JPH11514326A - 液体蘇生用医薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 平成２年１２月１日前の出願であるので、条約に定める要約の翻訳文の提出が義務づけられていないため、要約及び選択図は掲載しない。

Description

【発明の詳細な説明】 液体蘇生法 発明の分野 本発明は、液体蘇生法(fluid resuscitation)に関するものである。このよう な蘇生法は、火傷の損傷処理、燃焼によって生じた煙のような、熱い物質及び／ 又は毒性のある物質を吸入することで起こった肺の損傷処理、及び出血性ショッ クの処理に必要とされるものであり、望まれているものである。 発明の背景 熱損傷や、ひどい出血によって、ショックが起こる。急性の治療介入は、どち らの場合も同様であり、主な治療方法は液体療法である。出血性ショックの場合 には、失われた血液量(blood volume)を、できるだけ素早く補充しなければなら ない。まず最初に、失われた血液量は、晶質(crystalloids)と呼ばれるような塩 溶液によって供給されるか、あるいはデキストラン又はヒドロキシエチルデンプ ンのような膠質(colloids)により供給される。もし、血液が利用できる場合には 、医者は輸注によって失われた血液を補充する。 火傷は、しばしば燃焼によって生じた煙のような、熱い物質及び／又は毒性の ある物質を吸入することで起こった肺への損傷を伴うことがある。 全身体面積の１５〜２０％以上が冒された、ひどい火傷は、焼けた皮膚を通し て重大な液体の損失を引き起こし、液体を補充することは、このような患者に対 する非常に重要な治療形態である。晶質及び膠質は、どちらも非常に日常的に使 用されている。又、煙の吸入及び、他の毒性のある蒸気によって引き起こされる 肺の損傷も、液体を用いて治療される。これは、肺に対する損傷も、液体の損失 を引き起こすからである。 最初の蘇生の臨界期、即ち液体が投与された時は、再灌流(reperfusion)損傷 が起こった時である。この期間は、１分間より短いかも知れないし、数時間より 長いかも知れないが、この期間の間には、酸素ラジカルの媒介による損傷が引き 起こされる。これまでに使用されてきた容積増量剤（晶質及び膠質）は、このよ うな損傷を軽減するのに必要な、抗酸化剤の性質をもたらすものではない。 デフェロキサミン(deferoxamine)（又はデスフェリオキサミン、desferrioxa- mine）及びその製薬的に受け入れられる塩は、キレート化剤である。デフェロキ サミンメシレート(deferoxamine mesylate)は市販されており、重大な鉄中毒、 鉄蓄積症、又は薬物による溶血現象から生じた鉄過負荷(overload)、海洋貧血(t halassemia)、鎌状赤血球貧血(sickle-cell anemia)、頻繁な血液輸注などを治 療するために使用されている。 デフェロキサミンメシレートを臨床に使用することには、多くの問題がある。 この薬剤は、経口的に投与された場合には、ほとんど吸収されないので、一般に は、非経口的に投与しなければならない。そして、一度投与されると、この薬剤 は、非常に速く排泄される。例えば、この薬剤は、人体内で約５〜１０分間の脈 管半減期を示すに過ぎない。この薬剤を用いたキレート化療法には、結果として 、連続注入や頻繁な筋肉内注射が必要となり、これらは、注射した場所において 痛み及び／又は硬化を引き起こしたりすることがある。更に、デフェロキサミン による急性及び慢性毒性は、比較的高いものであり、治療用途において有用でな い物質が生じる。 この物質、デフェロキサミンは、しばしばＤＦＯ又はＤＥＳと略される（ジエ チルスチルベステロール（diethylstilbesterol）と混同しないようにするため である）。一貫して、ここでは、略語ＤＦＯのみ使用する。「Dextran-DFO 」の ような表現は、ポリマー(dextran)とＤＦＯとの付加物を意味している。このよ うな付加物は、単位物質に対して一個以上のＤＦＯ部分を含んでいても良い。 