JPH11512421A

JPH11512421A - ジフェニルエーテル化合物を精製するための方法

Info

Publication number: JPH11512421A
Application number: JP9511734A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，スティーヴン・マーティン; ゴット，ブライアン・デイヴィッド; グレイ，トーマス; タヴァナ，セイド・メーディ
Original assignee: ゼネカ・リミテッド
Priority date: 1995-09-13
Filing date: 1996-08-06
Publication date: 1999-10-26
Also published as: BR9610293A; CA2230921A1; ZA966932B; US6342630B1; HUP9802860A3; HU225552B1; TW336930B; EP0851853A1; GB9518704D0; HUP9802860A2; ID16173A; WO1997010200A1; AR003327A1; IL123617A0; AU6664096A; CN1094924C; KR19990044560A; CN1200722A; CA2230921C; IL123617A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素；または、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらのいずれも、所望により、ハロゲンおよびＯＨから選択される１種以上の置換基により置換されていてもよい。）；あるいは、ＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立に、水素；または、所望により、１種以上のハロゲン原子により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁶は、ハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；Ｒ²は、水素またはハロであり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、これらのいずれも、所望により、１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、またはハロである。］で表される化合物、または、適当な場合には、その塩を、一般式（Ｉ）で表される化合物をその１種以上の異性体またはジニトロ化された類縁体とともに含有する混合物から精製するための方法であって、その方法が、前記混合物を適当な結晶化溶剤に溶解し、その生成物を生じた結晶化溶液から再結晶することを含む方法において、結晶化溶液が、配合量が：［式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量］×１００／［｛式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量｝＋｛溶剤の重量｝］で定義される一般式（Ｉ）で表される化合物の２５％以下の配合量を含有し、その溶液を結晶化させるために冷却する温度が約３０℃以下であることを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】ジフェニルエーテル化合物を精製するための方法本発明は、除草剤として、または、除草剤の合成における中間体として有用なジフェニルエーテル化合物を精製するための方法に関する。特に、本発明は、他のニトロ化された異性体を含有する混合物からジフェニルエーテル化合物の特定のニトロ化された異性体を得るための方法に関する。ジフェニルエーテル除草剤は、例えば、EP-A-0022610より公知であり、それは、式：［式中、ＸおよびＹは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂ＣＨＺ₂（Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ，Ｆ）、ＯＣＨ₃、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ（Ｒ＝低級アルキル）、Ｃ₆Ｈ₅、Ｏ −アルキル、ＮＯ₂またはＳＯ₂低級アルキルである。］で表される除草剤に関し；また、それは、式：［式中、ＸおよびＹは、上記定義した通りである］で表される化合物をニトロ化することによって、これら化合物を製造するための方法を記載している。この反応のために示唆されているニトロ化剤としては、硝酸と硫酸との混合物が挙げられ、推奨される反応溶剤は、ジクロロメタンである。このニトロ化法は、７５．４％の収率を与えると記載されているが、生成物の純度または他のニトロ化異性体の存在についての詳細は、示されていない。 US 4,031,131には、同様にして製造される上記と同様の化合物が記載されている。示唆されているニトロ化剤としては、硝酸カリウムまたは硝酸と硫酸との混合物が挙げられ、反応は、ジクロロメタン中で行われている。このニトロ化反応については、極めて高収率（＞９５％）が特許請求されているが、この場合にも、生成物の純度について、詳細が示されていない。混合した硝酸および硫酸を使用するニトロ化反応はまた、無水酢酸の存在下においても行うことができる。 EP-A-0003416およびEP-A-0274194は、ともに、式：［式中、Ｒ¹は、フッ素、または、所望により置換されたフェニルによって所望により置換されたアルキルであり；Ｒ³は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉアルキル、トリフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ⁴は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ⁵は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフルオロメチルであり；そしてＲ⁶は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである。］で表される除草剤化合物の合成に関する。 EP-A-0003416においては、これら化合物は、対応するカルボン酸またはカルボキサミドをニトロ化し、ついで、スルホンアミドに転化することにより、または、スルホンアミドそれ自体をニトロ化することによって得ることができる。