JPH11513671A

JPH11513671A - 糖代謝異常の治療のためのクレアチン類似体の利用

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Publication number: JPH11513671A
Application number: JP9515252A
Authority: JP
Inventors: リマカッドゥラー−ダオーク; ビバリーエイ．テイチャー
Original assignee: Dana Farber Cancer Institute Inc
Current assignee: Dana Farber Cancer Institute Inc
Priority date: 1995-10-11
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 1999-11-24
Also published as: US20050256134A1; US6075031A; AU7442796A; EP0854712A1; US20030232793A1; CA2231632A1; ATE239462T1; EP0854712B1; CA2231632C; AU721190B2; DE69628025T2; WO1997013507A1; DE69628025D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、シクロクレアチン及びクレアチンリン酸を含むクレアチン化合物を、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、高インシュリン血症、インシュリン不感症、糖尿病に関連する疾患のいずれかの代謝異常を持つ患者の前記異常を治療又は予防するために使用することに関連するものである。本発明の方法に用いることのできるクレアチン化合物には、（１）酵素クレアチンキナーゼの基質又は基質類似体として作用することのできるクレアチンの類似体、（２）クレアチンキナーゼの賦活物質又は抑制物質として作用することのできる化合物、（３）クレアチン輸送体を変調することのできる化合物、（４）Ｎ−ホスホリル基を模倣する転移可能な又は転移不能な成分を持つＮ−ホスホクレアチン類似体、（５）クレアチンキナーゼのその他の細胞成分との結合を変更する化合物、が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】糖代謝異常の予防及び治療のためのクレアチン類似体及びクレアチンキナーゼ変調物質の利用発明の分野本発明は、治療用物質としてのクレアチン化合物（クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系の構造的又は機能的成分のうち一つ又はそれ以上を変調する化合物）の新規な利用法を提供するものである。より具体的には、本発明は、例えば高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、インシュリン不感性、高インシュリン血症及び糖尿病に対して続発性の関連する疾患等、ヒト及び動物の代謝における特定の代謝異常の治療又は予防の方法を提供するものである。発明の背景例えば高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、高インシュリン血症や、非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）等のインシュリン不感性等、ヒト及び動物の糖代謝において、いくつかの代謝疾患がある。高血糖症は、食物の摂取後又は糖負荷試験中の絶食状態において血糖値が正常値よりも高い状態である。これはＮＩＤＤＭでも肥満症でも起きることがある。高血糖症はＮＩＤＤＭの診断がなくとも起きることがある。この状態は欠陥的糖耐性又は糖尿病前症と呼ばれる。欠陥的糖耐性は、標準的な用量の糖を経口的に又は非経口的に投与した後の血液からの糖の代謝浄化率が一般的集団よりも小さいときに発生する。これはＮＩＤＤＭや肥満症、糖尿病前症及び妊娠糖尿病でも起きることがある。高インシュリン血症は、絶食状態又は食物の摂取後の血液中のインシュリン値が正常値よりも高いこととして定義されている。これは高血圧症又はアテローム性動脈硬化症と関係があったり、又は起因となる場合がある。インシュリン不感性、又はインシュリン抵抗性は、診断手続きにおいてインシュリン依存性糖浄化率が一般的集団で通常起きる浄化よりも小さいときに起きる。糖代謝異常に伴う症状を緩和しようと、数多くの化合物が試されてきた。例えば、グアニジン、モノグアニジン及びジグアニジン化合物は低血糖を生じることが判明している。Ｗatanabe,Ｃ.,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.,33:253.265(1918);Ｂischoff ,Ｆ.et al.,Ｇuanidine Ｓtructures and Ｈypoglycemia.81:325-349(1929)。しかしながら、これらの化合物は毒性があることが判っている。ビグアニド誘導体、例えばフェンホルミン及びメトホルミンは、抗糖尿病物質として臨床的に用いられてきた。このクラスのうちいくつかは今日も引き続き用いられているが、市場から撤退したものもある。Ｓchafer,Ｇ.，Ｄiabetes Ｍetabol.(Ｐaris)9:148.163(1 983)。チホルミン（原語：Ｔyformin）としても知られるガンマ−グアニジノブチルアミドや、その塩誘導体であるオーグメンチン（原語：Ａugmentin）の抗糖尿病物質としての可能性について、１９６０年代中半から１９７０年代中半にかけて調べられてきた。オーグメンチンは低血糖を起こす一方、高血圧及び循環系の虚脱等、望ましくない大きな副作用があることが報告されている。Ｍalaisse, Ｗ．et al.，Ｈorm.Ｍetab.Ｒes.,1:258.265(1969);同書中3:76.81(1971)。英国特許第１，１５３，４２４号は高尿毒症のある糖尿病の治療に、グアニジノ脂肪族系酸のいくつかのエステル及びアミドを利用することを開示している。この特許は、これらの化合物が高血糖又はその他の症状あるいは疾患に関連した病理学的状態に対して影響を及ぼすことは開示していない。