい抗生物質を一緒に処方および／または投与し、無機酸とII族の金属イオンと の医薬上許容される塩または塩様誘導体を経口投与用に別個に処方し、別個に経 口投与してもよい。 種々の方法で、かかる経口処方を構成する成分、すなわちクラブラネート、無 機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体を経口投与形 態に処方してもよい。適当な処方形態は圧縮錠剤を包含する。 かかる錠剤は、充填剤、希釈剤、圧縮助剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、香料、 着色料等のごとき慣用的な賦形剤を含んでいてもよく、それらは当該分野におい て知られているものである。かかる錠剤は、発泡剤カップルおよび／または咀嚼 可能基材を含んでいてもよい。当該分野でよく知られた方法により、例えば、粉 末成分の混合、例えばスラッジングまたはローラー圧縮による顆粒化、ついで、 慣用的な錠剤プレスでの錠剤形態への圧縮により、かかる錠剤を製造してもよい 。適当には、かかる香袋、カプセルまたは錠剤は、１回分の剤形からなっており 、それぞれは１回量の有効成分を含有するものである。 簡単には、成分を、当該成分を含有する乾燥粉末または顆粒として処方しても よく、かかる処方の調製方法は当業者に明らかである。かかる粉末または顆粒を 、例えば、香袋またはカプセル中の乾燥形態として提供してもよい。 本発明処方を１回量の剤形として提供する場合、一般的には、処方に含有され るクラブラン酸量およびアモキシシリンのごとき抗生物質は、これらを含有する 知られた処方に含まれるのと同量であってもよい。それゆえ、典型的には、処方 は１２.５ないし１０００ｍｇ（遊離酸として表す）、好ましくは１２.２５ない し２５０ｍｇのクラブラネート、例えば、１２.５、２５、５０、７５、１００ 、１５０、２００または２５０ｍｇのクラブラン酸カリウムを含有していてもよ い。典型的には、抗生物質、例えばアモキシシリンの量は１２５ないし３０００ ｍｇ（遊離酸として表す）、適当には１２５ないし１０００ｍｇの範囲であって もよい。適当には、抗生物質重量は、一般的には、それが固体剤形（例えば、錠 剤ま たは顆粒処方）として用いられる場合の量に対応していてもよい。 本発明処方および方法に用いる、無機酸とII族金属イオンとの医薬上許容され る塩または塩様誘導体の適当量は限界範囲が広く、実験により、例えば、クラブ ラネート、抗生物質および無機酸とII族金属イオンとの医薬上許容される塩また は塩様誘導体の種々の組み合わせに関する胃腸の不耐性の徴候を観察する臨床試 験により決定してもよい。患者が飲む錠剤は飲み込むことが容易な合理的サイズ となるような重量に限定することが一般的に望ましく、例えば、錠剤１錠あたり 約１ないし２ｇ、一般的には実際に不快でないようにするには１.５ｇまでとす る。 １個の錠剤に含有される無機酸とII族金属イオンとの医薬上許容される塩また は塩様誘導体の全量は、適当には、約２５ないし５００ｍｇ、例えば、約１２５ ないし２５０ｍｇであってもよく、例えばこれらの量を１２５ないし２５０ｍｇ の上記の酸中和剤および／または吸着物質と混合してもよい。適当には、無機酸 とII族金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体の量は、圧縮錠剤の ごとき固体剤形の０.５ないし５０重量％、例えば１０ないし５０重量％を占め てもよい。 クラブラネートとアモキシシリン、および上記無機酸（例えば、硫酸カルシウ ム、二塩基性リン酸カルシウム、塩化カルシウムおよび硫酸マグネシウム）とII 族金属イオンとの医薬上許容される塩または様誘導体の同時経口投与により胃腸 不耐性の軽減が観察でき、塩様誘導体不含の場合の相当量のクラブラネートおよ びアモキシシリンの経口投与で観察される不耐性に応じて、クラブラネート：上 記無機酸とII族金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体の割合は１ ０：１ないし１：１０とする。 剤形の残りの大部分は上記賦形剤が１００％までを占めてもよく、当業者に知 られた慣用的な割合で賦形剤を用いてもよい。クラブラン酸カリウムおよびアモ キシシリン三水和物、ならびに上記賦形剤を含んでなる圧縮錠剤の一般的製造方 法はよく知られており、例えば、ＧＢ２００５５３８ＡおよびＷＯ９２／１９２ ２７に開示されており、それらには、粉末の乾燥圧縮、アモキシシリンお よびクラブラネートの顆粒化ならびに顆粒の圧縮、または香袋中への粉末成分も しくは顆粒の封入が開示されている。 