ニトロ化反応は、実施例７に記載されており、そこでは、溶剤は、１，２−ジクロロエタンであり、ニトロ化剤は、硝酸カリウムと濃硫酸との混合物である。 EP-A-0274194は、特に、式：で表される化合物のニトロ化のための方法に関する。ニトロ化反応は、慣用のニトロ化剤、例えば、濃硝酸または硝酸ナトリウム、あるいは、これらと硫酸との混合物を使用して行うと記載されている。反応溶剤は、ニトロ化抵抗性のものであり、このような溶剤の例として、ハロゲン化された溶剤、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロプロパン、クロロフルオロカーボン；および、芳香族溶剤、例えば、ニトロベンゼンが挙げられている。しかし、これらの方法は、いずれも、工業的な規模で使用するのに特に満足するものではない。何故ならば、これらは、全て、反応が必要とされる生成物と他のニトロ化された異性体との混合物を生成するという共通の問題を有するからである。ジフェニルエーテル化合物のニトロ化された異性体は、相互に分離することが極めて困難であることが多く、その他の異性体の量が、最終生成物について多すぎ、除草剤の規約の要件を満たさないことが多い。この問題は、ニトロ化された生成物が必要とされる除草剤それ自体よりもむしろ除草剤合成の中間体である場合にさらに悪化する傾向がある。何故ならば、ニトロ化された化合物の混合物は、ニトロ化された異性体を満足に分離することができる場合に必要とされるよりも、その他の試薬を大量に使用する必要があることを意味するからである。したがって、ニトロ化プロセスが、所望される異性体の最も高い可能な量比を含有する生成物混合物を確実に生成することが重要である。ニトロ化プロセスから異性体混合物を得る問題は、GB-A-2103214の著者によって認識されており、彼らは、式：［式中、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の各々は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ₃、ＯＣＦ₂、ＣＨＺ₂（ここで、Ｚは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。）、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＣＯＯＲ（Ｒは低級アルキルである。）、フェニル、低級アルコキシまたはＮＯ₂Ｒであり、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃の少なくとも１つは、水素以外のものであり；Ｙは、ＣＯＯＲまたはカルボキシである。］で表される化合物をニトロ化して、式：［式中、Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₃およびＹは、上記定義した通りである。］で表される生成物を与える方法を記載している。この文献は、特に、Ｘ₁が２− クロロであり、Ｘ₂が４−トリフルオロメチルであり、Ｘ₃が水素であり、ＹがＣＯＯＨである化合物、アシフルオルフェン(Acifluorfen)に関する。この従来技術の文献に従えば、生成物は、望ましくない異性体および他の副生物を適当な溶剤に選択的に溶解することによって精製される。この目的に適していると記載されている溶剤の例としては、炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン類およびキシレン類の混合物、エチルベンゼン、クメン、シュード（pseudo）クメン、エチルトルエンおよびトリメチルベンゼンが挙げられる。あるいは、クロロ炭化水素を使用することができることが示唆されており、示されている例としては、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼンがある。キシレン類が特に好ましいようであり、示唆されている量は、粗製のアシフルオルフェン１モル当たりキシレン類約０．３５〜０．４５モルである。粗製のニトロ化生成物は、高温で選択された溶剤に溶解され、この温度にかなりの時間維持される。冷却すると、アシフルオルフェンが結晶として析出し、遠心分離により収集される。GB-A-2103214の著者によって得られている生成物は、８２％の純度であると記載されている。しかし、本発明者らは、GB-A-2103214に記載された方法が、部分的には有効であるけれども、この純度の物質を与えないようであることを見いだした。いずれの場合にも、特に、必要とされる除草剤化合物を得るために追加の処理工程が必要とされる場合には、従来技術に特記された純度よりもより高純度の物質を得ることが可能であることが望ましい。したがって、本発明の第１の態様においては、一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素；または、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらのいずれも、所望により、ハロゲンおよびＯＨから選択される１種以上の置換基により置換されていてもよい。）；あるいは、ＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立に、水素；または、所望により１種以上のハロゲン原子により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁶は、ハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；Ｒ²は、水素またはハロであり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、これらのいずれも、所望により、１種以上のハロゲン原子によって置換されていてもよく、またはハロである。］で表される化合物、または、適当な場合には、その塩を、一般式（Ｉ）で表される化合物をその１種以上の異性体またはジニトロ化された類縁体とともに含有する混合物から精製するための方法であって、その方法が、前記混合物を適当な結晶化溶剤に溶解し、その生成物を生じた結晶化溶液から再結晶することを含む方法において、結晶化溶液が、一般式（Ｉ）で表される化合物の２５％以下の配合量（loadin g）を含有し、その溶液を結晶化させるために冷却する温度が約３０℃以下であることを特徴とする方法が提供される。本明細書において、配合量は：［式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量］×１００／［｛式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量｝＋｛溶剤の重量｝］として定義される。