カナダ特許第８９１５０９号は糖尿病における高尿毒症及び高血糖症を治療するために開示されたグアニジノ脂肪族系酸のエステル及びアミドの利用を開示している。英国特許第１，１９５，１９９号及び第１，１９５，２００号は糖尿病で発生する高血糖症の治療にグアニジノアルカノイック（原語：alkanoic）酸又はそれらのアミドあるいはエステルを利用することを開示している。様々な英国特許（第１，５５２，１７９号／第１，１９５，１９９号／第１，１９５，２００号／第１，５５２，１７９号）が、単一の作用物質としてはグアニジノアルカノイック酸誘導体の可能性は低いが、その他の種類のものと組み合わせてこれらを使用することを説明している。アインスレー−グリーン氏及びアルベルティ氏は、ベータグアニジノプロピオン酸、アルギニン、グアニジン、４グアニジノブチルアミド及び４グアニジノ酪酸をラットに静脈注射した。アルギニン及びベータグアニジノプロピオン酸がインシュリン放出を刺激したが、糖値には影響を与えなかった。更にこの動物に大量のベータグアニジノプロピオン酸が数週間与えられたが、やはり糖値には影響がなかった。Ｍoerland,Ｔ.et al.,Ａm.Ｊ.Ｐhysiol.,257:Ｃ810-Ｃ816(1989)。別の二つの化合物はインシュリン放出を刺激はしたが糖値も増加させた。Ａynsl ey-Ｇreen,Ａ.et al.,Ｈorm.Ｍetab.,6:115-120(1974)。本発明のある目的は、クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系の一つ又はそれ以上の構造的又は機能的成分を変調する一種又は複数の化合物を、疾患の症状を予防する、軽減させる又は改善させるのに充分な量、患者に投与することにより糖値の調節に関連する代謝疾患を治療する方法を提供することである。これらの化合物をまとめて「クレアチン化合物」と呼ぶこととする。ここで説明する実験は、クレアチンキナーゼ系が動物の血糖値に直接関連があることを実証するものである。クレアチン類似体が糖代謝疾患の治療にとって効果的な低血糖作用物質であることを以下に示す。発明の概要本発明は、クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系の一つ又はそれ以上の構造的又は機能的成分を変調するクレアチン、クレアチンリン酸、又は、一種又は複数の化合物を用いて、糖代謝疾患を治療又は予防する方法を提供するものである。本発明を用いて治療が可能であろう疾患には、例えば、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、高インシュリン血症及び糖尿病に関連する合併症のいずれかから選択されるものが含まれる。本発明の方法は、前記疾患に侵された、又は前記疾患発病の可能性の高い患者に対して、疾患の症状を緩和又は予防するのに充分な量のクレアチン化合物（クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系の一つ又はそれ以上の構造的又は機能的成分を変調する化合物）を投与するステップを含む。クレアチン化合物は、薬理学的に容認可能な塩の形であっても、又は、該疾患又は状態を治療又は防止するのに効果的な添加剤又はその他の薬学的物質と組み合わせた形でもよい。本発明より以前は、クレアチンキナーゼ系が糖代謝疾患に結び付けて考えられることはなかった。クレアチンキナーゼ酵素にとっての基質、つまりクレアチン及びクレアチンリン酸は両方ともグアニジノ化合物である。本発明の発明者は、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）酵素が、おそらくは組織中でのインシュリンの放出又は糖の取込みに関連するエネルギ（ＡＴＰ）を調節することで、糖の調節に関わっている主要な事象を変調していることを発見した。こうして、ＣＫ系を改質してこれらの疾患を予防又は回復させることのできる化合物を設計することがいまや可能となった。本発明は、少なくとも二つのクレアチン化合物であるクレアチンリン酸及びシクロクレアチンが低血糖作用物質であることを実証するものである。つまり、これらの化合物は患者の糖値を著しく降下させるのである。上述したように、化合物ベータグアニジノプロピオン酸（例えばＰＣＴ公報ＷＯ９１／１２７９９号を参照されたい）を含む様々なグアニジノ化合物が低血糖作用物質として作用することが示されている。これらの化合物の標的及びそれらの作用の形態は充分には理解されていない。しかしながら、ベータグアニジノプロピオン酸は正常な動物の糖値には影響を与えないが、非インシュリン依存性糖尿病のモデルでは糖値に影響を与えることが判っている。この化合物はクレアチンに対していくらかの構造的相似性を有してはいるが、該化合物及びその作用の仕組みはクレアチンキナーゼ系を変調せず、従って本発明の一部を成すものではない。本発明において有用な化合物は、クレアチンキナーゼ系を変調するクレアチン化合物である。本発明はまた、薬学的に容認可能な担体と組み合わせた形でクレアチン化合物を含んだ薬学的組成物を提供する。本組成物を、インシュリン又はスルホニル尿素誘導体等、糖値を調節する際に作用する標準的な、有効量の化学療法薬と組み合わせて用いることで、糖値に関連した疾患を持つ患者に対して予防的及び／又は治療的に処置を施してもよい。糖値の調節に関連する疾患を持つ患者を治療するための梱包された薬品もまた、本発明の趣旨とするところである。この梱包された薬品には、薬学的に容認可能な担体と組み合わせた形のクレアチン化合物を、糖値の調節に関連する疾患を予防する、改善する、阻止する又は治癒させる目的で同薬剤を投与するときの指示と共に保持する容器が含まれる。治療とは、ここで述べた通りの代謝疾患の症状のうちの一つ又はそれ以上の改善、あるいは代謝疾患の全体的回避を意味する。予防とは、上述の糖代謝疾患のうちのいくつか又はすべての兆候を示す患者において、ここで説明するように現在認識されている疾患状態を回避することを意味する。本組成物を持続放出性の製剤として投与してもよい。持続放出性とは、長期にわたって測定された速度で患者にとって生物学的に利用できる状態に薬品がなる製剤であることを意味する。このような組成物は当業において公知である。図面の簡単な説明図１は、ラットの糖値に対する選択されたクレアチン化合物の作用を描いた図である。