ＥＰ−０ ３０４ １８３Ａ（米国特許第４ ８６３ ９６４号に相当する） には、デフェロキサミンと共有結合している、製薬的に受け入れられる水溶性バ イオポリマーが開示されている。このように、デフェロキサミンと共有結合して いるバイオポリマーを、ここでは、抱合体(conjugates)と呼ぶことにする。好ま しい抱合体には、デフェロキサミンと共有結合している、製薬的に受け入れられ る水溶性ポリサッカライド(polysaccharide)、デフェロキサミンと共有結合して いる、製薬的に受け入れられる水溶性タンパク質、及び水溶性イヌリン−デフェ ロキサミン付加物がある。 本発明では、このようなデフェロキサミン抱合体が、液体蘇生に有用であるこ とが見い出された。 又、ＤＦＯ及び水溶性バイオポリマーが、たとえ一緒に共有結合していなくて も、液体蘇生において有用であることも見い出された。 発明の要約 本発明は、製薬的に受け入れられる水溶性バイオポリマー及びデフェロキサミ ン（ＤＦＯ）を、液体蘇生に使用することに関するものである。 特に、本発明は、このような水溶性バイオポリマー及びＤＦＯを、液体蘇生に おいて使用するための医薬の調剤又は製造に使用することに関するものである。 上記バイオポリマーは、ＤＦＯに共有結合されていても良い。上述の如く、Ｄ ＦＯが抱合されることで、ＤＦＯの毒性が減少するが、そのキレート化力が低下 したり、部分的に低下することがない。 しかしながら、我々は、ある種の状況では、一般的に言われているように、フ リーのＤＦＯが毒性のあるものではないことを指摘している。 従って、本発明の技術的範囲の中には、上述の如く、ＤＦＯとバイオポリマー とを互いに結合させて使用することだけでなく、共有結合又は他の方法で互いに 結合されずに使用することも含まれる。 上記バイオポリマーは、ポリサッカライド又はタンパク質であっても良い。 上記バイオポリマーがポリサッカライドである場合には、ＤＦＯは、ポリサッ カライド上のアルデヒド基に直接共有結合していても良い。 上記バイオポリマーがタンパク質である場合には、ＤＦＯは、タンパク質の、 一又はそれ以上のアミノ基、カルボキシル基又はチオール基に直接共有結合して いても良い。 上記ポリサッカライドは、デキストラン、ヒアルロン酸、イヌリン、ヒドロキ シエチルデンプン又はデンプンの他の変性形態などのデンプンであっても良い。 上記タンパク質は、血清アルブミン、又は、他の血漿タンパク質溜分（人間又 は動物）又はヘモグロビンを含んでいても良い。 ヘモグロビンは、蘇生液体に使用できると考えられている。このような液体は 、虚血性組織に酸素を供給するが、鉄を含有するタンパク質から鉄を放出させる ので毒性がある。ヘモグロビンに結合させるか、あるいはヘモグロビンと混合さ せてＤＦＯを存在させると、このような毒性を減少させることができる。 上記のＤＦＯ−抱合体は、ＥＰ−Ｅ−０ ３０４ １８３Ａに記載されている ような方法によって製造することができる。 ＤＦＯ及びバイオポリマーは、一緒に結合されていてもいなくても、例えば、 筋肉内注入、腹腔内注入、又は静脈内注入などの非経口的投与に適した水溶液と して調製されることが好ましい。 ポリサッカライドとＤＦＯとの抱合体、及びこれらを単に混合したものは、５ 〜２５重量％のキレート化剤を含むことが好ましい。抱合体の濃度が２〜１０％ （ｗ／ｖ）で、食塩水又は乳酸加リンゲル液に溶解している溶液を、液体蘇生に 使用することが好ましい。効果的な投与量は、一般的には、約２０〜３００ｍｇ キレート化剤／ｋｇ体重の範囲であるが、ある種の状況、例えば急性鉄中毒の治 療においては、抱合されたＤＦＯの投与量を多くすることができる。膠質に抱合 されていない形態のキレート化剤を投与した場合には、看護を行うべきである。 なぜなら、適度の投与量であっても、副反応が起こるからである。 上記のバイオポリマー及びＤＦＯを用いた液体蘇生は、イシェミー（虚血）及 びそれに続く再灌流(reperfusion)の間に起こる全身的なオキシダント障害を改 善する。 