結晶化溶液の配合量を計算するためには、したがって、生成物混合物中に存在する一般式（Ｉ）で表される異性体の量を知ることが不可欠である。本発明の方法を使用すると、純度９０％より大の生成物を得ることが可能である。生成物が除草剤である場合は、最小の不純物を有する非常に高レベルの純度を有する活性成分が規約要件として通常要求されるので、これは著しい利点である。生成される生成物が中間体であって追加の工程を実施する必要がある場合には、試薬が望ましくない副生物との反応で浪費されないので、この利点はさらに大きい。本発明の方法は、GB-A-2103214に記載された方法とは著しく異なる。前記文献の著者は、キシレン類について、配合する生成物の最適量がアシフルオルフェン１モル当たりキシレン０．３５〜０．４５モルであると記載している。これは、少なくとも８８％w/wのアシフルオルフェンを含有する溶液であり、他方、本発明においては、結晶化溶液は、２５％以下のアシフルオルフェン配合量を含有する。約７０％のアシフルオルフェンを含有する典型的な粗製混合物において、これは、約３２％w/wの粗製混合物を含有する結晶化溶液に相当する。本発明のコンテキストにおいて、一般式（Ｉ）で表される化合物は、４’−ニトロ異性体と称される。存在し得る生成物混合物のその他の成分としては、一般式：で表される２’−ニトロ異性体；一般式：で表される６’−異性体；および、ジニトロ異性体（１）および（２）：が挙げられる。反応体中に不純物として存在する異性体のニトロ化によって形成される別の望ましくない副生物は、（３）：である。一般式（Ｉ）で表される所望される生成物の精製は、２’−ニトロ異性体の全てまたは実質的に全てを除去する必要があることが重要である。何故ならば、２ ’−異性体がその他の方法によって生成物から分離するのが最も困難な異性体であるからである。また、一般式（Ｉ）で表される化合物がさらなる反応の出発物質として使用されるべき場合には、その他のニトロ化された異性体もまた反応しやすく、これにより試薬の浪費を生ずる。また、２’−ニトロ異性体は、その反応生成物の多くも一般式（Ｉ）で表される化合物の反応生成物から分離することが困難であるので、特に重要な不純物である。本発明のコンテキストにおいて、“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。“Ｃ₁−Ｃ₄アルキル”という用語は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルの部分集合であり、４個以下の炭素原子を有するアルキル基を意味する。 “Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニル、アリル、プロペニルおよびヘキセニルが挙げられる。“Ｃ₂− Ｃ₄アルケニル”という用語は、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルの部分集合であり、４個以下の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。 “Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル”という用語は、２〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。例としては、エチニル、プロピニルおよびヘキシニルが挙げられる。“Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル”という用語は、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルの部分集合であり、４個以下の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。 “ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、対応する用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。狭い範囲の溶剤のみが本発明における使用に適し、例としては、芳香族炭化水素類、例えば、キシレン類またはキシレン類の混合物；および、ハロ芳香族化合物、例えば、ｏ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ベンゾトリフルオライド、３，４−ジクロロベンゾトリフルオライド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ブロモベンゼンおよび２ −フルオロトルエンが挙げられる。上記溶剤のいずれかの混合物もまた適しており、上記溶剤の１つであってもよいが、これとは別に、脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類、ニトリル類およびハロ炭化水素類を含むはるかに広い範囲の溶剤から選択されうる補助溶剤とともに、芳香族炭化水素類を含有する混合物であってもよい。キシレン類は、本発明に使用される特に適した溶剤であることが判明しており、ｏ−キシレンが、他のキシレン類またはキシレン類の混合物よりも良好な結果を与える。結晶化の最適の配合量は、選択される溶剤に従いかなり変化するが、いずれの場合においても、約２５％以下である。さらに典型的には、最適の配合量は、８％〜２０％である。多くの溶剤、例えば、キシレン類について、その配合量は、例えば、約１５〜２０％であるが、数種の溶剤では、その配合量を少なくすることが必要であり、生成物混合物配合量約８〜１０％が使用される。結晶化を行うために、溶液が冷却される温度は、３０℃程度の高さであるが、その温度を幾分低くすることによって、生成物の純度をかなり高くすることができる。したがって、結晶化を達成するために溶液が冷却される温度は、２０℃以下であることが非常に好ましく、約５℃〜１５℃が最適な範囲である。これは、最適な結果を得るために推奨されている結晶化温度が約２５℃であるGB-A-21032 14に記載されている方法と対照的である。生成物の純度に影響を及ぼすことが判明しているさらなる因子は、結晶化後、生成物を回収するまで混合物を放置させる時間の長さである。一般式（Ｉ）で表される多くの２’−ニトロ異性体は、溶液中で準安定（metastable）であり、所望される生成物を汚染し、結晶化後のその純度を低下させつつ、緩やかに結晶化する傾向がある。