パネル（Ａ）は対照（未処置の動物）における糖値を、パネル（Ｂ）はシクロクレアチンを施した動物の糖値を、パネル（Ｃ）はベータ−グアニジノプロピオン酸を施した動物の糖値を、そしてパネル（Ｄ）はクレアチンリン酸を施した動物の糖値を示す。図２は、ラットの糖値に対する選択された化合物の作用を描いた図である。パネル（Ａ）は対照（未処置の動物）を、パネル（Ｂ）はシクロクレアチンを施した動物を、パネル（Ｃ）はベーターグアニジノプロピオン酸を施した動物を、パネル（Ｄ）はクレアチンリン酸を施した動物を示す。図３は、時間に応じたラットの糖値に対する選択されたクレアチン化合物の作用を描いた図である。パネル（Ａ）はシクロクレアチンを施したものを、パネル（Ｂ）はベータ−グアニジノプロピオン酸を施したものを、パネル（Ｃ）はクレアチンリン酸を施した動物を示す。発明の詳細な説明本発明の方法は、大まかに言うと、糖値の調節に関連する疾患に侵された又は発病の可能性の高い患者に対して、クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチン（ＣＫ／ＣｒＰ）系の一つ又はそれ以上の構造的又は機能的成分を変調する一種又は複数の化合物を、疾患の症状を予防、減少、又は改善するのに充分な量、投与するステップを含む。変調の可能なＣＫ／ＣｒＰ系の成分には、酵素クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、基質クレアチン、クレアチンリン酸、ＡＤＰ、ＡＴＰ、及びクレアチンの輸送体が含まれる。ここで用いられるときの「変調」という用語は、ＣＫ／ＣｒＰ酵素系の成分の働きを変更する、影響を与える又は干渉することを意味する。ＣＫ／ＣｒＰは、主に脳、筋肉、心臓、網膜、及び膵臓で働いているエネルギ生成系である。Ｗalliman et al.,Ｂiochem.Ｊ.,281,21-401(1992)。この系の成分には、酵素クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、基質クレアチン（Ｃｒ）、クレアチンリン酸（ＣｒＰ）、ＡＴＰ、ＡＤＰ、及びクレアチン輸送体が含まれる。この酵素はホスホリル基の転移をＣｒＰからＡＤＰへ逆触媒してＡＴＰを生成させる。高速なＡＴＰ再貯留が必要なのはいくつかの部位に限られていることが判明している。この系に関連する機能のいくつかには、変動し、かつ高いエネルギ要求のある細胞内でエネルギをＡＴＰの形で効率的に再生産すること、細胞の別の部分へのエネルギ輸送、ホスホリル転移活性、イオン輸送調節、及びシグナルトランスダクション経路への関与がある。基質クレアチンは自然発生する化合物であり、哺乳類の脳、骨格筋、網膜及び心臓で見られる。そのリン酸化した形であるＣｒＰもまた、同じ臓器で見られ、ＣＫ反応の生成物である。両化合物は容易に合成でき、またヒトに対して非毒性であると考えられている。一連のクレアチン類似体もまた合成されており、酵素の活性部位を研究するときのプローブとして用いられている。カドウラー−ドウーク氏ら（１９９２年５月２９日に公開されたＷＯ９２／０８４５６号、及び１９９０年８月２３日に公開されたＷＯ９０／０９１９２号、米国特許第５，３２１，０３０号及び米国特許第５，３２４，７３１号を参照のこと、これらの開示全体をここに参考文献として編入する）は、関連する化合物を用いて哺乳類の細胞の成長、形質転換、又は転移を抑制する方法を説いた。このような化合物の例には、シクロクレアチン、ホモシクロクレアチン及びベータグアニジノプロピオン酸が含まれる。これらの同じ発明者はまた、ウィルス感染と闘うこのような化合物の効験を実証している（米国特許第５，３２１，０３０号）。エルゲバリー氏は米国特許第５，０９１，４０４号で筋肉組織での機能性を回復するためにシクロクレアチンを使用することを開示している。コーン氏はＰＣＴ公報ＷＯ９４／１６６８７号でクレアチン及び関連する化合物を用いていくつかの腫瘍の成長を抑制する方法を説く。先行技術では、クレアチンキナーゼ系と、高血糖症、インシュリン依存性又は非インシュリン依存性糖尿病及び糖尿病に二次的に関連する疾患等、糖値の調節に関連する疾患との間に直接的な関係があることを立証するものはない。本発明での使用が特に効果的な化合物には、以下に説明するシクロクレアチン、クレアチンリン酸及びその類似体が含まれる。ここでは「クレアチン化合物」という用語を、Ｃｒ．ＣｒＰ、シクロクレアチンやＣｒ．ＣｒＰ及びシクロクレアチンに構造上相似の化合物、そしてＣｒ、ＣｒＰ、及びシクロクレアチンの類似体を含むものとして用いることとする。「クレアチン化合物」という用語はまた、シクロクレアチン及びクレアチンリン酸又はクレアチン類似体の活性を「模倣」する化合物、つまりクレアチンキナーゼ系を変調する化合物も含む。「模倣」という用語は、クレアチンに構造上必ずしも相似ではないが、クレアチン類似体、シクロクレアチン及びクレアチンリン酸、あるいは構造上相似である化合物の治療上の活性を模倣する化合物を含むものとして意図されている。クレアチン化合物という用語は更に、クレアチンキナーゼの抑制物質、つまり、酵素クレアチンキナーゼの活性を抑制する化合物、クレアチン輸送体を抑制する分子、又は、別の構造的たんぱく質又は酵素あるいは脂質へこの酵素が結合することを抑制する分子も含むであろう。クレアチンキナーゼ系」の「変調物質」という用語は、この酵素の活性、又はクレアチンの輸送体の活性、あるいは、細胞の別の成分と結び付くこの酵素の能力を変調する化合物である。これらはこの酵素の基質であってもよく、またリン酸化状態で細胞内的に生じる能力を有するものでもよい。これらの種類の分子も我々の言うクレアチン化合物に含まれる。クレアチン「類似体」という用語は、シクロクレアチン及びクレアチンリン酸等のクレアチンに構造的に相似の化合物や、クレアチンの類似体として当業において公知の化合物、及び／又はシクロクレアチン及びクレアチンリン酸と同じ機能を持つ化合物を含むものとして意図されている。クレアチン（Ｎ−（アミノイミノメチル）−Ｎ−メチルグリシン；メチルグリコサミン又はＮ−メチル−グアニジノ酢酸としても知られる）は公知の物質である。メルク・インデックス第１１版、第２５７０号（１９８９）を参照されたい。