JPH11513035A - 風邪の治療用の局所用組成物の製造のためのｈ２拮抗剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 風邪及びインフルエンザの防止用のＨ２拮抗剤を含有する局所適用のための口腔組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 風邪の治療用の局所用組成物の製造のためのＨ2拮抗剤の使用 技術分野 本発明は、風邪に敏感な歯肉又は口腔粘膜組織に適用するＨ2 ブロッカーを含 む口腔用組成物の使用による、風邪及びインフルエンザのような類似の病気の防 止又は抑制方法に関する。 発明の背景 普通の風邪は、深刻な病気ではないが、非常に流行するもので、不快感を与え 、悩ませる苦痛である。「普通の風邪」の用語は、多様な異なった呼吸器系ウイ ルスにより引き起こされる軽い呼吸器疾患に適用される。ライノウイルスは成人 の風邪の約３０％と説明されている普通の風邪の主要な知られた原因であるが、 数種のその他のグループのウイルスもまた重要である。免疫反応が生じて、いく つかの呼吸器系ウイルスによる感染がワクチンによって防止できるが、すべての 可能性のある剤をカバーする多目的型のワクチンの開発は実際的ではない。従っ て、急性の上部呼吸器疾患を制御する問題が複雑な課題を提示し、長いこと望ま れている普通の風邪のための単一の治療法の発見が非現実的な期待となっている 。 ライノウイルスの感染では、鼻水の分泌、鼻の充血及びくしゃみの症状が、通 常、病気の第１日目に始まり、第２日目又は第３日目までに最大の深刻度に進行 する。合衆国において店頭医薬品による風邪の治療の費用は、毎年１５億ドルを 越える費用で概算されている。外来医院における治療の直接費用は、殆ど４０億 ドルで概算されている。間接的な費用、活動の拘束による給料の損失額は、実質 的に一層高額である。 現在、普通の風邪については、症状の治療のみが有効であり；これらの薬の多 くは経口的の服用される。鼻及びその他の風邪、インフルエンザ、アレルキー及 び腔症状と不快、痛み、熱及びこれに関連した全般的な倦怠感の処理のための従 来技術の口腔用の配合物の例には、鎮痛剤(アスピリン又はアセトアミノフェン) 並びに１以上の抗ヒスタミン剤、充血緩和剤、咳抑制剤、鎮咳剤及び去痰剤が含 まれる。鼻の諸症状（例えば、充血）のためのその他の特定の薬効成分には、一 般的にオキシメタゾリン又はフェニルエフリンが含まれる。これらの薬効剤は、 一般的に鼻への噴霧により鼻粘膜に局所的に投与される。心臓病、高血圧、糖尿 病又は甲状腺障害のような一定の医学的状態にある個人に対しては、充血緩和剤 のような口腔薬が好ましくない薬の相互作用を停止することができ、逆の反応を 起こすこともある。従って、そのような薬効成分を必要としない組成物による特 定に鼻の症状を解消することが強く望まれている。 風邪及び/又はインフルエンザに敏感な歯肉又は口腔粘膜組織にＨ２拮抗薬を 局所的に適用すると、このような病気の発生率の低下に役立つことが見出された。 従って、本発明の目的は、風邪及びインフルエンザを防止する処置を提供する 局所用の口腔用組成物を提供することである。 発明の要約 本発明は、歯肉又は口腔粘膜組織に有効量のＨ2 拮抗物質を含む組成物を適用 することによって、風邪及びインフルエンザのようなかかる病気に敏感な風邪に 類似の症状を緩和する方法に関する。 発明の詳細な記載 本発明の組成物は、必須でない成分と共に一定の必須の成分を含有する。Ｈ２拮抗物質 本発明で使用できるＨ2 拮抗物質には、多くの異なった薬剤が含まれる。シン ガーらの米国特許５，２９４，４３３号（１９９４年３月１５日発行）は、ここ に引用してその全内容を組み込む、多くの異なったＨ２拮抗物質を開示している。 