JPH11513382A - ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法 - Google Patents

５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法

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Abstract

(57)【要約】 有益な薬理学的性質、好ましくは凝集抑制性を有する、一般式(I) の５員複素環化合物（式中、Ｘ1〜Ｘ5は請求の範囲第１項に示された意味を有する）、その互変異性体及びこれらの混合物を含む立体異性体、並びにこれらの塩、特に、生理学上許される酸及び塩基との塩が開示される。また、これらの化合物を含む医薬品及びこれらの化合物の使用並びにそれらの製造方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調 製方法 WO 95/14683、EP-A-0,525,629及びEP-A-0,608,858明細書は有益な薬理学的性 質、好ましくは凝集抑制効果を有する５員複素環化合物を既に記載している。 一般式 の新規５員複素環化合物がまた有益な薬理学的性質を有することが今わかった。 こうして、本発明は一般式Ｉの上記５員複素環化合物（これらは基Ｄ及びＥに より文献により知られている５員複素環とは異なる）、その互変異性体、これら の混合物を含むその立体異性体及びこれらの塩、特に無機または有機の酸または 塩基とのその生理学上許される塩（これらは有益な薬理学的性質、好ましくは凝 集抑制効果を有する）、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用並びにそれ らの調製方法に関する。 上記一般式Ｉにおいて、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つは式 の基であり、 Ａは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、これは必要により １〜４個のアルキル基により置換されていてもよく、その中の未置換メチレン基 はＲa−Ｎ＜基（これはシアノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基、アル コキシカルボニル基もしくはフェニルアルコキシカルボニル基により更に置換さ れていてもよく、またはその置換が窒素原子に対しα位で起こらない場合には、 ヒドロキシル基、アルコキシ基またはフェニルアルコキシ基により置換されてい てもよい）により置換されており、 Ｒaは水素原子、アルキル基、フェニルアルキル基、合計２〜６個の炭素原子 を有するアルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基、合計４〜 ６個の炭素原子を有するアルケニルオキシカルボニル基、合計６〜８個の炭素原 子を有するシクロアルコキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基であり 、 Ｒ1は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、５〜７個の炭素原子を有する シクロアルキル基、フェニルアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキ シ基、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基またはフェニル基であり 、かつ Ｒ2は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、５〜７個の炭素原 子を有するシクロアルキル基またはフェニル基であり、 更に、こうして形成された６員または７員アザシクロアルキル基中、４位の＞ ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、またはこうして形成された ５員〜７員アザシクロアルキル基中、−ＣＨ2−ＣＨ＜単位は−ＣＨ＝Ｃ＜単位 により置換されていてもよく、またこうして形成されたピペラジニル環またはホ モピペラジニル環中、１個または２個のメチレン基（これらは４位の窒素原子に 隣接している）は夫々の場合にカルボニル基により置換されていてもよく、また は キヌクリジニル基であり、 Ｂは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基、２個または３ 個の炭素原子を有するアルケニレン基、-O(CH2)n-基、-(CH2)nO-基、-S(CH2)n- 基、-(CH2)nS-基、-CONR3-基、-R3NCO-基、-NR3(CH2)n-基または-(CH2)nNR3-基 （式中、 ｎは数１または２であり、かつ Ｒ3は水素原子、フェニルアルキル基（これは必要によりフェニル核中でフッ 素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル基、ヒドロキシル基もしくは アルコキシ基により置換されていてもよい）であり、またはアルキル基もしくは ピリジルアルキル基であり、また基Ｂの酸素原子、硫黄原子または窒素原子は基 Ａの窒素原子または５員複素環の窒素原子に直接結合されていない） または結合（基Ａの窒素原子が５員複素環の窒素原子に結合されていないことを 条件とする）であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基は式 の基であり、 Ｄは-CO-基、-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-SO2-NR3-基、-NR3-SO2-基、-W-CO-NR3 -基、-W1-NR3-CO-基、-W1-SO2NR3-基、-W1-NR3SO2-基、-CO-NR3-W1-基、-NR3-C O-W1-基、-SO2NR3-W1-基、-NR3SO2-W1-基、-CO-(CH2)n-O-基、-CO-(CH2)n-NR3- 基、-O-W1-基、-W1-O-基、-S-W1-基、-W1-S-基、-NR3-W1-基、-W1-NR3-基、-(CH2 )n-O-(CH2)n-基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-基もしくは-W-基または５員Ｘ1〜Ｘ5環 がイソオキサゾール環またはイソオキサゾリン環ではない場合には-W-CO-基であ り、但し、上記の基がカルボニル基またはスルホニル基を介して５員複素環の窒 素原子に結合されないことを条件とし、 Ｒ3及びｎは上記のように定義され、 Ｗ1は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、 Ｗ2は２個または３個の炭素原子を有するアルケニレン基であり、かつ Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基または２個または３個の炭素原 子を有するアルケニレン基であり、 Ｅはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、またはア ルキル基、トリフルオロメチル基、R3O-基もしくはR3O-CO-CH2-O-基により一置 換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同一であり、または異なる ことが可能であり、Ｒ3は上記のように定義される）、 ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基また はトリアジニレン基（これらの夫々は炭素環系中で塩素原子またはアルキル基も しくはアルコキシ基により置換されていてもよく、１個または２個の-CH=N-基が 夫々-CO-NR3-基（式中、Ｒ3は上記のように定義される）により置換されること が可能であり、また窒素原子の一つが基Ｒ3に代えて基Ｆ（これが結合ではない 場合）に結合されていてもよい） ４〜５個の炭素原子を有するシクロアルキレン基（これは必要によりアルキル 基、フェニルアルキル基またはフェニル基により置換されていてもよく、その中 の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、更にその窒素原子に隣 接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、または ６個または７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基（これは必要によりア ルキル基、フェニルアルキル基またはフェニル基により置換されていてもよく、 その中の１個または２個の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子により置換されていても よく、更に窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されること が可能である） であり、 Ｆは結合、 直鎖または分岐アルキレン基もしくはアルケニレン基（これは必要によりフェ ニルアルキル基、フェニル基、ピリジル基、R3O-基、R3S-基、R3R3N-基、R3O-CO -基、R3R3N-CO-基、R4CO-NR3-基、R5O-CO-NR3-基、R4SO2-NR3-基、R3R3N-CO-NR3 -基、R3O-CO-C1-3アルキル基またはR3R3N-CO-C1-3アルキル基により置換されて いてもよく、夫々の場合にそのアルキレン部分は１〜５個の炭素原子を含むこと ができ、またそのアルケニレン部分は２〜５個の炭素原子を含むことができる） 、または-Y-W1-基であり、 Ｒ3及びＷ1は上記のように定義され、 Ｒ4は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、またはフェニルアルキル基、 フェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ5は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、フェニルアルキル基、シクロ アルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基であり、かつ Ｙは酸素原子、-CO-基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、-N R3-基、-N(COR4)-基、-N(SO2R4)-基、-CO-NR3-基または-NR3-CO-基であり、Ｙは 基Ｅに結合され、但し、基Ｅのヘテロ原子が上記基の窒素原子または硫黄原子に 結合されていないことを条件とし、 またＲbは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル部分 中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、上記基の夫々がその アルキル部分及びシクロアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3R3N-基により 置換されることが可能であり、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基 、フェニルアルキル基、シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシ クロアルキルアルキル基（これはそのアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3 R3N-基により置換されていてもよく、夫々の場合のＲ3は上記のように定義され る）、R1-CO-O-(R2CH)-基（式中、Ｒ1及びＲ2は上記のように定義される）、ま たはRbO-CO-基が基Ｅの窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離は少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基は互いに１，３−位にあり、 もしくは(R7)2Ｃ＜基またはＮ原子であり、 Ｒ4は先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ7は水素原子、またはアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフェニル基 であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基は酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または であり、Ｒ7は上記のように定義され、または 基Ｘ1〜Ｘ5の二つの隣接する基は一緒になってｏ−フェニレン基であるが、上 記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも一つは環ヘテロ原子である必要があり 、 特にことわらない限り、 上記アルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭 素原子を含むことができ、また上記シクロアルキル部分は夫々３〜７個の炭素原 子を含むことができる。 こうして、上記一般式Ｉは、例えば、適当に置換されたフラン誘導体、テトラ ヒドロフラン誘導体、２，３−ジヒドロフラン誘導体、２，５−ジヒドロフラン 誘導体、チオフェン誘導体、２，３−ジヒドロチオフェン誘導体、２，５−ジヒ ドロチオフェン誘導体、テトラヒドロチオフェン誘導体、ピロール誘導体、イン ドール誘導体、イソインドール誘導体、２，３−ジヒドロインドール誘導体、２ ，３−ジヒドロイソインドール誘導体、イミダゾール誘導体、４，５−ジヒドロ イミダゾール誘導体、テトラヒドロイミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾリン誘 導体、ピラゾール誘導体、４，５−ジヒドロピラゾール誘導体、２，３−ジヒド ロピラゾール誘導体、インダゾール誘導体、２，３−ジヒドロインダゾール誘導 体、オキサゾール誘導体、イソオキサゾール誘導体、オキサゾリン誘導体、オキ サゾリジン誘導体、イソオキサゾリン誘導体、チアゾール誘導体、イソチアゾー ル誘導体、チアゾリン誘導体、チアゾリジン誘導体、１，３，４−オキサジアゾ ール誘導体、１，２，４−オキサジアゾール誘導体、１，３，４−チアジアゾー ル誘導体、１，２，４−チアジアゾール誘導体、１，２，３−トリアゾール誘導 体、１，２，４−トリアゾール誘導体及びテトラゾール誘導体を含む。 しかしながら、一般式Ｉの好ましい化合物は、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 の基であり、 Ａが５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、これは必要により １〜４個のアルキル基により置換されていてもよく、その中の未置換メチレン基 はＲa−Ｎ＜基（これはシアノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基もしく はアルコキシカルボニル基により更に置換されていてもよく、またはその置換が 窒素原子に対しα位で起こらない場合には、ヒドロキシル基またはアルコキシ基 により置換されていてもよい）により置換されており、 Ｒaが水素原子、アルキル基、フェニルアルキル基、アルコキシカルボニル基 もしくはフェニルアルコキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基であり 、 Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アルコキシまたは夫々シ クロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基であり、 かつ Ｒ2が水素原子またはメチル基であり、 更に、こうして形成された６員または７員アザシクロアルキル基中、４位の＞ ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、またはこうして形成された ５員〜７員アザシクロアルキル基中、−ＣＨ2−ＣＨ＜単位は−ＣＨ＝Ｃ＜単位 により置換されていてもよく、または キヌクリジニル基であり、 Ｂが１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、２個または３個の炭素原子を 有するアルケニレン基、または-OCH2-基、-CH2O-基、-SCH2-基、-CH2S-基、-CON R3-基、-R3NCO-基、-NR3CH2-基もしくは-CH2NR3-基 （式中、 Ｒ3は水素原子、またはアルキル基、フェニルアルキル基もしくはピリジルア ルキル基であり、また基Ｂの酸素原子、硫黄原子または窒素原子は基Ａの窒素原 子または５員複素環の窒素原子に直接結合されていない） または結合（基Ａの窒素原子が５員複素環の窒素原子に結合されていないことを 条件とする）、または 結合（基Ａの窒素原子が５員複素環の窒素原子にされていないことを条件とす る）であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 の基であり、 Ｄが-CO-基、-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-SO2-NR3-基、-NR3-SO2-基、-W-CO-NR3 -基、-W1-NR3-CO-基、-W1-SO2NR3-基、-W1-NR3SO2-基、-CO-NR3-W1-基、-NR3-C O-W1-基、-SO2NR3-W1-基、-NR3SO2-W1-基、-CO-CH2-O-基、-CO-CH2-NR3-基、-O- W1-基、-W1-O-基、-S-W1-基、-W1-S-基、-NR3-W1-基、-W1-NR3-基、-CH2-O-CH2- 基、-CH2-NR3-CH2-基もしくは-W-基、または５員Ｘ1〜Ｘ5環がイソオキサゾール 環またはイソオキサゾリン環ではない場合には-W-CO-基であり、但し、上記の基 がカルボニル基またはスルホニル基を介して５員複素環の窒素原子に結合されな いことを条件とし、 Ｒ3が上記のように定義され、 Ｗ1が１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、 Ｗ2が２個または３個の炭素原子を有するアルケニレン基であり、かつ Ｗが１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基または２個または３個の炭素原 子を有するアルケニレン基であり、 Ｅがフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、またはア ルキル基、トリフルオロメチル基、R3O-基もしくはR3O-CO-CH2-O-基により置換 されていてもよく、Ｒ3は上記のように定義される）、 ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基 （これらの夫々は炭素環系中でアルキル基またはアルコキシ基により置換されて いてもよい） １，４−シクロヘキシレン基（その中の１個または２個の＞ＣＨ−単位は夫々 窒素原子により置換されていてもよく、更に夫々の場合に窒素原子に隣接するメ チレン基はカルボニル基により置換されることが可能である）、 １，３−シクロヘキシレン基（その中の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換さ れていてもよく、更に夫々の場合に窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル 基により置換されることが可能である）、 １，３−ピロリジニレン基、２−オキソ−１，３−ピロリジニレン基、５−オ キソ−１，３−ピロリジニレン基または１，４−ホモピペラジニレン基であり、 Ｆが結合、 １〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基（これは必要により フェニル基、ピリジル基、R3O-基、R4CO-NR3-基、R5O-CO-NR3-基、R4SO2-NR3-基 またはR3R3N-CO-NR3-基により置換されていてもよい）、または-Y-W1-基であり 、 Ｒ3及びＷ1が上記のように定義され、 Ｒ4が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、またはフェニルアルキル基、 フェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ5が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニルアルキル基であ り、かつ Ｙが酸素原子、スルフェニル基、-NR3-基、-N(COR4)-基または-N(SO2R4)-基で あり、Ｙが基Ｅに結合され、但し、基Ｅのヘテロ原子が上記基の窒素原子または 硫黄原子に結合されていないことを条件とし、 またＲbが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル部分 中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、これらの夫々がその アルキル部分及びシクロアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3R3N-基により 置換されていてもよく、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基、フェ ニルアルキル基、シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロア ルキルアルキル基（これはそのアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3R3N-基 により置換されていてもよく、夫々の場合のＲ3は上記のように定義される）、R1 -CO-O-(R2CH)-基（式中、Ｒ1及びＲ2は上記のように定義される）、またはRbO- CO-基が基Ｅの窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離が少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基が互いに１，３−位にあり、 もしくは(R7)2Ｃ＜基またはＮ原子であり、 Ｒ4が先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ7が水素原子、またはアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフェニル基 であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基が酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または であり、Ｒ7は上記のように定義され、または 基Ｘ1〜Ｘ5の二つの隣接する基が一緒になってｏ−フェニレン基であるが、上 記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも一つが環ヘテロ原子である必要があり 、 特にことわらない限り、 上記アルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分が夫々１〜３個の炭 素原子を含むことができる 化合物、その互変異性体、これらの混合物を含むその立体異性体及びその塩、特 に無機または有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩である。 しかしながら、一般式Ｉの特に好ましい化合物は、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 の基であり、 Ａが５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、その中の３ 位または４位の未置換メチレン基がＲa−Ｎ＜基により置換されており、 Ｒaが水素原子、またはC1-2アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基もしく はベンジルオキシカルボニル基であり、 更に、こうして形成された４−ピペリジニル基中、４位の＞ＣＨ−単位が窒素 原子により置換されていてもよく、 Ｂが結合、またはC1-2アルキレン基、-OCH2-基もしくは-CH2O-基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 の基であり、 Ｄが-CO-基、-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-W-CO-NR3-基、-CO-NR3-W1-基、-NR3- CO-W1-基、-CO-CH2O-基、-O-W1-基、-W1-O-基もしくは-W1-基、または５員Ｘ1〜 Ｘ5環がイソオキサゾール環ではない場合には-W-CO-基であり、但し、上記の基 がカルボニル基を介して５員複素環の窒素原子に結合されないことを条件とし、 Ｒ3が水素原子、またはC1-4アルキル基、ベンジル基もしくはピリジルメチル 基であり、 Ｗ1がC1-2アルキレン基であり、かつ ＷがC1-2アルキレン基またはビニレン基であり、 Ｅが１，４−フェニレン基（これはヒドロキシル基、メトキシ基、カルボキシ メトキシ基またはメトキシカルボニルメトキシ基により置換されていてもよい） 、 １，４−シクロヘキシレン基（その中の１個または２個の＞ＣＨ−単位は夫々 窒素原子により置換されていてもよい） であり、 Ｆが結合、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基（これは必要により R4CO-NR3-基またはR4SO2-NR3-基により置換されていてもよい）、または-Y-W1- 基であり、 Ｒ3及びＷ1が上記のように定義され、 Ｒ4がメチル基、エチル基またはフェニル基であり、かつ Ｙが酸素原子、または-NR3-基もしくは-N(SO2R4)-基であり、Ｙが基Ｅに結合 され、但し、基Ｅの窒素原子が上記基の窒素原子に結合されていないことを条件 とし、かつＲ3及びＲ4が上記のように定義され、 またＲbがC1-5アルキル基、シクロヘキシル基もしくはベンジル基、またはRbO -CO-基が基Ｅの窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離が少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基が互いに１，３−位にあり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第三の基がＨＮ＜基、Ｒ4Ｎ＜基もしくは Ｒ4が先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ7が水素原子、またはC1-2アルキル基もしくはフェニル基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基が酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子または Ｒ7が上記のように定義され、また上記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも 一つが環ヘテロ原子である必要がある 化合物、その互変異性体、これらの混合物を含むその立体異性体及びその塩、特 に無機または有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩である。 しかしながら、一般式Ｉの特に非常に好ましい化合物は、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 の基であり、 Ａがシクロヘキシル基であり、その中の４位の未置換メチレン基はＲa−Ｎ＜ 基により置換されており、 Ｒaが水素原子、またはC1-4アルコキシカルボニル基もしくはベンジルオキシ カルボニル基であり、 Ｂが結合またはC1-2アルキレン基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 の基であり、 Ｄが-CH2CH2-基、-CO-基、-CH2-O-基、-CH2CH2-CO-基、-CH=CH-CO-基、-CO-NR3 -基、-NR3-CO-基、-CH2CH2-CO-NR3-基、-CO-NR3-CH2-基または-CO-NR3-CH2CH2- 基であり、但し、上記の基がカルボニル基を介して５員複素環の窒素原子に結合 されないことを条件とし、 Ｒ3が水素原子またはピリジルメチル基であり、 Ｅが１，４−フェニレン基、１，４−シクロヘキシレン基、１，４−ピペリジ ニレン基または１，４−ピペラジニレン基であり、 Ｆが結合、または -CH2-基、-CH2CH2-基、-O-CH2-基、-O-CH2CH2-基または-N(SO2CH3)-CH2-基で あり、 またＲbがC1-4アルキル基もしくはシクロヘキシル基、またはRbO-CO-基が基Ｅ の窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離は少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基は互いに１，３−位にあり、 であり、 Ｒ7が水素原子またはメチル基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基が硫黄原子もしくは窒素原子または Ｒ7が上記のように定義され、また上記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも 一つが環ヘテロ原子である必要がある 化合物、その互変異性体、これらの混合物を含むその立体異性体及びその塩、特 に無機または有機の酸または塩基とのその生理学上許される塩である。 