処方を、使用前に水または適当な担体で液体処方に復元する乾燥製品として提 供してもよい。かかる提供物は小児科での提供に特に適する。 したがって、さらなる態様において、本発明は、液体水性懸濁物の形態の経口 投与用医薬処方を提供し、該処方は、 （ｉ）重量比２：１ないし１５：１（重量比は元の遊離酸としてのアモキシシリ ンおよびクラブラン酸で示す。一貫してこの表示方法を用いる。）で混合された アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウム；および （ｉｉ）無機酸とII族金属イオンの塩様誘導体であるメディエイタ(mediator)を 含んでなる。 好ましくは、かかる処方を、投与直前に水または他の適当な水性媒体で復元し て水性懸濁物とする燥粉末または顆粒処方の形態で提供する。本発明は、乾燥粉 末および顆粒処方ならびに液体水性調合物を包含する。 液体水性懸濁物形態の経口投与用処方に含有されるメディエイタの適当な全量 は、液体懸濁物５ｍｌあたり約２５ないし５００ｍｇ、例えば、液体懸濁物５ｍ ｌあたり約１００ないし３００ｍｇであってもよい。これらの量を、液体懸濁物 ５ｍｌあたり５ないし３００ｍｇ、好ましくは、液体懸濁物５ｍｌあたり１００ ないし３００ｍｇの上記酸中和物質と混合する。適当には、メディエイタ量は処 方の０.５ないし５０重量％、適当には１０ないし５０重量％を占めてもよい。 本発明処方を小児科用処方として、または成人の経口投与用に用いてもよい。 本明細書の「小児科用」とは、２歳未満の子供および新生児を包含する１２歳ま での子供への投与に適していることを意味する。 液体懸濁物形態の経口投与用処方を１日２回または３回投与し、理想的には、 １２時間おきに２回投与、あるいは８時間おきに３回投与してもよいが、投与間 隔は長くても短くてもよい。 適当には、液体水性懸濁物の形態での経口投与に適した処方を、液体水性懸濁 物が便利な体積中に含まれるように、典型的には、１回量のアモキシシリンおよ びクラブラン酸カリウムを、２ないし１０ｍｌの範囲、好ましくは約５ｍｌの懸 濁物中に含まれるようにして提供する。スプーン、シリンジまたは目盛り付き計 量カップのごとき慣用的な測定器具を用いて体積を測定してもよい。典型的には 、１回量は５０ないし８００ｍｇのアモキシシリンならびに必要量のクラブラン 酸カリウムを含む。適当な１回量は医師が選択するであろうし、とりわけ、患者 の年齢および体重ならびに治療すべき感染の重さによりであろうということが理 解されよう。アモキシシリンとクラブラン酸カリウムの適当な割合は、２：１、 ４：１、７：１および８：１を包含する。 中程度ないし重度の感染を治療するために、それぞれ弱い処方および強い処方 として小児科用処方を提供することが便利であることがわかる。適当な処方は、 水性液体懸濁物とした場合、５ｍｌの懸濁物中１００ないし４００ｍｇまたは２ ００ないし８００ｍｇのアモキシシリンならびに必要量のクラブラン酸カリウム を含有するであろう。典型例および適当な投与規則を下表に示す： ＊５ｍｌ懸濁物、誤差±１０％まで 典型例において、５ｍｌの１回量について、全体積１００ｍｌとして懸濁物を 作成する。しかしながら、一定範囲の全体積の範囲を用いて、５ｍｌの１回量中 の量を個々の患者に適合する量に調節してもよい。 適当な成人用の範囲は下記のものである： ＊５ｍｌ懸濁物、誤差±１０％まで 液体水性懸濁物形態となっている経口投与される小児科用１日３回処方は、通 常には、重量比４：１のアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを 含んでなり、１５ないし４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２０または３０ｍｇ／ ｋｇ／日のアモキシシリン三水和物および必要量のクラブラン酸カリウムを含み 、あるいはより重度の感染には、３５ないし７０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは４ ０または６０ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリン三水和物および必要量のクラブラ ン酸カリウムを含んでなるであろう。 液体水性懸濁物形態となっている経口投与される小児科用１日２回処方は、重 量比６：１ないし８：１、好ましくは約６.５：１ないし７.