好ましい拮抗物質には、シメチジン、エチンチジン、ラニチジン、ＩＣＩＡ− ５１６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルプチジン、ドネチジン、ファモ チジン、ロキサチジン、ピファチジン、ラムチジン、ＢＬ−６５４８，ＢＭＹ− ２５２７１、ザルチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ＢＭＹ−５２３６８， ＳＫＦ−９４４８２，ＢＬ−６３４１Ａ，ＩＣＩ−１６２８４６，ラミクソチジ ン、Ｗｙ−４５７２７，ＳＲ−５８０４２，ＢＭＹ−２５４０５，ロクスチジン 、ＤＡ−４６３４，ビスフェンチジン、スフォチジン、エブロチジン、ＨＥ−３ ０−２５６，Ｄ−１６６３７，ＦＲＧ−８８１３，ＦＲＧ−８７０１，インプロ ミジン、Ｌ−６４３７２８，及びＨＢ−４−０８が含まれる。 シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン及びミフ ェンチジンがより好ましく、シメチジン及びラニチジンが最も好ましい。 Ｈ２拮抗物質は、約０．００１％から約４０％、好ましくは約０．０１％から 約２０％、最も好ましくは約０．１％から約１０％の量で使用される。許容できる担体 活性物質の担体は、口腔中での使用に適したいかなる基剤でもよい。このよう な担体には、洗口剤、練り歯磨き、歯磨き粉、病気予防ペースト(prophylaxis p aste)、口内錠、ガム及びその他のものの通常の成分を含み、以下に更に詳しく 記載する。歯磨き及び洗口剤が好ましい形態である。 活性成分に加えて、本発明の組成物は、４級アンモニウム化合物、トリクロサ ンのような水不溶性の薬剤、お茶、後に定義するようなスズ塩、及び亜鉛塩など の抗歯垢／歯肉炎の薬剤を含んでも良い。これらのタイプの薬剤は、Nabi らの 米国特許４，８９４，２００号(１９９０年１月１６日発行)、Lane らの米国特 許４，６５６，０３１号(１９８７年４月７日発行)、及びMajeti らの米国特許 ５，００４，５９７号（１９９１年４月２日発行）に記載されている。これらの 全体を引用してすべてを本文に組み入れる。 本発明で使用を意図する研磨材料には、象牙質を過度に削ることの無いいかな る材料でも良い。これらには、例えばゲル及び沈殿物を含むシリカ、炭酸カルシ ウム、オルトリン酸二カルシウム・二水化物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三 カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、不溶性ポリメタリン酸ナトリウム、水 素化アルミナ、及び尿素とホルムアルデヒドの粒状縮合物のような樹脂製の研磨 材料、及び Cooley らの米国特許３，０７０，５１０号(１９６２年１２月２５ 日発行)、引用してここに組み入れる、に開示されているようなその他のものを 含む。研磨剤の混合物もまた使用できる。 種々のタイプのシリカ系の歯の研磨剤は、歯のエナメル質や象牙質を過度に削 ること無く、特別に優れた歯の洗浄及び研磨性能という独特の作用を付与するこ とが出来る。シリカ系研磨材料は、また水溶性フッ素源及びポリ亜リン酸と特別 に併用性が良い。これらの理由からこれらはここでの使用に好ましい。 他の研磨材料と同様に、ここで有用なシリカ系の研磨材料は、一般的に約０． １から３０ミクロン、好ましくは５から１５ミクロンの範囲の平均粒子径を有す る。シリカ研磨剤は、Pader らの米国特許３，５３８，２３０号(１９７０年３ 月２日発行)、DiGiulio らの米国特許３，８６２，３０７号(１９７５年６月２ １日発行)、両者とも引用してここに組み入れる、に記載されている沈殿シリカ 又はシリカキセロゲルのようなシリカゲルであることが出来る。好ましくは，W. R.Grace ＆ Company，Davison Chemical Division によって”Syloid”の商品名 で販売されているシリカキセロゲルである。好ましい沈殿シリカ材料には、J.M. Huber Corporation によって "Zeodent”の商品名で販売されているものを含み、 、特に "Zeodent 119”の名称で扱われるシリカである。これらのシリカ研磨剤 は、米国特許４，３４０，５８３号(１９８３年７月２９日発行)、引用してここ に組み入れる、に記載されている。 