クレアチンは化学的又は酵素的にリン酸化するとクレアチンキナーゼになり、クレアチンリン酸を生じるが、このクレアチンリン酸もまた公知である（メルク・インデックス第７３１５号を参照されたい）。クレアチン及びクレアチンリン酸（ホスホクレアチン）は、双方とも、動物又は組織から抽出したり、又は化学的に合成することができる。両者は市販されている。シクロクレアチンは、クレアチンの概ね平坦な環状の類似体である。シクロクレアチンは構造的にはクレアチンに相似であるが、この二つの化合物は運動学的及び熱力学的の両方で区別が可能である。シクロクレアチンは、試験管内及び生体内の両方で酵素クレアチンキナーゼにより正反応で効率的にリン酸化する。Ｒ owley,Ｇ.Ｌ.,Ｊ.ＡＭ.Ｃhem.Ｓoc.,93:5542-5551(1971);ＭcＬaughlin,Ａ.Ｃ.e t al.,Ｊ.Ｂiol．Ｃhem.,247，4382-4388(1972)。これはクレアチンキナーゼの基質類似体のクラスの代表であり、活性であると考えられる。クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系を改質することが知られている又は改質すると考えられるクレアチン類似体の例を、以下の表１及び２に示す。これらの化合物の大半は既に別の目的のために合成されている。Ｒowley et a l.,Ｊ.Ａm．Ｃhem．Ｓoc.，93:5542-5551(1971);Ｍclaughlin et al.，Ｊ．Ｂ iol．Ｃhem.,247;4382-4388(1972);Ｎguyen,Ａ.Ｃ.Ｋ..サンフランシスコ、カリフォルニア大学、薬化学部卒業論文「クレアチン類似体を用いた合成及び酵素研究」（１９８３）；Ｌowe et al.,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.,225:3944-3951(1980);Ｒobe rts et al.,Ｊ.Ｂiol.Ｃhem,260:13502-13508(1995);Ｒoberts et al.，Ａrch ．Ｂiochem．Ｂiophy.，220:563-571(1983),及びＧriffiths et al.,Ｊ.Ｂiol. Ｃhem.,251:2049.2054(1976)。上述の全文献の内容を参考文献としてここに編入することを明示しておく。更に上述のカドウラー−ドウーク氏ら（ＷＯ９２／０８４５６号、及びＷＯ９０／０９１９２号、米国特許第５，３２４，７３１号及び米国特許第５，３２１，０３０号）に対しても、複数のクレアチン類似体の合成について引例が挙がっている。上述の引例及び特許のすべての内容をここに参考文献として編入することをここで述べておく。以下に述べる物質を改質することで、酵素に対する特異性がより大きい、可溶性及び安定性が高い、細胞の取込み率が高い、又は結合活性が高い等、特性の高められた類似体を作成することが可能である。生成物の塩は標準的なプロトコルを用いてその他の塩に交換してもよい。クレアチンキナーゼの２基質類似体、及びクレアチンリン酸の非加水分解可能な基質類似体（クレアチンリン酸のＮホスホリル基を模倣する非転移可能な成分）を容易に設計することができ、またクレアチンキナーゼ変調物質の例と見なすことができるであろう。クレアチンリン酸化合物は化学的又は酵素的に合成が可能である。化学合成は公知である。Ａnnesley,Ｔ.Ｍ.,Ｗalker,Ｊ.Ｂ.,Ｂiochem .Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.,74:185.190(1977);Ｃramer,Ｆ.,Ｓcheiffele,Ｅ.,Ｖo llmar,Ａ.,Ｃhem.Ber.,95:1670-1682(1962)。本発明において特に有用なクレアチン化合物には、以下の一般式で包含されるものと、その薬学的に容認可能な塩とが含まれ、ただし同式において、ａ）Ｙは、Ｊを水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルケニル、及びアリールのいずれかから選択することとしたときの−ＣＯ₂Ｈ−ＮＨＯＨ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のいずれかから選択され、ｂ）Ａは、１）Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、及びＣ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから選択されると共に、ブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を有するＫ、２）１−２環炭素環１個及び１−２環複素環１個のいずれかから選択されるアリール基であって、前記アリール基が、−ＣＨ₂Ｌ及び−ＣＯＣＨ₂Ｌのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を含み、このときＬはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択されるものである、アリール基１個、３）Ｍを水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₄分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄分岐アルケニル、及びＣ₄分岐アルコイルのいずれかから選択することとしたときの−ＮＨ−Ｍのいずれかから個別に選択される０―２個の置換基をそれぞれが有するＣ、ＣＨ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、及びＣ₁−Ｃ₅アルコイル鎖のいずれかから選択され、ｃ）ＸはＮＲ₁、ＣＨＲ₁、ＣＲ₁、Ｏ及びＳのいずれかから選択され、このときＲ₁は１）水素、２）Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、及びＣ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから選択されるＫであって、かつブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を有するＫ、３）１−２環炭素環１個及び１−２環複素環１個のいずれかから選択されるアリール基であって、前記アリール