例として挙げられる特に好ましい化合物は、 (1) ４−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール、 (2) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (3) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−４− メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (4) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール、 (5) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール、 (6) ５−［［トランス−４−（カルボキシメトキシ）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (7) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (8) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (9) ４−［［トランス−４−カルボキシシクロヘキシル］アミノカルボニル］− １−［２−（４−ピペリジル）エチル］イミダゾール、 これらのC1-4アルキルエステル及びシクロヘキシルエステル並びにこれらの塩で ある。 本発明によれば、新規化合物は、例えば、下記の方法により得られる。 a)Ｒaが水素原子であり、かつＲbが、R1-CO-O-(R2CH)-基を除いて、先にＲbに ついて記載された意味を有し、Ｒaが先にＲaについて記載された意味を有し、か つＲbが水素原子であり、またはＲa及びＲbが夫々水素原子である一般式Ｉの化 合物を調製するために、 加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水添分解による一般式の化 合物 ［式中、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 （式中、 Ｂは先に定義されたとおりであり、かつ Ａ’は先にＡについて記載された意味を有し、更にイミノ基の除去可能な保護 基を含む） の基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 （式中、 Ｆ、Ｅ及びＤは先に定義されたとおりであり、かつ Ｒb’は先にＲbについて記載された意味を有し、更にカルボキシル基のヒドロ キシル基の除去可能な保護基であるが、基Ａ’またはＲb’の少なくとも一つが 除去可能な保護基を含むか、または除去可能な保護基である必要がある場合であ る） の基であり、かつ 基Ｘ1〜Ｘ5の残りの基が先に定義されたとおりである］ から一般式Ｉの化合物（Ｒaが水素原子であり、かつＲbが、R1-CO-O-(R2CH)-基 を除いて、先にＲbについて記載された意味を有し、Ｒaが先にＲaについて記載 された意味を有し、かつＲbが水素原子であり、またはＲa及びＲbが夫々水素原 子である）への変換。 イミノ基の保護基として、例えば、アシル基、例えば、ホルミル基、アセチル 基、トリフルオロアセチル基またはベンゾイル基及び炭酸エステル基、例えば、 アリルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル 基またはベンジルオキシカルボニル基が加水分解により除去でき、 アリールメチル基、例えば、ベンジル基またはアリールメトキシカルボニル基、 例えば、ベンジルオキシカルボニル基が水添分解により除去でき、また 三級アルコールとの炭酸エステル基、例えば、tert-ブトキシカルボニル基が酸 による処理または熱分解により除去でき、また カルボキシル基のヒドロキシル基の保護基として、例えば、カルボキシル基の官 能性誘導体、例えば、その未置換または置換アミド、エステル、チオエステル、 トリメチルシリルエステル、オルトエステルまたはイミノエステルが加水分解に よりカルボキシル基に変換でき、 三級アルコールとのエステル、例えば、tert-ブチルエステルが酸による処理ま たは熱分解によりカルボキシル基に変換でき、また アラルカノールとのエステル、例えば、ベンジルエステルが水添分解によりカル ボキシル基に変換し得る。 その加水分解は酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリクロロ酢酸、ト リフルオロ酢酸もしくはこれらの混合物の存在下で、または塩基、例えば、水酸 化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で、好適な溶媒 、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エーテル、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンまたはこれらの混合物中で-10℃〜120 ℃の温度、例えば、０℃〜反応混合物の沸点の温度で適当に行われる。 その水添分解は水素を用いて触媒、例えば、パラジウム／炭素の存在下で溶媒 、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、氷酢酸 またはトリフルオロ酢酸中で、適当な場合に塩酸の如き酸を添加して、０℃〜10 0℃の温度、好ましくは20℃〜60℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５ バールの水素圧で適当に行われる。 その熱分解は適当な場合にトリフルオロ酢酸の如き酸の存在下で加熱すること により適当に行われ、また 酸によるその処理は酸、例えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素／氷酢酸または塩 化水素の存在下で、適当な場合に溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、エーテルまたはこれらの混合物を 使用して適当に行われる。 Ｒaが水素原子であり、かつＲbが、R1-CO-O-(R2CH)-基を除いて、先に定義さ れたとおりである一般式Ｉの化合物を調製するために、Ａ’がベンジルオキシカ ルボニル基を含み、かつＲb’が上記のように定義される一般式IIの相当する化 合物が臭化水素／氷酢酸により室温で所望の化合物に変換されることが好ましく 、または Ａ’がtert-ブチルオキシカルボニル基を含み、かつＲb’が上記のように定義 される一般式IIの相当する化合物がトリフルオロ酢酸／塩化メチレンにより室温 で所望の化合物に変換され、または Ａ’がtert-ブトキシカルボニル基を含み、かつＲb’がアルキル基である一般 式IIの相当する化合物が適当なアルカノール、例えば、メタノール、メタノール ／エーテルまたはメタノール／ジオキサン／エーテル中で室温で塩化水素により 所望の化合物に変換され、または Ｒaが水素原子またはC1-3アルキル基もしくはフェニル-C1-3アルキル基であり 、かつＲb水素原子である一般式Ｉの化合物を調製するために、Ａ’がＡにつ いて先に記載された意味を有し、かつＲb’が上記のように定義される一般式II の適当な化合物が塩酸の如き酸により、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化 リチウムの如き塩基により溶媒、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水 またはこれらの混合物中で０℃〜使用された溶媒の沸点の温度、好ましくは０℃ 〜40℃の温度で所望の化合物に変換されることが好ましく、または Ａ’がベンジルオキシカルボニル基を含み、かつＲb’がtert-ブチル基である 一般式IIの適当な化合物が臭化水素／氷酢酸の如き酸により０℃〜使用された溶 媒の沸点の温度、好ましくは０℃〜40℃の温度で所望の化合物に変換される。 例えば、式IIの化合物中Ｒb’がtert-ブチル基であり、かつ／またはＲaがter t-ブトキシカルボニル基である場合、これらの基は適当な場合に溶媒、例えば、 塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラ ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物中で 、好ましくは-10℃〜120℃の温度、例えば、０℃〜60℃の温度で酸、例えば、ト リフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素 、リン酸またはポリリン酸による処理により、または適当な場合に不活性溶媒、 例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ ンまたはジオキサン中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−トルエンスルホ ン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の存在下で、好ましくは使用した溶媒の沸 点、例えば、40℃〜120℃の温度で熱処理により除去されることが特に有利であ る。 例えば、一般式IIの化合物中、Ｒaがベンジル基またはベンジルオキシカルボ ニル基であり、かつＲbがベンジル基である場合、これらの保護基はパラジウム ／炭素の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー ル、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムア ミド中で、好ましくは０℃〜50℃の温度、例えば、室温で、１〜５バールの水素 圧で水素を用いて水添分解で除去されることが特に有利である。 ヒドロブロミドが塩酸によるエステル加水分解における出発化合物として使用 される場合、塩酸の蒸発後そして塩酸の蒸発後の再結晶で、相当するヒドロブロ ミドが得られることが好ましい。 b)基Ｘ1〜Ｘ5のうちの四つが先に定義されたとおりであり、かつ基Ｘ1〜Ｘ5の 最後の基がRbO-CO-F-E-D-CH<基、Rb-CO-F-E-D-N<基または -NR3-SO2-基、-W-CO-NR3-基、-W1-NR3-CO-基、-W1-SO2NR3-基、-W1-NR3SO2- -CO -NR3-W1-基、-NR3-CO-W1-基、-SO2NR3-W1-基または-NR3SO2-W1-基であり、また はＤが基Ｅ中に存在するイミノ基の水素原子と一緒になって-CO-基または-W-CO- 基である一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式の化合物 と一般式 U1-E-F-CO-ORb （IV）の化合物の反応。 （式中、 Ｅ、Ｆ、Ｒb（R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基を除く）、及び基Ｘ1〜Ｘ5のうちの四 つが先に定義されたとおりであり、 基Ｘ1〜Ｘ5の最後の基がZ1-CO-基、Z1-SO2-基、Z1-CO-W-基またはZ1-SO2-W1- 基であり、かつ U1が基Ｅのイミノ基の水素原子、またはHNR3-基もしくはHNR3-W1-基であり、 または基Ｘ1〜Ｘ5の最後の基がHNR3-基またはHNR3-W1-基であり、かつU1がZ2-CO -基、Z2-SO2-基、Z2-CO-W1-基またはZ2-SO2-W1-基であり、 Ｒ3、Ｗ及びW1が先に定義されたとおりであり、 Z1またはZ2が核脱離基、例えば、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、例えば、塩 素原子もしくは臭素原子、またはイミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基もし くはベンゾトリアゾール−１−オキシ基である） その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス ルホキシド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオ キサンまたはこれらの混合物中で、適当な場合に脱水剤の存在下で、例えば、イ ソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩酸、硫 酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ ジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール− １−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム塩、例えば、２−（１Ｈ −ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カル ボニルジイミダゾールまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、 適当な場合に４−ジメチルアミノピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール及び／または塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピル アミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下で、０℃〜150℃の温度 、好ましくは０℃〜100℃の温度で適当に行われる。 しかしながら、一般式Ｉのスルホンアミドは必要により適当なアミンとの反応 混合物中で生成されてもよい相当するスルホニルハライド、好ましくはクロリド の反応により得られることが特に有利である。 c)Ｄが-CH2CH2-CO-NR3-基または-CH2CH2CH2-CO-NR3-基である一般式Ｉの化合 物を調製するために、 一般式 （式中、 Ｘ1〜Ｘ5は先に定義されたとおりであり、但し、基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基中のＤ が２個または３個の炭素原子を有するアルケニレン基を含むことを条件とする） の化合物の接触水素化。 その接触水素化は溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロ フラン、ジオキサンまたはこれらの混合物中で０℃〜100℃の温度、好ましくは2 0℃〜使用した溶媒の沸点の温度で、水素を用いて水素化触媒の存在下で、例え ば、パラジウム／炭素の存在下で、１〜５バールの水素圧で行われることが好ま しい。 d)Ｒbが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有す るアルケニル基、フェニルアルキル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の 炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基またはR1 -CO-O-(R2CH)-基である一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式の化合物 （式中、 Ｘ1〜Ｘ5は、Ｒbが水素原子であることを条件として先に定義されたとおりで ある） と一般式の化合物 ＨＯ−Ｒb （VII）または 一般式の化合物 Ｚ3−Ｒc （VIII） の反応。 式中、 Ｒbは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有する アルケニル基、フェニルアルキル基または夫々シクロアルキル部分中に５〜７個 の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基であり 、 Ｒcは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有する アルケニル基、フェニルアルキル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭 素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基またはR1-C O-O-(R2CH)-基であり、 Ｒ1及びＲ2は先に定義されたとおりであり、かつ Ｚ3は脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子または臭素原子であ る。 一般式VIIのアルコールとの反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、ベンゼン、 トルエン、クロロベンゼン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたは これらの混合物中で、好ましくは一般式VIIのアルコール中で、適当な場合に酸 、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の存 在下で、または脱水剤の存在下で、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化 チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシ クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ −ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’ −チオニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素またはトリフ ェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、適当な場合に 塩基、例えば、炭酸カリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ− ジメチルアミノピリジンの存在下で、適当に０℃〜150℃の温度、好ましくは０ ℃〜80℃の温度で適当に行われる。 一般式VIIIの化合物を用いて、その反応は溶媒、例えば、塩化メチレン、テト ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドま たはアセトン中で、適当な場合に反応促進剤、例えば、ヨウ化ナトリウムまたは ヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭 酸カリウムの存在下で、または三級有機塩基、例えば、Ｎ−エチルジイソプロピ ルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン（これらはまた同時に溶媒として使用し 得る）の存在下で、または適当な場合に炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で-30℃ 〜100℃の温度、好ましくは-10℃〜80℃の温度で適当に行われる。 e)一般式Ｉの１，３，４−オキサチアゾール誘導体、１，３，４−チアジアゾ ール誘導体及び１，３，４−トリアゾール誘導体を調製するために、 一般式 の、必要により反応混合物中で生成されてもよい化合物の環化、そして必要な場 合にはその後のアルキル化。 式中、 Ｚ4及びＺ5（これらは同一であってもよく、また異なっていてもよい）はハロ ゲン原子、必要によりＲ7により置換されていてもよいアミノ基（Ｒ7は先に定義 されたとおりである）、ヒドロキシル基、アルコキシ基、メルカプト基またはア ルキルメルカプト基であり、 基Ｒ’またはＲ”の一つはA-B-C基であり、基Ｒ’またはＲ”のその他はRbO-C O-E-D基である。 その反応は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジクロ ロベンゼンまたはピリジン中で使用した溶媒の沸点までの温度、例えば、20℃〜 180℃の温度で適当に行われる。 一般式VIの互変異性体化合物中、Ｚ4及びＺ5が夫々ヒドロキシル基である場合 、１，３，４−オキサジアゾール誘導体を調製するために、その反応は塩化チオ ニルの如き脱水剤の存在下で行われることが好ましく、 １，３，４−チアジアゾール誘導体を調製するために、その反応は硫黄導入試 薬、例えば、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４ −ジホスフェタン−２，４−ジスルフィドの存在下で行われることが好ましく、 また１，３，４−トリアゾール誘導体を調製するために、その反応はハロゲン 導入試薬、例えば、三塩化リンの存在下で、かつアニリンの存在下で行われるこ とが好ましい。 上記の反応において、存在し得る反応性基、例えば、カルボキシル基、アミノ 基またはイミノ基は、通常の保護基（これらは反応後に再度除去される）により 反応中に保護される。 例えば、カルボキシル基の好適な保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エ チル基、tert−ブチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニル基であり、ま たアミノ基またはイミノ基の好適な保護基はホルミル基、アセチル基、トリフル オロアセチル基、アリルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブ トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベン ジル基または２，４−ジメトキシベンジル基であり、そしてアミノ基に関して更 にフタリル基である。 使用した保護基は必要によりその後に、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソ プロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中 で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、またはアル カリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムの存在下で加 水分解により、または、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で、０〜120 ℃の温度、好ましくは10〜100℃の温度でエーテル開裂により除去されてもよい 。 しかしながら、ベンジル基、メトキシベンジル基またはベンジルオキシカルボ ニル基は、例えば、水素を使用してパラジウム／炭素の如き触媒の存在下で溶媒 、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、適当な場合 に塩酸の如き酸を添加して０〜100℃の温度、好ましくは20℃〜60℃の温度で、 １〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに水添分解により除去さ れる。しかしながら、２，４−ジメトキシベンジル基の除去はアニソールの存在 下でトリフルオロ酢酸中で行われることが好ましい。 tert−ブチル基またはtert−ブチルオキシカルボニル基は、適当な場合に溶媒 、例えば、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたはエーテルを使用して、 トリフルオロ酢酸または塩酸の如き酸による処理またはヨードトリメチルシラン による処理により除去されることが好ましい。 トリフルオロアセチル基は、適当な場合に溶媒、例えば、酢酸の存在下で、50 〜120℃の温度で塩酸の如き酸による処理により、または適当な場合に溶媒、例 えば、テトラヒドロフランまたはメタノールの存在下で、０℃〜50℃の温度で水 酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化リチウム水溶液による処理により除去される ことが好ましい。 アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフランの如き溶媒中で 、好ましくはアリル基アクセプター、例えば、モルホリンまたは１，３−ジメド ンの存在下で、０〜100℃の温度、好ましくは室温で不活性ガスの雰囲気下で触 媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(０)による処理によ り、または水性エタノールの如き溶媒中で、適当な場合に１，４−ジアザビシク ロ［２．２．２］オクタンの如き塩基の存在下で20〜70℃の温度で触媒量のトリ ス（ トリフェニルホスフィン）ロジウム(Ｉ)クロリドによる処理により除去される。 フタリル基は、ヒドラジンまたは一級アミン、例えば、メチルアミン、エチル アミンもしくはｎ−ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノ ール、イソプロパノール、トルエン／水またはジオキサン中で20〜50℃の温度で 除去されることが好ましい。 更に、得られた一般式Ｉの化合物は、先に既に記載されたように、それらの鏡 像体及び／またはジアステレオマーに分離し得る。こうして、例えば、シス／ト ランス混合物はそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離でき、そして少な くとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物はそれらの鏡像体に分離し得る。 こうして、例えば、得られたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィーに よりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分離でき、ラセミ体として生じる 得られた一般式Ｉの化合物は、それ自体知られている方法（Allinger N.L．及び Eliel E.L.著“Topics in Stereochemistry”、６巻、Wiley Interscience、197 1を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分離でき、そして少なくとも２個 の立体異性中心を有する一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法により、 例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化によりそれらの物理化学的 相違に基いて、それらのジアステレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で得 られる場合には、それらはその後に上記のように鏡像体に分離し得る。 鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分離もしくは光学活性溶媒による再結 晶により、またはラセミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたはアミ ドを生成する光学活性物質、特に酸及びそれらの活性誘導体またはアルコールと 反応させ、こうして得られたジアステレオマーの塩混合物または誘導体の分離（ 例えば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行われることが好ましく、遊 離鏡像体を好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩または誘導体か ら遊離することが可能である。特に普通の光学活性の酸は、例えば、酒石酸また はジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウ ノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤ形態及びＬ形 態である。好適な光学活性アルコールは、例えば、（＋）メントールまたは（− ）メントールであり、そしてアミド中の好適な光学活性アシル基は、例えば、 （＋）メンチルオキシカルボニルまたは（−）メンチルオキシカルボニルである 。 更に、得られた式Ｉの化合物は、それらの塩、特に医薬投与のために無機また は有機の酸とのそれらの生理学上許される塩に変換し得る。この目的に好適な酸 は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、ク エン酸、酒石酸またはマレイン酸である。 更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、それらがカルボキシル基を含む 場合、続いて所望により、無機または有機の塩基とそれらの塩、特に、医薬投与 のために、それらの生理学上許される塩に変換し得る。この状況に好適な塩基は 、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルア ミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンである 。 出発物質として使用される化合物は、或る場合には文献により知られており、 または文献により知られている方法（例Ｉ〜XXXVIIIを参照のこと）により得ら れる。 前記のように、一般式Ｉの新規な５員複素環及びそれらの塩、特に無機または 有機の酸または塩基とのそれらの生理学上許される塩は、抗炎症効果及び破骨効 果に加えて有益な薬理学的性質、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及び抗腫瘍効果 または抗転移作用を有する。 例えば、一般式Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生物学的作用に関し て調べた。 １．ヒト血小板への3H-BIBU 52の結合の抑制 血漿中のヒト血小板の懸濁液を、3H-BIBU 52［即ち、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［ （４’−アミジノ−４−ビフェニリル）−オキシメチル］−３−［（カルボキシ ル）メチル］−２−ピロリジノン［３−3H−４−ビフェニリル］］（これは文献 （ドイツ特許出願第4,214,245号を参照のこと）により知られているリガンド125 Ｉ-フィブリノーゲンに代わるものである）及び種々の濃度の試験される物質と 共にインキュベートする。遊離リガンドと結合リガンドを遠心分離により分離し 、シンチレーションカウントにより定量的に測定する。その測定から、試験物質 による3H-BIBU 52結合の抑制を求める。 この目的のために、ドナー血液を逆肘脈(anticubital vein)から採取し、クエ ン酸三ナトリウム（最終濃度13mM）で凝固阻止する。その血液を170 x gで10分 間遠心分離し、上澄みの血小板に富む血漿(PRP)を除去する。血漿を得るために 残りの血液をもう一度激しく遠心分離する。PRPを自己血漿で1:10に希釈する。7 50mlを室温で20分間にわたって生理塩類溶液50ml、試験物質溶液100ml、14C-蔗 糖（3,700Bq）50ml及び3H-BIBU 52（最終濃度：５nM）50mlと共にインキュベー トする。非特異的結合を測定するために、試験物質に代えてBIBU 52（最終濃度 ：30mM）５mlを使用する。