ここに記載の組成物中の研磨剤は、歯磨きが練り歯磨きの時は、約６％から約 ７０％、好ましくは約１５％から約２５％の濃度で存在する。もし歯磨きが歯磨 き粉の場合は、９０％以上のより高い濃度も使用される。 芳香剤もまた歯磨き組成物に加えることが出来る。適当な芳香剤には、数ある 中で冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、及びクローブ油が含まれる。使 用できる甘味料には、アスパルテーム、アセスルフェーム、サッカリン、デキス トローズ、レブロース及びナトリウムシクラメートが含まれる。芳香剤及び甘味 料は、一般的に歯磨き中で約０．００５重量％から約２重量％の濃度で使用され る。 歯磨き組成物は又、乳化剤を含むことができる。適当な乳化剤は、安定で、広 いｐＨ範囲にわたって発泡するものであり、非石けん性のアニオン、ノニオン、 カチオン、双イオン及び両性の有機合成洗剤を含む。これらの適当な界面活性剤 の多くは、Gieske らの米国特許４，０５１，２３４号(１９７７年９月２７日発 行)、引用してその全体をここに組み入れる、に記載されている。 水もまた本発明の練り歯磨きに存在する。商業的に適当な練り歯磨きの製造に 用いられる水は、好ましくはイオン除去し、有機不純物を含まないものである。 一般的に、この練り歯磨き組成物の重量の約１０％から５０％、好ましくは約２ ０％から４０％の水を含む。これらの量の水は、加えられた自由水にソルビトー ルのような他の材料と共に導入される水を加えたものである。 練り歯磨きの調製において、所望の粘ちょう性を付与するためにある種の濃厚 化剤を加えることが必要である。好ましい濃厚化剤は、ここで前に述べたタイプ のカルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、カラギーナン、ヒドロキシエチ ルセルロース、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースとナトリウムカルボ キシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロースエーテルの水溶性塩 である。カラヤガム、アラビアガムのような天然ガム及びトラガカントガムもま た使用することが出来る。コロイダルマグネシウムアルミニウムシリケート又は 微粉砕シリカは、更にテクスチャーを改善するために濃厚化剤の一部として使用 することが出来る。濃厚化剤は、全組成物の重量の０．５％から５％の量で使用 することが出来る。 練り歯磨きが硬くならないように、ある種の湿潤材料を含むことも望ましい。 適当な湿潤剤には、グリセリン、ソルビトール、及びその他の食用の多価アルコ ールを約１５％から約７０％の濃度で含む。 本発明の他の好ましい実施態様は、洗口剤組成物である。伝統的な洗口剤組成 物は、本発明の薬効成分のための担体を含むことができる。洗口剤は、一般的に 約２０：１から約２：１の水／エタノール溶液及び、好ましくは歯磨きについて 述べたような芳香剤、甘味料、湿潤剤及び発泡剤等のその他の成分を含む。グリ セリンとソルビトールなどの湿潤剤は、口内に湿った感触を与える。一般的に、 本発明に洗口剤は、重量基準で、０％から６０％(好ましくは１０％から２５％) のエチルアルコール、０％から２０％(好ましくは５％から２０％)の湿潤剤、０％ から２％(好ましくは０．０１％から０．１５％)の乳化剤、０％から０．５％( 好ましくは０．００５％から０．０６％)のサッカリン等の甘味料、０％から０ ．３％(好ましくは０．０３％から０．３％)の芳香剤及びバランス量の水からな る。 適当な薬用ドロップ(lozenge)及びチューインガム成分は、Grabenstetter ら の米国特許４，０８３，９５５号(１９７８年４月１１日発行)、引用してここに 組み入れる、に記載されている。 本発明で有用な他の任意成分は、Parran らの米国特許４，５１５，７７２号( １９８５年５月７日発行)、引用してその全体をここに組み入れる、に記載され ているようなピロリン酸塩である。