基が、−ＣＨ₂Ｌ及び−ＣＯＣＨ₂Ｌのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を含み、このときＬはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択されるものである、アリール基１個、４）ｗ−メチル炭素に結合したＣ₅−Ｃ₉ａ−アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸１個、５）ｗ−メチル炭素に結合したＣ₅−Ｃ₉ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸２個、６）ｗ−メチル炭素に結合したＣ₅−Ｃ₉ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸１個、のいずれかから選択され、ｄ）Ｚ₁及びＺ₂は＝Ｏ、−ＮＨＲ₂、−ＣＨ₂Ｒ₂、−ＮＲ₂ＯＨのいずれかから個別に選択され、このときＺ₁及びＺ₂は両方ともが＝Ｏであってはならず、そしてＲ₂は１）水素、２）Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、及びＣ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから選択されると共に、ブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を有するＫ、３）１−２環炭素環１個及び１−２環複素環１個のいずれかから選択されるアリール基であって、前記アリール基が、−ＣＨ₂Ｌ及び−ＣＯＣＨ₂Ｌのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を含み、このときＬはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択されるものである、アリール基１個、４）ｗ−炭素に結合したＣ₄−Ｃ₈ａ−アミノ−カルボン酸２個、５）Ｊを水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルケニル、及びアリールのいずれかから選択することとしたときの−ＣＯ₂Ｈ−ＮＨＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＮＯ₂、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のいずれかから選択されるＢであって、選択に応じてＣ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₂アルケニル、及びＣ₁−Ｃ₂アルコイルのいずれかから選択されるリンカを介して窒素に結合していてもよい、Ｂ、６）−Ｄ−Ｅであって、このときＤはＣ₁−Ｃ₃直鎖アルキル、Ｃ₃分岐アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃直鎖アルケニル、Ｃ₃分岐アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₃直鎖アルコイル、アリール及びアロイルのいずれかから選択され、またＥは、ｎを０−２とし、ＮＭＰを５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオチド１リン酸としたときの−（ＰＯ₃）_nＮＭＰか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₃）（Ｏ）]_m−Ｑか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ₂）]_m−Ｑか、ＧをＣ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから個別に選択することとしたときのＣｌ、Ｂｒ、エポキシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ、及び−ＣＯ₂Ｇのいずれかから個別に選択される０−３個の置換基を含むアリール基か、のいずれかから選択され、このときＥはＤのいかなる点に結合していてもよく、またＤがアルキル又はアルケニルであればＤは片側又は両側でアミド結合により結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、７）ｎを０−２とし、ＮＭＰを、５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオチド１リン酸としたときの−（ＰＯ₃ ）_nＮＭＰか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₃）（Ｏ）]_m−Ｑか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ₂）]_m−Ｑか、ＧをＣ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから個別に選択することとしたときのＣｌ、Ｂｒ、エポキシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ、及び−ＣＯ₂Ｇのいずれかから個別に選択される０−３個の置換基を含むアリール基１個か、のいずれかから選択されるＥであって、かつＥがアリールであればＥはアミド結合により結合していてもよい、Ｅのいずれかから選択され、ｅ）Ｒ₁及び少なくとも一つのＲ₂基が存在する場合、Ｒ₁は、Ｒ₂基に一重又は二重結合して５から７員環を形成していてもよく、ｆ）二つのＲ₂基が存在する場合、これらは一重又は二重結合により結合して４から７員環を形成していてもよく、ｇ）Ｒ₁が存在しており、またＺ₁又はＺ₂が−ＮＨＲ₂、−ＣＨ₂Ｒ₂、及び−ＮＲ₂ ＯＨのいずれかから選択される場合、Ｒ₁はＺ₁又はＺ₂の炭素又は窒素に一重又は二重結合して４から７員環を形成していてもよい。現在好適な化合物には、シクロクレアチン、クレアチンリン酸、及び上記の表１及び２に含まれたものが含まれる。これらの化合物の投与の形態には、経口、経皮、又は非経口（例えば皮下、筋肉内、静脈内、巨丸剤又は連続注入）が含まれるがこれらに限定されるものではない。必要とされる薬品の実際の量は、患者の寸法、年齢、及び疾患の程度といったファクタに応じることとなろう。