試料を10,000 x gで20秒間遠心分離し、上澄みを除去 する。遊離リガンドを測定するために、この100mlを測定する。そのペレットを0 .2NのNaOH 500mlに溶解し、450mlをシンチレーター２ml及び5Nの塩酸25mlで処理 し、測定する。ペレット中に未だ残っている残留血漿を14C含量から測定し、結 合リガンドを3H測定から求める。非特異的結合の除去後に、ペレットの活性を試 験物質の濃度に対してプロットし、結合の50％抑制に関する濃度を求める。 ２．抗血栓効果 方法 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cross)の方法(J.Physiol.170、397(196 4))により健康な被験者の血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑制するため に、血液を1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナトリウムで処理する。 コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液の光学密度の減少の過程を、凝集を誘発する物質の添加後に光度 計で測定し、記録する。密度曲線の勾配角度から、凝集の速度を演繹する。最大 の光透過率が存在する曲線の点を使用して光学密度を計算する。 コラーゲンの量は、できるだけ少量であるように選ばれるが、不可逆な過程を 有する反応曲線が生じるように選ばれる。ミュンヘンのホルモンケミ(Hormonch- emie)からの市販のコラーゲンを使用する。 コラーゲンの添加前に、血漿を夫々の場合に物質と共に37℃で10分間インキュ ベートする。 得られた測定値から、EC50をグラフにより求め、これは凝集の抑制の意味で光 学密度の50％の変化に関係する。 下記の表は、実測された結果を含む。 細胞間の相互作用または細胞と基質の相互作用に関するそれらの抑制作用に鑑 みて、一般式Ｉの新規な５員複素環及びそれらの生理学上許されるは、比較的小 さい細胞凝集物または比較的大きい細胞凝集物が生じる疾患または細胞と基質の 相互作用が役割を果たす疾患の制御または予防に適し、例えば、静脈及び動脈の 血栓、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔症及び腫瘍の転移並び に細胞間の相互作用または細胞とその治療に遺伝的に関係し、もしくは後天性の 固体構造との相互作用の障害の制御または予防に適する。更に、これらの化合物 は、血栓溶解薬または管腔内外の(transluminal)血管形成の如き血管介入を伴う 血栓の平行治療、またはショック、乾癬、糖尿病及び炎症の症状の治療に適する 。 上記の疾患の制御または予防に関して、投与量は、毎日４回までの投与で、体 重１kg当たり0.1mg〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１mg〜15mgである。この 目的のため、本発明に従って調製された式Ｉの化合物は、適当な場合にその他の 活性物質、例えば、トロンボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成 インヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗物質、α−レセプター 拮抗物質、グリセリルトリニトレートの如きアルキルニトレート、ホスホジエス テラーゼインヒビター、プロスタサイクリン及びその類縁体、血栓溶解薬、例え ば、tPA、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液 凝固阻止薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性プロテインＣ、 ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロンビンまたはその他の活性凝固因子のイン ヒビターと組み合わせて、一種以上の不活性の通常の賦形剤及び／または希釈剤 、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗糖、微結晶性セルロース、ステア リン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタ ノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースま たは脂肪含有物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合物と一緒に通常 の医薬製剤、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレ ーまたは座薬中に混入し得る。 以下の実施例は本発明を更に詳しく説明することを目的とする。 出発化合物の調製: 例Ｉ １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボヒドラジド １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボン酸19.1g、２− ［（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール-１−イル］−１，１，３，３−テトラメチル ウロニウムテトラフルオロボレート32.1g、トリエチルアミン30.4g及びヒドラジ ン水和物90gの溶液をジメチルホルムアミド300ml中で室温で５時間攪拌する。溶 媒を減圧で蒸発させ、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(9:1:0.1)を使 用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：11.0g(理論値の55％)、 融点：106〜108℃ Ｒf：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例II Ｎ−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボニル］−Ｎ’−［（メトキシカルボニル）カルボニル］ヒドラジン テトラヒドロフラン15ml中の新たに蒸留したメチルオキサリルクロリド1.22g の溶液をテトラヒドロフラン25ml中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４− ピペリジルカルボヒドラジド2.43gの溶液に０℃で滴下して添加する。その混合 物を室温で16時間攪拌し、沈殿を吸引フィルターで濾別する。濾液を減圧で蒸発 させ、粗生成物を更に精製しないで反応させる。 収量：3.5g（定量的） 例III ２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−メトキシカルボニル−１，３，４−チアジアゾール テトラヒドロフラン30ml中のＮ−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４− ピペリジルカルボニル］−Ｎ’−［（メトキシカルボニル）カルボニル］ヒドラ ジン3.27g及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２， ４−ジ−ホスフェタン−２，４−ジスルフィド4.05gの懸濁液を30分間にわたっ て還流下に加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、酢酸エチル／シクロヘキサン(4:1 )を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：2.5g（理論値の76％）、 融点：107〜110℃ Ｒf：0.60（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=4:1） 例IV ２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール 1Mの水酸化ナトリウム溶液24ml及びメタノール100ml中の２−［１−（tert− ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−メトキシカルボニル−１，３， ４−チアジアゾール5.2gの溶液を室温で10分間攪拌する。それを0.1Mの塩酸の滴 下添加により中和し、メタノールを35℃の浴温度でロータリー・エバポレーター で減圧で殆ど蒸発させる。沈殿を吸引フィルターで濾別し、少量の水で洗浄し、 乾燥させる。 収量：3.0g（理論値の60％）、 融点：298〜302℃（分解） Ｒf：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 例Ｖ １−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジルカルボキサミド ベンジルクロロホルメート39.9g及び1Mの水酸化ナトリウム溶液234mlを、pH９ を保つように塩化メチレン中４−ピペリジルカルボキサミド30.0gの溶液に連続 して滴下して添加する。その混合物を室温で１時間攪拌する。有機相を水及び飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発 させる。 収量：61.4g(定量的)、 Ｒf：0.49（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例Ｖと同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−（２−カルボキシエチル）−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン ４−（２−カルボキシエチル）ピペリジン塩酸塩（融点：240〜250℃、酸化白 金の存在下の氷酢酸中の３−（４−ピリジル）アクリル酸の水素化及びその後の 塩酸による処理により調製した）を使用する。２時間の攪拌後、その反応溶液を 1Nの塩酸の添加によりpH５にする。水相を塩化メチレンで数回抽出する。合わせ た有機相を乾燥させ、溶媒を減圧で蒸発させる。塩化メチレン／メタノール／濃 アンモニア(4:1:0.2)を使用して、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー にかける。 Ｒf：0.29（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） 例VI １−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジルチオカルボキサミド テトラヒドロフラン500ml中の１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピ ペリジルカルボキサミド20.0g及び２，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）− １，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド15.4gの溶液 を６時間にわたって還流下に加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を飽和炭酸 水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間に分配する。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸 発させ、酢酸エチル／シクロヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲルでクロ マトグラフィーにかける。 収量：8.47g(理論値の41％)、 質量スペクトル：Ｍ+=278 Ｒf：0.26（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=1:2） 例VIと同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−（２−アミノチオカルボニルエチル）−１−フェニルメトキシカルボニ ル−ピペリジン 混合物を２時間にわたって還流下に加熱する。振とうによる抽出後に、残渣を エーテルですり砕き、吸引フィルターで濾別する。 融点：148〜154℃ 質量スペクトル：(M+H)+=307 Ｒf：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例VII ２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール エタノール50ml中の１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジルチ オカルボキサミド4.0g及びエチルブロモピルベート3.36gの溶液を６時間にわた って室温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／シクロヘキサン(1:2)を使 用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：3.1g（理論値の59％）、 質量スペクトル：Ｍ+=374 Ｒf：0.26（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=1:2） 例VIII ２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−カルボキシ−１，３−チアゾール 充分なメタノールを1Mの水酸化ナトリウム溶液33ml及びテトラヒドロフラン50 ml中の２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−エ トキシカルボニル−１，３−チアゾール2.43gの懸濁液に添加し、その結果、透 明な溶液が生じる。その混合物を10分間にわたって室温で攪拌し、1Mの塩酸で中 和する。有機溶媒を減圧で蒸発させ、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾 燥させ、溶媒を減圧で蒸発させる。 収量：黄色の油2.25g(定量的)、 質量スペクトル：Ｍ+=346 Ｒf：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） 例VIIIと同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ５−カルボキシ−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル） −４−ピペリジル］−１，３−チアゾール 1Mの水酸化ナトリウム溶液に代えて、1Mの水酸化リチウム溶液を使用する。 融点：126〜128℃ Ｒf：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (2) １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−カルボ キシ−イミダゾール 融点：206〜208℃（分解） Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (3) トランス−３−［１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジ ル］−４−イミダゾリル］アクリル酸 混合物を２時間にわたって室温で攪拌する。1Mの塩酸による中和後に、有機溶 媒を減圧で蒸発させ、水相を氷浴中で冷却する。沈殿を吸引フィルターで濾別す る。 融点：305〜306℃（分解） Ｒf：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (4) １−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−カルボキシイミダゾール 混合物を16時間にわたって室温で攪拌する。1Mの塩酸による中和後に、生成物 が結晶化する。 融点：243℃（分解） Ｒf：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (5) ２−［２−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］− ５−カルボキシ−４−メチル−１，３−チアゾール テトラヒドロフラン／水(4:5)中の水酸化リチウムを使用して、加水分解を行 う。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(4:1:0.2)を使用して粗生成物を シリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 融点：132〜136℃ 質量スペクトル：Ｍ+=388 Ｒf：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (6) ５−カルボキシ−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリ ジル］−１，３−チアゾール 1Mの水酸化ナトリウム溶液に代えて、1Mの水酸化リチウム溶液を使用する。 Ｒf：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=10:1） 例IX ２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−メチル−５−エトキシカルボニル−１，３−チアゾール 無水エタノール15ml中の１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジ ルチオカルボキサミド4.0g及びエチル２−クロロアセテート2.2mlの溶液を２時 間にわたって還流下で加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、酢酸エチル／シクロヘ キサン(1:2〜1:1)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：3.35g(理論値の60％)、 質量スペクトル：Ｍ+=388 Ｒf：0.46（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=1:2） 例XIと同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ５−エトキシカルボニル−４−メチル−２−［２−（１−フェニルメトキシ カルボニル−４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール ４−（２−アミノチオカルボニルエチル）−１−フェニルメトキシカルボニル −ピペリジンを使用する。反応溶液を６時間にわたって還流下で加熱する。２時 間後及び４時間後に、0.2当量のエチル２−クロロアセテートを夫々の場合に添 加する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化 ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。シクロヘキサン／ 酢酸エチル(2:1)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 質量スペクトル：Ｍ+=416 Ｒf：0.39（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） (2) ２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−エト キシカルボニル−１，３−チアゾール エチル２−クロロ−３−ヒドロキシアクリレートを使用する。反応溶液を2.5 日にわたって還流下で加熱する。２日後に、0.5当量のエチル２−クロロ−３− ヒドロキシアクリレートを更に添加する。反応溶液を蒸発させ、シクロヘキサン ／酢酸エチル(2:1)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける 。 Ｒf：0.26（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） (3) ５−エトキシカルボニル−２−［２−（１−フェニルメトキシカルボニル− ４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール ４−（２−アミノチオカルボニルエチル）−１−フェニルメトキシカルボニル −ピペリジン及び２−クロロ−３−ヒドロキシアクリレートを使用する。反応溶 液を７時間にわたって還流下で加熱する。シクロヘキサン／酢酸エチル(2:1)を 使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 質量スペクトル：Ｍ+=402 Ｒf：0.23（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） 例Ｘ １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−メトキシカルボニル−イミダゾール 水素化ナトリウム（鉱油中60％の濃度の分散液）1.5gをジメチルホルムアミド 100ml中のメチル４（５）−イミド−アゾールカルボキシレート4.3gの溶液に添 加し、その混合物を室温で１時間攪拌する。１−（tert−ブトキシカルボニル） −４−ピペリジルメタンスルホネート9.5gを添加し、その混合物を60℃で５日間 攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。有機相を水 洗し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(3 9:1:0.1〜19:1:0.1)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける 。 収量：2.54g(理論値の24％)、 質量スペクトル：Ｍ+=309 Ｒf：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例Ｘと同様にして、下記の化合物を得る。 (1) メチルトランス−３−［１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピ ペリジル］−４−イミダゾリル］アクリレート メチル３−［４（５）−イミダゾリル］アクリレートを使用する。 Ｒf：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (2) １−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−メトキシカルボニルイミダゾール ［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル］メタ ンスルホネート（テトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウムによるメチル［１ −（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］アセテートの還元、続いて トリエチルアミンの存在下の塩化メチレン中のメタンスルホニルクロリドによる エステル化により調製した；融点：85.5〜87.5℃）を使用する。混合物を室温で ４日間攪拌する。 Ｒf：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (3) １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−ニトロ イミダゾール ４（５）−ニトロイミダゾールを使用する。反応溶液を55℃で14日間攪拌する 。炭酸カリウム2.0gの添加後に、混合物を70℃で４日間攪拌する。 融点：153〜154℃ Ｒf：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XI メチルトランス−３−（４−イミダゾリル）アクリレート メタノール100ml及びエーテル比塩酸20ml中のトランス−３−（４−イミダゾ リル）アクリル酸6.0gの溶液を８時間にわたって還流下で加熱する。溶媒を減圧 で蒸発させ、残渣をアセトンですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。 収量：8.1g（理論値の99％）、 Ｒf：0.91（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.25） 例XII tert −ブチル［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］アセテート アセトン100ml中のピペリジン−４−カルボキサミド9.0g、tert−ブチルブロ モアセテート11.3g及び炭酸カリウム10.4gを室温で４時間攪拌する。溶媒を減圧 で蒸発させ、残渣を水に溶解する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥さ せ、溶媒を減圧で蒸発させる。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(9:1:0 .1)を使用して粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：15.0g(理論値の88％)、 Ｒf：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XIII tert −ブチル［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］アセテート テトラヒドロフラン30ml中のtert−ブチル［４−（アミノカルボニル）ピペリ ジン−１−イル］アセテート2.42gの溶液をテトラヒドロフラン中のジボランの 1Mの溶液20mlに滴下して添加し、その混合物を４時間にわたって還流下で加熱す る。テトラヒドロフラン中のジボランの1Mの溶液10mlを添加し、その混合物を更 に５時間にわたって還流下で加熱する。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで 抽出する。水相を減圧で蒸発させ、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(4 :1:0.25)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：0.95g(理論値の42％)、 Ｒf：0.11（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XIV エチル１−（２−ジベンジルアミノエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート メタノール20ml中のＮ−（２−クロロエチル）ジベンジルアミン塩酸塩9.07g 、エチル４−ピペリジンカルボキシレート4.6ml及びエチルジイソプロピルアミ ン10.3mlの溶液を５時間にわたって還流下で加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、 塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(30:1:0.25)を使用して残渣をシリカ ゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：7.90g(理論値の69％)、 Ｒf：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XV エチル１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩 1Nの塩酸及びエタノール100ml中のエチル１−（２−ジベンジルアミノエチル ）−４−ピペリジンカルボキシレート7.9gの溶液を10％の濃度のパラジウム／炭 素1.0gの存在下で３バールの水素圧で500Cの温度で水素で水素化する。触媒を濾 別し、溶媒を減圧で蒸発させる。残渣をアセトンですり砕き、吸引フィルターで 濾別し、乾燥させる。 収量：3.5g（理論値の71％）、 融点：128〜130℃ Ｒf：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XVI １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン テトラヒドロフラン100ml中のジ−tert−ブチルピロカーボネート31.7gの溶液 、次いで1Nの水酸化ナトリウム溶液100mlを４−ヒドロキシ−ピペリジン15.0gに 添加する。その混合物を室温で16時間攪拌する。その懸濁液を酢酸エチルで抽出 する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる 。溶媒を減圧で蒸発させる。 収量：28.5g(理論値の98％)、 Ｒf：0.23（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） 例XVII １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（２−シアノエチル）オキシ］ピペリジン カリウムtert−ブトキシド30mgをアクリロニトリル6.6ml及びジオキサン10ml 中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン6.04gの溶 液に添加し、その混合物を窒素雰囲気下で４時間にわたって還流下で加熱する。 アクリロニトリル更に３ml及びカリウムtert−ブトキシド30mgを添加し、その混 合物を更に２時間加熱する。反応溶液を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に 分配する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。シクロヘキサン／酢酸エチル(2:1) を使用して粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：油4.49g(理論値の59％)、 Ｒf：0.60（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:1） 例XVIII ４−［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］ピペリジン塩酸塩 水を排除して、無水メタノール20ml及びエーテル性塩酸20ml中の１−（tert− ブトキシカルボニル）−４−［（２−シアノエチル）オキシ］ピペリジン4.47g の溶液を数時間にわたって還流下で加熱する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を飽 和炭酸カリウム溶液20mlとエーテルの間に分配する。