JPH11513701A - Ｎ−［４−オキソ−２−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）−４ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドの塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬学的活性を有するベンゾピラン化合物の新規処方、これらを含有する組成物、およびこれらの特定の疾患の治療における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾ ピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドの塩 本発明は、薬学的活性を有する化合物の新規処方、これらを含む組成物および 特定の疾患の治療におけるこれらの使用に関する。 Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベン ゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド、すなわち 、下記の構造： を有する化合物は、ロイコトリエンアンタゴニストとして有用である化合物とし て、当業者において知られる化合物である。特に、該化合物は、欧州特許公開第 １７３５１６号において喘息の治療に対し有用であることが開示されている。し かしながら、このタイプの化合物は、医薬処方において通常用いられる多くの溶 媒に比較的不溶性である。溶解性はいかなる薬物の生物学的利用能にも影響する ので、このことは明らかに不利益である。それゆえ、上記の問題を克服する新規 な処方が必要とされている。驚くべきことに、上記の化合物の特定の塩が一定の 有機溶媒に溶解することが見出された。 したがって、本発明は、第一の態様として、塩形態の式（Ｉ）： の化合物であって、該塩がナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、 トリス、トリエタノールアミン、エチレンジアミンまたはＮ−メチルグルカミン 塩であることで特徴付けられる塩形態の化合物を提供する。 好ましい無機塩には、ナトリウムおよびアンモニウム塩が含まれる。 式（Ｉ）の化合物のこれらの塩は、治療、特に喘息の治療において用いること ができる。それゆえ、本発明は、治療物質、特に喘息の治療または予防のための 治療物質としての使用のための、本発明の塩を提供する。 本発明の塩は、標準的な医薬組成物として処方される。それゆえ、本発明は、 本発明の塩および医薬上許容される担体または担体の混合物を含む、医薬組成物 を提供する。 本発明の塩は、遊離酸と比較して、水性媒体中での溶解性の向上を示す。それ ゆえ、担体は、水性基礎の担体であり得る。有利には、本発明の塩は、一つまた はそれ以上の有機溶媒、特にアルコールおよびグリコール溶媒などの一つまたは それ以上のヒドロキシ基を含む溶媒とともに、処方できる。好ましい溶媒には、 ＰＥＧ２００およびＰＥＧ４００などのポリエチレングリコーならびに、低級ア ルコール、特にエタノールおよびｎ−プロパノールが含まれる。水中のアルコー ルまたはグリコールの混合物を含む２種またはそれ以上の溶媒の混合物を使用で きる。優れた生物学的利用能を示す特に好ましい組成物は、ＰＥＧ４００中にア ンモニウム塩を含むものである。 本発明の特定の具体例では、本発明の塩は、高温度でポリエチレングリコール と処方され、ついで、混合物を冷却し、ゼラチンカプセルに充填するのに用いる 。 別法として、塩を式（Ｉ）の親化合物および適量の炭酸アンモニウムまたは炭 酸ナトリウムなどの中和塩基とから処方段階で系内（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製す ることもできる。 さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物における喘息の治療または予防の方法で あって、対象に本発明の塩の治療上有効な量を投与することからなる方法を提供 する。 他の態様においては、本発明は、上記の疾患の治療または予防のための医薬の 製造における本発明の塩の使用を提供する。 適当には、外界温度と大気圧において混合することで製造される本発明の医薬 組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与で適用され、錠剤、カプセル、経 口液体製剤、粉体、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉体、注射または注入可能な液 体または懸濁剤、または坐剤に処方される。経口投与可能な組成物が一般的に好 ましく、特にカプセルが好ましい。 経口投与用の組成物は、単位用量形態に処方でき、医薬分野において知られる 通常の賦形剤を含有できる。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、エマルジョン、 シロップ、またはエリキシル剤とすることができ、または、水または他の適当な ビヒクルによって使用前に復元するための乾燥製剤とすることもできる。そのよ うな液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むんでいても よい）、防腐剤、および所望により通常の香味剤、着色剤のような通常の添加物 を含有できる。 非経口投与用には、本発明の塩と滅菌ビヒクルを用いて、液体単位投薬形態に 調製する。使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、該塩をビヒクル中に懸濁す るかもしくは溶解することができる。溶液を製造する際、化合物は注射用に溶解 され、適当なバイアルまたはアンプルに充填され封印される前に濾過滅菌される 。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤のような補助剤がビヒクル中に溶解さ れる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結し、水を真 空下除去することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために界 面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含される。 