クレアチンは２から８ｍｇｓ／日の範囲で、筋肉機能を向上させるために運動選手に投与されてきた。クレアチンリン酸もやはり数ｇｍ／日の範囲でうっ血性心不全の患者に投与されており、耐薬性も大変よく呈されている。クレアチン化合物が有効であることが判明している癌又はウィルス感染の実験用動物モデルでは１ｇｍ／ｋｇ／日の量を静脈又は腹膜内的に投与された。本発明については、クレアチン化合物を、疾患の症状を軽減する、改善する又は消失させるのに効果的な用量及び期間、投与することとなろう。薬剤投与計画はその化合物の治療的又は予防的反応を向上させるために調節してもよい。例えばいくつかに分割した用量を一日当り一用量としても、又は化合物を周期的に投与して所望の治療効果を達成しようとしてもよい。クレアチン化合物は、選択された投与経路に応じて一つ又はそれ以上の添加剤及び／又は薬学上容認可能な担体と共に調製することができる。経口投与にはゼラチン、香料、又はコーティング材を加えて用いることが可能である。一般的な溶液又は乳濁液では、担体に生理食塩水及び緩衝媒質を含む水性又はアルコール性／水性溶液、乳濁液又は懸架液を含めてもよい。非経口の賦形剤には例えば塩化ナトリウム、塩化カリウムを含めることができる。加えて、静脈用の賦形剤には、例えば流体及び栄養素の増し液、電解質の増し液を含めることができる。保存材及びその他の添加剤があってもよい。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスを加えることができる（一般的には例えば、マック社刊、レミントンズ・ファーマスーティカル・サイエンセズ、第１６版（１９８０）を参照されたい）。本発明を以下の例で十二分に実証することとするが、同例は何ら限定的なものとして意図されるものではない。例１二つのクレアチン化合物、つまりクレアチンリン酸及びシクロクレアチンを腫瘍を持つラットに静脈注し、ラットの糖値を観察した。ベータグアニジノプロピオン酸も投与された。この化合物は正常な動物の糖値には影響を与えないがＮＩＤＤＭモデルの糖値を変化させることが既に判明している。これらの化合物の抗腫瘍活性も研究されていたという便宜性を除いて、腫瘍を持つラットを使用したことに特別な理由はない。腫瘍があることが、糖値を調節するこれらの化合物の能力に何らかの影響を与えるとは考えにくい。腫瘍を持つラットを我々は既に説明している（Ｔeisher et al.，Ｃancer Ｃh emother,Ｐharmacol，35:411.416，1995を参照されたい）。これらの実験で選択された計画及び用量は、抗癌物質又は抗ウィルス性の化学療法薬としてのこのクラスの化合物を用いた以前の研究に基づくものである。０日目にラットの乳腺アデノカルチノーマ１３７６２をメスのフィッシャ３４４ラットに移植した。４から８日目、及び１４から１８日目にクレアチン化合物を静脈投与した。使用量は１ｍｇ／ｋｇのシクロクレアチン、０．９３ｇｍ／ｋｇのベータグアニジノプロピオン酸、及び２．３２ｇｍ／ｋｇのクレアチンリン酸であった。我々は、クレアチン類似体がクレアチンキナーゼ系を細胞内で変調するのに必要であると一般に知られるｍＭレベルを達成するのに、１ｇｍ／ｋｇモル当量のクレアチンを目標にしていた。動物から血液を一滴採取し、市販の器具（ボーリンガー・マンハイム社製のＣＨＥＭＳＴＲＩＰ bＧ）を用いて糖値を調べることで、血漿糖値を午前１１時頃に測定した。薬品で処置した動物については、処置は午前９時頃に行い、血液採取はやはり午前１１時頃に行なった。図１は我々の第一回目の実験を図示したものである。パネル（Ａ）は対照（未処置の動物）における糖値を、パネル（Ｂ）はシクロクレアチンで処置した動物の糖値を、パネル（Ｃ）はベータ−グアニジノプロピオン酸で処置した動物の糖値を、そしてパネル（Ｄ）はクレアチンリン酸で処置した動物の糖値を示す。対照はラットの平均糖値６２ｍｇ／ｄｌを示した。シクロクレアチンでの処置の結果、薬品の投与の時点、つまり４から８日目、及び１４から１８日目で糖値が二回、落ち込んでいることが判る。二回目の薬品投与時の糖値の落ち込みは、一回目のときよりも大きく、クレアチンキナーゼ活性の高い臓器におけるこれらの化合物の継続的な形成について知られていることと合致している。最も小さい糖値の変化がベータグアニジノプロピオン酸処置で見られたが、これも以前公開されたデータと合致している。化合物クレアチンリン酸はシクロクレアチンで見られたのと同様な糖値の降下パターンを誘発したが、シクロクレアチンの方がより強力であることが窺える。例２上述したのと同じ実験を繰り返した。図２は糖値に対する選択された化合物の影響を示すものである。パネル（Ａ）は対照（未処置の動物）を、パネル（Ｂ）はシクロクレアチン処置したものを、パネル（Ｃ）はベータ−グアニジノプロピオン酸処置したものを、そしてパネル（Ｄ）はクレアチンリン酸処置した動物を示す。例１で見られたパターンと同じものがここでも見られる。シクロクレアチンは各投与後に糖値の降下を誘発した。二回目の降下は初回のものより大きかった。ベータグアニジノプロピオン酸の影響は最も小さく、クレアチンリン酸はシクロクレアチンの影響とまったく同じであることが窺われた。例３上述の二つの実験で何が起きたのかをより詳細に調べるために、実験１及び２で得られた糖値の平均を、薬品処置後に以下の時間の間隔を置いて読み取った、１から２日目、４から８日目、８から１２日目、１４から１８日目、１５日目及び１９から２２日目である。１５日目がこのクラスの化合物による糖値への影響が最も大きくなった時点である。図３がこれらの結果を大まかに示すものである。パネル（Ｃ）のシクロクレアチンは１５日目で５０％という大きさの糖値の降下を見せている。ベータ−グアニジノプロピオン酸は１５％より小さい最小の影響を呈し、クレアチンリン酸は１５日目で３５％の糖値降下を呈した。上述の実験は、シクロクレアチン及びクレアチンリン酸を代表とする、クレアチンキナーゼ系を変調するクレアチン類似体が、糖値を調節することができることを実証するものである。酵素系クレアチンキナーゼは、糖値の制御に関連する疾患のためのドラッグデザインの新しい標的として顕れる。等価物当業者であれば、ここで説明した本発明の特定の実施例に対する等価物を数多く、ごく通常の実験を用いて認識し、また確認できることであろう。このような等価物は以下の請求の範囲の包含するところとして意図されている。請求の範囲は：