有機相を乾燥させ、蒸発さ せる。水５ml及び濃塩酸５mlを残渣に添加し、その混合物を室温で16時間にわた って攪拌する。溶媒を蒸発させる。無水メタノール20ml及びエーテル性塩酸20ml を添加し、その混合物を室温で16時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、塩化メチレン ／メタノール／濃アンモニア(9:1:0.1)を使用して粗生成物をシリカゲルでクロ マトグラフィーにかける。 収量：１.7g（理論値の43％）、 Ｒf：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XIX ４−（２−アミノカルボニルエチル）−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン テトラヒドロフラン300ml中の４−（２−カルボキシエチル）−１−ベンジル オキシカルボニルピペリジン18.5g、トリエチルアミン10.1g及び２−［（１Ｈ） −ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート25.7gの懸濁液を室温で２時間攪拌する。その懸濁液を 良く攪拌しながら濃アンモニア250mlに滴下して添加する。その混合物を室温で ３日間攪拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有 機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減 圧で蒸発させる。固体を酢酸エチルですり砕き、吸引フィルターで濾別する。 収量：12.0g(理論値の65％)、 融点：104〜107℃ Ｒf：0.72（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 例XX ４−アミノ−１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］イミダゾール エタノール20ml中の１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジ ル］−４−ニトロイミダゾール480mgの溶液を室温で10％の濃度のパラジウム／ 炭素0.2gの存在下で３バールの水素圧で水素で水素化する。触媒を濾別し、溶媒 を減圧で蒸発させる。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、その溶液を蒸発させ る。生成物を更に精製しないで使用する。 収量：450mg(定量的)、 Ｒf：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XXI メチルトランス−４−（Ｎ−メタンスルホニルアミノ）シクロヘキサン−カルボキシレート 塩化メチレン100ml及びピリジン35ml中のメチルトランス−４−アミノ−シク ロヘキサン−カルボキシレート塩酸塩5.2g及びメタンスルホニルクロリド2.32ml の溶液を室温で２日間攪拌する。その反応溶液を減圧で蒸発させ、残渣を酢酸エ チルに溶解する。有機相を水、1Mの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をエーテルです り砕き、吸引濾過する。 収量：3.8g（理論値の60％）、 Ｒf：0.62（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） 例XXII メチルトランス−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート アセトン50ml中のメチルトランス−４−（Ｎ−メタンスルホニルアミノ）シク ロヘキサンカルボキシレート3.8g、tert−ブチルブロモアセテート4.7ml及び炭 酸カリウム6.0gの懸濁液を10時間にわたって還流下で加熱する。その反応溶液を 蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、乾燥させ、ロータリー・エバポレーター中で濃縮する。粗生成物 をエーテルですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 収量：4.6g（理論値の82％）、 融点：116〜118℃ Ｒf：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XXIII トランス−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸 例VIIIと同様にして調製した。混合物を室温で４時間攪拌する。中和後、有機 溶媒を蒸発させ、溶液を冷却する。沈殿を吸引フィルターで濾過し、乾燥させる 。 収量：2.58g(理論値の88％)、 融点：143〜144℃ Ｒf：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） 例XXIV メチルα−（４−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）アセテート 炭酸カリウム5.53gをジメチルホルムアミド50ml中のベンジル４−ヒドロキシ ベンゾエート8.0gの溶液に添加し、その混合物を室温で30分間攪拌する。メチル ブロモアセテート3.3mlを添加し、その混合物を室温で16時間攪拌する。その反 応溶液を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間に分配する。有機相を飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、ロータリー・エバポレーター中で濃縮する。 収量：10.5g(定量的)、 融点：60〜62℃ Ｒf：0.55（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） 例XXV メチルα−（４−カルボキシ−フェノキシ）アセテート メタノール100ml中のメチルα−（４−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ ）アセテート10.5gの溶液を室温で10％の濃度のパラジウム／炭素2gの存在下で ３バールの水素圧で水素で水素化する。触媒を濾別し、塩化メチレンで洗浄し、 溶媒を減圧で蒸発させる。 収量：6.9g（理論値の94％）、 融点：172〜176℃ Ｒf：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） 例XXVI ５−カルボキシ−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール塩酸塩 溶液が生じるように充分なメタノールを6Nの塩酸40ml中の５−エトキシカルボ ニル−２−［２−（１−フェニルメトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル ］−１，３−チアゾール1.5gの懸濁液に添加する。その混合物を室温で24時間そ して60℃で更に４時間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣（Ｚ−脱保護アミ ン）を6Nの塩酸50mlに溶解し、６時間にわたって還流下で加熱する。溶媒を蒸発 させる。 収量：0.84g(理論値の94％)、 Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） 例XXVII ２−［２−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］−５−カルボキシ−１，３−チアゾール テトラヒドロフラン15ml中のジ−tert−ブチルピロカーボネート0.74gの溶液 を1Nの塩酸７ml中の５−カルボキシ−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］− １，３−チアゾール塩酸塩0.82gの溶液に添加する。冷却浴を除去し、反応溶液 を室温で24時間攪拌する。それを1Nの塩酸で酸性にし、水相を酢酸エチルで抽出 する。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物が得られた油から 結晶化する(0.9g)。それを吸引フィルターで濾過し、少量のエーテルで洗浄する 。 収量：0.28g(理論値の27％)、 質量スペクトル：Ｍ+=340 Ｒf：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 例XXVIII エチルα−（４−ニトロフェノキシ）アセテート ４−ニトロフェノール125.4gを無水ジメチルホルムアミド1000mlに溶解し、乾 燥した炭酸カリウム150.6gの添加後に、その混合物を室温で45分間攪拌する。エ チルブロモアセテート150.6gを攪拌しながら滴下して添加し、その混合物を５時 間にわたって80℃で温める。加熱を停止し、その懸濁液を15時間攪拌する。溶解 されなかった無機塩を吸引フィルターで濾別し、濾液を減圧で蒸発させる。残渣 を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を水で２回抽出し、硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を石油エーテルですり砕き、吸引濾過する 。 収量：192.0g（理論値の95％）、 質量スペクトル：Ｍ+=340 Ｒf：0.7（シリカゲル；塩化メチレン） 例XXIX α−（４−ニトロフェノキシ）酢酸 エチルα−（４−ニトロフェノキシ）アセテート192.0gを水２リットル中の水 酸化ナトリウム68.2gの溶液に添加する。約４時間後に、全てが溶解した。その 溶液を良く攪拌し、冷却しながらpH３にする。沈殿した生成物を吸引濾過し、水 洗し、乾燥させる。 収量：149.6g（理論値の89％）、 Ｒf：0.1（シリカゲル；塩化メチレン） 例XXX シクロヘキシルα−（４−ニトロフェノキシ）アセテート 塩化チオニル36.2gを-10℃〜-20℃で良く攪拌しながら無水塩化メチレン500ml 中のシクロヘキサノール200mlに滴下して添加する。添加が完結した後、その混 合物を低温で30分間攪拌する。α−（４−ニトロフェノキシ）酢酸50.0gを少し ずつ添加する。その懸濁液を-10℃〜-20℃で２時間攪拌する。次いでそれを室温 に温め、更に16時間攪拌する。透明な溶液を減圧で蒸発させ、石油エーテルを使 用して油状残渣を結晶化する。 収量：66.7g(理論値の94％)、 Ｒf：0.6（シリカゲル；塩化メチレン） 例XXXI シクロヘキシルα−（４−アミノフェノキシ）アセテート 酢酸エチル600ml中のシクロヘキシルα−（４−ニトロフェノキシ）アセテー ト66.7gの溶液を10％のパラジウム／炭素7.0gの存在下で室温で５バールの水素 圧で水素で水素化する。約２時間後に、水素吸収が完結する。触媒を吸引フィル ターで濾別し、濾液を蒸発させる。得られた油を更に精製しないで反応させる。 収量：59.0g(理論値の99％)、 Ｒf：0.1（シリカゲル；塩化メチレン） 例XXXII ４−ジベンジルアミノ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）ピペリジン テトラヒドロフラン60ml及び酢酸0.96ml中の１−（１−メトキシカルボニルエ チル）ピペリド−４−オン（メタノール中炭酸カリウムの存在下でピペリジン− ４−オンとメチルアクリレートの反応により調製した；油）2.9g、ジベンジルア ミン3.15g及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム4.66gの溶液を０℃で６時間 攪拌し、次いで室温で16時間攪拌する。その反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有 機相を1Mの水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。 収量：5.2g（理論値の91％）、 Ｒf：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=20:1:0.1） 例XXXIII ４−アミノ−１−（２−メトキシカルボニルエチル）ピペリジン メタノール150ml中の４−ジベンジルアミノ−１−（２−メトキシカルボニル エチル）ピペリジン5.0g及びギ酸アンモニウム4.3gを10％の濃度のパラジウム／ 炭素0.4gの存在下で２時間にわたって還流下で加熱する。触媒を濾別し、濾液を 減圧で蒸発させる。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(9:1:0.1)を使用 して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：油1.4g（理論値の56％）、 Ｒf：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XXXIV ベンジル［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］アセテート ジメチルホルムアミド100ml中のベンジル（４−ヒドロキシフェノキシ）アセ テート［実施例８と同様にしてベンジルアルコールによる（４−ヒドロキシフェ ノキシ）酢酸のエステル化により調製した；融点：69〜71℃］9.0g及び炭酸カリ ウム9.7gの懸濁液を室温で30分間攪拌する。エチルブロモアセテート6.7gを滴下 して添加し、その混合物を室温で16時間攪拌し、70℃で１時間攪拌する。その反 応溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間に分配する。有機相を飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。 収量：11.5g(理論値の96％)、 融点：66〜68℃ Ｒf：0.52（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） 例XXXIVと同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ベンジル３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピオネ ート ベンジル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート［実施例８と同様に してベンジルアルコールによる３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の エステル化により調製した；油、Ｒf：0.28（シリカゲル；シクロヘキサン／酢 酸エチル=2:1）］を使用する。シクロヘキサン／酢酸エチル(2:1)を使用して、 粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 Ｒf：0.58（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） 例XXXV ［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］酢酸 溶媒としての酢酸エチル中で実施例７と同様にして接触水素化によりベンジル ［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］アセテートから調製した。 融点：90〜92℃ Ｒf：0.05（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=2:1） 例XXXVI １−［［［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］オキシメチル］カル ボニル］−２−［（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）カルボニル］ヒドラジン 実施例１と同様にして［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］酢 酸と（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）カルボヒドラジド（例 Ｉと同様にして調製した；融点：134〜136℃）から調製した。 融点：169℃ Ｒf：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XXXVII ３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピオン酸 溶媒としての酢酸エチル中で実施例７と同様にして接触水素化によりベンジル ３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］プロピオネートから調製 した。 融点：75〜80℃ Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 例XXXVIII １−［［２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル］カルボ ニル］−２−［（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）カルボニル］ヒドラジン 実施例１と同様にして３−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ ］プロピオン酸と（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）カルボヒ ドラジドから調製した。 Ｒf：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 最終生成物の調製： 実施例１ ５−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］ア ミノカルボニル］−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−１，３−チアゾール ２−［（１Ｈ）−ベンゾトリアゾール−１−イル］−１，１，３，３−テトラ メチルウロニウムテトラフルオロボレート800mgをジメチルホルムアミド20ml中 の５−カルボキシ−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）− ４−ピペリジル］−１，３−チアゾール720mg、メチル３−（トランス−４−ア ミノシクロヘキシル）プロピオネート塩酸塩443mg及びトリエチルアミン1.0mlの 溶液に添加し、その混合物を室温で16時間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残 渣を酢酸エチルに吸収する。有機相を水、1Mの水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩 化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。塩化メチレン／メタ ノール(50:1〜30:1)を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける 。 収量：980mg(理論値の93％)、 質量スペクトル：Ｍ+=527 Ｒf：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） 実施例１と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) メチルトランス−３−［１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピ ペリジル］−４−イミダゾリル］アクリレート メチル４（５）−イミダゾリルアクリレートを使用する。 Ｒf：0.55（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (2) ２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［Ｎ− ［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］−Ｎ−（ ３−ピリジルメチル）−アミノカルボニル］−１，３，４−チアジアゾール 質量スペクトル：Ｍ+=571 Ｒf：0.56（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (3) ２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［ト ランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］アミノカルボ ニル］−１，３，４−チアジアゾール 質量スペクトル：Ｍ+=480 Ｒf：0.80（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン=4:1） (4) ４−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル ］アミノカルボニル］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペ リジル］−１，３−チアゾール 質量スペクトル：Ｍ+=346 Ｒf：0.82（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (5) ４−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−１，３− チアゾール Ｒf：0.80（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (6) ５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル ］−１，３−チアゾール Ｒf：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (7) １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［［ト ランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］アミノカルボ ニル］イミダゾール Ｒf：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (8) １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［［４ −（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］イミダゾール 質量スペクトル：Ｍ+=458 Ｒf：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (9) １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［トラ ンス−２−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］エテニル］イミダゾール 融点：223〜224℃（分解） 質量スペクトル：Ｍ+=460 Ｒf：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (10)１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［トラ ンス−２−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペリジル］カルボニ ル］エテニル］イミダゾール 融点：159〜160℃（分解） Ｒf：0.47（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (11)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［Ｎ− ［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］−Ｎ−メ チルアミノカルボニル］−１，３，４−チアジアゾール (12)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［１ −（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］アミノカルボニル］− １，３，４−チアジアゾール (13)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［ト ランス−４−［（メトキシカルボニルメチル）オキシ］シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−１，３，４−チアジアゾール (14)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［１ −（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］アミノカルボニル］−１， ３，４−チアジアゾール (15)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［［ １−（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］メチル］アミノカルボニ ル］−１，３，４−チアジアゾール (16)２−［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５−［Ｎ −［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルアミノカルボ ニル］−１，３，４−チアジアゾール (17)２−［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５−［［ トランス−４−（メトキシカルボニルメトキシ）シクロヘキシル］アミノカルボ ニル］−１，３，４−チアジアゾール (18)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［４ −［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］−１−ピペリジル］カルボニル ］−１，３，４−チアジアゾール (19)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［２ −（４−メトキシカルボニル−１−ピペリジル）エチル］アミノカルボニル］− １，３，４−チアジアゾール (20)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［４ −（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ］−１，３，４ −チアジアゾール (21)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５− ［［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］カルボニルアミ ノ］−１，３，４−チアジアゾール (22)５−［［４−［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］−１−ピペリジ ル］カルボニル］−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）− ４−ピペリジル］−１，３−チアゾール (23)１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［［１ −（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］カルボニルアミノ］イ ミダゾール (24)１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［［［ １−（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］メチル］カルボニルアミ ノ］イミダゾール (25)５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−４−フェニル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジ ル］−１，３−チアゾール (26)５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−４−メチル−２−［４−（フェニルメトキシカルボニル）−１−ピペラジニ ル］−１，３−チアゾール (27)５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−１，３− チアゾール (28)２−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−メチル−５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキ シル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール (29)−［［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］オキシメチル ］−５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−１，３−チアゾール (30)２−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］テトラゾール (31)１−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−Ｎ −フェニルメチル−アミノカルボニル］ピラゾール (32)２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［４ −［２−（メトキシカルボニル）−２−（メタンスルホニルアミノ）エチル］フ ェニル］アミノカルボニル］−１，３，４−オキサジアゾール (33)５−［［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］アミノカル ボニル］−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペ リジル］−１，３−チアゾール 融点：101〜104℃ Ｒf：0.20（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=20:1:0.1） (34)５−［［［１−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］メ チル］アミノカルボニル］−４−メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボ ニル）−４−ピペリジル］−１，３−チアゾール 質量スペクトル：Ｍ+=570 Ｒf：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=20:1:0.1） (35)１−［１−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］−４− ［［２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペリジル］エチル］アミノカルボニ ル］イミダゾール 融点：166〜169℃ 質量スペクトル：Ｍ+=477 Ｒf：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (36)１−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［４− ［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］ピペリジノカルボニル］イミダゾ ール 融点：184〜185℃ 質量スペクトル：Ｍ+=464 Ｒf：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (37)１−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］イミダゾール メチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩を使用す る。 