したがって、結晶化温度に到達後、生成物スラリーを、約４時間以上保持することなく、さらに通常は、約１〜２時間保持して、母液から生成物を物理的に分離させるのが好ましい。結晶化は、結晶化溶液に一般式（Ｉ）で表される純粋な化合物の結晶を接種するようないずれかの適当な方法によって達成することができる。結晶化溶液がまだ高温のうちに始めて、数工程で接種を行い、それが冷却した時、さらなる結晶を加えることが有利であることもありうる。状況によっては、結晶化溶液の接種は、必要ではなく、溶液の冷却が生成物の結晶化を生ずることもある。生成物は、結晶化後、適当な方法によって、スラリーから分離することができるが、これを行う最も便宜的な方法としては、濾過によることが非常に多い。精製されるべき混合物は、一般式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、一般式（Ｉ）について定義した通りである。］で表される化合物のニトロ化法の粗製の生成物であってもよい。慣用のいずれのニトロ化法も使用することができ、例えば、GB-A-2103214に開示されているニトロ化法を使用することもできる。１つの適した方法において、ニトロ化剤は、硝酸、または、硝酸と硫酸との混合物であってもよく、その他のタイプのニトロ化剤も使用することができる。反応は、有機溶剤中で生じ、適した溶剤としては、ハロゲン化された溶剤、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、二塩化エチレン（ＥＤＣ）、クロロホルム、テトラクロロエチレン（perklone）およびジクロロベンゾトリフルオライド（ＤＣＢＴＦ）が挙げられる。これとは別に、酢酸、無水酢酸、アセトニトリルのような溶剤、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのようなエーテル類、スルホラン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、液体二酸化硫黄または液体二酸化炭素も挙げられる。無水酢酸の存在下で反応を行うことも有利であり、この場合には、無水酢酸対一般式（ＩＩ）で表される化合物のモル比は、約１：１〜３：１であるのが好ましい。反応温度は、約−１５℃〜約１５℃であるのがよく、さらに通常は、約−１０℃〜約１０℃であるのがよい。ニトロ化反応後、粗製の生成物は、反応溶剤から取り出し、結晶化溶剤に採取する必要がある。これは、水で洗浄することによって、無水酢酸、酢酸または鉱酸を取り除き、ついで、反応溶剤を完全にストリッピングオフし、生成物混合物を溶融し、ついで、溶融物を結晶化溶剤に採取することによって達成することができる。あるいは、生成物は、ニトロ化溶剤から塩（例えば、ナトリウム塩）として水に抽出し、溶剤をリサイクル用に分離することもできる。塩溶液は、ついで、再結晶用の生成物を抽出するために、高温の再結晶溶剤の存在下で酸性化することができる。ニトロ化プロセスをこれらのワークアップおよび本発明の第１の態様の再結晶プロセスと組み合わせる場合、７０％より大の収率で９０％を上回る純度の生成物を得ることが可能である。粗製の生成物を結晶化溶剤に採取する工程の前に、それ自体、本発明のさらなる態様を形成する初期部分精製工程を行うことも可能である。本発明のこの態様においては、一般式（Ｉ）で表される化合物を得るための一般式（ＩＩ）で表される化合物のニトロ化により得られる生成物混合物を部分精製するための方法であって、その方法が、反応溶剤を除去し、生成した粗製の生成物を水と水混和性の極性溶剤との混合物で処理することを含む方法が提供される。部分精製を達成するための１つの方法において、無水酢酸は、水によって加水分解されて、酢酸を与え、これまたは他のいずれかの源よりの酢酸は、反応物質中に残すことができ、極性溶剤として作用する。ついで、反応溶剤は、蒸留または水蒸気蒸留によって除去することができ、若干の酢酸を含有する溶融粗製生成物が残り、これは、ついで、追加量の酢酸と水とで処理することができ、必要とされる異性体を実質的に溶解することなく、部分精製を促進する。あるいは、ニトロ化反応の粗製の生成物は、反応溶剤を洗浄および除去後、極性溶剤と水との混合物で処理することができ、所望される生成物の実質的損失を伴うことなく、不純物および異性体の部分溶解を達成し、所望される生成物は、ついで、濾過によって回収することができる。この場合、適した極性溶剤としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタノール、アセトニトリルおよびアセトンのような溶剤が挙げられる。極性溶剤対水の量比は、約３：７〜７：３の範囲がよく、さらに特に、約２：３〜３：２がよく、極性溶剤／水溶液中の粗製のニトロ化された異性体混合物の量は、約１０〜８０重量％であり、好ましくは、約１５〜３０重量％である。初期精製工程は、約１０℃〜６０℃の温度で行うことができ、さらに通常は、約１５℃〜３０℃の温度で行われる。上記記載したような初期精製プロセスは、粗製のニトロ化生成物の品質において、約７０％強度（すなわち、一般式（Ｉ）で表される所望される異性体７０重量％）〜約８０％強度の改良をもたらす。ニトロ化プロセス、続く、初期精製工程および本発明の第１の態様の再結晶プロセスは、所望される異性体の９０％より大、多くは、９５％より大を回収し、高収率である。本発明の第２の態様の初期精製工程は、ニトロ化され過ぎた生成物およびその他の不純物の除去に特に有効であり、これは、多工程合成から誘導される生成物において共通して生ずる。初期精製プロセスからの生成物は、再結晶による精製のために特性が改良されている。本発明の方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の精製のために使用することができるが、Ｒ²がクロロであり、Ｒ³がトリフルオロメチルであることが特に好ましい。一般式（Ｉ）で表される特に好ましい化合物は、Ｒ¹がＣＯＯＨまたはＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃であるものである。これら化合物は、５−（２−クロロ−α ，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（Aciflu orfen）および５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−Ｎ−メタンスルホニル−２’−ニトロベンズ−アミド(フォメサフェン；F omesafen)であり、これらのいずれも、強力な除草剤化合物である。それだけで除草剤であることに加えて、アシフルオルフェンは、フォメサフェンの合成における中間体としての役割も有する。