上記の液体蘇生は、火傷の損傷処理、燃焼によって生じた煙のような、熱い物 質及び／又は毒性のある物質を吸入することで起こった肺の損傷処理、出血性シ ョックの処理及び、その他の種類の外傷の処理に適用することができる。 ヒドロキシルラジカルのような、酸素誘導ラジラルは、細胞毒性を有するもの であり、高い反応性を持った分子は、出血性ショックや熱性ショックにおいて、 細胞性死亡(cellular death)をもたらすと考えられている。ヒドロキシルラジカ ルの生成は、遷移金属イオンによって触媒化される。ＤＦＯとの遷移金属イオン のキレート化は、ヒドロキシルラジカルの生成を防止する。 本発明によるＤＦＯとバイオポリマーを用いることによって、２つの目的が達 成される。まず第１には、臨界量(critical volume)が与えられ、酸素と脂質ラ ジカルの生成をもたらす反応を触媒化させる鉄を除去することにより、第２には 、再灌流損傷が防止されるか、あるいは少なくとも弱められる。このことは、事 故のあった場所において、病院への移送の途中において、及び病院において、シ ョック及び外傷の治療における大きな前進を意味している。 大きな熱的損傷を伴う容量補充(volume replacement)に対する必要性は、出血 性ショックの場合の方が、急性が少ないものである。しかしながら、しばしば多 くの容量が使用され、液体療法は、数日間続けなければならない。火傷の間及び それに伴って、損傷を受けた小血管系(microvasculature)において起こる現象は 、再灌流によってもたらされる虚血の一例として分類することができない。しか しながら、損傷を受けた組織において火傷の後に観察される「漏泄(leaky)」小 血管系、及び末梢器官（心臓、肺、及び肝臓）の機能的な損傷は、幾分、酸素ラ ジカルによるものであることが提案されてきている。本発明によるＤＦＯ及びバ イオポリマーを用いた治療によって、容量要求(volume demand)の減少（＝少な い漏泄小血管系）、及び末梢器官の機能の改善（＝心臓血液搏出量、肺機能及び 肝臓血液流の改善）がもたらされる。 以下の実施例により、本発明を説明する。実施例１−火傷損傷の治療 典型例 体重が４０〜５０ｋｇの、２３頭の成熟した羊を実験した。羊には、慢性軟組 織リンパ管瘻(fistulas)及び血管カテーテルを準備した。血管カテーテルは、ス ワンガンツ(swan ganz)カテーテル、頸動脈線(carotid arterial line)、及び頸 静脈線(jugular venous line)を含むものであった。動物は、外科的処置の後、 少なくとも３日間は回復させた。火傷 ２時間の麻酔基線期間(anesthesia baseline period)の後、ハロセン笑気麻酔 (halothane nitrous anesthesia)の下で、羊の体に４０％の第３級の火傷を生じ させた。この火傷は、両側の脇腹に分布する部分にかけて、両側の前部大腿部分 を含むものとした。蘇生は、火傷の直後から開始した。その後、動物を６時間観 察した後、犠牲にした。３つのグループの動物を実験した。 グループ１： 蘇生液体として、リンゲル液のみ グループ２： 蘇生液体として、５％ヒドロキシエチルデンプンのみ グループ３： 蘇生液体として、ヒドロキシエチルデンプンに結合した（即ち 共有結合した）、５％デフェロキサミンキレート化剤のみ生理学的測定 大動脈圧、中央静脈圧、肺動脈圧、及び肺楔入圧(pulmonary wedge pressure) を、心臓血液搏出量と同様に記録した。動脈血ガス及び静脈血ガスに対する１時 間ごとの値を、共酸素計測定法(co-oximetry)と同様し測定した。共酸素計測定 法で測定されるものには、総ヘモグロビン量、減少したヘモグロビン量、酸素成 分量、酸素飽和度及び酸素容量が含まれる。動的及び静的な肺応諾(compliance) も測定した。尿排出量及び比重を記録した。生化学的測定 マロンジアルデヒド(Malondialdehyde、MDA)、脂質過剰酸化(lipid peroxida- tion）の測定を、肺組織及び肝臓組織の両方について測定した。