【手続補正書】【提出日】１９９８年７月１日【補正内容】「糖代謝異常の治療のためのクレアチン類似体の利用」と補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/64 31/64 31/685 31/685 38/28 37/26 (72)発明者テイチャービバリーエイ. アメリカ合衆国 02194 マサチューセッツ州ニードハム、ハンティングロード 135

Claims

【特許請求の範囲】１．糖代謝異常を持つ患者の前記異常を治療又は予防する方法であって、該患者に対して前記異常を治療する、軽減する又は予防するのに効果的な量のクレアチン化合物又はその薬学上容認可能な塩を投与するステップを含む方法。２．前記異常が高血糖症である、請求項１に記載の方法。３．前記異常がインシュリン以前製糖尿病である、請求項１に記載の方法。４．前記異常が欠陥的糖耐性である、請求項１に記載の方法。５．前記異常が高インシュリン血症である、請求項１に記載の方法。６．前記異常がインシュリン不感症である、請求項１に記載の方法。７．前記異常が糖尿病に関連した疾患である、請求項１に記載の方法。８．該患者が哺乳類である、請求項１に記載の方法。９．該患者がヒトである、請求項８に記載の方法。１０．高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、高インシュリン血症、インシュリン不感症、糖尿病に関連する疾患のいずれかから選択される代謝異常の患者の前記異常を治療する方法であって、一般式を有するクレアチン類似体又はその薬学上容認可能な塩の治療的量を該患者に投与するステップを含み、ただし同式において、ａ）Ｙは、Ｊを水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルケニル、及びアリールのいずれかから選択することとしたときの−ＣＯ₂Ｈ−ＮＨＯＨ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ₂Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のいずれかから選択され、ｂ）Ａは、１）Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、及びＣ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから選択されると共に、ブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を有するＫ、２）１−２環炭素環１個及び１−２環複素環１個のいずれかから選択されるアリール基であって、前記アリール基が、−ＣＨ₂Ｌ及び−ＣＯＣＨ₂Ｌのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を含み、このときＬはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択されるものである、アリール基１個、３）Ｍを水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₄分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₄分岐アルケニル、及びＣ₄分岐アルコイルのいずれかから選択することとしたときの−ＮＨ−Ｍのいずれかから個別に選択される０―２個の置換基をそれぞれが有するＣ、ＣＨ、Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、Ｃ₂ −Ｃ₅アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₅アルキニル、及びＣ₁−Ｃ₅アルコイル鎖のいずれかから選択され、ｃ）ＸはＮＲ₁、ＣＨＲ₁、ＣＲ₁、Ｏ及びＳのいずれかから選択され、このときＲ₁は１）水素、２）Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、及びＣ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから選択されるＫであって、かつブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を有するＫ、３）１−２環炭素環１個及び１−２環複素環１個のいずれかから選択されるアリール基であって、前記アリール基が、−ＣＨ₂Ｌ及び−ＣＯＣＨ₂Ｌのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を含み、このときＬはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択されるものである、アリール基１個、４）ｗ−メチル炭素に結合したＣ₅−Ｃ₉ａ−アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸１個、５）ｗ−メチル炭素に結合したＣ₅−Ｃ₉ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸２個、６）ｗ−メチル炭素に結合したＣ₅−Ｃ₉ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メチル−ｗ−アデノシルカルボン酸１個、のいずれかから選択され、ｄ）Ｚ₁及びＺ₂は＝Ｏ、−ＮＨＲ₂、−ＣＨ₂Ｒ₂、−ＮＲ₂ＯＨのいずれかから個別に選択され、このときＺ₁及びＺ₂は両方ともが＝Ｏであってはならず、そしてＲ₂は１）水素、２）Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、及びＣ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから選択されると共に、ブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を有するＫ、３）１−２環炭素環１個及び１−２環複素環１個のいずれかから選択されるアリール基であって、前記アリール基が、−ＣＨ₂Ｌ及び−ＣＯＣＨ₂Ｌのいずれかから個別に選択される０−２個の置換基を含み、このときＬはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのいずれかから個別に選択されるものである、アリール基１個、４）ｗ−炭素に結合したＣ₄−Ｃ₈ａ−アミノ−カルボン酸２個、５）Ｊを水素、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルキル、Ｃ₂− Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐鎖アルケニル、及びアリールのいずれかから選択することとしたときの−ＣＯ₂Ｈ−ＮＨＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＮＯ₂、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のいずれかから選択されるＢであって、選択に応じてＣ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₂アルケニル、及びＣ₁−Ｃ₂アルコイルのいずれかから選択されるリンカを介して窒素に結合していてもよい、Ｂ、６）−Ｄ−Ｅであって、このときＤはＣ₁−Ｃ₃直鎖アルキル、Ｃ₃分岐アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃直鎖アルケニル、Ｃ₃分岐アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₃直鎖アルコイル、アリール及びアロイルのいずれかから選択され、またＥは、ｎを０−２とし、ＮＭＰを５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオチド１リン酸としたときの−（ＰＯ₃）_nＮＭＰか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₃）（Ｏ）]_m−Ｑか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ₂）]_m−Ｑか、ＧをＣ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから個別に選択することとしたときのＣｌ．Ｂｒ、エポキシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ、及び−ＣＯ₂Ｇのいずれかから個別に選択される０−３個の置換基を含むアリール基か、のいずれかから選択され、このときＥはＤのいかなる点に結合していてもよく、またＤがアルキル又はアルケニルであればＤは片側又は両側でアミド結合により結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、７）ｎを０−２とし、ＮＭＰを、５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオチド１リン酸としたときの−（ＰＯ₃ ）_nＮＭＰか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−]Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ₃）（Ｏ）]_m−Ｑか、ｍを０−３とし、Ｑをリボース又はこの塩基の芳香族環に結合したリボヌクレオシドとしたときの−[Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ₂）]_m−Ｑか、ＧをＣ₁−Ｃ₆直鎖アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆直鎖アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₆直鎖アルコイル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルキル、Ｃ₃−Ｃ₆分岐アルケニル、Ｃ₄−Ｃ₆分岐アルコイルのいずれかから個別に選択することとしたときのＣｌ、Ｂｒ、エポキシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ、及び−ＣＯ₂Ｇのいずれかから個別に選択される０−３個の置換基を含むアリール基１個か、のいずれかから選択されるＥであって、かつＥがアリールであればＥはアミド結合により結合していてもよい、Ｅのいずれかから選択され、ｅ）Ｒ₁及び少なくとも一つのＲ₂基が存在する場合、Ｒ₁は、Ｒ₂基に一重又は二重結合して５から７員環を形成していてもよく、ｆ）二つのＲ₂基が存在する場合、これらは一重又は二重結合により結合して４から７員環を形成していてもよく、ｇ）Ｒ₁が存在しており、またＺ₁又はＺ₂が−ＮＨＲ₂、−ＣＨ₂Ｒ₂、及び−ＮＲ₂ ＯＨのいずれかから選択される場合、Ｒ₁はＺ₁又はＺ₂の炭素又は窒素に一重又は二重結合して４から７員環を形成していてもよい、方法。１１．該クレアチン化合物が、インシュリン又はスルホニル尿素化合物と組み合わせて投与される、請求項１０に記載の方法。１２．該クレアチン化合物がシクロクレアチンである、請求項１０に記載の方法。１３．該クレアチン化合物がクレアチンリン酸である、請求項１０に記載の方法。１４．高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、高インシュリン血症、インシュリン不感症、糖尿病に関連する疾患のいずれかから選択される糖代謝異常の患者の前記異常を治療する方法であって、クレアチンキナーゼの基質を治療上効果的な量、該患者に投与するステップを含む方法。１５．高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、欠陥的糖耐性、高インシュリン血症、インシュリン不感症、糖尿病に関連する疾患のいずれかから選択される糖代謝異常の患者の前記異常を治療する方法であって、クレアチンリン酸類似体を治療上効果的な量、該患者に投与するステップを含む方法。１６．糖値の調節に関する疾患の治療に効果的なシクロクレアチン及びクレアチンリン酸の類似体を設計するプロセスであって、クレアチンキナーゼの構造的配位を前記類似体の基準として用いるステップと、前記配位を化学的に変更して薬理学的に有効な類似体を達成するステップとを含むプロセス。