アシフルオルフェンは、酸塩化物に転化することができ、ついで、それは、メタンスルホンアミドと反応させて、フォメサフェンを与えることができる。これらのいずれの工程も、慣用の方法、例えば、EP-A-0003416に記載された方法によって行うことができる。メタンスルホンアミドとの反応が高価なプロセスであるので、この方法を使用する場合には純粋なアシフルオルフェンにより開始すること特に有利であり、望ましくないニトロ異性体をスルホンアミド化することにより望ましくないフォルネサフェンの異性体を生成することに試薬を浪費しないことが非常に望ましい。したがって、本発明は、純粋なアシフルオルフェンの合成および続く純粋なフォメサフェンへの転化のためのルートを提供する。さて、以下、実施例を参照しつつ、本発明をさらに例示する。実施例１固体アシフルオルフェンの再結晶のための一般的な処理固体の粗製アシフルオルフェンを再結晶溶剤に加え、約８０℃に加熱して溶解させる。水を分離除去し、残る痕跡量の水も共沸蒸留によって除去した。溶液を約６０℃まで冷却し、純粋なアシフルオルフェンの種を加え、結晶が生ずるまで、溶液を冷却するにつれ、５℃間隔でさらに接種した。必要とされる温度まで冷却を継続し、濾過により、生成物を単離し、少量の新たな溶剤で洗浄した。粗製のアシフルオルフェンは、以下の組成を有した：アシフルオルフェン６９−７５％２’−ニトロ７−９％６’−ニトロ３．５−４．５％異性体（３）４．５−５％ジニトロ体０．５−２％実施例２アシフルオルフェンをそのナトリウム塩から抽出するための一般的な処理および再結晶１０〜４０％濃度（遊離酸として）のアシフルオルフェンナトリウム塩溶液を再結晶溶剤と混合し、８０℃まで加熱した。鉱酸を加え、溶液のｐＨを３〜３．５に調整し、２層を分離させた。水層を分離し、有機層を１／３体積の７０〜８０℃の水で洗浄した。水層を除去し、溶液を水の共沸蒸留によって乾燥した。溶液を冷却して、結晶化を行い、濾過により、生成物を回収した。表Ｉおよび表ＩＩは、実施例１に記載した精製処理についての結果を示し、表ＩＩＩおよび表ＩＶは、実施例２に記載した精製法についての結果を示す。各場合において、種々の溶剤、結晶化溶液の配合量、濾過温度および撹拌時間を使用した。表Ｉ〜表ＩＶにおいて、以下の略号を使用する： Exp 実験番号； Stg.Mtl.Str. 出発物質強度（即ち、混合物中の必要とされる生成物％）； WtSolv.g 結晶化溶剤の重量（グラム）；ＴＥＡトリエチルアミン；ＡｃＯＨ酢酸；ＭＣＢモノクロロベンゼン；ＭＤＣＢｍ−ジクロロベンゼン；ＯＤＣＢｏ−ジクロロベンゼン； techキシレンキシレン類の混合物； Tol トルエン； cyclohex シクロヘキサン。種々の結晶化溶剤の有効度は、表Ｉおよび表ＩＩから、溶剤が、それぞれ、２ −クロロトルエン、２−フルオロトルエン、ベンゾトリフルオライド、ブロモベンゼン、モノクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｏ−キシレン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｐ−キシレンおよび４−クロロトルエンである、例えば、実験番号３、１１、２４、３１、３８、４１、５４、６０、８８および１１２についての結果を比較することによって理解することができる。これら溶剤の全てについて、出発物質の純度および使用される結晶化条件に応じ、必要とされる生成物を約６５％〜８２％の収率で、約８１％〜９６％の純度で得ることが可能であることを理解することができる。上記簡単に記載したように、精製した生成物中の２ ’−ニトロ異性体の量比は、これが必要とされる生成物から分離することが特に困難であるので、決定的に重要であり、上記特定した実験より、ｏ−キシレンを使用する再結晶が生成物混合物中で特に低い含量の２’−ニトロ異性体を生成することを見てとることができる。低い量比の２’−ニトロ異性体を与えるその他の溶剤としては、ベンゾトリフルオライド、モノクロロベンゼンおよびｏ−ジクロロベンゼンが挙げられる。結晶化溶液の配合量を少なくする有益な効果は、表Ｉ〜表ＩＶに示した結果から明らかである。例えば、表ＩＩにおいて、実験１０４、１０５、１０７、１１１、１１４および１１６は、全て、それぞれ、配合量６．１５、８．１９、１０．２３、１２．２７、１４．３１および１６．３４を有する結晶化溶剤として４ −クロロトルエンを使用する。配合量が増大するにつれて生成物の収率は、配合量が６．１５％での５２．９％から配合量が１６．３４％での７７．７％へと増大する。しかし、生成物の純度も、特に配合量１０％より大について減少し、特に、２’−ニトロ異性体の生成物中での含量は、配合量とともに増大する。結晶化溶剤が４−クロロトルエンである時、収率および生成物の品質が、配合量８〜１２％で最適となることがこの一連の実験について示された結果から明らかである。同様の効果は、ともにｏ−キシレンを溶剤として使用し、それぞれ、結晶化溶剤配合量１２％および１５％を有する実験１７３および１７４の結果を取っても表ＩＶより見てとることができる。また、生成物の収率は、この一連の実験にわたって６１．３％から６６％に増大するが、生成物の純度は、９４．１％から９２％へと悪くなることが見てとれる。これらの結果を撹拌時間が短い以外は同一の条件下で実施した実験１７２の結果と比較した場合、配合量を２０％まで増大させると、生成物の純度が低下し、また、２’−ニトロ異性体の量が０より４．４％に増大することが分かる。これは、撹拌時間を短くすると、生成物の品質が高まる傾向があるので、配合量の増大が有意であることを示す。かくして、ｏ− キシレンについては、結晶化溶液の最適の配合量は約１２％〜１５％であるようである。配合量の効果は、また、溶剤がｏ−ジクロロベンゼンである表ＩＶの実験１９５〜１９７の結果を採用することによっても示される。ここでは、結晶化溶液の配合量が１６．５％から２０％へと増大するに連れて、収率の変化は、その他の溶剤よりも少ないが、生成物の純度は、有意に影響を受け、９６．８％から９０．６％へと悪くなり、２’−ニトロ異性体の量は、０．４５％から５．４％へと増大する。この溶剤については、したがって、最適な結晶化溶液の配合量は、約１６％〜２０％であるようである。かくして、要約すれば、溶剤が何であれ、結晶化溶液の配合量の増大は、必ずや、必要とされる生成物のパーセンテージを低下させ、得られる最終混合物における２’−ニトロ異性体のパーセンテージを増大させる効果を有する。これは、必要とされる４’−ニトロ生成物から２’−ニトロ異性体を分離するのが困難であるので、重要である。