融点：186℃ Ｒf：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (38)１−［２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニ ル］イミダゾール メチルピペラジン−１−イルアセテート二塩酸塩を使用する。 融点：142〜143℃ Ｒf：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (39)２−［２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−メチル−５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシ ル］アミノカルボニル］−１，３−チアゾール メチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを使用する。 融点：148〜151℃ Ｒf：0.53（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (40)２−［２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル ］−４−メチル−５−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニ ル］カルボニル］−１，３−チアゾール メチルピペラジン−１−イルアセテート二塩酸塩を使用する。 質量スペクトル：Ｍ+=528 Ｒf：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (41)４−［［トランス−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−メタ ンスルホニルアミノ）シクロヘキシル］カルボニルアミノ］−１−（１−tert− ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）イミダゾール トランス−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−メタンスルホニ ルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸及び４−アミノ−１−［１−（tert−ブト キシカルボニル）−４−ピペリジル］イミダゾールを使用する。 質量スペクトル：Ｍ+=583 Ｒf：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (42)５−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル ］アミノカルボニル］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペ リジル］−１，３−チアゾール 残渣をエーテルですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=513 Ｒf：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (43)５−［［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミ ノカルボニル］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル ］−１，３−チアゾール 使用したアミン成分はヘキシルα−（４−アミノ−フェノキシ）アセテートで ある。 残渣をエーテルですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=577 Ｒf：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (44)５−［［トランス−４−（tert−ブトキシカルボニルメトキシ）シクロヘキ シル］−アミノカルボニル］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４ −ピペリジル］−１，３−チアゾール 残渣をエーテルですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=557 Ｒf：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (45)２−［２−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）エチル］− ５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカルボ ニル］−１，３−チアゾール メチルトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを使用する。 Ｒf：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (46)５−［［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］アミノ カルボニル］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］ −１，３−チアゾール 残渣をメタノールですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=514 Ｒf：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例２ ５−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］ア ミノカルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 氷酢酸５ml及び氷酢酸中33％の濃度の臭化水素５ml中の５−［［トランス−４ −（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］−４ −メチル−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−１ ，３−チアゾール960mgの溶液を室温で２時間攪拌する。エーテル50mlを添加し 、沈殿を吸引フィルターで濾過し、残渣をアセトンですり砕き、再度吸引フィル ターで濾過し、真空で乾燥させる。 収量：900mg(定量的)、 質量スペクトル：Ｍ+=393 Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例２と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル ］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素 酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=379 Ｒf：0.48（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (2) ４−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 質量スペクトル：(M+H)+=376 Ｒf：0.50（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (3) ５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=389 Ｒf：0.41（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=15:1） (4) ５−［［４−［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］−１−ピペリジ ル］カルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール 臭化水素酸塩 (5) ５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−４−フェニル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 (6) ５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−４−メチル−２−（１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 (7) ５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 (8) ５−［［４−［２−（メトキシカルボニル）エチル］フェニル］アミノカル ボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素 酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=387 Ｒf：0.69（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (9) ５−［［［１−（カルボキシメチル）−４−ピペリジル］メチル］−アミノ −カルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール二 臭化水素酸塩 使用した出発物質は５−［［［１−（tert−ブトキシカルボニルメチル）−４ −ピペリジル］メチル］アミノカルボニル］−４−メチル−２−［１−（フェニ ルメトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−１，３−チアゾールである。 質量スペクトル：Ｍ+=380 Ｒf：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (10)５−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル ］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素 酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=379 Ｒf：0.66（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (11)５−［［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミ ノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩残 渣をエーテルですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=443 Ｒf：0.64（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (12)５−［［トランス−４−（カルボキシメトキシ）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 ５−［［トランス−４−（tert−ブトキシカルボニルメトキシ）シクロヘキシ ル］アミノカルボニル］−２−［１−（フェニルメトキシカルボニル）−４−ピ ペリジル］−１，３−チアゾールを使用する。 融点：197℃（焼結） 質量スペクトル：(M+H)+=368 Ｒf：0.38（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (13)５−［［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール二臭化水素酸塩 融点：240℃から焼結 質量スペクトル：(M+H)+=381 Ｒf：0.42（シリカゲル：塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (14)５−［［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］オキシメチル］− ２−［４−ピペリジル］−１，３，４−チアジアゾール臭化水素酸塩 融点：168〜179℃ 質量スペクトル：Ｍ+=377 Ｒf：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (15)５−［２−［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル］−２ −［４−ピペリジル］−１，３，４−チアジアゾール臭化水素酸塩 融点：183〜184℃ 質量スペクトル：Ｍ+=375 Ｒf：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例３ ４−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 メタノール10ml及びエーテル性塩酸10ml中の１−［１−（tert−ブトキシカル ボニル）−４−ピペリジル］−４−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニ ルエチル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］イミダゾール420mgの溶液を室 温で16時間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をエーテルですり砕き、吸引 フィルターで濾過する。 収量：390mg(定量的)、 質量スペクトル：Ｍ+=362 Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例３と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=358 Ｒf：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (2) ５−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル ］ アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩 酸塩 反応をジオキサン／メタノール／エーテル性塩酸(1:1:1)の溶媒混合物中で行 う。混合物を室温で30分間攪拌する。 融点：211〜215℃ 質量スペクトル：Ｍ+=380 Ｒf：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (3) ４−［トランス−２−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘ キシル］アミノカルボニル］エテニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール 二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=360 Ｒf：0.11（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (4) ４−［トランス−２−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペラ ジニル］カルボニル］エテニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール三塩酸 塩 融点：159〜160℃（分解） 質量スペクトル：Ｍ+=361 Ｒf：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (5) ５−［Ｎ−［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキ シル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４ −チアジアゾール塩酸塩 (6) ５−［［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 (7) ５−［［トランス−４−［（メトキシカルボニルメチル）オキシ］シクロヘ キシル］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジア ゾール塩酸塩 (8) ５−［［１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］アミノカル ボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 (9) ５−［［［１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］メチル］ アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール二 塩酸塩 (10)５−［Ｎ−［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチル −アミノカルボニル］−２−（１−ピペラジニル）−１，３，４−チアジアゾー ル二塩酸塩 (11)５−［［トランス−４−（メトキシカルボニルメトキシ）シクロヘキシル］ アミノカルボニル］−２−（１−ピペラジニル）−１，３，４−チアジアゾール 二塩酸塩 (12)５−［［４−［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］−１−ピペリジ ル］カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸 塩 (13)５−［［２−（４−メトキシカルボニル−１−ピペリジル）エチル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 (14)５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ ］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 (15)５−［［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］カルボ ニルアミノ］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 (16)４−［［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−ピペリジル］カルボ ニルアミノ］−２−（４−ピペリジル）イミダゾール三塩酸塩 (17)４−［［［１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］メチル］ カルボニルアミノ］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール三塩酸塩 (18)５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−４−メチル−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チ アゾール塩酸塩 (19)５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−［（４−ピペリジル）オキシメチル］−１，３−チアゾール塩 酸塩 (20)５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］テトラゾール塩酸塩 (21)４−［Ｎ−［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］−Ｎ −フェニル−メチルアミノカルボニル］−１−［２−（４−ピペリジル）エチル ］ピラゾール塩酸塩 (22)５−［［４−［２−（メトキシカルボニル）−２−（メタンスルホニルアミ ノ）エチル］フェニル］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３ ，４−オキサジアゾール塩酸塩 (23)４−［［２−（４−メトキシカルボニル−１−ピペリジル）エチル］アミノ カルボニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール三塩酸塩 使用した出発物質は実施例１の化合物35である。エステル交換が反応条件下で 起こる。 質量スペクトル：Ｍ+=363 Ｒf：0.60（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (24)４−［４−［（２−メトキシカルボニルエチル）オキシ］ピペリジノカルボ ニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=364 Ｒf：0.11（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (25)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−［［トランス−４−（メトキ シカルボニル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］イミダゾール二塩酸塩 混合物を室温で２時間攪拌する。 質量スペクトル：Ｍ+=362 Ｒf：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (26)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−［［４−（メトキシカルボニ ルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］イミダゾール三塩酸塩 混合物を室温で２時間攪拌する。 質量スペクトル：Ｍ+=363 Ｒf：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (27)５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール 反応をジオキサン／メタノール／メタノール性塩酸(1:1:1)の溶媒混合物中で 行う。 融点：219〜225℃（焼結） 質量スペクトル：Ｍ+=379 Ｒf：0.61（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） 実施例４ ４−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 6Mの塩酸10ml中の４−［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル） シクロヘキシル］アミノカルボニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二 塩酸塩225mgの溶液を室温で16時間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をア セトンですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 収量：200mg(理論値の92％)、 質量スペクトル：Ｍ+=348 Ｒf：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） 実施例４と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−１− （４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=344 Ｒf：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (2) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化 水素酸塩 使用した出発物質は実施例２の化合物である。 質量スペクトル：Ｍ+=348 Ｒf：0.39（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (3) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−４− メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 使用した出発物質は実施例２の化合物３である。それを水／エタノールで再結 晶する。 融点：235℃（分解） 質量スペクトル：Ｍ+=379 Ｒf：0.33（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (4) ４−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 使用した出発物質は実施例２の化合物２であり、残渣をエーテルですり砕く。 質量スペクトル：(M+H)+=362 Ｒf：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (5) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 混合物を室温で３時間攪拌する。残渣をエーテルですり砕く。 質量スペクトル：Ｍ+=366 Ｒf：0.42（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (6) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 融点：310〜315℃（分解） 質量スペクトル：(M+H)+=363 Ｒf：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (7) ５−［Ｎ−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］− Ｎ−（３−ピリジル−メチル）アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）− １，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 混合物を室温で３時間攪拌する。溶媒を減圧で蒸発させ、残渣を真空で乾燥さ せる。 質量スペクトル：Ｍ+=457 Ｒf：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (8) ４−［トランス−２−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）アミ ノカルボニル］エテニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=346 Ｒf：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (9) ４−［２−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニ ル］エチル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=348 Ｒf：0.23（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (10)５−［Ｎ−［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］− Ｎ−メチル−アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チア ジアゾール塩酸塩 (11)５−［［トランス−４−（カルボキシメトキシ）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 (12)５−［Ｎ−［４−カルボキシメトキシ）フェニル］−Ｎ−メチルアミノカル ボニル］−２−（１−ピペラジニル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 (13)５−［［トランス−４−（カルボキシメトキシ）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−（１−ピペラジニル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 (14)５−［［４−［（２−カルボキシエチル）オキシ］−１−ピペリジル］カル ボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 (15)５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ］−２− （４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 (16)５−［［４−［（２−カルボキシエチル）オキシ］−１−ピペリジル］カル ボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアゾール臭化 水素酸塩 使用した出発物質は実施例２(4)の化合物である。 (17)５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ］−４− フェニル−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアゾール臭化水素酸塩 使用した出発物質は実施例２(5)の化合物である。 (18)５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−４− メチル−２−（１−ピペラジニル）−１，３−チアゾール二臭化水素酸塩 使用した出発物質は実施例２(6)の化合物である。 (19)５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３−チアゾール水和物 使用した出発物質は５−［［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシ ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾー ル臭化水素酸塩である。生成物を希薄な塩化ナトリウム溶液で再結晶する。 融点：365℃（分解） 質量スペクトル：(M+H)+=362 Ｒf：0.28（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (20)５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩 使用した出発物質は実施例２(10)の化合物である。 融点：245〜247℃（焼結） 質量スペクトル：Ｍ+=365 Ｒf：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (21)５−［［トランス−４−（カルボキシ）シクロヘキシル］アミノカルボニル ］−２−［（４−ピペリジル）オキシメチル］−１，３−チアゾール塩酸塩 (22)５−［［トランス−４−（カルボキシ）シクロヘキシル］アミノカルボニル ］−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］テトラゾール塩酸塩 (23)４−［Ｎ−［トランス−４−（カルボキシ）シクロヘキシル］−Ｎ−フェニ ルメチルアミノカルボニル］−１−［２−（４−ピペリジル）エチル］ピラゾー ル塩酸塩 (24)５−［［４−［２−（カルボキシ）−２−（メタンスルホニルアミノ）エチ ル］フェニル］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−オ キサジアゾール塩酸塩 (25)４−［［２−（４−カルボキシ−１−ピペリジル）エチル］アミノカルボニ ル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール三塩酸塩 質量スペクトル：(M+H)+=350 Ｒf：0.12（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (26)４−［４−［（２−カルボキシエチル）オキシ］ピペリジノカルボニル］− １−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=350 Ｒf：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (27)４−［［トランス−４−カルボキシシクロヘキシル］アミノカルボニル］− １−［２−（４−ピペリジル）エチル］イミダゾール二塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=348 Ｒf：0.13（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (28)５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］オキシメチル］−２−［４ −ピペリジル］−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 使用した出発物質は実施例２の化合物14である。その混合物を室温で４時間攪 拌する。結晶性沈殿を吸引フィルターで濾過し、乾燥させる。化合物が塩酸塩の 形態で結晶化する。 融点：275〜277℃ 質量スペクトル：(M+H)+=350 Ｒf：0.06（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (29)５−［２−［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］エチル］−２−［４− ピペリジル］−１，３，４−チアジアゾール臭化水素酸塩 使用した出発物質は実施例２の化合物15である。その混合物を室温で４時間攪 拌する。 融点：261〜264℃ 質量スペクトル：(M+H)+=348 Ｒf：0.14（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 実施例５ ５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾールトリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸５mlを０℃で２−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４ −ピペリジル］−５−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミ ノカルボニル］−１，３，４−チアジアゾール390mgの溶液に添加する。その混 合物を室温で1.5時間攪拌し、減圧で蒸発させる。残渣を少量の無水メタノール ですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 収量：120mg(理論値の44％)、 質量スペクトル：(M+H)+=377 Ｒf：0.11（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例５と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ５−［Ｎ−［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキ シル］−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジ ル）−１，３，４−チアジアゾール二塩酸塩 残渣を酢酸エチルに溶解し、0.5Mの水酸化ナトリウム溶液で抽出する。有機相 を乾燥させ、蒸発させる。残渣を無水メタノールに溶解し、エーテル性塩酸で酸 性にし、溶媒を減圧で蒸発させる。 質量スペクトル：(M+H)+=472 Ｒf：0.24（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） (2) ４−［［トランス−４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メタンスルホニルア ミノ）シクロヘキシル］カルボニルアミノ］−１−（４−ピペリジル）イミダゾ ール二塩酸塩 ４−［［トランス−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−メタン スルホニルアミノ）シクロヘキシル］カルボニルアミノ］−１−（１−tert−ブ トキシカルボニル−４−ピペリジル）イミダゾールを使用する。1Nの塩酸に溶解 し、溶媒を蒸発させることにより、その塩酸塩を調製する。 質量スペクトル：(M+H)+=428 Ｒf：0.34（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (3) ４−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ ］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 残渣をメタノールに溶解する。エーテル性塩酸を添加し、その混合物を蒸発さ せる。生成物をアセトンですり砕き、吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=358 Ｒf：0.18（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例６ ４−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール 透明な溶液が生じるのに充分なメタノールをテトラヒドロフラン10ml中の４− ［［トランス−４−（２−メトキシカルボニルエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール臭化水素酸塩180m gの懸濁液に添加する。水酸化ナトリウム溶液2mlを添加し、その混合物を室温で ６時間攪拌し、1Mの塩酸で中和する。溶媒を減圧で蒸発させ、塩化メチレン／メ タノール／濃アンモニア=2:1:0.25を使用して残渣をシリカゲルでクロマトグラ フィーにかける。 収量：200mg(生成物は無機塩を含む)、 質量スペクトル：Ｍ+=365 Ｒf：0.54（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） 実施例６と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−［トランス−２−［［４−（カルボキシメチル）−１−ピペラジニル］ カルボニル］エテニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール 質量スペクトル：Ｍ+=347 Ｒf：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (2) ４−［２−［［４−（カルボキシメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル ］エチル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール 質量スペクトル：(M+H)+=350 Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (3) ５−［［１−（２−カルボキシエチル）−４−ピペリジル］アミノカルボニ ル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール (4) ５−［［１−（カルボキシメチル）−４−ピペリジル］アミノカルボニル］ −２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール (5) ５−［［１−（カルボキシメチル）−４−ピペリジル］メチルアミノカルボ ニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール (6) ５−［［２−（４−カルボキシ−１−ピペリジル）エチル］アミノカルボニ ル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール (7) ５−［［１−（２−カルボキシエチル）−４−ピペリジル］カルボニルアミ ノ］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール (8) ４−［［１−（２−カルボキシエチル）−４−ピペリジル］カルボニルアミ ノ］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール (9) ４−［［［１−（カルボキシメチル）−４−ピペリジル］メチル］カルボニ ルアミノ］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール (10)５−［［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］アミノカルボニル］−４ −メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール テトラヒドロフラン／水(5:4)中の水酸化リチウムを使用して、加水分解を行 う。 融点：286〜289℃ 質量スペクトル：Ｍ+=373 Ｒf：0.27（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (11)１−［２−（４−ピペリジル）エチル］−４−［［４−（カルボキシメチル ）−１−ピペラジニル］カルボニル］イミダゾール 残渣を塩化メチレン／無水メタノール(1:1)とともに攪拌し、吸引フィルター で濾過する。濾液を蒸発させる。 質量スペクトル：(M+H)+=350 Ｒf：0.09（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (12)５−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニル］− ４−メチル−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール塩酸 塩 テトラヒドロフラン／水(5:4)中の水酸化リチウムを使用して、加水分解を行 う。４時間後、その混合物を1Nの塩酸で酸性にし、過剰のテトラヒドロフランを 蒸発させる。沈殿を吸引フィルターで濾過し、少量の水で洗浄する。 融点：285〜295℃（分解） 質量スペクトル：Ｍ+=379 Ｒf：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (13)５−［［４−（カルボキシメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］−４ −メチル−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール テトラヒドロフラン／水(5:4)中の水酸化リチウムを使用して、加水分解を行 う。４時間後、溶媒を減圧で蒸発させ、塩化メチレン／メタノール／濃アンモニ ア(2:1:0.2)を使用して粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 質量スペクトル：Ｍ+=381 Ｒf：0.16（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (14)４−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ］−１− （４−ピペリジル）イミダゾール 有機溶媒を蒸発させ、水溶液を冷却する。沈殿を吸引フィルターで濾過する。 質量スペクトル：Ｍ+=344 Ｒf：0.21（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (15)５−［（トランス−４−カルボキシシクロヘキシル）アミノカルボニル］− ２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾール塩酸塩 テトラヒドロフラン／水(5:4)中の水酸化リチウムを使用して、加水分解を行 う。５時間後、その混合物を1Nの塩酸で酸性にする。 融点：279〜284℃ 質量スペクトル：Ｍ+=365 Ｒf：0.17（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (16)５−［［１−（２−カルボキシエチル）−４−ピペリジル］アミノカルボニ ル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール テトラヒドロフラン／水(5:4)中の水酸化リチウムを使用して、加水分解を行 う。塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア(2:1.0.2)を使用して、粗生成物 をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 融点：280〜285℃ 質量スペクトル：Ｍ+=366 Ｒf：0.15（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） 実施例７ ４−［２−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］エチル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール二塩酸塩 メタノール25ml中の４−［トランス−２−［［トランス−４−（メトキシカル ボニル）シクロヘキシル］アミノカルボニル］エテニル］−１−（４−ピペリジ ル）イミダゾール二塩酸塩770mgの溶液を10％の濃度のパラジウム／炭素0.2gの 存在下で３バールの水素圧で40℃の温度で水素化する。触媒を濾別し、溶媒を減 圧で蒸発させる。 収量：730mg(理論値の94％)、 質量スペクトル：Ｍ+=362 Ｒf：0.51（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） 実施例７と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ４−［２−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニル］カ ルボニル］エチル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール三塩酸塩 質量スペクトル：Ｍ+=363 Ｒf：0.44（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.25） (2) ５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−４−メチル−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チ アゾール ２−［２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル］ −４−メチル−５−［［トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル ］アミノカルボニル］−１，３−チアゾールを室温で水素化する。塩化メチレン ／メタノール／濃アンモニア(4:1:0.2)を使用して、粗生成物をシリカゲルでク ロマトグラフィーにかける。 融点：168〜170℃ 質量スペクトル：Ｍ+=393 Ｒf：0.19（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (3) ５−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニ ル］−４−メチル−２−［２−（４−ピペリジル）エチル］−１，３−チアゾー ル ２−［２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］エチル］ −４−メチル−５−［［４−（メトキシカルボニルメチル）−１−ピペラジニル ］カルボニル］−１，３−チアゾールを室温で水素化する。塩化メチレン／メタ ノール／濃アンモニア(4:1:0.2)を使用して、粗生成物をシリカゲルでクロマト グラフィーにかける。 質量スペクトル：Ｍ+=394 Ｒf：0.22（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 実施例８ ５−［［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール塩酸塩 シクロヘキサノール15g及びエーテル性塩酸10ml中の５−［［４−（カルボキ シメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジ ル）−１，３−チアゾール塩酸塩150mgの溶液を１時間にわたって加熱、還流す る。エーテルを蒸留して除き、反応溶液を４時間にわたって60℃で攪拌する。シ クロヘキサノールを減圧で蒸発させ、残渣をエーテルですり砕き、吸引フィルタ ーで濾過する。 収量：135mg(理論値の75％)、 質量スペクトル：Ｍ+=457 Ｒf：0.80（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール=2:1:0.25） 実施例８と同様にして、下記の化合物を得る。 (1) ５−［［［１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ピペリジル］メチル］ アミノカルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾー ル塩酸塩 反応をメタノール／エーテル性塩酸(3:1)中で行う。混合物を室温で16時間攪 拌する。 質量スペクトル：(M+H)+=395 Ｒf：0.77（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） (2) ５−［［トランス−４−（エトキシカルボニルメトキシ）シクロヘキシル］ アミノカルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール塩酸塩 反応をエタノール／エーテル性塩酸(2:1)中で行う。混合物を室温で16時間攪 拌する。 質量スペクトル：Ｍ+=395 Ｒf：0.82（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (3) ５−［［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール塩酸塩 反応をエタノール／エーテル性塩酸(2:1)中で行う。混合物を室温で16時間攪 拌する。次いでそれを５時間にわたって還流下で加熱する。 質量スペクトル：Ｍ+=389 Ｒf：0.70（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.25） (4) ５−［［４−（イソプロポキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカル ボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 反応をイソプロパノール／エーテル性塩酸(6:1)中で行う。エーテルの蒸発後 に、混合物を５時間にわたって80℃で加熱する。沈殿を吸引フィルターで濾過す る。 融点：275〜278℃ 質量スペクトル：Ｍ+=404 Ｒf：0.81（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (5) ５−［［４−（イソブトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボ ニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 反応をイソブタノール／エーテル性塩酸(8:1)中で行う。エーテルの蒸発後、 混合物を５時間にわたって80℃で加熱する。残渣をイソブタノールですり砕き、 乾燥させる。 融点：284〜286℃ 質量スペクトル：Ｍ+=418 Ｒf：0.83（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） (6) ５−［［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］アミノカルボニル ］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール塩酸塩 反応をエタノール／エーテル性塩酸(7:1)中で行う。エーテルの蒸発後、混合 物を６時間にわたって還流下に加熱する。残渣をエタノールですり砕き、乾燥さ せる。 融点：265〜267℃ 質量スペクトル：Ｍ+=390 Ｒf：0.74（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=4:1:0.2） 実施例９ １−［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］−４−［［４−（メトキシカルボニルメトキシ）フェニル］カルボニルアミノ］イミダゾール 溶液が生じるのに充分な塩化メチレンを塩化チオニル10ml中のメチルα−（４ −カルボキシフェノキシ）アセテート340mgの懸濁液に添加する。その混合物を 室温で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。酢酸エチル40ml中の粗４−アミノ−１ −［１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジル］イミダゾール430mg 及びテトラヒドロフラン20ml中のトリエチルアミン1.0mlをこの固体に添加し、 その混合物を室温で16時間攪拌する。その反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液及び飽和NaCl溶液で抽出する。有機相を蒸発させ、塩化メチレン／メタノ ール／濃アンモニア(18:1:0.1)を使用して粗生成物をシリカゲルでクロマトグラ フィーにかける。 収量：310mg(理論値の42％)、 質量スペクトル：Ｍ+=458 Ｒf：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=9:1:0.1） 実施例10 ２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［［４− （エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］オキシメチル］−１，３，４−チアジアゾール テトラヒドロフラン500ml中の１−［［［４−（エトキシカルボニルメトキシ ）−フェニル］オキシメチル］カルボニル］−２−［（１−ベンジルオキシカル ボニル−４−ピペリジル）カルボニル］ヒドラジン3.0g及び２，４−ビス−（４ −メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジ スルフィド2.4gの懸濁液を30分間にわたって加熱、還流する。溶媒を減圧で蒸発 させ、酢酸エチル／シクロヘキサン(2:1)を使用して残渣をシリカゲルでクロマ トグラフィーにかける。 収量：2.1g（理論値の70％）、 融点：96〜98℃ Ｒf：0.45（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃アンモニア=2:1:0.2） 実施例10と同様にして、下記の化合物を調製する。 (1) ２−［１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジル］−５−［２− ［４−（エトキシカルボニルメトキシ）フェニル］エチル］−１，３，４−チア ジアゾール 質量スペクトル：Ｍ+=509 Ｒf：0.38（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル=1:2） 実施例11 １ml当たり活性化合物2.5mgを含む乾燥アンプル 組成物： 活性化合物 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0ml 調製： 活性化合物及びマンニトールを水に溶解する。充填後に、アンプルを凍結乾燥 する。即時使用溶液を得るための溶解を、注射用の水を使用して行う。 実施例12 ２ml当たり活性化合物35mgを含む乾燥アンプル 組成物： 活性化合物 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0ml 調製： 活性化合物及びマンニトールを水に溶解する。充填後に、アンプルを凍結乾燥 する。即時使用溶液を得るための溶解を、注射用の水を使用して行う。 実施例13 活性化合物50mgを含む錠剤 組成物： (1) 活性化合物 50.0mg (2) ラクトース 98.0mg (3) トウモロコシ澱粉 50.0mg (4) ポリビニルピロリドン 15.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 215.0mg 調製： (1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グ ラニュールに添加する。この混合物から、錠剤をプレスし、これらは両面の端部 及び一面の破断ノッチを有する二層(biplanar)である。 錠剤の直径：９mm 実施例14 活性化合物350mgを含む錠剤 組成物： (1) 活性化合物 350.0mg (2) ラクトース 136.0mg (3) トウモロコシ澱粉 80.0mg (4) ポリビニルピロリドン 30.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 600.0mg 調製： (1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液でグラニュールにする。(5)を乾燥グ ラニュールに添加する。この混合物から、錠剤をプレスし、これらは両面の端部 及び一面の破断ノッチを有する二層である。 錠剤の直径：12mm 実施例15 活性化合物50mgを含むカプセル 組成物： (1) 活性化合物 50.0mg (2) 乾燥トウモロコシ澱粉 58.0mg (3) 粉末ラクトース 50.0mg (4) ステアリン酸マグネシウム 2.0mg 160.0mg 調製： (1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)と(4)の混 合物に添加する。 この粉末混合物をカプセル充填機でサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填す る。 