結果 １）ヒドロキシエチルデンプンに結合した鉄キレート化剤が受け入れられたグ ループ３では、他の２つのグループのいずれよりも、血液動態安定性を維持させ るのに、非常に少ない液体しか必要でなかった。 ２）肺組織及び肝臓組織の両方において、グループ３の脂質過剰酸化レベルは 、 他のグループにおける著しい増加に比べて、正常なレベルの範囲内であった。 ＭＤＡ ｎＭｏｌ／ｇ組織 ｎ＝グループ内の羊の数 ３）火傷損傷に伴って見られる尿溶血現象が、グループ３においては消滅した 。 ４）火傷損傷の後の急性蘇生期間（１〜２時間）において、危険性のない膠質 溶液を用いた場合には、リンゲル液及び膠質の場合に比べて、酸素消費の増加が 認められ、リンゲル液及び膠質の場合には、減少するか、あるいは、対照と変わ らないかのいずれかであった。 これらの結果から、必要とされる少しの液体量を用いることにより、脂質過剰 酸化の正常なレベル、及び大きな血液動態安定性(hemodynamic stability)が得 られることがわかる。膠質−キレート化剤抱合体（即ちヒドロキシエチルデンプ ンに共有結合したＤＦＯ）を用いて治療された動物は、酸素消費の増加によって 明らかなように、灌流及び血液流の分布が改善された。実施例２−出血性ショックの治療 典型例 生存及び肝機能についての、３つの蘇生液の効果を評価するために、豚の出血 性ショックの例を使用した。断食させた豚（１４〜１６ｋg）に脾切除術(sple-n ectomy)を施し、動脈カテーテル及び静脈カテーテルを配置した。損傷 その後、起きている動物を、１ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎの割合で出血させ、平均圧 力が４０ｍｍＨｇになるようにし、１時間そのままの状態とし、３つの液体の１ つを用い、３０分間以上にわたって蘇生を行った。 ＬＲ− （ｎ＝４）３ｍｌ／ｍｌ流出血液にて； ＰＳ／ＬＲ− ＬＲ中に５％ＰＳ（ｎ＝５）を１ｍｌ／ｍｌ流出血液にて； ＤＦＯ−ＰＳ／ＬＲ− 7.5ｍｇのＤＦＯ／ｍｌを含む５％ＰＳ（ｎ＝６）を １ｍｌ／ｍｌ流出血液にて結果 基線においても、蘇生後においても、ＭＡＰ、ＨＲ、ＣＶＰ、Ｔ又はＨｃｔの 、グループ間における、著しい差異はなかった。ＬＲにより治療された動物は、 全て蘇生後、2.5時間以上は生存していたが、一方、ＰＳ／ＬＲ及びＤＦＯ−Ｐ Ｓ／ＬＲにより治療された動物は、２４時間生存させて犠牲にした（Ｐ 0.01） 。ＡＳＴレベル（ＩＵ／Ｌ）は、実験前(pre-op)と蘇生後において、著しい差異 は見られなかったが、ＰＳ／ＬＲ：ＤＦＯ−ＰＳ／ＬＲ（３３８＋／−１６１： １０６＋／−５７、Ｐ 0.03）については増加があった。膠質による蘇生は、こ の出血例において、生存をかなり延長させた。このデータは、ＤＦＯ抱合体が、 出血性ショックにおいて、肝細胞又は小脈管の統合性(integrity)を保護するこ とを示している。ＤＦＯ抱合体を用いて治療された動物は、膠質単独又は晶質を 用いた通常の液体蘇生を受けた動物よりも、血液動態変数に対して、損傷した組 織の灌流が良くなっているように思われる。 この実施例において上記で使用されている略語は、以下の意味を示している。 ＬＲ 乳酸加リンゲル ＰＳ ペンタスターチ（ヒドロキシエチルデンプンの形態） ＤＦＯ−ＰＳ ＤＦＯ／ＰＳ抱合体 ＡＳＴ アスパラギン酸アミノ転移酵素

【手続補正書】 【提出日】１９９３年６月３０日 【補正内容】 (1) 明細書、第１頁第２行（発明の名称の項）、「液体蘇生法」とあるを、「液体蘇生用医薬物 」と補正する。 (2) 特許請求の範囲を別紙の通り補正する。 特許請求の範囲 １．デフェロキサミンと水溶性バイオポリマーとの共有結合化合物を、有効成分 として含むことを特徴とする液体蘇生用医薬物。 ２．前記バイオポリマーがポリサッカライドであることを特徴とする請求項１記 載の医薬物。 ３．前記デフェロキサミンが、ポリサッカライド上の、一又はそれ以上のアルデ ヒドに直接共有結合していることを特徴とする請求項２記載の医薬物。 ４．前記ポリサッカライドが、デキストラン、ヒアルロン酸、インシュリン又は デンプンであることを特徴とする請求項２又は３記載の医薬物。 ５．