最適な生成物の配合量は、特に、使用される結晶化溶剤に応じて変化させることができることもまた明らかである。しかし、いずれの場合にも、結晶化溶剤の配合量は、２５％以下に保つ必要がある。表Ｉ〜表ＩＶは、また、本発明の精製法に及ぼす温度の効果も示す。例えば、表Ｉにおいて、実験２５および２６は、同一の溶剤、ベンゾトリフルオライド中で行われ、濾過温度が実験２５について１５℃であり、実験２６について１０℃ である以外は同一の条件下で行われた。濾過温度の変化の効果を示すその他の実験群は、実験３３および３４であり、ここでは、溶剤は、ｍ−クロロベンゼンであり、５４、５５および５２は、溶剤としてｏ−キシレンを使用し、８６および８８は、ｐ−キシレンを使用し、１２３および１２５は、ｍ−クロロベンゼンを使用する。溶剤としてｏ−キシレンを使用する群以外はこれら実験群の全てにおいて、濾過温度の上昇が、収率の低下をもたらすばかりではなく、生成物中に存在する２’−ニトロ不純物の量の幾分かの増大をもたらす。ｏ−キシレンを使用する結果は、この溶剤では、使用される濾過温度の低下が生成物収率の増大をもたらすのみならず、また、２’−ニトロ不純物の量の減少をもたらすので、特に満足するものであった。かくして、ｏ−キシレンは、本発明の方法に使用される特に有効な溶剤である。結晶化物質の長時間の撹拌効果もまた表Ｉ〜表ＩＶから見てとることができる。特に、表３の実験１４５は、溶剤がｏ−キシレンであり、濾過温度が１５℃である結晶化物質を１時間撹拌後、０．８％の２’−ニトロ異性体を含有する９６．１５％純度の生成物が、６７％の収率で得られたことを示す。しかし、同様の混合物を４時間撹拌した時（実験１４８）、収率は、６９％に幾分増加したものの、生成物は、８９．６５％の純度に過ぎず、６％の２’−ニトロ異性体を含有していた。実施例３再結晶濾液からの２’−ニトロ異性体の析出７７％強度のアシフルオルフェン１９．４gをｏ−キシレンから再結晶すると、９１．３％強度のアシフルオルフェンおよび５．１％の２’−ニトロ異性体含有物の６３％回収率を与えた。数日間放置した後、濾液は、固体を析出し、これを回収して、分析した。この固体は、７１．７％アシフルオルフェンおよび２４％２’−ニトロ異性体であった。実施例４１，２−ジクロロベンゼンを使用する順次(telescoped)ニトロ化および精製１９０gの粗製の５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸（強度８４．２％）、７５４gの１，２−ジクロロエタンおよび８７．８gの無水酢酸を撹拌反応器に充填した。混合物を５０℃まで加熱して溶液を生成させ、ついで、１０〜１５℃まで冷却した。１３１gの混酸（３３．３％硝酸、６６．７％硫酸）を１０〜１５℃で２時間かけて均一に加えた。混酸を加えた後、反応物質を１０℃に１時間保持し、ついで、１５gの水でクエンチした。混合物を７０℃まで加熱し、酸層を分離した。溶剤層を５％塩化ナトリウム溶液で７０℃で２回洗浄して酢酸を除去した（洗浄液２１０g）。水（１９４g）を加え、水相を反応器に戻しつつ、１，２−ジクロロエタンを蒸留によって除いた。生成する粘性のオイル／水混合物に、１，２−ジクロロベンゼン（５５０g ）を加え、水層を７０℃で分離した。溶剤溶液を水で洗浄し、分離し、共沸蒸留によって乾燥した。得られた溶液を１時間当たり２０℃で１５℃まで冷却し、５０℃でアシフルオルフェンを接種した。結晶化物質を１５℃で１時間撹拌し、濾過し、減圧下乾燥し、ついで、オーブン乾燥して、残留溶剤を除いた。５−（２ −クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ−安息香酸の収率は、理論量の６２．７％であった。生成物は、以下の組成を有した：アシフルオルフェン９０．１％２’−ニトロ４．６％６’−ニトロ０．２％その他２．６％実施例５アシフルオルフェンの再結晶からの生成物の品質に及ぼす撹拌時間の効果ニトロ化、洗浄および溶剤除去を実施例４におけるようにして行った。ｏ−キシレン（５１０g）を粗製のアシフルオルフェン溶融物に加え、その溶液を乾燥し、実施例４におけるように結晶化した。約１３０gのアリコートを結晶化物質から取り出し、１５℃まで冷却後、１時間間隔で、生成物の品質に及ぼす撹拌時間の効果を測定した。試料を濾過し、減圧乾燥し、オーブン乾燥し、分析し、その結果を以下表Ｖに示す。実施例６ｏ−キシレンを使用する順次ニトロ化および精製４３３．２gの粗製５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）安息香酸のナトリウム塩溶液（遊離酸として表した強度３６．２％）および７５４gの１，２−ジクロロエタンを撹拌反応器に充填し、６０℃まで加熱した。硫酸を加えて、そのｐＨを２．０に調整した。水層を分離し、溶剤層を共沸蒸留によって乾燥した。８７．８gの無水酢酸を５０℃で加え、溶液をニトロ化し、ワークアップすると、実施例４におけるように、熔融したオイル／水混合物として粗製の生成物を与えた。この混合物に、６０．９gの４７％強度の水酸化ナトリウム溶液を５０℃で加え、ｐＨ＞１０に調整した。蒸留によって痕跡量の１，２−ジクロロエタンを除去し、ｏ−キシレン（８３３g）を加え、続いて、硫酸（５３g）を加えて、そのｐＨを２．０に調整した。短時間の撹拌後、混合物を＞７０℃に保ちながら、水層を分離した。共沸蒸留によって溶剤層を乾燥し、ついで、実施例４に記載したようにして、１５℃まで冷却した。アシフルオルフェン生成物を濾過によって回収し、乾燥した。５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’− ニトロ−安息香酸の収率：ニトロ化理論量の８３％再結晶理論量の７０．７％全体理論量の５８．８％生成物は、以下の組成を有した：アシフルオルフェン９７．０％２’−ニトロ０．６％６’−ニトロ０．１％その他２．３％実施例７粗製のアシフルオルフェン酸の酢酸水溶液による抽出２１．７gのアシフルオルフェン（６８．９％強度）、酢酸および１０．９gの水を混合し、２２℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、得られた固体生成物を５０％酢酸水溶液少量で洗浄した。生成物を８０℃でオーブン乾燥した。アシフルオルフェンの回収率は、９５．９％であり、生成物は、アシフルオルフェン強度７９．２％を有した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年７月２８日【補正内容】請求の範囲１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素；または、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらのいずれも、所望により、ハロゲンおよびＯＨから選択される１種以上の置換基により置換されていてもよい。）