５：１、より好まし くは約７：１のアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを含んでな り、１５ないし８０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは２０または７５ｍｇ／ｋｇ／日 のアモキシシリン三水和物および必要量のクラブラン酸カリウムを含む。アモキ シシリン／クラブラン酸カリウムの典型的な１日量は、２５／３.２、３５／５ 、４５／６.４および７０／１０ｍｇ／ｋｇ／日を包含する。 適当には、アモキシシリンは、固体剤形の５ないし８０重量％、例えば１０な いし５０重量％を占め、クラブラン酸カリウムは０.５ないし３０重量％を占め てもよい。 それゆえ、有用には、液体水性懸濁物の形態の経口投与用処方は、５ｍｌの懸 濁物中に２：１ないし１４：１の割合の１００ないし４００または２００ないし ８００ｍｇのアモキシシリンおよび対応量のクラブラン酸カリウム、および液体 懸濁物５ｍｌあたり２５ないし５００ｍｇ、好ましくは１００ないし３００ｍｇ の上記メディエイタ、および所望により液体懸濁物５ｍｌあたり約５ないし３０ ０ｍｇの中和物質を含んでいてもよい。 液体水性懸濁物の形態の経口投与用の好ましい処方は、 アモキシシリン（２ ００ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））およびクラブラン酸カリウム（２９ ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））； アモキシシリン（４００ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））およびクラブ ラン酸カリウム（５７ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））； アモキシシリン（１２５ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））およびクラブ ラン酸カリウム（３１.３ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））；または アモキシシリン（２５０ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））およびクラブ ラン酸カリウム（６２.５ｍｇ／液体懸濁物５ｍｌ（±１０％））；ならびに ５ｍｌの液体懸濁物中２５ないし５００ｍｇ、より好ましくは約２５０ｍｇの 上記メディエタ、好ましくは硫酸カルシウム を含んでなる。 液体水性懸濁物の形態の経口投与用処方は、通常には、さらに、小児用懸濁物 を包含する経口懸濁物中に、復元される処方に慣用的に使用される賦形剤を含ん でいてもよい。一般的には、慣用的な粒子サイズおよび等級などを用いてこれら を慣用的な割合で含有させる。これらの賦形剤は、懸濁されている酸、滑り剤( 充填を促進)、希釈剤、バルキング剤、香料、甘味料、安定化剤、保存料等を含 んでいてもよい。さらに、水性懸濁物を調製するための乾燥処方は、通常には、 さらに、クラブラン酸カリウムを保存中の空気中の水分による加水分解から守る ための可食乾燥剤を含んでいてもよい。通常には、クラブラン酸カリウムは、希 釈剤としての二酸化ケイ素との混合物として供給される。使用に適する賦形剤は 、キサンタンガム（懸濁促進剤）、コロイド状シリカ（滑沢剤）、アスパルテー ム（甘味料）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（懸濁促進剤）および二酸 化ケイ素（クラブラン酸カリウムの乾燥剤、希釈剤）およびバルキング剤）を包 含する。香料は、一部の者の要求を満たすために、オレンジ、バナナ、ラズベリ ーおよびゴールデンシロップ、またはそれらの混合物のごとき通常の香料を含ん でいてもよい。 最初の復元および／または保存後の懸濁物のｐＨを最適化し、クラブラン酸の 望ましくない分解を最小にするためには、さらなる薬剤（以下、「ｐＨ調節剤」 という）が必要となるかもしれないことがわかる。懸濁物の水性媒体のｐＨは、 ＳＩＳに影響しうる重要な因子である。懸濁物の最初のｐＨが４.６ないし５.８ の範囲であり、復元すべき貯蔵期間の終期における使用に際してｐＨが６.０ま たはそれ未満であるのが好ましい。適当なｐＨ調節剤は、有機酸およびその塩、 例えば、コハク酸、クエン酸、乳酸、ペクチン酸（ＬＡ１１０およびＬＡ９１０ 等級のごときメクスペクチンを包含）、安息香酸およびプロピオン酸ならびにそ れらの塩を包含する。