Nabi らの米国特許４，８９４，２２０号（ １９９０年１月１６日発行）に記載されているトリクロサンのような非イオン性 の殺菌剤もまた有用である。両特許は引用してここに組み入れる。 本発明の組成物に使用できる他の剤は、重炭酸ナトリウムのような重炭酸アル カリ金族塩である。これらは通商上の安定品目で、Schaeffer の米国特許４，８ ４９，２１３号及び米国特許４，５２８，１８０号、引用してその全体をここに 組み入れる、に記載されているように、別区分して過酸化物と一緒に使用するこ とが出来る。 この発明の他の好ましい組成物は、歯周ポケットに投与するための制御された 放出性の医薬デリバリーシステムである。このようなシステムは、これに限定す るものではないが、Goodson の米国特許４，１７５，３２６号（１９７９年１１ 月２７日発行）に記載される中空セルロース繊維、Loesche の米国特許４，５６ ８，５３５号（１９８６年２月４日発行）に記載されるエチルセルロースフィル ム、Kronenthal、Maftei，Levy の米国特許４，５６８，５３６号（１９８６年 ２月４日発行）に記載される吸収性のパテ様の材料、Jernberg の米国特許４， ６８５，８８３号（１９８７年８月１１日発行）に記載される生物分解性微小球 及びマトリックス、Baker の米国特許４，７８０，３２０号（１９８８年１０月 ２５日発行）に記載されるミクロ粒子又はミクロカプセル分散体、Goodson の欧 州特許出願第０，１４０，７６６号（１９８５年５月８日発行）に記載される重 合性部材、及び Damani の米国特許５，１９８，２２０号（１９９３年３月３０ 日発行）に記載される乳酸エステル／グリコール酸エステルエグゼキューション を含む。これらの特許は引用してここに組み込む。このような制御された放出性 のデリバリーシステムは、一般的に通常は重合性材料の１種又はそれ以上の薬効 成分を載せた固体マトリックスを含み、このマトリックスがＨ2 拮抗剤を補足す る。典型的には、活性成分は時間をかけて固体材料から歯周ポケットへ拡散する 。 好ましい制御された放出性の薬物デリバリーシステムは、約０．００１％から 約５０％、好ましくは約０．０１％から約２５％、更に好ましくは約０．１％か ら約１５％、なお更に好ましくは約１％から約１０％のＨ2 拮抗剤と制御された 放出性の担体とを含む。 本発明の組成物のｐＨ及び／又は口中でのそのｐＨは、口の硬い及び柔らかい 組織に安全であるいかなるｐＨであってもよい。かかるｐＨは、一般的に約３か ら約１０、好ましくは約５から約９である。 製造方法 本発明の担体組成物は、口腔製品分野で普通の方法を使用して作ることが出来 る。 例えば、練り歯磨きは、湿潤剤の一部と水を一緒に混合し、６６−７１℃に加 熱して調製することが出来る。次いで、もし存在する場合は、フッ素源が甘味料 、乳濁剤及び芳香剤と共に添加される。クランベリー抽出物は他の成分の添加前 にグリセリンに加えられる。 使用方法 方法の観点での本発明は、歯肉及び／又は口腔粘膜組織に安全で且つ有効量の 組成物を適用することを含む。一般的に、洗口剤の少なくとも約５ｇ、練り歯磨 き又は液体歯磨きの少なくとも約０．５ｇの量である。 本発明の好ましい方法は、本発明の組成物を、少なくとも約１５秒、好ましく は約２０秒から約１０分、更に好ましくは約３０秒から約６０秒の間、歯肉炎又 は歯周炎をわずらっている口腔の軟組織に接触させることを含む。この方法には 、接触した後この組成物の大部分を吐き出し、更に好ましくは例えば引き続き水 で濯ぐことを含む。この接触の頻度は、好ましくは１週間に約１回から１日に約 ４回、更に好ましくは１週間に約３回から１日に約３回、なお更に好ましくは１ 日に約１回から１日に約２回である。このような処置の期間は、典型的に１日か ら一生涯の範囲である。 以下の実施例は、更に本発明の範囲内の好ましい実施態様を記述し、証明する 。実施例は単に例を示し、本発明の精神と範囲を逸脱せずに多くの変形が可能で あるので、本発明を限定するものとして解釈すべきではない。 