；あるいは、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立に、水素；または、所望により１種以上のハロゲン原子により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁶は、ハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；Ｒ²は、水素またはハロであり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、これらのいずれも、所望により、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、またはハロである。］で表される化合物、または、適当な場合には、その塩を、一般式（Ｉ）で表される化合物をその１種以上の異性体またはジニトロ化された類縁体とともに含有する混合物から精製するための方法であって、その方法が、前記混合物を適当な結晶化溶剤に溶解し、その生成物を生じた結晶化溶液から再結晶することを含む方法において、結晶化溶液が、配合量が：［式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量］×１００／［｛式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量｝＋｛溶剤の重量｝］で定義される一般式（Ｉ）で表される化合物の２５％以下の配合量を含有し、その溶液を結晶化させるために冷却する温度が約３０℃以下であり、そして結晶化後に混合物が一般式Ｉの化合物の分離前に４時間以内保持される、ことを特徴とする方法。２．結晶化溶剤が、キシレンまたはキシレン類の混合物のような芳香族炭化水素；ｏ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ベンゾトリフルオライド、３，４−ジクロロベンゾトリフルオライド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ブロモベンゼンまたは２−フルオロトルエンのようなハロ芳香族；上記溶剤のいずれかの混合物；または、脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリルまたはハロ炭化水素を含む補助溶剤とともに芳香族炭化水素を含有する混合物を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。３．結晶化溶剤がｏ−キシレンである、請求の範囲第２項に記載の方法。４．結晶化溶液の配合量が約８％〜２０％である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の方法。５．結晶化を行うために溶液が冷却される温度が２０℃以下である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。６．精製されるべき混合物が、一般式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、一般式（Ｉ）について定義した通りである。］で表される化合物のニトロ化のための方法の粗製の生成物である、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の方法。７．ニトロ化剤が、硝酸または硝酸と硫酸との混合物であり、反応が、約−１５℃〜１５℃の温度で、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モル当たり無水酢酸１〜３モルの存在で生ずる、請求の範囲第６項に記載の方法。８．一般式（Ｉ）で表される化合物を得るための一般式（ＩＩ）で表される化合物のニトロ化により得られる生成物混合物を部分精製するための方法であって、その方法が、反応溶剤を除去し、生成した粗製の生成物を水と水混和性の極性溶剤との混合物で処理することを含む方法。９．粗製の生成物中の無水酢酸が水で加水分解されて、酢酸を与え、この酢酸またはその他のいずれかの源よりの酢酸が反応物質中に残り、極性溶剤として作用する、請求の範囲第８項に記載の方法。１０．ニトロ化反応の粗製の生成物が、反応溶剤の洗浄および除去後、極性溶剤と水との混合物で処理され、所望される生成物の実質的な損失なく、不純物および異性体の部分溶解を達成し、ついで、これらを濾過によって回収することができる、請求の範囲第８項に記載の方法。１１．極性溶剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタノール、アセトニトリルまたはアセトンである、請求の範囲第１０項に記載の方法。１２．極性溶剤対水の量比が、約３：７〜７：３の範囲であり、極性溶剤／水溶液中の粗製のニトロ化された異性体混合物の量が約２０〜８０重量％である、請求の範囲第８項〜第１１項のいずれか１項に記載の方法。１３．請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の方法が後に続く、請求の範囲第８項〜第１２項のいずれか１項に記載の方法。１４．一般式（Ｉ）で表される化合物が、５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）または５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）− Ｎ−メタンスルホニル−２’−ニトロ−ベンズアミド(フォメサフェン)である、請求の範囲第１項〜第１３項のいずれか１項に記載の方法。１５．一般式（Ｉ）で表される化合物が、アシフルオルフェンであり、その方法が、さらに、アシフルオルフェンをその酸塩化物に転化し、その酸塩化物をメタンスルホンアミドと反応させて、フォメサフェンを与えることを含む、請求の範囲第１４項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 311/51 Ｃ０７Ｃ 311/51 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ゴット，ブライアン・デイヴィッドイギリス国ウエスト・ヨークシャーエイチディー８９ビーティー，ハダーズフィールド，スケルマンソープ，エルムフィールド・ドライブ 24 (72)発明者グレイ，トーマスアメリカ合衆国アラバマ州36526，ダフニ, ペニー・レーン 102 (72)発明者タヴァナ，セイド・メーディアメリカ合衆国アラバマ州36526，ダフニ, ポロ・トレイス 504