実施例16 活性化合物350mgを含むカプセル 組成物： (1) 活性化合物 350.0mg (2) 乾燥トウモロコシ澱粉 46.0mg (3) 粉末ラクトース 30.0mg (4) ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 430.0mg 調製： (1)を(3)ですり砕く。このすり砕いたものを激しく混合しながら(2)と(4)の混 合物に添加する。 この粉末混合物をカプセル充填機でサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填す る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ ６３５ ６３５ 31/445 ６１４ 31/445 ６１４ ６１５ ６１５ 31/495 ６０３ 31/495 ６０３ Ｃ０７Ｄ 285/135 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 401/04 ２３３ 401/06 ２３１ 401/06 ２３１ ２３３ ２３３ ２５７ ２５７ 401/14 ２３３ 401/14 ２３３ 413/04 ２１１ 413/04 ２１１ 417/04 ２１１ 417/04 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 285/12 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＭＸ (72)発明者 ピーパー ヘルムート ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ カッペレンヴェーク ５ (72)発明者 アウシュテル フォルクハルト ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 グート ブリアン ドイツ連邦共和国 デー88447 ヴァルト ハウゼン アム シュレーゲルベルク 24 (72)発明者 ヴァイゼンベルガー ヨハネス ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ハイドゥンヴェーク ５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ の５員複素環化合物、その互変異性体、これらの混合物を含むその立体異性体及 びこれらの塩。 ［式中、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つは式 の基であり、 Ａは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、これは必要により １〜４個のアルキル基により置換されていてもよく、その中の未置換メチレン基 はＲa−Ｎ＜基（これはシアノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基、アル コキシカルボニル基もしくはフェニルアルコキシカルボニル基により更に置換さ れていてもよく、またはその置換が窒素原子に対しα位で起こらない場合には、 ヒドロキシル基、アルコキシ基またはフェニルアルコキシ基により置換されてい てもよい）により置換されており、 Ｒaは水素原子、アルキル基、フェニルアルキル基、合計２〜６個の炭素原子 を有するアルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基、合計４〜 ６個の炭素原子を有するアルケニルオキシカルボニル基、合計６〜８個の炭素原 子を有するシクロアルコキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基であり 、 Ｒ1は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、５〜７個の炭素原子を有する シクロアルキル基、フェニルアルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルコキ シ基、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基またはフェニル基であり 、 かつ Ｒ2は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、５〜７個の炭素原 子を有するシクロアルキル基またはフェニル基であり、 更に、こうして形成された６員または７員アザシクロアルキル基中、４位の＞ ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、またはこうして形成された ５員〜７員アザシクロアルキル基中、−ＣＨ2−ＣＨ＜単位は−ＣＨ＝Ｃ＜単位 により置換されていてもよく、またこうして形成されたピペラジニル環またはホ モピペラジニル環中、１個または２個のメチレン基（これらは４位の窒素原子に 隣接している）は夫々の場合にカルボニル基により置換されていてもよく、また は キヌクリジニル基であり、 Ｂは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基、２個または３ 個の炭素原子を有するアルケニレン基、-O(CH2)n-基、-(CH2)nO-基、-S(CH2)n- 基、-(CH2)nS-基、-CONR3-基、-R3NCO-基、-NR3(CH2)n-基または-(CH2)nNR3-基 （式中、 ｎは数１または２であり、かつ Ｒ3は水素原子、フェニルアルキル基（これは必要によりフェニル核中でフッ 素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル基、ヒドロキシル基もしくは アルコキシ基により置換されていてもよい）であり、またはアルキル基もしくは ピリジルアルキル基であり、また基Ｂの酸素原子、硫黄原子または窒素原子は基 Ａの窒素原子または５員複素環の窒素原子に直接結合されていない） または結合（基Ａの窒素原子が５員複素環の窒素原子に結合されていないことを 条件とする）であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基は式 の基であり、 Ｄは-CO-基、-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-SO2-NR3-基、-NR3-SO2-基、-W-CO-NR3 -基、-W1-NR3-CO-基、-W1-SO2NR3-基、-W1-NR3SO2-基、-CO-NR3-W1-基、-NR3-C O-W1-基、-SO2NR3-W1-基、-NR3SO2-W1-基、-CO-(CH2)n-O-基、-CO-(CH2)n-NR3- 基、-O-W1-基、-W1-O-基、-S-W1-基、-W1-S-基、-NR3-W1-基、-W1-NR3-基、-(CH2 )n-O-(CH2)n-基、-(CH2)n-NR3-(CH2)n-基もしくは-W-基または５員Ｘ1〜Ｘ5環 がイソオキサゾール環またはイソオキサゾリン環ではない場合には-W-CO-基であ り、但し、上記の基がカルボニル基またはスルホニル基を介して５員複素環の窒 素原子に結合されないことを条件とし、 Ｒ3及びｎは上記のように定義され、 Ｗ1は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、 Ｗ2は２個または３個の炭素原子を有するアルケニレン基であり、かつ Ｗは１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基または２個または３個の炭素原 子を有するアルケニレン基であり、 Ｅはフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、またはア ルキル基、トリフルオロメチル基、R3O-基もしくはR3O-CO-CH2-O-基により一置 換または二置換されていてもよく、これらの置換基は同一であり、または異なる ことが可能であり、Ｒ3は上記のように定義される）、 ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基また はトリアジニレン基（これらの夫々は炭素環系中で塩素原子またはアルキル基も しくはアルコキシ基により置換されていてもよく、１個または２個の-CH=N-基が 夫々-CO-NR3-基（式中、Ｒ3は上記のように定義される）により置換されること が可能であり、また窒素原子の一つが基Ｒ3に代えて基Ｆ（これが結合ではない 場合）に結合されていてもよい） ４〜５個の炭素原子を有するシクロアルキレン基（これは必要によりアルキル 基、フェニルアルキル基またはフェニル基により置換されていてもよく、その中 の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、更にその窒素原子に隣 接するメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよい）、または ６個または７個の炭素原子を有するシクロアルキレン基（これは必要によりア ルキル基、フェニルアルキル基またはフェニル基により置換されていてもよく、 その中の１個または２個の＞ＣＨ−単位は夫々窒素原子により置換されていても よく、更に窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換されること が可能である） であり、 Ｆは結合、 直鎖または分岐アルキレン基もしくはアルケニレン基（これは必要によりフェ ニルアルキル基、フェニル基、ピリジル基、R3O-基、R3S-基、R3R3N-基、R3O-CO -基、R3R3N-CO-基、R4CO-NR3-基、R5O-CO-NR3-基、R4SO2-NR3-基、R3R3N-CO-NR3 -基、R3O-CO-C1-3アルキル基またはR3R3N-CO-C1-3アルキル基により置換されて いてもよく、夫々の場合にそのアルキレン部分は１〜５個の炭素原子を含むこと ができ、またそのアルケニレン部分は２〜５個の炭素原子を含むことができる） 、または-Y-W1-基であり、 Ｒ3及びＷ1は上記のように定義され、 Ｒ4は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、またはフェニルアルキル基、 フェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ5は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、フェニルアルキル基、シクロ アルキル基またはシクロアルキルアルキル基であり、かつ Ｙは酸素原子、-CO-基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、-N R3-基、-N(COR4)-基、-N(SO2R4)-基、-CO-NR3-基または-NR3-CO-基であり、Ｙは 基Ｅに結合され、但し、基Ｅのヘテロ原子が上記基の窒素原子または硫黄原子に 結合されていないことを条件とし、 またＲbは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル部分 中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、上記基の夫々がその アルキル部分及びシクロアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3R3N-基により 置換されることが可能であり、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基 、フェニルアルキル基、シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシ クロアルキルアルキル基（これはそのアルキル部分中で２位からR3O-基または R3R3N-基により置換されていてもよく、夫々の場合のＲ3は上記のように定義さ れる）、 R1-CO-O-(R2CH)-基（式中、Ｒ1及びＲ2は上記のように定義される）、またはRbO -CO-基が基Ｅの窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離は少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基は互いに１，３−位にあり、 もしくは(R7)2Ｃ＜基またはＮ原子であり、 Ｒ4は先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ7は水素原子、またはアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフェニル基 であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基は酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または であり、Ｒ7は上記のように定義され、または 基Ｘ1〜Ｘ5の二つの隣接する基は一緒になってｏ−フェニレン基であるが、上 記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも一つは環ヘテロ原子である必要があり 、 特にことわらない限り、 上記アルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭 素原子を含むことができ、また上記シクロアルキル部分は夫々３〜７個の炭素原 子を含むことができる］ ２．複素環がフラン環、テトラヒドロフラン環、２，３−ジヒドロフラン環、２ ，５−ジヒドロフラン環、チオフェン環、２，３−ジヒドロチオフェン環、２， ５−ジヒドロチオフェン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロール環、インドー ル環、イソインドール環、２，３−ジヒドロインドール環、２，３−ジヒドロイ ソ インドール環、イミダゾール環、４，５−ジヒドロイミダゾール環、テトラヒド ロイミダゾール環、ベンゾイミダゾリン環、ピラゾール環、４，５−ジヒドロピ ラゾール環、２，３−ジヒドロピラゾール環、インダゾール環、２，３−ジヒド ロインダゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾリン環、オ キサゾリジン環、イソオキサゾリン環、チアゾール環、イソチアゾール環、チア ゾリン環、チアゾリジン環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，２，４−オ キサジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環、１，２，４−チアジアゾー ル環、１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環またはテトラ ゾール環である請求の範囲第１項に記載の一般式Iの５員複素環化合物、その互 変異性体、これらの混合物を含むその立体異性体及びこれらの塩。 ３．基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 の基であり、 Ａが５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、これは必要により １〜４個のアルキル基により置換されていてもよく、その中の未置換メチレン基 はＲa−Ｎ＜基（これはシアノ基、アミノカルボニル基、カルボキシル基もしく はアルコキシカルボニル基により更に置換されていてもよく、またはその置換が 窒素原子に対しα位で起こらない場合には、ヒドロキシル基またはアルコキシ基 により置換されていてもよい）により置換されており、 Ｒaが水素原子、アルキル基、フェニルアルキル基、アルコキシカルボニル基 もしくはフェニルアルコキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基であり 、 Ｒ1がアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アルコキシ基または夫々 シクロアルキル部分中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基であり 、かつ Ｒ2が水素原子またはメチル基であり、 更に、こうして形成された６員または７員アザシクロアルキル基中、４位の ＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換されていてもよく、またはこうして形成され た５員〜７員アザシクロアルキル基中、−ＣＨ2−ＣＨ＜単位は−ＣＨ＝Ｃ＜単 位により置換されていてもよく、または キヌクリジニル基であり、 Ｂが１〜５個の炭素原子を有するアルキレン基、２個または３個の炭素原子を 有するアルケニレン基、または-OCH2-基、-CH2O-基、-SCH2-基、-CH2S-基、-CON R3-基、-R3NCO-基、-NR3CH2-基もしくは-CH2NR3-基 （式中、 Ｒ3が水素原子、またはアルキル基、フェニルアルキル基もしくはピリジルア ルキル基であり、また基Ｂの酸素原子、硫黄原子または窒素原子は基Ａの窒素原 子または５員複素環の窒素原子に直接結合されていない） または結合（基Ａの窒素原子が５員複素環の窒素原子に結合されていないことを 条件とする）、または 結合（基Ａの窒素原子が５員複素環の窒素原子にされていないことを条件とす る）であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 の基であり、 Ｄが-CO-基、-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-SO2-NR3-基、-NR3-SO2-基、-W-CO-NR3 -基、-W1-NR3-CO-基、-W1-SO2NR3-基、-W1-NR3SO2-基、-CO-NR3-W1-基、-NR3-C O-W1-基、-SO2NR3-W1-基、-NR3SO2-W1-基、-CO-CH2-O-基、-CO-CH2-NR3-基、-O- W1-基、-W1-O-基、-S-W1-基、-W1-S-基、-NR3-W1-基、-W1-NR3-基、-CH2-O-CH2- 基、-CH2-NR3-CH2-基もしくは-W-基、または５員Ｘ1〜Ｘ5環がイソオキサゾール 環またはイソオキサゾリン環ではない場合には-W-CO-基であり、但し、上記の基 がカルボニル基またはスルホニル基を介して５員複素環の窒素原子に結合されな いことを条件とし、 Ｒ3が上記のように定義され、 Ｗ1が１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基であり、 Ｗ2が２個または３個の炭素原子を有するアルケニレン基であり、かつ Ｗが１〜３個の炭素原子を有するアルキレン基または２個または３個の炭素原 子を有するアルケニレン基であり、 Ｅがフェニレン基（これはフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、またはア ルキル基、トリフルオロメチル基、R3O-基もしくはR3O-CO-CH2-O-基により置換 されていてもよく、Ｒ3は上記のように定義される）、 ピリジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基またはピリダジニレン基 （これらの夫々は炭素環系中でアルキル基またはアルコキシ基により置換されて いてもよい） １，４−シクロヘキシレン基（その中の１個または２個の＞ＣＨ−単位は夫々 窒素原子により置換されていてもよく、更に夫々の場合に窒素原子に隣接するメ チレン基はカルボニル基により置換されることが可能である）、 １，３−シクロヘキシレン基（その中の＞ＣＨ−単位は窒素原子により置換さ れていてもよく、更に窒素原子に隣接するメチレン基はカルボニル基により置換 されることが可能である）、 １，３−ピロリジニレン基、２−オキソ−１，３−ピロリジニレン基、５−オ キソ−１，３−ピロリジニレン基または１，４−ホモピペラジニレン基であり、 Ｆが結合、 １〜５個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基（これは必要により フェニル基、ピリジル基、R3O-基、R4CO-NR3-基、R5O-CO-NR3-基、R4SO2-NR3-基 またはR3R3N-CO-NR3-基により置換されていてもよい）、または-Y-W1-基であり 、 Ｒ3及びＷ1が上記のように定義され、 Ｒ4が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、またはフェニルアルキル基、 フェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ5が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニルアルキル基であ り、かつ Ｙが酸素原子、スルフェニル基、-NR3-基、-N(COR4)-基または-N(SO2R4)-基で あり、Ｙが基Ｅに結合され、但し、基Ｅのヘテロ原子が上記基の窒素原子または 硫黄原子に結合されていないことを条件とし、 またＲbが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはシクロアルキル部分 中に５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、上記基の夫々がその アルキル部分及びシクロアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3R3N-基により 置換されていてもよく、または３〜５個の炭素原子を有するアルケニル基、フェ ニルアルキル基、シクロアルキル部分中に３〜７個の炭素原子を有するシクロア ルキルアルキル基（これはそのアルキル部分中で２位からR3O-基またはR3R3N-基 により置換されていてもよく、夫々の場合のＲ3は上記のように定義される）、R1 -CO-O-(R2CH)-基（式中、Ｒ1及びＲ2は上記のように定義される）、またはRbO- CO-基が基Ｅの窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離が少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基が互いに１，３−位にあり、 もしくは(R7)2Ｃ＜基またはＮ原子であり、 Ｒ4が先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ7が水素原子、またはアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフェニル基 であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基が酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子、または であり、Ｒ7は上記のように定義され、または 基Ｘ1〜Ｘ5の二つの隣接する基が一緒になってｏ−フェニレン基であるが、上 記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも一つが環ヘテロ原子である必要 があり、 特にことわらない限り、 上記アルキル部分、アルキレン部分またはアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭 素原子を含むことができる 請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの５員複素環化合物、その互変異性体、これ らの混合物を含むその立体異性体及びその塩。 ４．基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 の基であり、 Ａが５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、その中の３ 位または４位の未置換メチレン基がＲa−Ｎ＜基により置換されており、 Ｒaが水素原子、またはC1-2アルキル基、C1-4アルコキシカルボニル基もしく はベンジルオキシカルボニル基であり、 更に、こうして形成された４−ピペリジニル基中、４位の＞ＣＨ−単位が窒素 原子により置換されていてもよく、 Ｂが結合、またはC1-2アルキレン基、-OCH2-基もしくは-CH2O-基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 の基であり、 Ｄが-CO-基、-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-W-CO-NR3-基、-CO-NR3-W1-基、-NR3- CO-W1-基、-CO-CH2O-基、-O-W1-基、-W1-O-基もしくは-W1-基、または５員Ｘ1〜 Ｘ5環がイソオキサゾール環ではない場合には-W-CO-基であり、但し、上記の基 がカルボニル基を介して５員複素環の窒素原子に結合されないことを条 件とし、 Ｒ3が水素原子、またはC1-4アルキル基、ベンジル基もしくはピリジルメチル 基であり、 Ｗ1がC1-2アルキレン基であり、かつ ＷがC1-2アルキレン基またはビニレン基であり、 Ｅが１，４−フェニレン基（これはヒドロキシル基、メトキシ基、カルボキシ メトキシ基またはメトキシカルボニルメトキシ基により置換されていてもよい） 、 １，４−シクロヘキシレン基（その中の１個または２個の＞ＣＨ−単位は夫々 窒素原子により置換されていてもよい） であり、 Ｆが結合、 １〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキレン基（これは必要により R4CO-NR3-基またはR4SO2-NR3-基により置換されていてもよい）、または-Y-W1- 基であり、 Ｒ3及びＷ1が上記のように定義され、 Ｒ4がメチル基、エチル基またはフェニル基であり、かつ Ｙが酸素原子、または-NR3-基もしくは-N(SO2R4)-基であり、Ｙが基Ｅに結合 され、但し、基Ｅの窒素原子が上記基の窒素原子に結合されていないことを条件 とし、かつＲ3及びＲ4が上記のように定義され、 またＲbがC1-5アルキル基、シクロヘキシル基もしくはベンジル基、またはＲb O-CO-基が基Ｅの窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離が少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基が互いに１，３−位にあり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第三の基がＨＮ＜基、Ｒ4Ｎ＜基もしくは Ｒ4が先に定義されたとおりであり、かつ Ｒ7が水素原子、またはC1-2アルキル基もしくはフェニル基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基が酸素原子、硫黄原子もしくは窒素原子または Ｒ7が上記のように定義され、また上記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも 一つが環ヘテロ原子である必要がある 請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの５員複素環化合物、その互変異性体、これ らの混合物を含むその立体異性体及びその塩。 ５．基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 の基であり、 Ａがシクロヘキシル基であり、その中の４位の未置換メチレン基がＲa−Ｎ＜ 基により置換されており、 Ｒaが水素原子、またはC1-4アルコキシカルボニル基もしくはベンジルオキシ カルボニル基であり、 Ｂが結合またはC1-2アルキレン基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 の基であり、 Ｄが-CH2CH2-基、-CO-基、-CH2-O-基、-CH2CH2-CO-基、-CH=CH-CO-基、-CO-NR3 -基、-NR3-CO-基、-CH2CH2-CO-NR3-基、-CO-NR3-CH2-基または-CO-NR3-CH2CH2- 基であり、但し、上記の基がカルボニル基を介して５員複素環の窒素原子に結合 されないことを条件とし、 Ｒ3が水素原子またはピリジルメチル基であり、 Ｅが１，４−フェニレン基、１，４−シクロヘキシレン基、１，４−ピペリジ ニレン基または１，４−ピペラジニレン基であり、 Ｆが結合、または -CH2-基、-CH2CH2-基、-O-CH2-基、-O-CH2CH2-基または-N(SO2CH2)-CH2-基で あり、 またＲbがC1-4アルキル基もしくはシクロヘキシル基、またはRbO-CO-基が基Ｅ の窒素原子に直接結合されない場合には水素原子であり、 基Ａの最も離れた窒素原子とCOORb基の間の距離が少なくとも11の結合であり 、また上記A-B-基及びRbO-CO-F-E-D-基が互いに１，３−位にあり、 であり、 Ｒ7が水素原子またはメチル基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第四の基が硫黄原子もしくは窒素原子または Ｒ7が上記のように定義され、また上記Ｘ1−Ｘ5環中の基Ｘ1〜Ｘ5の少なくとも 一つが環ヘテロ原子である必要がある 請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの５員複素環化合物、その互変異性体、これ らの混合物を含むその立体異性体及びその塩。 ６．(1) ４−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］ア ミノカルボニル］−１−（４−ピペリジル）イミダゾール、 (2) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−４−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (3) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−４− メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (4) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール、 (5) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール、 (6) ５−［［トランス−４−（カルボキシメトキシ）シクロヘキシル］アミノカ ルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (7) ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２− （４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (8) ５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−チアゾール、 (9) ４−［［トランス−４−カルボキシシクロヘキシル］アミノカルボニル］− １−［２−（４−ピペリジル）エチル］イミダゾール、 これらのC1-4アルキルエステル及びシクロヘキシルエステル並びにこれらの塩で ある請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの５員複素環化合物。 ７．５−［［トランス−４−（２−カルボキシエチル）シクロヘキシル］アミノ カルボニル］−２−（４−ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール、 ５−［［４−（カルボキシメトキシ）フェニル］アミノカルボニル］−２−（４ −ピペリジル）−１，３，４−チアジアゾール、 これらのC1-4アルキルエステル及びシクロヘキシルエステル並びにこれらの塩で ある請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの５員複素環化合物。 ８．無機または有機の酸または塩基との請求の範囲第１項〜第７項の少なくとも 一つの項に記載の化合物の生理学上許される塩。 ９．適当な場合に一種以上の不活性な賦形剤及び／または希釈剤に加えて請求の 範囲第１項〜第７項の少なくとも一つの項に記載の化合物または請求の範囲第８ 項に記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする医薬品。 10．比較的小さい細胞凝集物または比較的大きい細胞凝集物が生じる疾患または 細胞−基質相互作用が役割を果たす疾患の治療または予防に適している医薬品の 製造のための請求の範囲第１項〜第８項の少なくとも一つの項に記載の化合物の 使用。 11．非化学的方法で、請求の範囲第１項〜第８項の少なくとも一つの項に記載の 化合物を一種以上の不活性な賦形剤及び／または希釈剤に混入することを特徴と する請求の範囲第９項に記載の医薬品の製造方法。 12．a)Ｒaが水素原子であり、かつＲbが、R1-CO-O-(R2CH)-基を除いて、請求の 範囲第１項〜第７項にＲbについて記載された意味を有し、またＲaが請求の範囲 第１項〜第７項にＲaについて記載された意味を有し、かつＲbが水素原子であり 、またはＲa及びＲbが夫々水素原子である一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式の化合物 ［式中、 基Ｘ1〜Ｘ5の一つが式 （式中、 Ｂは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ Ａ’は請求の範囲第１項〜第７項にＡについて記載された意味を有し、更にイ ミノ基の除去可能な保護基を含む） の基であり、 基Ｘ1〜Ｘ5の第二の基が式 （式中、 Ｆ、Ｅ及びＤは請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつ Ｒb’は請求の範囲第１項〜第７項にＲbについて記載された意味を有し、更に ヒドロキシル基またはカルボキシル基の除去可能な保護基であるが、基Ａ’また はＲb’の少なくとも一つが除去可能な保護基を含むか、または除去可能な保護 基である必要がある場合である） の基であり、かつ 基Ｘ1〜Ｘ5の残りの基が請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりである ］ を加水分解、酸または塩基による処理、熱分解または水添分解により一般式Ｉの 化合物（Ｒaが水素原子であり、かつＲbが、R1-CO-O-(R2CH)-基を除いて、請求 の範囲第１項〜第７項にＲbについて記載された意味を有し、またＲaが請求の範 囲第１項〜第７項にＲaについて記載された意味を有し、かつＲbが水素原子であ り、またはＲa及びＲbが夫々水素原子である）に変換し、または b)基Ｘ1〜Ｘ5のうちの四つが請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりで あり、かつ基Ｘ1〜Ｘの最後の基がRbO-CO-F-E-D-CH<基、Rb-CO-F-E-D-N<基また は Ｄが-CO-NR3-基、-NR3-CO-基、-SO2-NR3-基、-NR3-SO2-基、-W-CO-NR3-基、-W1 -NR3-CO-基、-W1-SO2NR3-基、-W1-NR3SO2- -CO-NR3-W1-基、-NR3-CO-W1-基、-S O2NR3-W1-基または-NR3SO2-W1-基であり、またはＤが基Ｅ中に存在するイミノ基 の水素原子と一緒になって-CO-基または-W-CO-基である一般式Ｉの化合物を調製 するために、 一般式 の化合物を一般式 U1-E-F-CO-ORb (IV) （式中、 Ｅ、Ｆ、Ｒb（R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基を除く）、及び基Ｘ1〜Ｘ5のうちの四 つが請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、 基Ｘ1〜Ｘ5の最後の基がZ1-CO-基、Z1-SO2-基、Z1-CO-W-基またはZ1-SO2-W1- 基であり、かつ U1が基Ｅのイミノ基の水素原子、HNR3-基またはHNR3-W1-基であり、または基 Ｘ1〜Ｘ5の最後の基がHNR3-基またはHNR3-W1-基であり、かつ U1がZ2-CO-基、Z2-SO2-基、Z2-CO-W1-基またはZ2-SO2-W1-基であり、 Ｒ3、Ｗ及びW1が請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、 Z1またはZ2が核脱離基である） の化合物と反応させ、または c)Ｄが-CH2CH2-CO-NR3-基または-CH2CH2CH2-CO-NR3-基である一般式Ｉの化合 物を調製するために、 一般式 （式中、 Ｘ1〜Ｘ5は請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、但し、基Ｘ1 〜Ｘ5の第二の基中のＤが２個または３個の炭素原子を有するアルケニレン基を 含むことを条件とする） の化合物を接触水素化し、または d)Ｒbが１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有す るアルケニル基、フェニルアルキル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の 炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基またはR1 -CO-O-(R2CH)-基である一般式Ｉの化合物を調製するために、 一般式 （式中、 Ｘ1〜Ｘ5は、Ｒbが水素原子であることを条件として請求の範囲第１項〜第７ 項に定義されたとおりである） の化合物を一般式 ＨＯ−Ｒb （VII）の化合物または 一般式 Ｚ3−Ｒc （VIII）の化合物 （式中、 Ｒbは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有する アルケニル基、フェニルアルキル基、または夫々シクロアルキル部分中に５〜７ 個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基であ り、 Ｒcは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有する アルケニル基、フェニルアルキル基、夫々シクロアルキル部分中に５〜７個の炭 素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基またはR1-C O-O-(R2CH)-基であり、 Ｒ1及びＲ2は請求の範囲第１項〜第７項に定義されたとおりであり、かつＺ3 は脱離基である） と反応させ、または e)一般式Ｉの１，３，４−オキサチアゾール誘導体、１，３，４−チアジアゾ ール誘導体及び１，３，４−トリアゾール誘導体を調製するために、 一般式 （式中、 Ｚ4及びＺ5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）はハ ロゲン原子、必要によりＲ7により置換されていてもよいアミノ基（Ｒ7は請求の 範囲第１項〜第７項に定義されたとおりである）、ヒドロキシル基、アルコキシ 基、メルカプト基またはアルキルメルカプト基であり、 基Ｒ’またはＲ”の一方がＡ−Ｂ−Ｃ−基であり、かつ基Ｒ’またはＲ”の他 方がＲbＯ−ＣＯ−Ｅ−Ｄ−基である） の、必要により反応混合物中で生成されてもよい化合物を環化し、そして必要に より、こうして得られた化合物を続いてアルキル化し、 必要により、上記の反応に使用された保護基を再度除去し、かつ／または 所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分離し、 かつ／または こうして得られた一般式Ｉの化合物をその塩、特に、医薬投与のために、その 生理学上許される塩に変換することを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項に記 載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
JP9513786A 1995-10-20 1996-10-10 ５員複素環化合物、これらの化合物を含む医薬品、それらの使用及びそれらの調製方法 Pending JPH11513382A (ja)

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DE1995139091 DE19539091A1 (de) 1995-10-20 1995-10-20 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zur ihrer Herstellung
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DE1995148798 DE19548798A1 (de) 1995-10-20 1995-12-27 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/004390 WO1997015567A1 (de) 1995-10-20 1996-10-10 5-gliedrige heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

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WO (1) WO1997015567A1 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513202A (ja) * 2002-12-24 2006-04-20 メトリス セラピューティクス リミテッド 血管形成インヒビターとしてのピペリジニル−チアゾールカルボン酸誘導体
JP2007506651A (ja) * 2003-06-25 2007-03-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ｍｔｐ阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体
JP2007522138A (ja) * 2004-02-04 2007-08-09 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング チアゾリルイミダゾール誘導体およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤としてのそれらの使用
JP2008509088A (ja) * 2004-09-02 2008-03-27 ファイザー株式会社 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
JP2008513386A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 ４エスシー アーゲー 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
JP2010533721A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 メタボレックス， インコーポレイテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
JP2011523647A (ja) * 2008-06-02 2011-08-18 ザリカス ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしてのｎ−ピペリジニルアセトアミド誘導体
JP2014521653A (ja) * 2011-07-29 2014-08-28 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
US9150567B2 (en) 2009-10-01 2015-10-06 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
US9737537B2 (en) 2006-12-28 2017-08-22 Cymabay Therapeutics, Inc. Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
CZ20011872A3 (cs) * 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
SI1249233T1 (sl) 1999-11-26 2009-02-28 Shionogi & Co Antagonisti NPYY5
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
EP1389205B1 (en) * 2001-04-09 2005-12-21 Ortho-McNeil Pharmaceutical Research Inc. Quinazoline and quinazoline-like compounds for the treatment of integrin-mediated disorders
ES2350031T3 (es) * 2002-03-12 2011-01-17 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Procedimiento para la preparación de derivados de ácido trans-4-amino-1-ciclohexanocarboxílico.
WO2005115148A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Cropsolution, Inc. 3-aryl-3-hydroxy-2-methylenepropionic acid esters as fungicides
CN101084211A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途
EP1637529A1 (en) 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Novel piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide analogues as inhibitors of T-cell proliferation and uses thereof
US7601745B2 (en) 2004-09-27 2009-10-13 4Sc Ag Heterocyclic NF-kB inhibitors
NZ556017A (en) * 2004-12-24 2009-10-30 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor (gpr116) agonists and use thereof for treating obesity and diabetes
MX2007016508A (es) * 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
US8012965B2 (en) 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
PE20081849A1 (es) * 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
PE20081659A1 (es) * 2007-01-04 2008-10-24 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
US20100048632A1 (en) * 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine GPCR Agonists
DE102007047735A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2009231906A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
US20110160222A1 (en) * 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
UA107791C2 (en) 2009-05-05 2015-02-25 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions
JP5847813B2 (ja) 2010-06-23 2016-01-27 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド ５−エチル−２−｛４−［４−（４−テトラゾル−１−イル−フェノキシメチル）−チアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジンの組成物
CN103619171B (zh) 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
EP2723718A1 (en) 2011-06-24 2014-04-30 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
EP4234545A3 (en) 2011-07-29 2023-09-06 Karyopharm Therapeutics Inc. Hydrazide containing nuclear transport modulators and uses thereof
JP6027128B2 (ja) 2011-10-26 2016-11-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除組成物およびそれに関連した方法
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN104822266B (zh) 2012-04-27 2017-12-05 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
WO2013170068A2 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
EP2928474B1 (en) 2012-12-07 2018-11-14 ChemoCentryx, Inc. Diazole lactams
PT2935227T (pt) * 2012-12-21 2017-12-06 Chemocentryx Inc Amidas diazol como antagonistas do recetor ccr1
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
ME03421B (me) 2013-06-21 2020-01-20 Karyopharm Therapeutics Inc 1,2,4-triazoli kao modulatori nuklearnog transporta i njihova upotreba
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
WO2015058022A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
US9174962B2 (en) 2013-10-17 2015-11-03 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058028A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058024A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
MX2016005304A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
MX2016005317A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
MX385974B (es) 2013-10-22 2025-03-18 Corteva Agriscience Llc Composiciones pesticidas y métodos relacionados.
KR20160074633A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
KR20160074640A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
KR20160074635A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
RU2016119560A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
JP2016538266A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519786A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及相關方法（一）
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
JP2017523168A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
BR112017000565A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-07 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
KR102608259B1 (ko) 2014-08-15 2023-11-29 카리오팜 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 셀리넥소의 다형태
EP3183238A4 (en) 2014-08-19 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017004613A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-05 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2990583A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 1,4-disubstituted imidazole derivative
RU2018101897A (ru) 2015-06-22 2019-07-24 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Бициклическое гетероциклическое амидное производное
US10526295B2 (en) 2015-12-31 2020-01-07 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
EP3397634A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
JP6896701B2 (ja) 2016-02-26 2021-06-30 大日本住友製薬株式会社 イミダゾリルアミド誘導体
SG11201808626WA (en) 2016-04-07 2018-10-30 Chemocentryx Inc Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
WO2018125815A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2020051424A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Pic Therapeutics Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
CA3229560A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Christopher L. Vandeusen Eif4e inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4302051A1 (de) * 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DK0730590T3 (da) * 1993-11-24 2001-03-19 Du Pont Pharm Co Isoxazolin og isozazol fibrinogenreceptorantagonister
EP0799202A1 (de) * 1994-12-23 1997-10-08 Dr. Karl Thomae GmbH Piperazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US5668159A (en) * 1996-05-08 1997-09-16 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as IIb/IIIa antagonists

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006513202A (ja) * 2002-12-24 2006-04-20 メトリス セラピューティクス リミテッド 血管形成インヒビターとしてのピペリジニル−チアゾールカルボン酸誘導体
JP2007506651A (ja) * 2003-06-25 2007-03-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ｍｔｐ阻害剤としてのチアゾリルピペリジン誘導体
JP2007522138A (ja) * 2004-02-04 2007-08-09 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング チアゾリルイミダゾール誘導体およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質の阻害剤としてのそれらの使用
JP2008509088A (ja) * 2004-09-02 2008-03-27 ファイザー株式会社 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
JP2008513386A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 ４エスシー アーゲー 新規な複素環式ＮＦ−κＢ阻害剤
US9737537B2 (en) 2006-12-28 2017-08-22 Cymabay Therapeutics, Inc. Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
US9925189B2 (en) 2006-12-28 2018-03-27 Cymabay Therapeutics, Inc. Heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
JP2010533721A (ja) * 2007-07-19 2010-10-28 メタボレックス， インコーポレイテッド 糖尿病および代謝疾患の治療のためのＲＵＰ３またはＧＰＲｌ１９受容体のアゴニストとしてのＮ−アザ環状置換ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール誘導体
JP2011523647A (ja) * 2008-06-02 2011-08-18 ザリカス ファーマシューティカルズ リミテッド カルシウムチャネルブロッカーとしてのｎ−ピペリジニルアセトアミド誘導体
US9150567B2 (en) 2009-10-01 2015-10-06 Cymabay Therapeutics, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
JP2014521653A (ja) * 2011-07-29 2014-08-28 カリオファーム セラピューティクス，インコーポレイテッド 核内輸送調節因子およびその使用
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997015567A1 (de) 1997-05-01
MX9802988A (es) 1998-09-30
EP0858457A1 (de) 1998-08-19
US5817677A (en) 1998-10-06
CA2229617A1 (en) 1997-05-01

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