必要なｐＨ調節剤のレベルは、懸濁物中の個々の物質、さ らにはアモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの量による。 液体処方の重要な必要事項は、貯蔵期間中および使用期間中の製品の微生物学 的品質を確かなものにすることの必要性である。これを達成するためには、製品 中に保存料を含有させることが必要であるかもしれない。本発明処方での使用に 適する保存料は、安息香酸ナトリウム（０.１ないし０.５％ ｗ／ｖ）、安息香 酸カルシウム（０.１％ ｗ／ｖ）およびソルビン酸カルシウム（０.１ないし０. ２５％ ｗ／ｖ）を包含する。 しばしば、マンニトールおよびソルビトールは賦形剤として医薬処方中に用い られる。しかしながら、それらは、少なくともあるレベルにおいては利尿効果を 有することが認識されており、浸透性の下痢を引き起こすことにより液体を除去 するために経口投与されている。胃への刺激性のレベルを低下させることに関連 しうると考えられるが、アモキシシリン／クラブラン酸カリウムを含む処方中の 過剰量のマンニトールまたはソルビトールの使用を避けることは有利であること がわかっている。したがって、本発明は、実質的にマンニトールまたはソルビト ール不含の上記医薬処方を提供する。 一般的には、水性媒体を用いて懸濁物処方とされる乾燥処方中の有効成分アモ キシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムの割合は、約２５ないし６０重 量％、例えば３５ないし５０重量％であってもよい。 本発明の乾燥、未復元処方を、瓶または香袋のごとき実質的に気密性の容器中 に入れて提供してもよく、適当には、この容器はく雨季中の水蒸気により分解か らクラブラン酸カリウムを守るための乾燥剤を含んでいてもよい。 本発明を下記実施例のみを参照することにより説明する。 実施例１：錠剤処方 処方１： 成分 １錠あたりのｍｇ数 アモキシシリン三水和物 ８７５.００¹ クラブラン酸カリウム １２５.００¹ 硫酸カルシウムＵＳＰ ２５０.００ ソジウムスターチグリコレートＮＦ ３０.００ ステアリン酸マグネシウムＮＦ １５.００ 微細結晶セルロースＮＦqsad １５００.００ 処方２： 成分 １錠あたりのｍｇ数 アモキシシリン三水和物 ５００.００¹ クラブラン酸カリウム １２５.００¹ 硫酸マグネシウムＵＳＰ ２５０.００ ソジウムスターチグリコレートＮＦ ２１.００ ステアリン酸マグネシウムＮＦ １０.５０ 微細結晶セルロースＮＦqsad １０５０.００ 注：¹遊離酸等価重量 当業者に知られた標準的方法、適当にはＧＢ２００５５３８Ａに開示された方 法を用いてこれらの処方を圧縮錠剤に製造した。 実施例２：液体水性懸濁物処方 ２５０ｍｇ／５ｍｌではなくて１２５ｍｇ／５ｍｌの硫酸カルシウムを含有す る対応処方を製造してもよい。 ＡおよびＢに示すもののと同量を用いたが、下記量のアモキシシリン／クラブ ラネート： ２５０／６２.５ｍｇ／５ｍｌ；１２５／３１.３ｍｇ／５ｍｌ； ６００／４２.９ｍｇ／５ｍｌ；４００／５０ｍｇ／５ｍｌ；および ２００／２５ｍｇ／５ｍｌ を含有し、さらに２５０ｍｇ／５ｍｌおよび１２５ｍｇ／５ｍｌの硫酸カルシウ ムを含有するさらなる処方を製造した。 安定性のデータ 方法：既知かつ前もって決定された体積の水を、あらかじめ既知重量の乾燥粉末 （２５０ｍｇの試験メディエイタを含む処方Ａに対応）を入れた瓶に加えて懸濁 した。懸濁物を振盪して均一混合物を得た。典型的な試料を「最初」の時点で取 り、希釈して適当な液体クロマトグラフィー分析法により分析した。瓶を５℃に おいて保存し、一定期間保存後、再サンプリングし、再分析した。保存後のアモ キシシリンおよびクラブラネート含量についての結果を、「最初」の結果と比較 した。 結果 適当なメディエイタは、下記基準を満たすものとする： （ａ）５℃で４日後のクラブラネート活性が最初の値の８０％未満、好ましくは ８８％未満にまで低下しなかった。 （ｂ）最初のｐＨ値が４.０ないし６.０、好ましくは４.６ないし５.８の範囲で あった；そして （ｃ）５℃で４日保存後のｐＨが５.０ないし６.４、好ましくは５.５ないし６. ３の範囲であった。 ラットの胃腸系における腸液および胃液分泌に対する薬剤の影響の評価 これは、下痢により示される胃腸不耐性、ならびに下痢の減少可能性を示すと 一般的に考えられる液体蓄積量の減少についての指針として受け入れられている 。 材料：クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリン三水和物(SB Pharmaceutical s，Bristol，Tennessee)を水中に調製した。 