例１及び２ 本発明の練り歯磨きとゲル状歯磨き組成物の例を、以下のものを混合して慣用 の方法によって作った： 例３及び４ 本発明の洗口剤組成物の例を、以下のものを混合して慣用の方法によって作っ た： 例５及び６ 本発明の練りは磨きとゲル状歯磨き組成物の例を、以下のものを混合して慣用 の方法によって作った： 例７及び８ 本発明の洗口剤組成物の例を、以下のものを混合して慣用の方法によって作っ た： 例９及び１０ 本発明の洗口剤組成物の例を、以下のものを混合して慣用の方法によって作っ た： 例１１ 本発明のデンタルソリューションの一例を以下のものを混合して作った。 成分 例１１ ( 重量％) 水 バランス ラニチジン 1.00 香料 0.10 Polysorbate 80 0.25 サッカリンナトリウム 0.05 メチルパラベン 0.20 プロピルパラベン 0.10 例１２ 本発明の口腔組成物の一例を、以下のものを混合して作った。 成分 例12 ( 重量％) ヒドロキシエチルセルロース 2.50 精製水 バランス フッ化ナトリウム 0.09 サッカリンナトリウム 0.05 ＦＤ＆Ｃグリーン NO.3（1％溶液） 0.04 ラニチジン 1.00 例１３ 以下は、歯周ポケット内の投与のための制御された放出性ポリマー組成物の一 例である。 成分 例１３ ( 重量％) エチルセルロース、N22型 ９０ （Hercules,Inc.製） ミフェンチジン １０ エチルセルロースをクロロホルムに溶解し、次いでミフェンチジンを加える。 得られた混合物をガラス板上で固める。フロロホルムの蒸発後、残留フィルムを 板から取り除き、小片に切断する。 例１４ 歯周ポケット内の投与のためのパテ状の制御された放出性組成物の一例を、以 下のものを混合して作った。 成分 例１４ ( 重量％) ステアリン酸カルシウム ４０ デキストラン ２９ ひまし油 ２８ ニザチジン ３

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/425 31/425 31/435 31/435 47/32 47/32 Ｚ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．風邪及び類似の病気の発生率を抑制する処置用の局所用組成物の製造のため のＨ2拮抗物質の使用。 ２．Ｈ2 拮抗物質が、シメチジン、エチンチジン、ラニチジン、ＩＣＩＡ−５１ ６５、チオチジン、ＯＲＦ−１７５７８、ルプチジン、ドネチジン、ファモチジ ン、ロキサチジン、ピファチジン、ラムチジン、ＢＬ−６５４８、ＢＭＹ−２５ ２７１、ザルチジン、ニザチジン、ミフェンチジン、ＢＭＹ−５２３６８、ＳＫ Ｆ−９４４８２、ＢＬ−６３４１Ａ、ＩＣＩ−１６２８４６、ラミクソチジン、 Ｗｙ−４５７２７、ＳＲ−５８０４２、ＢＭＹ−２５４０５、ロクスチジン、Ｄ Ａ−４６３４、ビスフェンチジン、スフォチジン、エブロチジン、ＨＥ−３０− ２５６、Ｄ−１６６３７、ＦＲＧ−８８１３、ＦＲＧ−８７０１、インプロミジ ン、Ｌ−６４３７２８、及びＨＢ−４−０８からなる群から選ばれる請求項１に 記載の方法。 ３．Ｈ2 拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン及び ミフェンチジンからなる群から選ばれる請求項１又は２に記載の方法。 ４．Ｈ2 拮抗物質が、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、及びニザチジン からなる群から選ばれる請求項１乃至３の何れかに記載の方法。 ５．Ｈ2拮抗物質がシメチジンである請求項１乃至４の何れかに記載の方法。 ６．Ｈ2拮抗物質がラニチジンである請求項４に記載の方法。 ７．組成物が０．０１％から１０％のＨ2 拮抗物質を含有する請求項１乃至６の 何れかに記載の方法。 ８．組成物が練り歯磨き又は洗口剤の形態である請求項１乃至７の何れかに記載 の方法。 ９．組成物がラクチドとグリコリドのコポリマーを含む特定の部位へのデリバリ システムの形態である請求項１乃至７の何れかに記載の方法。