組成物は、投与の方法に応じて、活性物質を０．１重量％〜９９重量％、好ま しくは、１０重量％〜６０重量％含む。 前記の疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重さ、対象の体重、他の同 様な要因によって、通常の範囲で変わりうる。しかしながら、一般的には、適当 な単位用量は、０．０５〜３００ｍｇ、さらに適当には、５〜７５．０ｍｇであ り；そのような単位用量は、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回、投 与される。 以下の実施例は本発明を説明する。 以下の実験セクションにおいて、「化合物１」なる用語は、本明細書において 式（Ｉ）とされる化合物、すなわち、Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニル ブトキシ）ベンズアミドを意味する。 実施例１ 無機塩の製造 化合物１（10.0g）をメタノール(500mL)中の無水酢酸ナトリウム(1.7g)の攪拌 溶液に加えた。得られた透明な黄色溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて その体積を約50mLまで減少させ、ナトリウム塩を結晶化させた。湿った塊を濾過 し、50℃で乾燥させ、化合物１のナトリウム塩(9.3g)を得た。 カリウムおよびアンモニウム塩を同様な方法で、等モル量の酢酸カリウムおよ びアンモニウムを用いて製造した。カルシウム塩の場合は、酢酸カルシウムの化 合物１に対するモル比を１：２とした。 実施例２ 有機塩の製造 化合物１（10.0g）をメタノール(500mL)中のＮ−メチルグルカミン(4.0g)の攪 拌溶液に加えた。得られた透明な溶液を、ロータリーエバポレーターを用いてそ の体積を約100mLまで減少させ、塩を結晶化させた。湿った塊を濾過し、50℃で 乾燥して、化合物１のＮ−メチルグルカミン塩(7.6g)を得た。母液をさらに濃縮 すると、さらに1.7gの生成物が得られた。 トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トリエタノールアミンおよびエチレ ンジアミン塩を、塩基の化合物１に対するモル比が１：２であるエチレンジアミ ン塩以外は各々等モル量の塩基を用い、同様な方法で得た。 塩の特性 化合物１の塩を標準的な分光分析技術および物理的パラメーターの測定によっ て、特性を調べた。代表的な物理的特性のまとめを表１に示す。 実施例３ 代表的な溶解性データ 化合物１の遊離酸の水性溶解度は０．０１ｇ／ｌよりも小さい。塩は、改良さ れた水性溶解度を示すが、改良は限られる。対照的に、塩は、有意にそして予期 せぬことに、アルコールおよびエーテルなどの極性の小さい溶媒に、より溶解す る。医薬的に適切な溶媒であるエタノールおよびＰＥＧ４００は、特定の場合に は塩溶液の濃度を１０ｇ／ｌよりも大きくすることができる(表２参照)。 実施例４ 系内(in-situ)溶解度 化合物１の塩は、エタノールのような溶媒に問題なく溶解するが、塩が系内で 調製された場合、さらなる改良が観察されている。 過剰な酢酸塩の存在下、系内で形成された塩は水含量が５０％の水性アルコー ル媒体中でさえ、問題なく溶解する。水含量がさらに少ないかまたは水が存在し ない場合、溶解度はさらに改良される。たとえば、ＰＥＧ２００（30mL）酢酸ナ トリウム(2.5g)および化合物１（7.4g）を乳鉢および乳棒ですり砕くと、系内で 形成された化合物１のナトリウム塩が２００ｇ／ｌ以上の濃度まで溶解した。 溶媒の種類および緩衝液の濃度の点から見た系内溶解度の範囲が表４から読み 取れる。これらの実験において、化合物１のナトリウム塩を、５０％の試験用溶 媒とリン酸ナトリウム緩衝液の異なる濃度の存在下で調製した。 同様な条件下での化合物１の有機塩の溶解度を表５にまとめている。 得られた溶解度は、無機塩に対して得られたものよりも低いが、溶媒系のpHの 増加により有意に改善され得る。 実施例５ サンプル処方 １．処方調製間の系内塩形成 化合物１の親酸(4.5重量部)を無水酢酸ナトリウム（1.8重量部）と溶融ポリエ チレングリコール（ＰＥＧ４０００およびＰＥＧ４００の50重量％）中で、十分 にトリチュレートし、薬物濃度を１５０ｍｇ／ｍＬとした。液体をカプセル中へ １ｍＬづつ加え、中身を冷却させる。 ２．化合物１のアンモニウムまたはＮ−メチルグルカミン塩をＰＥＧ４００中に 溶解し、５ｇ／ｌの当量の親酸濃度を得た。 実施例６ 塩形態の生物学的利用能の増強 Ｎ−メチルグルカミン塩のＰＥＧ４００溶液の経口投与に続き、化合物1の血 漿濃度が変化したが、親酸と比較して、絶対的生物学的利用能が約４倍増加し、 吸収の増強の証拠が示された。絶対的生物学的利用能は、ＰＥＧ４００中のアン モニウム塩の溶液の同様な経口投与により約１０倍増加した。薬物動態学データ （表６）により、アンモニウム塩が約７％の絶対的生物学的利用能でよく吸収さ れることが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 バクストン，フィリップ・クリストファー イギリス、ケイティ18・５エックスキュ ー、サリー、エプソム、ユー・トゥリー・ ボトム・ロード、スミスクライン・ビーチ ャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．塩形態の式（Ｉ）： の化合物であって、該塩がナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、 トリス、トリエタノールアミン、エチレンジアミンまたはＮ−メチルグルカミン 塩であることを特徴とする塩形態の化合物。 ２．ナトリウム塩である請求項１記載の塩。 ３．アンモニウム塩である請求項１記載の塩。 ４．請求項１〜３のいずれか一つに記載の塩と一つまたはそれ以上の医薬上許容 される担体を含む医薬組成物。 ５．担体が一つまたはそれ以上のヒドロキシ基またはエーテル結合基を含む溶媒 である請求項４記載の組成物。 ６．担体が低級アルコールである請求項４または５記載の組成物。 ７．担体がポリエチレングリコールである請求項４または５記載の組成物。 ８．治療における使用のための請求項１〜３のいずれか一つに記載の塩。 ９．喘息の治療または予防のための請求項４〜７のいずれか一つに記載の医薬組 成物の使用。