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹、水素；または、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらのいずれも、所望により、ハロゲンおよびＯＨから選択される１種以上の置換基により置換されていてもよい。）；あるいは、ＣＯＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＲ⁴、ＣＯＲ⁶、ＣＯＮＲ⁴Ｒ⁵またはＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ⁴であり；Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、独立に、水素；または、所望により１種以上のハロゲン原子により置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁶は、ハロゲン原子または基Ｒ⁴であり；Ｒ²は、水素またはハロであり；Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルまたはＣ₂−Ｃ₄アルキニルであり、これらのいずれも、所望により、１種以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、またはハロである。］で表される化合物、または、適当な場合には、その塩を、一般式（Ｉ）で表される化合物をその１種以上の異性体またはジニトロ化された類縁体とともに含有する混合物から精製するための方法であって、その方法が、前記混合物を適当な結晶化溶剤に溶解し、その生成物を生じた結晶化溶液から再結晶することを含む方法において、結晶化溶液が、配合量が：［式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量］×１００／［｛式（Ｉ）で表される純粋な化合物の重量｝＋｛溶剤の重量｝］で定義される一般式（Ｉ）で表される化合物の２５％以下の配合量を含有し、その溶液を結晶化させるために冷却する温度が約３０℃以下であることを特徴とする方法。２．結晶化溶剤が、キシレンまたはキシレン類の混合物のような芳香族炭化水素；ｏ−クロロトルエン、ｐ−クロロトルエン、ベンゾトリフルオライド、３，４−ジクロロベンゾトリフルオライド、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン、ブロモベンゼンまたは２−フルオロトルエンのようなハロ芳香族；上記溶剤のいずれかの混合物；または、脂肪族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリルまたはハロ炭化水素を含む補助溶剤とともに芳香族炭化水素を含有する混合物を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。３．結晶化溶剤がｏ−キシレンである、請求の範囲第２項に記載の方法。４．結晶化溶液の配合量が約８％〜２０％である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の方法。５．結晶化を行うために溶液が冷却される温度が２０℃以下である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。６．結晶化後、混合物が約４時間以内放置され、その後、生成物が回収される、請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の方法。７．精製されるべき混合物が、一般式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、一般式（Ｉ）について定義した通りである。］で表される化合物のニトロ化のための方法の粗製の生成物である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の方法。８．ニトロ化剤が、硝酸または硝酸と硫酸との混合物であり、反応が、約−１５℃〜１５℃の温度で、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モル当たり無水酢酸１〜３モルの存在で生ずる、請求の範囲第７項に記載の方法。９．一般式（Ｉ）で表される化合物を得るための一般式（ＩＩ）で表される化合物のニトロ化により得られる生成物混合物を部分精製するための方法であって、その方法が、反応溶剤を除去し、生成した粗製の生成物を水と水混和性の極性溶剤との混合物で処理することを含む方法。１０．粗製の生成物中の無水酢酸が水で加水分解されて、酢酸を与え、この酢酸またはその他のいずれかの源よりの酢酸が反応物質中に残り、極性溶剤として作用する、請求の範囲第９項に記載の方法。１１．ニトロ化反応の粗製の生成物が、反応溶剤の洗浄および除去後、極性溶剤と水との混合物で処理され、所望される生成物の実質的な損失なく、不純物および異性体の部分溶解を達成し、ついで、これらを濾過によって回収することができる、請求の範囲第９項に記載の方法。１２．極性溶剤が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタノール、アセトニトリルまたはアセトンである、請求の範囲第１１項に記載の方法。１３．極性溶剤対水の量比が、約３：７〜７：３の範囲であり、極性溶剤／水溶液中の粗製のニトロ化された異性体混合物の量が約２０〜８０重量％である、請求の範囲第９項〜第１２項のいずれか１項に記載の方法。１４．請求の範囲第１項〜第８項のいずれか１項に記載の方法が後に続く、請求の範囲第９項〜第１３項のいずれか１項に記載の方法。１５．一般式（Ｉ）で表される化合物が、５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）−２’−ニトロ安息香酸（アシフルオルフェン）または５−（２−クロロ−α，α，α−トリフルオロ−４−トリルオキシ）− Ｎ−メタンスルホニル−２’−ニトロ−ベンズアミド(フォメサフェン)である、請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項に記載の方法。１６．一般式（Ｉ）で表される化合物が、アシフルオルフェンであり、その方法が、さらに、アシフルオルフェンをその酸塩化物に転化し、その酸塩化物をメタンスルホンアミドと反応させて、フォメサフェンを与えることを含む、請求の範囲第１５項に記載の方法。