腸内貯留物アッセイ：体重２００ないし３００ｇのオスのSprague-Dawley ラッ トを、底がワイヤーでできたケージに１匹ずつ入れて飼育して糞を食べるのを制 限した。水を任意に与えたほかは動物を試験前２４時間絶食させた。すでにジメ チルＰＧＥ₂について記載されているプロトコール(Robert ら,１９８９年；Fond acaro ら,１９８９年)と同様のプロトコールを用いて、Mili-Q 水に溶解または 懸濁した試験薬剤を、１ｍｌの用量で胃管により意識のあるラットに投与した。 投与６０分後に動物を殺した。腹部を切開し、幽門括約筋および回盲連結部のと ころで小腸をクランプでとめた。かくして単離した腸の一部を腹腔から注意深く 取り出し、長さを測定し、ついで、秤量し、その液体内容物を空にして、再秤量 した。腸内貯留物を腸１ｃｍあたりの液体のｍｇ数で表す。 胃液蓄積量：下記方法に従って胃液分泌または胃腸貯留物を調べた。体重２００ ないし３００ｇのオスの Sprague-Dawley ラットを、底がワイヤーでできたケー ジに１匹ずつ入れて飼育して糞を食べるのを制限した。水を任意に与えたほかは 動物を試験前２４時間絶食させた。すでにジメチルＰＧＥ₂について記載されて いるのと(Robert ら,１９８９年；Fondacaro ら,１９８９年)同様のプロトコー ルを用いて、Mili-Q 水に溶解または懸濁した試験薬剤を、１ｍｌの用量で胃管 により意識のあるラットに投与した。通常には投与６０分後に動物を殺した。腹 部を切開し、幽門括約筋および低部食道括約筋のところで胃をクランプでとめて 、かくして単離した胃を腹腔から注意深く取り出し、秤量し、その液体内容物を 空にして、再秤量した。貯留物を液体の全グラム数で表す。 腸内貯留物および胃液蓄積量のアッセイ結果を下表に示す（Ａｍｏｘ＝アモキ シシリン、Ｋ.ｃｌｖ＝クラブラン酸カリウム）。 薬剤の効果：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．クラブラネートおよび無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩 または塩様誘導体の混合物を含んでなる経口投与用固体医薬処方であって； II族の金属の炭酸塩および重炭酸塩を除き、かつ錠剤処方重量の１０重量％また はそれ以下の割合のリン酸二カルシウムを含む錠剤処方を除くもの。 ２．（ｉ）重量比２：１ないし１５：１で混合されたアモキシシリン三水和物 およびクラブラン酸カリウム（重量比は元の遊離酸としてのアモキシシリンおよ びクラブラン酸で示す。一貫してこの表示方法を用いる。）；および （II）無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩様誘導体であるメディ エイタ を含んでなる液体水性懸濁物の形態の経口投与用医薬処方。 ３．該無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体が 、硫酸、塩酸およびリン酸のカルシウムおよびマグネシウム塩から選択されるも のである請求項１または２記載の処方。 ４．該無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩または塩様誘導体が 、硫酸カルシウムおよび硫酸マグネシウムから選択されるものである請求項３記 載の処方。 ５．クラブラネートがクラブラン酸カリウムである請求項１ないし４のいずれ か１項に記載の処方。 ６．クラブラネートがアモキシシリンとともに処方される請求項１ないし５の いずれか１項に記載の処方。 ７．クラブラネートおよび該無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される 塩または塩様誘導体の混合物を他の賦形剤または成分と混合することを特徴とす る、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬処方の製造方法。 ８．クラブラネートを無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩また は塩様誘導体と混合して経口投与することを特徴とする、クラブラネート含有製 品の経口投与に関連した胃腸の不耐性の抑制方法。 ９．胃腸の不耐性を引き起こす傾向が減少した固体抗細菌医薬処方の製造にお けるクラブラネートおよび無機酸とII族の金属イオンとの医薬上許容される塩ま たは塩様誘導体の使用。