前記バイオポリマーがタンパク質であることを特徴とする請求項１記載の医 薬物。 ６．前記デフェロキサミンがタンパク質の、一又はそれ以上のアミノ基、カルボ キシル基、チオール基に直接共有結合していることを特徴とする請求項５記載の 医薬物。 ７．前記タンパク質が、血漿タンパク質溜分又は ヘモグロビンであることを特徴とする請求項５又は６記載の医薬物。 ８．前記共有結合化合物が、非経口的投与に適した水溶液として調製されている ことを特徴とする請求項１〜７いずれか１項記載の医薬物。 ９．有効成分として、デフェロキサミン成分と水溶性バイオポリマー成分とを含 むことを特徴とする液体蘇生用医薬物。 10．前記バイオポリマー成分がポリサッカライドであることを特徴とする請求項 ９記載の医薬物。 11．前記ポリサッカライドが、デキストラン、ヒアルロン酸、インシュリン又は デンプンであることを特徴とする請求項10記載の医薬物。 12．前記バイオポリマー成分がタンパク質であることを特徴とする請求項９記載 の医薬物。 13．前記タンパク質が、血漿タンパク質溜分又はヘモグロビンであることを特徴 とする請求項12記載の医薬物。 14．前記デフェロキサミン成分及びバイオポリマー成分が、非経口的投与に適し た水溶液として 調製されていることを特徴とする請求項９〜13いずれか１項記載の医薬物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．デフェロキサミン（ＤＦＯ）と水溶性バイオポリマーを投薬することを特徴 とする、人体又は動物の身体の液体蘇生法。 ２．上記のＤＦＯ及びバイオポリマーが一緒に共有結合されていることを特徴と する請求項１記載の方法。 ３．上記のバイオポリマーがポリサッカライドであることを特徴とする前記請求 項いずれかに記載の方法。 ４．上記のＤＦＯが、ポリサッカライド上の、一又はそれ以上のアルデヒドに直 接共有結合していることを特徴とする請求項３記載の方法。 ５．上記のポリサッカライドが、デキストラン、ヒアルロン酸、イヌリン又はデ ンプンであることを特徴とする請求項３又は４のいずれかに記載の方法。 ６．上記のバイオポリマーがタンパク質であることを特徴とする請求項１又は２ 記載の方法。 ７．上記のＤＦＯが、タンパク質の、一又はそれ以上のアミノ基、カルボキシル 基、チオール基に直接共有結合していることを特徴とする請求項６記載の方法。 ８．上記のタンパク質が、血漿タンパク質溜分又はヘモグロビンであることを特 徴とする請求項６又は７記載の方法。 ９．上記のＤＦＯ及びバイオポリマーが、非経口的投与に適した水溶液として調 製されることを特徴とする前記請求項いずれかに記載の方法。 10．上記の液体蘇生が、イシェミー（虚血）及びそれに続く再灌流(reperfusion )の間に起こる全身的なオキシダント障害を改善するために効果があることを特 徴とする前記請求項いずれかに記載の方法。 11．上記の液体蘇生が、火傷の損傷処理、熱い物質及び／又は毒性のある物質を 吸入することで起こった肺の損傷処理、又は出血性ショックの処理に含まれるこ とを特徴とする前記請求項いずれかに記載の方法。 12．上記のＤＦＯ及びバイオポリマーが、共有結合又は他の方法で互いに結合さ れていないことを特徴とする、請求項２、４及び７を除く前記請求項いずれかに 記載の方法。 13．デフェロキサミンとデフェロキサミン（ＤＦＯ）と水溶性バイオポリマーの 、液体蘇生に使用するための医薬の調剤又は製造への使用。 14．上記のＤＦＯ及びバイオポリマーが、請求項２〜９及び12のいずれかに特定 されるものであることを特徴とする請求項13記載の使用。 15．液体蘇生が、請求項10又は11に特定されるものであることを特徴とする請求 項13又は14記載の使用。 16．液体蘇生に使用するための、デフェロキサミン及び水溶性バイオポリマーを 含む医薬。 17．上記のＤＦＯ及びバイオポリマーが、請求項２〜９及び12のいずれかに特定 されるものであることを特徴とする請求項16記載の医薬。 18．液体蘇生が、請求項10又は11に特定されるものであることを特徴とする請求 項16又は17記載の医薬。